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Dokumentenidentifikation DE69634662T2 02.03.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0000833651
Titel SCHMERZLINDERNDE VERWENDUNG VON N-L-ALPHA-ASPARTYL-L-PHENYLALANINE-1-METHYLESTER
Anmelder Oklahoma Medical Research Foundation, Oklahoma, Okla., US
Erfinder EDMUNDSON, B., Allen, Oklahoma City, US;
MANION, V., Carl, Oklahoma City, US
Vertreter Uexküll & Stolberg, 22607 Hamburg
DE-Aktenzeichen 69634662
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, IE, IT, LI, LU, NL, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 21.06.1996
EP-Aktenzeichen 969217389
WO-Anmeldetag 21.06.1996
PCT-Aktenzeichen PCT/US96/10716
WO-Veröffentlichungsnummer 0097000692
WO-Veröffentlichungsdatum 09.01.1997
EP-Offenlegungsdatum 08.04.1998
EP date of grant 27.04.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 02.03.2006
IPC-Hauptklasse A61K 38/05(2006.01)A, F, I, ,  ,  ,   

Beschreibung[de]
TECHNISCHES GEBIET

Die Erfindung betrifft schmerzlindernde Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels, welches nützlich ist, um eine Verringerung von Schmerz in einem Säugetier zu bewirken.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Schmerz ist das häufigste Symptom, für welches Patienten medizinischen Beistand suchen. Im Falle von unheilbaren Erkrankungen kann die Behandlung aufgrund von Schmerzen längere Zeiträume andauern. Schmerz ist sowohl eine physische als auch eine emotionale Erfahrung, die sich von dem einen Individuum zum anderen stark unterscheidet. Obwohl subjektiv, sind die meisten Schmerzen mit Gewebeschädigungen verbunden und haben eine physiologische Grundlage.

Schmerz kann entweder akut oder chronisch sein. Akuter Schmerz wird im Allgemeinen durch eine plötzliche Verletzung, Gewebeschädigung oder Infektion, für welche die Ursache leicht gefunden werden kann, verursacht. Chronischer Schmerz ist jedoch der Schmerz aufgrund von pathologischen Zuständen und oftmals schwierig zu isolieren und zu behandeln. Chronischer Schmerz wird routinemäßig als Schmerz von über sechs Monaten Dauer definiert.

Bei Patienten, die unter chronischem Schmerz leiden, passt sich das vegetative Nervensystem an den Schmerz an und Hinweise darauf von vegetativer Hyperaktivität, wie Tachykardie, Bluthochdruck, Diaphorese, Mydriasis und Blässe, verschwinden, was den Arzt darauf zurückwirft, sich bei der Bewertung von chronischem Schmerz auf die subjektiven Klagen des Patienten zu verlassen.

Bei der Behandlung von chronischem Schmerz erlauben einige Arten von Schmerz eine Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung, d.h. Bestrahlungsbehandlung für durch Knochenkrebs verursachten Schmerz. In einigen Fällen wird für eine spezielle Art von Schmerz eine besondere Behandlung verabreicht, d.h. eine Behandlung von Trigeminus-Neuralgie oder von glossopharyngealer Neuralgie mit Carbamazepin, von Morbus Sudeck mit Lokalanästhetika, von Post-Herpes-Neuralgie mit direkter Stimulierung.

Bei vielen Patienten ist jedoch der Schmerz chronisch und der Arzt kann weder die zugrunde liegende Störung behandeln noch eine spezifische Therapie für jene Art von Schmerz verschreiben. Beispielsweise ist Osteoarthritis eine Gelenkerkrankung, die durch Degeneration und Verlust von Gelenkflächenknorpel und durch Osteophytenbildung oder Knochenexkreszenzen von subchondralem Knochen gekennzeichnet ist. Die Erkrankung verläuft langsam fortschreitend, was zu chronischem Schmerz und Steifheit und nach und nach zu zunehmender Dysfunktion des betroffenen Gelenks führt. Die Inzidenz der Erkrankung nimmt mit dem Alter zu und betrifft dreimal so viele Frauen wie Männer.

Chronischer Gelenkschmerz, Schwellung, Knacken und Steifheit sind die hervorstechendsten Symptome von Osteoarthritis. Die Erkrankung befällt üblicherweise die distalen Interphalangealgelenke der Hände, was zu Knochenvergrößerungen, die oftmals von Entzündungen und Schmerz begleitet werden, führt. Gewicht tragende Gelenke, wie der Nacken, der untere Rücken, Knie und Hüften, werden oftmals durch diese Art von Arthritis befallen.

Ein anderes Hauptsymptom der Osteoarthritis ist der Verlust der Gelenkverbindung oder -fügung. Es können Schwäche und Schrumpfung der umgebenden Muskeln auftreten, wenn Schmerzen verhindern, dass das Gelenk regelmäßig benutzt wird. Da die Bewegung eines befallenen Gelenks schwer eingeschränkt wird, erfährt der darunter Leidende einen Verlust von Funktionalität des Gelenks. Im Falle von Osteoarthritis der Hüfte oder der Knie wird das Gehen beeinträchtigt.

Obwohl Osteoarthritis die häufigste der rheumatischen Erkrankungen ist, ist deren Pathogenese nicht gut verstanden und gegenwärtig gibt es keine Behandlung, die pathologische Prozesse bei der Erkrankung verzögern oder umkehren würde. Die einzige Behandlung, die an Osteoarthritis leidenden Personen zur Verfügung steht, umfasste eine symptomatische Behandlung durch Analgetika für den Schmerz und nicht-steroidale antiinflammatorische Mittel für eine Verringerung der Gelenkentzündung. Eine Injektion eines Corticosteroids kann einem schmerzhaften Gelenk ebenfalls verabreicht werden.

Chronischer Schmerz ist auch mit multipler Sklerose (MS) verbunden, die auch als Encephalomyelitis disseminata oder Sclerosis multiplex bekannt ist, eine Erkrankung des Zentralnervensystems, welche durch weitverstreute Felder von Demyelinisierung im Gehirn und im Rückenmark gekennzeichnet ist. Die Krankheit tritt weltweit bei ungefähr 10–60 Personen pro 100000 auf, wobei das Alter beim Ausbruch bei ungefähr 20–40 Jahren liegt, und scheint Frauen häufiger als Männer zu befallen. Obwohl MS im allgemeinen chronisch und rezidivierend verläuft, treten fulminante Attacken auf, und bis zu 30% der Patienten erfahren ab dem Ausbruch eine stetige Fortentwicklung.

Obwohl multiple Sklerose die häufigste demyelinisierende Erkrankung ist, ist ihre Ursache unbekannt und es gibt keine Behandlung, um die pathologischen Prozesse der Erkrankung zu verzögern oder umzukehren. Es gibt keine spezifische empfohlene Therapie, da spontane Remissionen bewirken, dass eine Behandlung schwierig auszuwerten ist. Die einzige Behandlung, die Patienten mit multipler Sklerose zur Verfügung steht, umfasst eine Corticosteroid-Therapie (z.B. Prednison oder Dexamethason), bis die Manifestationen sich vorübergehend bessern, und eine symptomatische Behandlung, wie Baclofen für Spastizität und Schmerzstiller, wie Analgetika und Opiate.

Es gibt mehrere Arten von Arzneimitteln, die verwendet werden, um chronischen Schmerz zu verringern. Analgetika sind Arzneimittel, die verwendet werden, um Schmerz zu verringern, ohne einen Bewusstseinsverlust oder einen Verlust von sensorischer Wahrnehmung zu verursachen. Es gibt zwei grundlegende Klassen von Analgetika: anti-inflammatorisch wirkende Mittel, die routinemäßig für eine kurzzeitige Schmerzlinderung und für moderate Schmerzen verschrieben werden, und Opioide, die für eine entweder kurzzeitige oder lang andauernde Schmerzlinderung von schweren Schmerzen verwendet werden. Die antiinflammatorischen Analgetika stellen im allgemeinen Analgesie, Entzündungshemmung und antipyretische Wirkungen bereit. Es ist berichtet worden, dass der Wirkungsmechanismus derart sein kann, dass eine Hemmung der Synthese von Prostaglandinen gewährleistet wird. W. W. Douglas, „Polypeptides – angiotensin, plasma kinins, and other vasoactive agents; prostaglandins", The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Auflage, L. S. Goodman und A. Gilman (Hrsg.), MacMillan Publishing Co., Inc., New York, 1975. Es ist bekannt, dass eine länger andauernde Verwendung von anti-inflammatorischen Analgetika gastrointestinale Probleme verursacht.

Die Opioid-Analgetika oder Narkotika umfassen alle natürlichen oder synthetischen chemischen Verbindungen, die mit Morphin eng verwandt sind, und von denen angenommen wird, dass sie einen oder mehrere Rezeptoren an Hirnneuronen aktivieren. Opioid-Analgetika haben ernste Nebenwirkungen und werden folglich unter kritischer Beurteilung verwendet. Diese Nebenwirkungen umfassen: 1) Toleranz, die erforderlich macht, dass die Dosen allmählich erhöht werden, um Analgesie aufrecht zu erhalten; 2) körperliche Abhängigkeit, was bedeutet, dass die Narkotika allmählich abgesetzt werden müssen, wenn sie nach einer länger andauernden Verwendung nicht mehr weiter gegeben werden; 3) Verstopfung, welche eine sorgfältige Aufmerksamkeit gegenüber der Darmfunktion erforderlich macht, einschließlich der Verwendung von stuhlerweichenden Mitteln, Laxantien und Klistieren; und 4) verschiedene Grade von Schläfrigkeit oder Benommenheit, welche Anpassungen der Dosierungen und der zeitlichen Abfolge der Dosen oder möglicherweise eine Variierung der Art des Narkotikums, um eines zu finden, das durch den Patienten besser vertragen wird, zu finden, erforderlich machen.

Es ist berichtet worden, dass verschiedene Behandlungen für Schmerz additiv wirken und zusammen, anstelle von separat verwendet werden sollten. Beispielsweise wird oftmals die Kombination von Aspirin oder Acetaminophen und Codein verschrieben, um eine stärkere Schmerzlinderung als bei Codein an sich bereitzustellen. Bestimmte Antidepressiva, die für Depressionen verschrieben werden, sind als eine Hilfssubstanz oder ein Adjuvans für Analgetika empfohlen worden.

Obwohl die Schmerzbehandlung ein Problem gewesen ist, dem sich die Ärzte viele Jahre lang gegenübersahen, haben die verfügbaren Schmerzmedikationen das Problem der Schmerzbehandlung verbessert, aber nicht beseitigt. Ein signifikantes Problem bleibt bestehen darin, dass durch schmerzlindernde Medikationen, wie sie oben detailliert beschrieben worden sind, oftmals abträgliche Nebenwirkungen verursacht werden. So bleibt ein andauernder Bedarf für alternative Schmerztherapiepläne, die die Notwendigkeit einer Schmerzverringerung ansprechen, aber auch diese Nebenwirkungen verringern würden, bestehen.

Überraschenderweise ist jetzt entdeckt worden, dass der N-L-&agr;-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester und Derivate davon analgetische Eigenschaften haben, Schmerz lindern und die Funktion der weichen Gewebe, Muskeln, Bänder, Sehnen Knochen und Gelenke wiederherstellen. Ferner stellt bei einer Einnahme in Kombination mit anderen analgetischen Mitteln N-L-&agr;-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester eine additive analgetische Wirkung bereit. Die abträglichen Nebenwirkungen, die mit der in diesem Fachgebiet bekannten Schmerztherapie verbunden sind, können durch die Verwendung von N-L-&agr;-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester bei der Schmerztherapie und -behandlung verringert werden.

WO 95/14486 offenbart eine Zusammensetzung, die Aspartam als Wirkstoff, welcher die toxischen Wirkungen von Toxinen hemmt, enthält. Dieses Dokument erwähnt keinerlei analgetische Wirkung.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Unter einem Aspekt der Erfindung wird bzw. werden N-L-&agr;-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester oder dessen Derivate oder beide in einem Verfahren zur Verringerung von Schmerz in einem Säugetier verwendet.

Unter einem anderen Aspekt wird bzw. werden N-L-&agr;-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester oder dessen Derivate oder beide in Kombination mit einem anti-inflammatorischen analgetischen Arzneimittel anderer Zusammensetzung in einem Schmerzbehandlungsplan verwendet.

Unter einem anderen Aspekt wird bzw. werden N-L-&agr;-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester oder dessen Derivate oder beide in Kombination mit einem Opioid-Analgetikum in einem Schmerzbehandlungsplan verwendet. Wenn N-L-&agr;-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester oder dessen Derivate in Kombination mit einer wirksamen Menge eines anderen Arzneimittels verwendet wird, ist erwünscht, dass die Menge des nachfolgenden Arzneimittels um 25% bis 75% oder mehr bevorzugt um 10% bis 90% verringert wird.

Unter noch einem anderen Aspekt wird bzw. werden N-L-&agr;-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester oder dessen Derivate oder beide bei der Behandlung von Osteoarthritis verwendet.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

1 ist ein Graph, welcher die durchschnittliche Zeit, die benötigt wird, um Treppenstufen hinaufzusteigen und hinabzusteigen, für die APM- und Kontrollbehandlungsgruppen, gemessen über die Zeit, zeigt.

2 ist ein Graph, welcher den durchschnittlichen Schmerz, welchen die APM- und Kontrollbehandlungsgruppen nach dem Hinaufsteigen und Hinabsteigen von Treppenstufen erfahren, gemessen über die Zeit, zeigt.

3 ist ein Graph, welcher den durchschnittlichen Ruheschmerz, welchen die APM- und Kontrollbehandlungsgruppen erfahren, ermittelt nach einem einstündigen Ruhezeitraum nach dem Hinaufsteigen und Hinabsteigen von Treppenstufen, gemessen über die Zeit, zeigt.

4 ist ein Graph, welcher die Differenz zwischen dem Treppenschmerz und dem Ruheschmerz, welche die APM- und Kontrollbehandlungsgruppen erfahren, nach dem Hinaufsteigen und Hinabsteigen von Stufen, gemessen über die Zeit, zeigt.

5 ist ein Graph, welcher die durchschnittliche Distanz, die durch die APM- und Kontrollbehandlungsgruppe gegangen wird, gemessen über die Zeit, zeigt.

6 ist ein Graph, welcher den durchschnittlichen Schmerz, welchen die APM- und Kontrollbehandlungsgruppen nach fünfminütigem Gehen erfahren, gemessen über die Zeit, zeigt.

7 ist ein Graph, welcher die durchschnittliche Greifstärke für die APM- und Kontrollbehandlungsgruppen, gemessen über die Zeit, zeigt.

8 ist ein Graph, welcher den durchschnittlichen Schmerz beim Greifen, welchen die APM- und Kontrollbehandlungsgruppen erfahren, gemessen über die Zeit, zeigt.

9 ist ein Graph, welcher die durchschnittliche Blutungsdauer vor und nach einer Behandlung mit APM oder Placebo zeigt.

10 ist ein Graph, welcher die durchschnittliche Menge des Blutverlusts vor und nach einer Behandlung mit APM oder Placebo zeigt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG

Es ist gezeigt worden, dass mit verschiedenen pathologischen Zuständen, wie Osteoarthritis, Entzündung, multipler Sklerose und Myokardinfarkt, chronischer Schmerz verbunden ist. Es ist jetzt festgestellt worden, dass N-L-&agr;-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester (APM), der unter dem Handelsnamen ASPARTAMETM (G. D. Searle & Company, Chicago, IL) vertrieben worden ist, und dessen Derivate medizinische Qualitäten bieten, die bei der Behandlung von chronischem Schmerz in Säugetieren nützlich sind. Man kann eine wirksame Menge von APM verwenden, um innerhalb von einer Stunde nach Dosisverabreichung eine Verringerung bei dem durch den Empfänger wahrgenommenen Schmerz zu bewirken. Eine wirksame Menge von APM, die eine Schmerzlinderung nach einer Dosis bewirken kann, beträgt ungefähr 40 Milligramm bis ungefähr 540 Milligramm. Ein bevorzugter Bereich ist ungefähr 80 Milligramm bis ungefähr 320 Milligramm. Ein mehr bevorzugter Bereich ist ungefähr 80 Milligramm bis ungefähr 160 Milligramm. Am meisten bevorzugt sind ungefähr 160 Milligramm. Die Dosierung kann für eine fortgesetzte Linderung über die Zeit wiederholt werden, vorzugsweise mit 160 Milligramm alle 4 Stunden. APM kann auch zusammen mit anderen Analgetika, wie Acetaminophen, Phenacetin, Aspirin, Ibuprofen, Phenylbutazon, Indomethacin und dessen Derivaten, Opiaten und deren Derivaten, Piroxacam und steroidalen und nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Mitteln, welche zusätzliche analgetische Eigenschaften bereitstellen, verabreicht werden.

APM kann oral, parenteral, intraperitoneal oder sublingual verabreicht werden. Er kann über einen Verzehr einer APM enthaltenden Nahrungsmittelsubstanz in einem ausreichenden Volumen, um therapeutische Konzentrationen zu erzielen, verabreicht werden. Alternativ kann er in Kapseln eingeschlossen, zu Tabletten verdichtet, mikroverkapselt, in Liposome eingeschlossen, in Lösung oder Suspension, allein oder in Kombination mit einem ein Substrat immobilisierenden Material, wie Stärke oder schlecht absorbierbaren Salzen. Pharmazeutisch verträgliche Bindemittel und/oder Adjuvantienmaterialien können als Teil einer Zusammensetzung verwendet werden. Tabletten oder Kapseln können einen jeglichen der folgenden Inhaltsstoffe oder Verbindungen von ähnlicher Natur enthalten: ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragant oder Gelatine; einen Arzneimittelträger, wie Stärke oder Lactose, ein Integrationsmittel, wie Alginsäure, Maisstärke; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; ein Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid; und zusätzliche Süßungs- und Geschmackstoffe. Wenn eine Kapselform verwendet wird, kann ein flüssiger Träger, wie ein Fettöl, verwendet werden. Kapseln und Tabletten können mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Mitteln überzogen werden, wie bekannt ist. APM kann auch in einer Formulierung für eine kontrollierte Freisetzung vorliegen.

APM ist kommerziell erhältlich. Seine Herstellung wird auch in dem U.S.-Patent Nr. 3,492,131 offenbart. Es wird angenommen, dass verschiedene Modifikationen an dem APM-Molekül vorgenommen werden können und dass die resultierenden Derivate ebenfalls Nützlichkeit im Rahmen der beanspruchten Erfindung haben werden. Da angenommen wird, dass der 1-Methylester-Abschnitt des Moleküls zu der analgetischen Aktivität des Moleküls nicht beiträgt, wird angenommen, dass N-L-&agr;-Aspartyl-L-phenylalanin selbst oder andere Niederalkylester zwischen einem und sechs Kohlenstoffatom(en) Länge wirksam sind. Es wird angenommen, dass andere mögliche analgetische, physiologisch annehmbare Derivate N-Acyl-L-(beta-substituiertes)-aspartyl-L-phenylalanin-niederalkylester und N-Acyl-L-(beta-substituiertes)-aspartyl-L-phenylalanin umfassen. Chemische Modifikationen, die an dem APM-Molekül vorgenommen werden können, die die hier offenbarten analgetischen, physiologisch wirksamen Eigenschaften nicht verringern, fallen folglich unter den Umfang dieser Erfindung.

Beispiel 1: Osteoarthritis

In einer gut kontrollierten Doppelblind-Crossover-Studie erhielten Patienten, die unter Osteoarthritis litten, die Aufgaben, Treppen zu steigen, zu gehen und mit der Hand zu greifen, die allesamt dafür bekannt sind, bei Osteoarthritis-Patienten chronischen Schmerz hervorzurufen, nach einer Behandlung mit entweder APM oder einem Placebo. Die Untersuchung wurde für alle Patienten zweimal ausgeführt und vor jeder Untersuchung wurden alle anderen Analgetika vierundzwanzig Stunden vorenthalten. Während der ersten Untersuchung wurde einer Testgruppe von elf Patienten zufallsgesteuert 4 Tabletten von entweder Aspartam (76 Milligramm; 19 Milligramm/Tablette) oder Placebo verabreicht und eine andere Testgruppe von neun Patienten erhielt zufallsgesteuert 8 Tabletten von entweder Aspartam (152 Milligramm; 19 Miligramm/Tablette) oder Placebo. Während der zweiten Untersuchung wurde jedem Patienten die gleiche Anzahl von Tabletten verabreicht, es wurde jedoch die entgegengesetzte Medikation bezogen auf jene, die sie im Rahmen der ersten Untersuchung erhalten hatten, verabreicht. Nach jedem Test wurde die Datenanalyse der gewonnenen Informationen unter Verwendung von nicht-parametrischen Varianzanalysen und verteilungsfreien Abschätzungen der gemessenen Variable vervollständigt.

Treppensteigen

Zwanzig Osteoarthritis-Patienten, aufgeteilt in Gruppen von neun und elf, wurden jeweils gebeten, eine Treppenflucht hinauf- und hinunterzusteigen, was insgesamt drei kurze Ausflüge mit einstündigen Ruhezeiträumen zwischen den Ausflügen ergab. Unmittelbar nach dem ersten, der Grundlinienermittlung dienenden Ausflug wurde den Patienten die Testmedikation verabreicht. Alle Patienten unternahmen dann drei nachfolgende Ausflüge die Treppen hinauf und hinunter. Tabelle I und 1 präsentieren eine objektive Messung der Leistungsfähigkeit bezogen auf die Zeit, die für jeden Patient erforderlich war, um eine Treppenflucht hinauf- und hinunterzusteigen. Die Mittelwert-Ergebnisse zeigen, dass über die Zeit bei der APM-Gruppe mit 4 Tabletten die Treppenzeit sank mit einer 9,6%-igen Abnahme für den letzten Ausflug. Bei der APM-Gruppe mit 8 Tabletten wurde eine Abnahme von 11,9% für den zweiten Ausflug nach der Dosisverabreichung und von 6,9% für den letzten Ausflug beobachtet. Nach der Verabreichung des Placebo zeigte die Placebo-Gruppe mit 4 Tabletten eine Abnahme der Treppenzeit von 6,5%

Tabelle I: Treppenzeit mit und ohne APM
für den ersten und zweiten Ausflug nach der Dosiverabreichung und von 3,7% für den letzten Ausflug. Die Placebo-Gruppe mit 8 Tabletten zeigte eine allmähliche Zunahme der Treppenzeit mit einer maximalen Zunahme von 2% für den letzten Ausflug.

Eine subjektive Messung des Treppenschmerzes erfolgte, indem den Patienten eine visuelle, analoge Schmerzabschätzungsprozedur auferlegt wurde. Eine Grundlinienabschätzung für verschiedene Gelenke, üblicherweise drei Gelenke, erfolgte eine Stunde vor dem ersten, der Grundlinienermittlung dienenden Ausflug und die Abschätzung wurde dann für jeden der vier Ausflüge wiederholt. Jeder Patient nahm eine Abschätzung unter der Überwachung einer Krankenschwester (dieselbe Krankenschwester während der gesamten Untersuchung) hinsichtlich der involvierten Schmerzmenge an einer Skala, die mit Inkrementen für keine, ein wenig, mehr, viel und am meisten markiert wurde, vor. Es erfolgte eine numerische Umrechnung der Markierungen an der Skala in Millimetern, welche als der Abstand von der Abwesenheit von Schmerz genommen wurde. Die Darstellung dieser Abschätzungsskala, wo je niedriger die Zahl ist, umso geringer der Schmerz ist, und je höher die Zahl ist, umso größer der Schmerz ist, erfolgt in Tabelle II und 2 als ein Durchschnittswert für alle bewerteten Gelenke. Unter Bezugnahme auf den Mittelwert gab es eine ausgeprägte Verringerung der Menge an Schmerz, die mit dem Hinaufsteigen und Hinabsteigen von Treppenstufen verbunden war, in den APM-Gruppen im Vergleich zu jener in den Placebo-Gruppen. Die Placebo-Gruppe mit 4 Tabletten zeigte für jeden Ausflug zunehmende Schmerzen gegenüber der der Grundlinienermittlung dienenden Abschätzung vor dem Steigen; obwohl die APM-Gruppe mit 4 Tabletten ebenfalls einen erhöhten Schmerz bei den ersten beiden Ausflügen gegenüber der der Grundlinienermittlung dienenden Abschätzung vor dem Steigen erfuhr, hatte sie bei den letzten zwei Ausflügen verringerte Schmerzen unterhalb oder unmittelbar über der der Grundlinienermittlung dienenden Abschätzung vor dem Steigen.

Tabelle III gibt die Schmerzabschätzungsmessungen für das empfindlichste Gelenk für einige der Patienten, ermittelt eine Stunde und zwei Stunden nach der Behandlung, an. Bei der Behandlungsgruppe mit 4 Tabletten zeigte die Placebo-Gruppe eine geringfügige Zunahme des Schmerzes (2,2%), während die APM-Gruppe eine 52,2%-ige Abnahme des

Tabelle II: Treppenschmerz mit und ohne APM
Tabelle III: Treppenschmerz des empfindlichsten Gelenks mit und ohne APM
Schmerzes erfuhr. Die APM-Gruppe mit 8 Tabletten erfuhr ebenfalls eine signifikante Abnahme des Schmerzes (48,2%) verglichen mit einer 24,5%-igen Abnahme des Schmerzes für die Placebo-Gruppe mit 8 Tabletten.

Eine Auswertung des Schmerzes wurde auch unter Verwendung der visuellen, analogen Schmerzabschätzungsmethode durch den Patienten am Ende von jedem Ruhezeitraum gemessen (Tabelle IV und 3). Während der durchschnittliche Ruheschmerz im allgemeinen für beide Placebo-Gruppen zunahm, erfuhr die APM-Gruppe mit 4 Tabletten eine 12,2%-ige, 16,5%-ige und 10,4%-ige Abnahme des Ruheschmerzes gegenüber jenem vor der Behandlung über die Zeit, während die APM-Gruppe mit 8 Tabletten eine 2,3%-ige, 36,8%-ige und 14,6%-ige Abnahme erfuhr. In Tabelle V und 4 ist die mittlere Differenz zwischen dem Treppenschmerz und dem Ruheschmerz für jeden Patienten bei jedem Zeitraum angegeben, was zeigt, dass die mittlere Differenz der APM-Gruppen geringer war als der Placebo-Gruppen. Wie durch die negativen Zahlen angegeben, erfuhren einige Patienten in beiden Gruppen mehr Ruheschmerz als Schmerz beim Treppensteigen.

Gehdistanz

Chronischer Schmerz wurde in Hinblick auf das Gehen einer Distanz in einer komfortablen Geschwindigkeit für einen Zeitraum von fünf Minuten untersucht. Es wurde eine der Grundlinienermittlung dienende Schmerzabschätzung vor dem Gehen ausgeführt. Nach dem Ermitteln einer als Grundlinie dienenden Gehdistanz erhielten die APM-Gruppen mit 4 und 8 Tabletten 76 Milligramm bzw. 152 Milligramm APM, während die Kontrollgruppen mit 4 und 8 Tabletten die geeignete Anzahl von Placebo-Tabletten erhielt. Nach Ruhen für eine Stunde wiederholten die Patienten die fünfminütige Gehprozedur dreimal mit einstündigen Ruhezeitspannen zwischen den Ausflügen. Tabelle VI und 5 zeigen die gesamte gegangene Distanz als gewanderte Fuß. Die durchschnittliche, in der Kontrollgruppe gegangene Distanz nahm über die Zeit geringfügig ab, wobei der Mittelwert von –0,5% bis –2,2% von der Grundlinie variierte. Im Vergleich dazu variierte die in den APM-Gruppen gegangene Distanz von –0,4% bis 1,8% von der Grundlinie. Obwohl die durchschnittliche gegangene Distanz nach einer Stunde gegenüber der Grundlinie abnahm, gab es nach 3 h eine Zunahme gegenüber der Grundlinie für beide APM-Gruppen.

Der Gehdistanz-Schmerz wurde über die visuelle analoge Schmerzabschätzungsprozedur aufgezeichnet. Eine der Grundlinienermittlung dienende Abschätzung erfolgte eine Stunde vor dem ersten, der Grundlinien

Tabelle IV. Ruheschmerz mit und ohne APM
Tabelle V. Treppenschmerz gg. Ruheschmerz mit und ohne APM
ermittlung dienenden Ausflug. Die Abschätzung wurde dann für jeden der vier Ausflüge wiederholt. Eine relative numerische Darstellung dieser Abschätzungsskala, wo je niedriger die Zahl ist, umso geringer der Schmerz ist, und je höher die Zahl ist, umso größer der Schmerz ist, ist in Tabelle VII und 6 angegeben. Der durchschnittliche Distanzschmerz nach den vier Spaziergängen nahm gegenüber der der Grundlinienermittlung dienenden Abschätzung vor dem Gehen um 22,7 bis 42,8% für die Kontrollgruppe mit 4 Tabletten und 20,6% bis 35,6% für die Kontrollgruppe mit 8 Tabletten zu. Im Vergleich dazu zeigten die Patienten in der APM-Gruppe mit 4 Tabletten eine Zunahme des durchschnittlichen Distanzschmerzes nach dem der Grundlinienermittlung dienenden Spaziergang (23,0% und dem ersten Spaziergang nach der Dosisverabreichung (21,8%, während der durchschnittliche Distanzschmerz nach dem zweiten Spaziergang nach Dosisverabreichung um 1,1% unter die der Grundlinienermittlung dienende Abschätzung vor dem Gehen abnahm und dann nach dem letzten Spaziergang auf 11,4% über die der Grundlinienermittlung dienende Abschätzung vor dem Gehen zunahm. Für die APM-Gruppe mit 8 Tabletten nahm der durchschnittliche Distanzschmerz nach dem der Grundlinienermittlung dienenden Spaziergang um 24,8% gegenüber der der Grundlinienermittlung dienenden Abschätzung vor dem Gehen zu; jedoch lag der durchschnittliche Distanzschmerz für die übrigen drei Spaziergänge unmittelbar bei oder unter der der Grundlinienermittlung dienenden Abschätzung vor dem Gehen.

Tabelle VI: Gehdistanz mit und ohne APM
Tabelle VII: Gehschmerz mit und ohne APM
Greifstärke

Die Greifstärke wurde gemessen, indem die Manschette in einen Stoffbeutel gegeben und mit Luft bis zu einem Ruhedruck von 20 mm Hg für ein leichtes Greifen gefüllt wurde. Jeder Patient ergriff den Stoffbeutel und der Druckanstieg, der als Veränderung bei den mmHg an der Manschette registriert wurde, wurde aufgezeichnet. Nach einer Greifmessung zur Ermittlung der Grundlinie erhielten die APM-Gruppen mit 4 und 8 Tabletten 76 Milligramm bzw. 152 Milligramm APM, während die Kontrollgruppen mit 4 und 8 Tabletten die geeignete Anzahl von Placebo-Tabletten erhielten. Nach einem Ruhezeitraum von einer Stunde wurde die Greifmessung drei weitere Male wiederholt mit einem einstündigen Ruhezeitraum zwischen jeder Messung. Wie in Tabelle VIII und 7 gezeigt, zeigten sowohl die APM-Gruppen als auch die 4-Tabletten-Kontrollgruppe im Wesentlichen erhöhte Greifstärke über die Zeit. Die 8-Tabletten-Kontrollgruppe schwankte ungefähr 2% bis 3% oberhalb und unterhalb der Grundlinie.

Um den durchschnittlichen Greifschmerz zu bestimmen, wurde vor der Greifmessung zur Ermittlung der Grundlinie eine visuelle, analoge Schmerzabschätzung durchgeführt und dann nach jeder nachfolgenden Greifmessung wiederholt. In Tabelle IX und 8 zeigen die Mittelwertdaten, dass innerhalb von 2 h nach der Behandlung der Greifschmerz für beide APM-Gruppen auf oder unter die Grundlinien-Abschätzung vor dem Greifen abfiel, während beide Kontrollgruppen wenigstens 8% höher blieben als die Grundlinien-Abschätzung vor dem Greifen.

Insgesamt dokumentiert diese Untersuchung, dass die Verwendung von APM erfolgreich war, Schmerz zu lindern, und dass die Leistungsfähigkeit messbar verbessert wurde. Statistische Abschätzungen der gemessenen Variablen legen nahe, dass die Schlussfolgerung, dass die beobachteten Unterschiede auf einen Zufall zurückzuführen sind, bei p < 0,05 bis p < 0,01 oder höher unwahrscheinlich ist.

Tabelle VIII: Greifstärke mit und ohne APM
Tabelle VIII: Greifschmerz mit und ohne APM
Beispiel 2: Osteoarthritis – Schmerzlinderung

Die analgetischen Eigenschaften von über die Zeit verabreichtem APM wurden bei einem Osteoarthritis-Patienten, der damit beschäftigt war, sich ein American Football-Spiel anzusehen, demonstriert. Der Patient hatte zu Beginn des Spiels schwere Schmerzen. Der Patient erfuhr jedoch nach Verzehr von sechs alkoholfreien Diätgetränken im Verlauf des Spiels (ungefähr 1 g APM über 3 h) eine substantielle Schmerzlinderung und eine ausgeprägt erhöhte Gelenkbeweglichkeit.

Beispiel 3: Multiple Sklerose – Schmerzlinderung

In einem Beispiel für die analgetischen Eigenschaften von APM in Kombination mit anderen Analgetika bei der Linderung von mit multipler Sklerose verbundenen Schmerzen wurden vier Tabletten, die jeweils 19,5 Milligramm APM enthielten, durch einen Patienten mit multipler Sklerose eingenommen. Die Dosisverabreichung wurde alle sechs Stunden mit 100–120 Milligramm wiederholt. Nach der Verabreichung des APM fiel der Bedarf des Patienten an Opiaten für die Befreiung von den Schmerzen um 50% ab: eine halbe Tablette Percocet (Du Pont Pharmaceuticals, Wilmington, DE; wobei jede Tablette 5 mg Oxycodon-hydrochlorid und 325 mg Acetaminophen enthält), zwei- bis dreimal täglich eingenommen, anstelle von einer Tablette, die viermals täglich eingenommen wird. Durch Kombinieren von APM mit dem Opiat-Analgetikum wurde die erforderliche Dosis des Opiat-Analgetikums gesenkt, wodurch die negativen Nebenwirkungen des Opiat-Analgetikums, wie die Verstopfung, unter der der Patient litt, verringert wurden.

Beispiel 4: Linderung von mit einer Verletzung verbundenem Schmerz

APM stellte eine Schmerzlinderung für eine 48 Jahre alte Frau (ohne Arthritis) bereit, die ihre Ferse und die damit verbunden Sehnen und Bänder zu dem Rist des Fußes verletzt hatte, während sie durch holperiges Gebiet lief. 12 Stunden nach der Verletzung lief die Patientin schwer hinkend. Der Patientin wurden ungefähr 4 Päckchen (ungefähr 0,15 g) APM eingemischt in Orangensaft auf den leeren Magen verabreicht. Ungefähr 50 Minuten später nahm die Patientin an einem einstündigen Marsch ohne bemerkbares Hinken teil. 5 Stunden später wurde eine zweite, aus 4 Päckchen bestehende Dosis in Orangensaft verabreicht. Acht Stunden nach dem Beginn der Behandlung lief die Patientin ohne Schmerzen. Am folgenden Morgen bestand eine Empfindlichkeit gegenüber einem Daumendruck, aber keinen Schmerz während des Gehens. Sechsunddreißig Stunden nach der Behandlung gab es keine Schmerzen und sehr wenig Empfindlichkeit.

Beispiel 5: Linderung von mit einer Rückenoperation verbundenem Schmerz

Aufgenommen in eine Blindstudie nahm ein Osteoarthritis-Patient eine Studienverbindung zur Schmerzlinderung ein. Vor der Rückenoperation hörte der Patient auf, die Studienverbindung einzunehmen, aber nach der Operation begann er erneut, fünf Tabletten der Studienverbindung unverschrieben dreimal täglich einzunehmen. Am Tag 1 nach der Operation nahm der Patient nur eine verschriebene p.r.n. Schmerztablette und beendete die Verwendung eines verschriebenen PCA-Pumpen-Narkotikum-Schmerzstillers, da er berichtete, ihn nicht zu benötigen. Trotz fortdauerndem Zugang zu verschriebenen Schmerzstillern lehnte der Patient aufgrund fehlenden Bedarfs ab. Der Patient lief am Tag 1, kehrte am Tag 3 nach Hause zurück und nahm am Tag 10 ohne Schmerzen die normale Routine wieder auf. Die im Rahmen der Blindstudie untersuchte Verbindung war APM (19,5 Milligramm pro Tablette).

Beispiel 6: Myokardinfarkt – Schmerzlinderung

Mit einem Myokardinfarkt verbundener Schmerz ist mit Plättchenaggregation in Verbindung gebracht worden. Da die schmerzstillenden Wirkungen von APM Eigenschaften aufweisen, die sie mit Aspirin und anderen nichtsteroidalen antiinflammatorischen Mitteln gemein haben, wurde APM weiter hinsichtlich möglicher gerinnungshemmender Eigenschaften ausgewertet.

Es wurde eine vorab durchgeführte Untersuchung der Blutungsdauern an zwölf normalen Individuen ausgeführt. Nachdem die Grundlinien-Blutungsdauern unter Verwendung der Simplate-Blutungstechnik gemäß den Anweisungen des Herstellers (General Diagnostics, Organon Technika, Oklahoma City, OK) gemessen worden waren, nahm jedes Individuum vier Tabletten Aspartam (76 Milligramm; 19 Milligramm/Tablette) ein. Zwei Stunden nach der oralen Einnahme von APM wurden die wiederholten Blutungsdauern bestimmt. Die anfänglichen Daten zeigten, dass bei Individuen eine klinische Reaktion mit Blutungsdauern von weniger als sechs Minuten auftraten. Es wurde angenommen, dass längere Blutungsdauern als sechs Minuten Grenzfälle aufgrund von üblicherweise verzehrten, aus der Diät stammenden Substanzen mit ähnlichen Eigenschaften wie APM darstellen.

Da die vorab erhaltenen Daten mögliche klinische Wirkungen von APM auf die Blutungsdauern anzeigten, wurde eine Doppelblind-Crossover-Studie an 34 Freiwilligen unter Verwendung der Simplate-Blutungstechnik ausgeführt. Alle siebzehn Freiwilligen, die Placebo erhielten, und siebzehn, die APM erhielten, beendeten die Studie ohne Komplikationen. Nach einer Bestimmung der Grundlinien-Blutungsdauer erhielt jeder Freiwilliger entweder vier Tabletten APM (76 Milligramm; 19 Milligramm/Tablette) oder vier Tabletten Placebo.

Zwei Stunden nach der Dosisverabreichung wurde die Blutungsdauer erneut bestimmt. Jede Blutungsdauerbestimmung verwendete vorgewogenes Löschpapier, um Bluttröpfchen zu sammeln. Das Löschpapier wurde auf einer Analysenwaage gewogen, nachdem die Blutung aufgehört hatte. Die Zeit, welche benötigt wurde, damit die Blutung aufhörte, wurde mit einer Stoppuhr gemessen. Die Daten für die APM- und Placebo-Freiwilligen sind in Tabelle X bzw. Tabelle XI angegeben. Die Wirkungen von APM auf die Blutungsdauer sind in Tabelle XII und in 9 und 10 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen eine geringfügige Verlängerung der Blutungsdauer mit APM, welche ähnlich ist zu der mit Aspirin verbundenen Wirkung. In der APM-Gruppe wiesen 13 Freiwillige eine erhöhte Blutungsdauer auf, verglichen mit 8 Freiwilligen in der Placebo-Gruppe. Aufgrund der Verlängerung der Blutungsdauer kann APM verwendet werden, um die Plättchenaggregation zu kontrollieren und um mit einem Myokardinfarkt verbundenen Schmerz zu lindern.

Tabelle XII. Zusammenfassung der Blutungsdauer anhand von Ereignis und Mittelwerten
Beispiel 7: Verwendung von APM als ein veterinärmedizinischer Schmerzstiller.

Ein fünfzehn Jahre alter deutscher Schäferhund, der unter Symptomen einer Osteoarthritis litt, erhielt 5–10 Tabletten APM (95–190 Milligramm; 19 Milligramm/Tablette) zweimal täglich. Drei Tage später hatte der Hund seine normalen Aktivitäten wieder aufgenommen. Als die Behandlung nachfolgend unterbrochen wurde, zeigte der Hund erneut Symptome einer Osteoarthritis und fehlenden Appetit. Die Behandlung mit APM wurde wieder aufgenommen und der Hund nahm erneut wieder normale Aktivität auf.


Anspruch[de]
  1. Verwendung der Verbindung
    bei der R H oder ein 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassendes Alkyl ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die geeignet ist, eine Verringerung von Schmerz in einem Säugetier zu bewirken.
  2. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Osteoarthritis-Schmerz geeignet ist.
  3. Verwendung einer Kombination aus einer ersten analgetischen Verbindung, umfassend:
    bei der R H oder ein 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassendes Alkyl ist, sowie einer zweiten analgetischen Verbindung, um die effektive Dosis der zweiten analgetischen Medikation in einem Säugetier zu verringern.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, bei der die zweite analgetische Medikation ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetaminophen, Phenacetin, Aspirin, Ibuprofen, Phenylbutazon, Indomethacin und Derivaten mit schmerzlindernden Eigenschaften, Opiaten und Derivaten mit schmerzlindernden Eigenschaften, Piroxicam und steroidalen und nicht-steroidalen Anti-inflammatorischen Mitteln.
  5. Verwendung nach Anspruch 3, bei der die wirksame Menge der ersten analgetischen Verbindung von etwa 40 mg bis etwa 540 mg beträgt.
  6. Verwendung nach Anspruch 4, bei der die wirksame Menge der ersten Verbindung von etwa 40 mg bis etwa 540 mg beträgt.
  7. Verwendung nach Anspruch 3, bei der die wirksame Menge der ersten Verbindung die Menge ist, die erforderlich ist, um die wirksame Dosis der zweiten analgetischen Medikation um etwa 25% bis etwa 75% zu reduzieren.
  8. Verwendung nach Anspruch 4, bei der die wirksame Menge der ersten Verbindung die Menge ist, die erforderlich ist, um die wirksame Dosis der zweiten analgetischen Medikation um etwa 25% bis etwa 75% zu reduzieren.
  9. Verwendung nach Anspruch 3, bei der die wirksame Menge der ersten Verbindung die Menge ist, die erforderlich ist, um die effektive Dosis der zweiten analgetischen Medikation um etwa 10% bis etwa 90% zu reduzieren.
  10. Verwendung nach Anspruch 4, bei der die wirksame Menge der ersten Verbindung die Menge ist, die erforderlich ist, um die effektive Dosis der zweiten analgetischen Medikation um etwa 10% bis etwa 90% zu reduzieren.
  11. Verwendung der Verbindung
    bei der R H oder ein 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassendes Alkyl ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Bewirkung einer Verringerung von Schmerz, welche eine pharmazeutische Dosierungsform ist, die von etwa 80 mg bis etwa 320 mg der Verbindung umfaßt.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der die Dosierungsform etwa 180 mg umfaßt.
Es folgen 10 Blatt Zeichnungen






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