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Dokumentenidentifikation DE04811862T1 02.03.2006
Titel Verfahren zur Reinigung von Pravastatin
Anmelder Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag, Debrecen, HU
Erfinder Keri, Vilmos, Debrecen, HU;
Melczer, Istvan, Debrecen, HU
Vertreter Dr. Weber, Dipl.-Phys. Seiffert, Dr. Lieke, 65183 Wiesbaden
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, FI, CY, TR, BG, CZ, EE, SI, SK
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 23.11.2004
EP-Aktenzeichen 048118624
Veröffentlichungstag der Übersetzung europäischer Ansprüche 02.03.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.03.2006
IPC-Hauptklasse A61K 31/185(2006.01)A, F, I, ,  ,  ,   
IPC-Nebenklasse C07C 69/013(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      


Anspruch[de]
  1. Zusammensetzung, die Pravastatin und weniger als etwa 0,1 Gew.-% Pravastatin C enthält.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weniger als etwa 0,04 Gew.-% Pravastatin C enthält.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung weniger als etwa 0,03 Gew.-% Pravastatin C enthält.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Zusammensetzung weniger als etwa 0,02 Gew.-% Pravastatin C enthält.
  5. Zusammensetzung, die Compactin und weniger als etwa 0,16 Gew.-% Compactin C enthält.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung weniger als etwa 0,15 Gew.-% Compactin C enthält.
  7. Verfahren zum Synthetisieren eines Pravastatins, das weniger als 0,1 Gew.-% Pravastatin C enthält, wobei das Verfahren umfaßt:

    a) Erhalten wenigstens einer Probe von wenigstens einem Ansatz, der Compactin und Compactin C enthält,

    b) Messen der Menge von Compactin C in jeder der Proben aus a),

    c) Auswählen eines Compactin-Ansatzes, der weniger als etwa 0,16% Compactin C enthält, und

    d) Verwenden des in c) ausgewählten Ansatzes für das Synthetisieren der Pravastatin-Zusammensetzung.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Compactin-Ansatz aus Stufe c) weniger als etwa 0,15 Gew.-% Compactin C enthält.
  9. Verfahren zum Synthetisieren einer Pravastatin-Zusammensetzung, die weniger als etwa 0,1 Gew.-% Pravastatin C enthält, wobei das Verfahren umfaßt:

    a) Reinigen einer Zusammensetzung, die Compactin und Compactin C enthält, bis eine Zusammensetzung erhalten wird, die weniger als etwa 0,16 Gew.-% Compactin C enthält, und

    b) Verwenden der aus a) resultierenden Zusammensetzung für das Synthetisieren einer Pravastatin-Zusammensetzung.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Reinigung in Stufe a) umfaßt:

    a) Lösen oder Suspendieren einer Zusammensetzung, die Compactin und Compactin C enthält, in wenigstens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel,

    b) Hinzufügen von Wasser in einem Verhältnis von etwa 0,16 bis etwa 0,4 des mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels,

    c) Kühlen und

    d) Gewinnen der Zusammensetzung von Compactin und weniger als etwa 0,16 Gew.-% Compactin C.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei die gereinigte Zusammensetzung weniger als etwa 0,15 Gew.-% Compactin C enthält.
  12. Verfahren zum Synthetisieren einer Pravastatin-Zusammensetzung, die weniger als etwa 0,1 Gew.-% Pravastatin C enthält, wobei das Verfahren umfaßt:

    a) Lösen oder Suspendieren einer Zusammensetzung, die Compactin C enthält, in wenigstens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel,

    b) Hinzufügen von Wasser in einem Verhältnis von etwa 0,16 bis etwa 0,4 des mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels,

    c) Kühlen,

    d) Isolieren einer Probe der aus c) resultierenden Compactin und Compactin C enthaltenden Zusammensetzung,

    e) Messen der Menge von Compactin C in der isolierten Probe aus d),

    f) Bestimmen, ob die Menge von Compactin C in e) weniger als etwa 0,16 Gew.-% beträgt oder nicht, und

    g) Reinigen der aus d) resultierenden Zusammensetzung durch Kristallisation, wenn die in e) gemessene Menge von Compactin C etwa 0,16 Gew.-% oder mehr beträgt, bis die Menge von Compactin C weniger als etwa 0,16 Gew.-% beträgt, und Synthetisieren einer Pravastatin-Zusammensetzung aus der so gereinigten Zusammensetzung, oder,

    h) wenn die in e) gemessene Menge von Compactin C weniger als etwa 0,16 Gew.-% beträgt, Synthetisieren einer Pravastatin-Zusammensetzung aus der Zusammensetzung von Stufe d).
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Menge von Compactin C in f) und h) weniger als etwa 0,15 Gew.-% beträgt.
  14. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Menge von Compactin C in g) etwa 0,15 Gew.-% oder mehr beträgt.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 7, 9 oder 12, wobei die Pravastatin-Zusammensetzung durch Hydroxylierung oder Fermentation von Compactin synthetisiert wird.
  16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 12, wobei das mit Wasser mischbare Lösungsmittel C3-5-Ketone, Nitrile und C1-4-Alkohole umfaßt.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel wenigstens eines von Aceton, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Acetonitril, Methyl-Ethyl-Keton oder Tetrahydrofuran ist.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 12, wobei das Wasser in Stufe b) in einem Verhältnis von etwa 0,17 bis etwa 0,4 des mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels hinzugefügt wird.
  19. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 12, wobei Stufe a) bei einer Temperatur von etwa 30°C bis etwa der Rückflußtemperatur des mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
  20. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 12, wobei die Menge des mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels in Stufe a) etwa das 5-Fache der Masse von Compactin beträgt.
  21. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 12, wobei das Kühlen in Stufe c) bis zu einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 30°C stattfindet.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Kühlen in Stufe c) bis zu einer Temperatur von etwa 15°C bis etwa 30°C stattfindet.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Kühlen in Stufe c) bis zu einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C stattfindet.
  24. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 12, wobei das Kühlen in Stufe c) mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 °C pro Stunde bis etwa 6°C pro Stunde durchgeführt wird.
  25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei das Kühlen in Stufe c) mit einer Geschwindigkeit von etwa 2°C pro Stunde bis etwa 4°C pro Stunde durchgeführt wird.
  26. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 12, wobei das Verfahren vor Stufe d) weiterhin das Erwärmen für 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 30°C, gefolgt von einem zweiten Kühlen umfaßt.
  27. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 12, welches weiterhin das Trocknen der in d) erhaltenen Zusammensetzung umfaßt.
  28. Verfahren zum Reinigen von Pravastatin, welches umfaßt:

    a) Lösen von Pravastatin oder Pravastatin-Natrium in Wasser unter Herstellung einer wäßrigen Lösung,

    b) Einstellen des pH-Wertes der wäßrigen Lösung auf etwa 6,7 bis etwa 10,

    c) Hinzufügen der wäßrigen Lösung zu einem Adsorptionssäulenbett,

    d) Eluieren des Pravastatins mit einer Elutionslösung und

    e) Sammeln von Fraktionen mit reinem Pravastatin.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, wobei das gereinigte Pravastatin weniger als etwa 0,1 % Pravastatin C enthält.
  30. Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Menge an Wasser, die verwendet wird, um das Pravastatin-Natrium zu lösen, zwischen etwa 6 ml Wasser pro Gramm Salz und 8 ml Wasser pro Gramm Salz beträgt.
  31. Verfahren nach Anspruch 30, wobei die Menge an Wasser, die verwendet wird, um das Pravastatin-Natrium zu lösen, etwa 6 ml Wasser pro Gramm Salz beträgt.
  32. Verfahren nach Anspruch 28, wobei der pH-Wert der wäßrigen Lösung unter Verwendung einer basischen Lösung in einer Menge, die ausreicht, um einen pH-Wert von etwa 6,7 bis etwa 10 zu erhalten, eingestellt werden kann.
  33. Verfahren nach Anspruch 28, wobei die basische Lösung, die für die Einstellung des pH-Wertes verwendet wird, NaOH ist.
  34. Verfahren nach Anspruch 28, wobei das Adsorptionssäulenbett Harze oder ein Umkehrphasen-Silicagel umfaßt.
  35. Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Elutionslösung Wasser und wenigstens eines von Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol oder Isopropanol enthält.
  36. Verfahren nach Anspruch 35, wobei das Volumenverhältnis von Wasser zu Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol oder Isopropanol etwa 7:3 bis etwa 9:1 beträgt.
  37. Verfahren nach Anspruch 36, wobei das Volumenverhältnis von Wasser zu Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol oder Isopropanol etwa 8:2 beträgt.
  38. Verfahren nach einem der Ansprüche 7, 9, 12 oder 29, wobei die Pravastatin-Zusammensetzung weniger als etwa 0,04 Gew.-% Pravastatin C enthält.
  39. Verfahren nach Anspruch 38, wobei die Pravastatin-Zusammensetzung weniger als etwa 0,03 Gew.-% Pravastatin C enthält.
  40. Verfahren nach Anspruch 38, wobei die Pravastatin-Zusammensetzung weniger als etwa 0,02 Gew.-% Pravastatin C enthält.
  41. Pravastatin-Zusammensetzung, hergestellt nach den Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7, 9, 12 oder 28.
  42. Compactin-Zusammensetzung, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10.
  43. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Pravastatin-Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 41 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
  44. Pharmazeutische Zusammensetzung, die die Compactin-Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 5, 6 oder 42 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
  45. Verwendung der Compactin-Zusammensetzungen, die weniger als etwa 0,16% Compactin C enthalten, bei der Herstellung einer Pravastatin-Zusammensetzung, die weniger als etwa 0,1% Pravastatin C enthält.
  46. Verwendung nach Anspruch 45, wobei die hergestellte Pravastatin-Zusammensetzung weniger als etwa 0,04% Pravastatin C enthält.
  47. Verwendung nach Anspruch 46, wobei die hergestellte Pravastatin-Zusammensetzung weniger als etwa 0,03% Pravastatin C enthält.
  48. Verwendung nach Anspruch 47, wobei die hergestellte Pravastatin-Zusammensetzung weniger als etwa 0,02% Pravastatin C enthält.
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