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Dokumentenidentifikation DE60018569T2 02.03.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001196185
Titel Neue Verwendung von hyposmotischen Salzlösungen und darauf basierendes Medikament
Anmelder Laboratoires Goemar S.A., Saint-Malo, FR
Erfinder YVIN, Jean-Claude, F-35400 Saint Malo, FR;
HALLEY, Benedicte, F-14000 Caen, FR
Vertreter Heuer, W., Dipl.-Phys. Dr.rer.nat., Pat.-Anw., 82335 Berg
DE-Aktenzeichen 60018569
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument FR
EP-Anmeldetag 25.07.2000
EP-Aktenzeichen 009586108
WO-Anmeldetag 25.07.2000
PCT-Aktenzeichen PCT/FR00/02135
WO-Veröffentlichungsnummer 0001007073
WO-Veröffentlichungsdatum 01.02.2001
EP-Offenlegungsdatum 17.04.2002
EP date of grant 09.03.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.03.2006
IPC-Hauptklasse A61K 38/05(2006.01)A, F, I, ,  ,  ,   
IPC-Nebenklasse A61K 33/14(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      A61P 17/00(2006.01)A, L, I, ,  ,  ,      

Beschreibung[de]

Gegenstand der Erfindung ist eine neue Verwendung von aus Meerwasser hergestellten hypoosmotischen Salzlösungen zur Gewinnung eines Medikaments.

Sie betrifft auch ein Medikament auf Grundlage dieser hypoosmotischen Salzlösungen, das bestimmt ist für eine Behandlung zur Vorbeugung und Begrenzung der Freisetzung von chemischen Mediatoren, die für die Auslösung von Entzündungserscheinungen der Haut verantwortlich sind.

Die betreffenden chemischen Mediatoren werden bei bestimmten Erkrankungen der Haut sowie unter der Einwirkung von Bestandteilen bestimmter Kosmetikprodukte, insbesondere bestimmter Hautpflegeprodukte, freigesetzt.

Im Falle von Beeinträchtigungen der Gruppe, zu der die allergischen Reaktionen, nämlich das Ekzem (verzögerte Hypersensibilität) und die Nesselsucht (unmittelbare Hypersensibilität), die Schuppenflechte, Reizungsdermiten im allgemeinen, die atopische Dermatitis, Verbrennungen und Prurigo gehören, tritt insbesondere an der Epidermis eine mehr oder weniger starke Freisetzung von chemischen Mediatoren, darunter das Interleukin IL-8, auf, die Ursprung für die Auslösung von Entzündungserscheinungen der Haut sind und die für den Patienten sehr störend sein können.

Diese Erscheinungen können auch auftreten im Fall von durch Sonne verursachter Hautrötung oder Sonnenbrand sowie im Fall von Insekten- oder Pflanzenstichen.

Das gleiche gilt für bestimmte Personen von guter Gesundheit, deren Haut jedoch empfindlich, gereizt oder reaktiv ist, wenn diese Haut in Kontakt mit bestimmten Kosmetikerzeugnissen gebracht wird, deren Bestandteile, die nicht immer als solche identifiziert sind, die Rolle von entzündungsfördernden Wirkstoffen an der Haut spielen und in dieser Rolle die Freisetzung der chemischen Mediatoren bewirken, die ihrerseits Entzündungserscheinungen auslösen, die sich meist durch Rötungen, insbesondere des Gesichts, zeigen.

Es ist bereits bekannt, alle diese Pathologien mit Hilfe von Medikamenten auf Grundlage von Corticosteroiden wie etwa Dexamethason oder entzündungshemmenden nichtsteroidischen Substanzen wie etwa Bufexamac zu bekämpfen.

Die mit den Corticosteroiden und den entzündungshemmenden nichtsteroidischen Substanzen erhaltenen Ergebnissen sind befriedigend, doch ist bekannt, dass diese Erzeugnisse gelegentlich störende Nebenwirkungen haben.

Ziel der Erfindung ist insbesondere, die Nachteile des Standes der Technik zu beheben und für die Behandlung der betreffenden Entzündungserscheinungen ein Medikament anzugeben, dass frei ist von Nebenwirkungen.

Die Anmelderin hat nach gründlichen Forschungsarbeiten herausgefunden, dass dieses Ziel erreicht wird mit einem Medikament, dass durch Verwendung von aus Meerwasser hergestellten hypoosmotischen Salzlösungen erhalten wird und zu einer Behandlung bestimmt ist, die geeignet ist, der Freisetzung der für die Auslösung der Entzündungserscheinungen der Haut verantwortlichen chemischen Mediatoren – sowohl im Fall der Krankheiten der oben definierten Gruppe als auch unter der Einwirkung von Bestandteilen bestimmter Kosmetikprodukte, welche Bestandteile die Rolle von entzündungsfördernden Wirkstoffen spielen – vorzubeugen und sie zu begrenzen.

Die betreffenden aus Meerwasser hergestellten hypoosmotischen Salzlösungen haben:

  • – einen pH von 5,0 bis 8,30
  • – einen spezifischen Widerstand von 25 bis 370 &OHgr; und vorzugsweise von 57 bis 85 &OHgr;,
  • – eine Dichte von 1,002 bis 1,008,
  • – einen Trockenmassegehalt von 0,2% bis 0,9%,
  • – eine Osmolarität zwischen 100 mOs und 305 mOs/kg (Milliosmol/kg), vorzugsweise zwischen 140 und 240 mOs/kg, und
  • – eine chemische Zusammensetzung, deren wesentliche Elemente sich aus nachfolgender Tabelle 1 ergeben:

Tabelle I

Die Erfindung beruht also in der Verwendung von aus Meerwasser hergestellten hypoosmotischen Salzlösungen zur Gewinnung eines Medikaments, bestimmt zur Behandlung von Entzündungserscheinungen der Haut, die meistens in Form von Rötungen, insbesondere des Gesichts, in Erscheinung treten, indem der Freisetzung von chemischen Mediatoren die für die Auslösung der besagten Entzündungserscheinungen der Haut verantwortlich sind, vorgebeugt und sie begrenzt wird.

Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung, zur Gewinnung eines Medikaments, das zu einer Behandlung von Entzündungserscheinungen der Haut bestimmt ist, die meist in Form von Rötungen, insbesondere des Gesichts, in Erscheinung treten, durch Vorbeugen und Begrenzen der Freisetzung von für die Auslösung der Entzündungserscheinungen der Haut verantwortlichen chemischen Mediatoren, aus einer hypoosmotischen Salzlösung mit

  • – einem pH von 5.0 bis 8,30
  • – einem spezifischen Widerstand von 250 bis 370 &OHgr; und vorzugsweise von 57 bis 85 &OHgr;,
  • – einer Dichte von 1,002 bis 1,008,
  • – einem Trockenmassegehalt von 0,2% bis 0,9%,
  • – einer Osmolarität zwischen 100 mOs und 305 mOs/kg (Milliosmol/kg), vorzugsweise zwischen 140 und 240 mOs/kg, und
  • – einer chemischen Zusammensetzung, deren wesentliche Elemente sich aus folgender Tabelle 1 ergeben:

Tabelle I

Um die erfindungsgemäß verwendeten hypoosmotischen Lösungen herzustellen, kann wie nachfolgend angegeben verfahren werden.

Als Rohstoff wird ein Meerwasser verwendet, das vorzugsweise in einer Tiefe von 5 bis 10 Meter in einer Zone mit starken Strömungsbewegungen abgezapft ist und gekennzeichnet ist durch einen Salzgehalt von über 32 g/l. Dieses Wasser wird analysiert, dekantiert und dann schnell

  • – durch die Elektrodialysetechnik von Natrium befreit, bis die Osmolarität auf einen Wert zwischen 100 und 305 mOs/kg gebracht ist,
  • – gefiltert,
  • – unter sterilen Bedingungen, insbesondere in einem Gefäß aus rostfreiem Stahl, gelagert.

In diesem Stadium wird es erneut analysiert, um

  • – seine Sterilität
  • – seine Osmolarität
zu überprüfen.

Schließlich kann es an einem speziell behandelten Ort unter kontrollierter Atmosphäre steril abgepackt werden.

Die der Erfindung zugrunde liegenden Arbeiten umfassen Experimente, die zeigen, dass die erfindungsgemäß verwendeten hypoosmotischen Salzlösungen genauso wie die bekannten isoosmotischen Salzlösungen und wie bekannte Corticosteroide wie etwa das Dexamethason nicht cytotoxisch für Keratinocyten sind, während ihre Eignung, der Freisetzung von chemischen Mediatoren, die für die Auslösung der Entzündungserscheinungen der Haut verantwortlich sind, unter dem Einfluss bestimmter Beeinträchtigungen oder bestimmter entzündungsfördernder Wirkstoffe vorzubeugen und sie zu begrenzen, größer ist, als die der zwei genannten Referenzerzeugnisse.

Für die Toxizitätsuntersuchung wurden normale menschliche Epidermis-Keratocyten verwendet, die aus Epidermisproben stammten; es handelt sich insbesondere um aus einem Operationsüberrest einer Bauchplastik, vorgenommen an einer 27jährigen Frau (Person I0200), isolierte Keratinocyten.

Diese Keratinocyten wurden bei 37°C in einem Keratinocyten-Kulturmedium oder KKM, gebildet durch das unter der Bezeichnung „SFM defined-keratinocyte Medium" von der Firma GIBCO vertriebe Medium, unter einer feuchten Atmosphäre mit 5% CO2-Gehalt bis zum Zusammenfließen der Monoschichten kultiviert.

Die getesteten Produkte waren gebildet durch

  • – drei mit J, I und H bezeichnete hypoosmotische Salzlösungen mit spezifischen Widerständen von 57,30 &OHgr;, 64,93 &OHgr; bzw. 74,34 &OHgr;, deren wesentliche Bestandteile sich aus nachfolgender Tabelle 2 ergeben:
    Tabelle II
  • – die von der Anmelderin unter der Marke „PHYSIOMER" vertriebene isoosmotische Lösung, bezeichnet mit K,
  • – Dexamethason und
  • – das unter der Marke BABISOL vertriebene physiologische Serum.

Diese sechs Erzeugnisse wurden vier Stunden lang in den Keratinocytenkulturen inkubiert.

Vor der Inkubation wurden die Zellen, d. h. die Keratinocyten, mit den getesteten Erzeugnissen gespült, um jede Spur von Kulturmedium zu beseitigen.

Die Salzlösungen J, I, H und K und das physiologische Serum wurden unverdünnt verwendet.

Das Dexamethason wurde mit 10&mgr;M in dem KKM-Medium getestet.

Die Keratinocytenkulturen wurden in Gegenwart der sechs Erzeugnisse vier Stunden lang bei 37°C in einer feuchten Atmosphäre mit 5% CO2-Gehalt inkubiert.

Vergleichskulturen, inkubiert in dem KKM-Medium in Abwesenheit der sechs Erzeugnisse, wurden parallel hergestellt.

Die Versuche wurden dreifach durchgeführt.

Der cytotoxische Effekt der sechs untersuchten Erzeugnisse wurde bewertet durch Bestimmung des Prozentsatzes an in den Keratinocyten verbliebenen Proteinen nach vierstündiger Inkubation in Gegenwart der verschienen Erzeugnisse, wobei sich versteht, dass, wenn die Keratinocyten in dem KKM-Medium inkubiert werden, der Proteinverlust 0 ist, die Keratinocyten also 100% ihrer Proteine behalten.

Die Prozentsätze an verbleibenden Proteinen in Gegenwart der sechs untersuchten Erzeugnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III zusammengefasst.

Tabelle III

Aus der Untersuchung der in Tabelle III zusammengefassten Werte ergibt sich:

  • – dass das physiologische Serum stark cytotoxisch ist,
  • – dass das Dexamethason und die Erzeugnisse J, H und K gleichwertig und sehr gering cytotoxisch sind, wobei die hypoosmotische Salzlösung I unter diesem Gesichtspunkt etwas weniger befriedigend ist.

Anschließend wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäß verwendeten hypoosmotischen Salzlösungen untersucht, der Freisetzung von für die Auslösung von Entzündungserscheinungen der Haut verantwortlichen chemischen Mediatoren unter dem Einfluss bestimmter Beeinträchtigungen oder bestimmter entzündungsfördernder Wirkstoffe vorzubeugen und sie zu begrenzen.

Der untersuchte chemische Mediator war das Interleukin IL-8.

Der entzündungsfördernde Wirkstoff war das KKM-Medium, das sich als Ursache einer starken Freisetzung von Interleukin IL-8 in den Keratinocytenkulturen erwiesen hat.

Es wurde in ähnlicher Weise wie für die oben beschriebenen, die Abschätzung der Cytotoxizität der verschiedenen getesteten Erzeugnisse betreffenden Versuche vorgegangen.

Die Erzeugnisse waren die gleichen.

Die Dauer der Inkubation war ebenfalls vier Stunden.

Unter dem Einfluss des KKM-Mediums beträgt die Freisetzung von Interleukin IL-8 100 pg/mg Protein; in dem gleichen Medium wurden die in Gegenwart der sechs getesteten Erzeugnisse, nämlich der Erzeugnisse J, I, H, K sowie des physiologischen Serums, die unverdünnt verwendet wurden, und andererseits des Dexamethasons, das in einer Konzentration von 10 &mgr;M in dem KKM-Medium verwendet wurde, freigesetzten Interleukin IL-8-Mengen dosiert. Die so gefundenen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle IV zusammengefasst.

Tabelle IV

Aus der Untersuchung der in Tabelle IV zusammengefassten Werte ergibt sich:

  • – dass das physiologische Serum eine Steigerung der Freisetzung von IL-8 bewirkt,
  • – dass die isoosmotische Salzlösung K die Freisetzung von IL-8 leicht beschränkt und dass das Dexamethason sie etwas stärker beschränkt, vor allem aber,
  • – dass die hypoosmotischen Salzlösungen J, I und H diese Freisetzung sehr stark begrenzen.

Die Erfindung betrifft die Verwendung, zur Gewinnung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungserscheinungen der Haut, die sich meist durch Rötungen, insbesondere im Gesicht, äußern, durch Vorbeugen und Begrenzen der Freisetzung der für die Auslösung der Entzündungserscheinungen der Haut verantwortlichen chemischen Mediatoren, von mit J, I und H bezeichneten hypoosmotischen Salzlösungen, deren spezifische Widerstände 57,30 &OHgr;, 64,93 &OHgr; bzw. 74,34 &OHgr; betragen und deren Hauptbestandteile sich aus der nachfolgenden Tabelle II ergeben:

Tabelle II

Unter dem praktischen Gesichtspunkt können die durch Verwendung der hypoosmotischen Salzlösungen für die Behandlung zur Vorbeugung und Begrenzung der Freisetzung der für die Auslösung von Entzündungserscheinungen der Haut verantwortlichen chemischen Mediatoren vorliegen in Form von

  • – Emulsionen (Cremes, Milch, Mehrfachemulsionen, Mikroemulsionen, Nanoemulsionen und andere)
  • – Gelen (wässrig oder ölig)
  • – Pasten (Zahnpasten, Masken und andere)
  • – Lösungen (wässrig oder ölig), d. h. Lotionen und andere,
  • – Suspensionen und
  • – transdermischen Vorrichtungen.

Zur Veranschaulichung sind nachfolgend zwei Beispiele solcher Medikamente angegeben, nämlich eine Creme zur Juckreizbekämpfung und eine gegen Zahnfleischentzündung wirksame Zahnpasta.

Um die manchmal störenden Nebenwirkungen zu bekämpfen, die bei besonders empfindlichen Personen bei der Verwendung bestimmter kosmetischer Erzeugnisse auftreten, kann man in diese kosmetischen Erzeugnisse das durch Verwendung der aus Meerwasser hergestellten hypoosmotischen Salzlösungen erhaltene Medikament für die Behandlung zur Vorbeugung und Begrenzung der Freisetzung von für die Auslösung von Entzündungserscheinungen der Haut verantwortlichen chemischen Mediatoren einbringen.

Die Erfindung betrifft also auch eine andere Verwendung als ein therapeutisches Verhandlungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur kosmetischen Behandlung von gutartigen Hautrötungen.

Es ist richtig, dass bei bestimmten kosmetischen Erzeugnissen die Entzündungserscheinungen, von denen die Rede war, sich meist auf einige Hautrötungen beschränken.

Doch auch diese harmlosen Erscheinungen werden von den davon betroffenen Personen als unangenehm wahrgenommen.

Um hier abzuhelfen, bringt man also die betreffenden aus Meerwasser hergestellten hypoosmotischen Salzlösungen in die Kosmetikprodukte ein, in Verbindung mit denen die betreffenden Erscheinungen festgestellt worden sind.

Die Erfindung betrifft also auch eine von einem therapeutischen Behandlungsverfahren verschiedene Verwendung der oben definierten aus Meerwasser hergestellten hypoosmotischen Salzlösungen für die kosmetische Behandlung von harmlosen Hautrötungen.

Zur Veranschaulichung werden hier zwei Beispiele von die betreffenden Medikamente aufweisenden Kosmetikerzeugnissen angegeben, nämlich eine Beruhigungslotion und eine Abschminkmilch, jeweils für empfindliche Haut.


Anspruch[de]
  1. Verwendung von aus Meerwasser hergestellten hypoosmotischen Salzlösungen zur Gewinnung eines Medikaments, das zu einer Behandlung von entzündlichen Erscheinungen der Haut bestimmt ist, die sich meist durch Rötungen, insbesondere im Gesicht, äußern, durch Verhindern und Begrenzen der Freisetzung von für die Auslösung dieser entzündlichen Erscheinungen der Haut verantwortlichen chemischen Mediatoren.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 einer hypoosmotischen Salzlösung mit:

    – einem pH von 5,0 bis 8,30,

    – einem spezifischen Widerstand von 25 bis 370 &OHgr; und vorzugsweise von 57 bis 85 &OHgr;,

    – einer Dichte von 1,002 bis 1,008,

    – einem Trockenmassegehalt von 0,2 bis 0,9

    – einer Osmolarität zwischen 100 mOs und 305 mOs/kg (Milliosmol/kg), vorzugsweise zwischen 140 und 240 mOs/kg und

    – einer chemischen Zusammensetzung, deren wesentliche Elemente sich aus nachfolgender Tabelle I ergeben:
    Tabelle I
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2 von mit J, I und H bezeichneten hypoosmotischen Lösungen, deren spezifische Wiederstände 57,30 &OHgr;, 64,93 &OHgr;, und 74,34 &OHgr; betragen und deren wesentliche Bestandteile sich aus nachfolgender Tabelle II ergeben:
    Tabelle II
  4. Nichttherapeutische Verwendung von hypoosmotischen Salzlösungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur kosmetischen Behandlung von gutartigen Hautrötungen.
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