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Dokumentenidentifikation DE69925914T2 11.05.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001082127
Titel SUCCINAMID HEMMSTOFFE DES INTERLEUKIN-1 BETA KONVERTIERENDEN ENZYMS
Anmelder Warner-Lambert Co. LLC, Morris Plains, N.J., US
Erfinder CAPRATHE, William, Bradley, Livonia, US;
GILMORE, Lodge, John, Wilmington, US;
HARTER, Glen, William, Chelsea, US;
HAYS, Jeanne, Sheryl, F-75006 Paris, FR;
KNAPP, Michele, Kristen, Ypsilanti, US;
KOSTLAN, Rose, Catherine, Saline, US;
LUNNEY, Ann, Elizabeth, Ann Arbor, US;
PARA, Suzanne, Kimberly, Ann Arbor, US;
GALATSIS, Paul, Ann Arbor, US;
THOMAS, Jerome, Anthony, Ann Arbor, US
Vertreter Krohn, S., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat., Pat.-Ass., 79108 Freiburg
DE-Aktenzeichen 69925914
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 30.04.1999
EP-Aktenzeichen 999189301
WO-Anmeldetag 30.04.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/US99/09463
WO-Veröffentlichungsnummer 0099056765
WO-Veröffentlichungsdatum 11.11.1999
EP-Offenlegungsdatum 14.03.2001
EP date of grant 22.06.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 11.05.2006
IPC-Hauptklasse A61K 38/05(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 29/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Succinamid-Verbindungen, welche das Interleukin-1&bgr;-konvertierende Enzym inhibieren. Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzungen, welche eine Verbindung enthalten, die einen Inhibitor des Interleukin-1&bgr;-konvertierenden Enzyms darstellt und ein Verfahren zur Anwendung der Zusammensetzungen zur Behandlung von Schlaganfall, inflammatorischen Erkrankungen, septischem Schock, Reperfusionsverletzungen, Alzheimer-Erkrankung und Shigellose.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Interleukin-1&bgr;-Protease (die auch als Interleukin-1&bgr;-konvertierendes Enzym, ICE oder Caspase 1 bekannt ist) wirkt auf Pro-Interleukin-1&bgr; (pro-IL-1&bgr;), um Interleukin-1&bgr; (IL1&bgr;) zu produzieren, bei dem es sich um ein inflammatorisches Cytokin handelt (Kostura M. J. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1989; 86: 5227–5231 und Black R. A. et al., FEBS Let. 1989; 247: 386–391). Verschiedene Erkrankungen sind mit Interleukin-1-Aktivität assoziiert. Beispiele von Erkrankungen, bei denen Interleukin-1 involviert ist, sind inflammatorische Erkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease), und neuroinflammatorische Erkrankungen, wie Schlaganfall, Multiple Sklerose und Alzheimer-Erkrankung (Dinarello C. A., Eur. Cytokine Netw., 1994; 5: 517). Zu weiteren Erkrankungen zählen septischer Schock, Reperfusionsverletzung und Shigellose.

Es wurde gezeigt, dass Mittel, welche die IL-1&bgr;-Aktivität modulieren, vorteilhafte in vivo-Effekte aufweisen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Verbindungen, die Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten sind, die ischämische und excitotoxische Schädigung am Rattenhirn inhibieren (e.g. Relton J. K. et al., Brain Research Bulletin 1992; 19: 243–246). Zusätzlich wurde gezeigt, dass ICE-Inhibitoren Entzündungen und Pyrexie bei Ratten reduzieren (Elford P. R. et al., British Journal of Pharmacology 1995; 115: 601–606).

ICE-Inhibitoren können auch weitere Cysteinproteasen der ICE-Familie inhibieren. Vor kurzem wurde die Nomenklatur der Cysteinproteasen dieser ICE-Familie (auch als Caspasen bekannt, wobei ICE als Caspase-1 bekannt ist) weiter definiert. Die folgenden Proteasen sind repräsentative Mitglieder dieser Enzymklasse, wobei die von Annemri et al., Cell 1996; 87: 171 beschriebene Nomenklatur verwendet wird: Caspase-2 (auch bekannt als Ich-1); Caspase-3 (auch bekannt als CPP32, Yama und Apopain); Caspase-4 (auch bekannt als TX, Ich-2 und ICE rel-II); Caspase-5 (auch bekannt als ICE rel.-III); Caspase-6 (auch gekannt als Mch2); Caspase-7 (auch bekannt als Mch3); Caspase-8 (auch bekannt als FLICE und Mch5); Caspase-9 (auch bekannt als ICE-LaP6 und Mch6); Caspase-10 (auch bekannt als Mch4). Es ist anerkannt, dass die Mitglieder dieser Enzymfamilie biologische Schlüssel rollen sowohl bei der Inflammation als auch der Apoptose (programmierter Zelltod) spielen (Thornberry N. A. et al., Perspectives in Drug Discovery und Design 1994; 2L 389–399).

Es wurde gezeigt, dass ICE zusätzlich zu seinen Effekten auf die IL-1&bgr;-Produktion eine Rolle bei der Produktion des inflammatorischen Mediators Interferon-&ggr; spielt (Ghayur et al., Nature 1997; 386 (6625): 619–623). ICE verarbeitet die inaktive Proform des Interferon-&ggr; induzierenden Faktors (IGIF; Interleukin-18) weiter zu aktivem IGIF, einem Protein, das die Produktion von Interferon-&ggr; durch T-Zellen und natürliche Killerzellen induziert. Interferon-&ggr; wurde in Zusammenhang mit der Pathogenese von Erkrankungen, wie inflammatorische Erkrankungen und septischer Schock, gebracht. Man nimmt daher an, dass ICE-Inhibitoren durch Einwirkung auf Interferon-&ggr; vorteilhafte Effekte bei derartigen Krankheitszuständen haben.

Die Mehrzahl der im Stund der Technik beschriebenen ICE-Inhibitoren basieren auf Peptiden (z.B. Dolle R. et al., J. Med. Chem. 1994; 37: 563). Kürzlich wurde jedoch auch über die Verwendung von Pyridon- oder Pyrimidon basierten peptidomimetischen Inhibitoren berichtet (Dolle R. et al., WO 9526958, 1995; Dolle R. et al., J. Med. Chem. 1996; 39: 2438 und Semple G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997; 7: 1337). Röntgenstrukturkristallographie und Molecular Modeling haben gezeigt, dass Pyridon-basierte Inhibitoren ein geeigneter Ersatz für die in Peptid-basierenden Inhibitoren zu findenden P2-P3 sind (Golec J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997; 7: 2181–2186).

Die US 5,559,232 offenbart Carboxamide mit einer ähnlichen, aber unterschiedlichen Markush-Formel zur Anwendung als Inhibitoren der Blutplättchen-Aggregation.

Die WO 95/26958 offenbart die Verwendung von Pyrimidon-basierten ICE-Inhibitoren. Es wird berichtet, dass die in der WO 95/26958 beschriebenen Verbindungen neben ihrer Aktivität in in vitro-Modellen einen in vivo-IC50-Bereich von 0,1 bis 10 &mgr;m aufweisen, was die prozentuale Inhibierung der IL-1&bgr;-Freisetzung wiedergibt. Auch wenn diese Werte eine gewisse Aktivität zeigen, ist die Suche nach besseren ICE-Inhibitoren zur Behandlung von derartigen Erkrankungen, wie Entzündungen, Alzheimer-Erkrankung, Schlaganfall und septischer Schock, wünschenswert.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I Verbindung der Formel I

worin Y für
oder
steht;

jedes R' unabhängig für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht; R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl,

-OH, -(CH2)n Aryl,

-(CH2)n substituiertes Aryl,

-(CH2)n-O-Aryl,

-(CH2)n-O-substituiertes Aryl,

-(CH2)n-S-Aryl,

-(CH2)n-S-substituiertes Aryl,

-(CH2)n-S-Heteroaryl,

-(CH2)n-S-substituiertes Heteroaryl,

-(CH2)n-NR'-Aryl,

-(CH2)n-NR'-substituiertes Aryl,

-(CH2)n-NR'-Heteroaryl,

-(CH2)n-NR'-substituiertes Heteroaryl,

-(CH2)n-Heteroaryl, oder

-(CH2)n-substituiertes Heteroaryl stehen;

jedes n unabhängig für 0 bis 6 steht;

R3 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht;

R4 für C1-C6 Alkyl oder Wasserstoff steht; und

X für Wasserstoff,
-(CH2)n-S-(CH2)n-Aryl,

-(CH2)n-S-(CH2)n-substituiertes Aryl
steht

und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I steht R' für Wasserstoff oder Methyl.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht jedes R' für Wasserstoff.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R3 für Wasserstoff und R4 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R1 für Wasserstoff oder Methyl und R2 für -(CH2)n-Phenyl,

Wasserstoff,

-(CH2)n-O-Phenyl,

-OH,

-(CH2)n-Benzimidazoyl,

-(CH2)n-Indolyl oder

-(CH2)n-Phenol.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht Y für

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen Y für

X für Wasserstoff,
oder

Gemäß einer noch bevorzugteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I zur Verfügung,

worin Y für
steht;

jedes R' unabhängig für Wasserstoff oder Methyl steht;

jedes n unabhängig für 1, 2 oder 3 steht;

R1 und R2 unabhängig für Wasserstoff,

-(CH2)n-Phenyl,

-(CH2)n-O-Phenyl

-OH,
stehen;

Ra, Rb und Rc unabhängig für Halogen, -OC1-C6-Alkyl oder Wasserstoff stehen;

R3 für Wasserstoff steht;

R4 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht und

X für Wasserstoff,
-CH2-S-CH2CH2-CH2-Phenyl,
steht

und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Formel I stehen

R1 für Wasserstoff und

R2 für -(CH2)n-Indolyl,

substituiertes-(CH2)n-Indolyl,

-(CH2)n-NH-Phenyl,

-(CH2)n-O-Phenyl,

-(CH2)n-Tetrazolyl,

-(CH2)n-Phenyl,

-(CH2)n-substituiertes Phenyl,

-(CH2)n-substituiertes Benzimidazol

-(CH2)n-Benztriazolyl,

-(CH2)n-Indazolyl,

-(CH2)n-Benzimidazolyl,

-(CH2)n-Pyridyl,

-(CH2)n-Naphthyl, oder

-(CH2)n-Chinolinyl

Gemäß einer am meisten bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verbindungen zur Verfügung:

3-(2-Methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure

3-(2-Carbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-[3-methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentansäure;

3-(2-Carbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonyl-amino)-pentansäure;

3-[3-Methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-[3-methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentansäure;

(S,S)-3-{3-Methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure;

3-{3-Methyl-2-[(3-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

3-[3-Methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(3-phenyl-propylsulfanyl)-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(methyl-phenethyl-carbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

3-{3-Methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-5-(2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)-pentansäure;

5-[3-(1H-Imidazol-2-yl)-naphthalin-2-yloxy]-3-{3-methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-hydroxycarbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[[3-(4-hydroxyphenyl)-propylcarbamoyl]-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure.

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-[3-methyl-2-({methyl-[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-carbamoyl}-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentansäure;

3-{2-[(2-Benzoimidazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl-3-methyl-butyrylamino}-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonyfamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-3-{2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)3-(2-{[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

3-(3-Methyl-2-{[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

3-[3-Methyl-2-({methyl-[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-carbamoyl}-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-buttersäure;

3-{2-[(2-Benzimidazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[3-(4-hydroxy-phenyl)-propylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-naphthalin-2-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-pyridin-4-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-chinolin-2-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-naphthalin-2-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-pyridin-3-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-naphthalin-2-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-{[2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

3-[3-Methyl-2-({methyl-[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl)-carbamoyl}-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-buttersäure;

3-(3-Methyl-2-{[methyl-(2-phenoxy-ethyl)-carbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

3-(2-{[2-(5,6-Dimethyl-benzimidazol-1-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure, Trifluoracetatsalz;

5-(7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl)-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-pyridin-4-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-chinolin-2-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-naphthalin-1-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-pyridin-3-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

3-{2-[(2-Benzimidazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1)hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

3-(2-{[2-(5-Acetyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;

5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

N4-(2-Benzimidazol-1-yl-ethyl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-succinamid;

N4-[2-(5,6-Dichlor-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-(2-phenoxy-ethyl)-succinamid oder

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]succinamid;

N4-(2-Benzotriazol-1-yl-ethyl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-(2-indazol-1-yl-ethyl)-2-isopropyl-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-(2-phenylaminoethyl)-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-(3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propyl]-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(phenyl)-ethyl]-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4-(phenyl)-butyl]-succinamid oder

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-(2-indol-1-yl)-ethyl)-2-isopropyl-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4-(phenyl)-propyl]-succinamid;

N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-succinamid;

3-{2-[(2-Benzimidazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino-4-oxo-buttersäure;

3-(3-Methyl-2-{[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

3-(2-{[2-(5-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

3-(2-{[2-(5,6-Dichlor-benzimidazol-1-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

3-(2-{[(2-Benzimidazol-1-yl-ethyl)-methyl-carbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

3-{2-(2-Benzotriazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure;

3-{2-[(2-Indazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure;

3-[2-({[2-(5,6-Dimethyl-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-methylcarbamoyl}-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-4-oxo-buttersäure;

3-[2-({[2-(2-Methyl-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-methylcarbamoyl}-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-4-oxo-buttersäure;

3-(3-Methyl-2-{[3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

3-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino)-4-oxo-buttersäureethylester;

3-Cyano-3-(3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-propionsäureethylester und

3-Cyano-3-(3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino)-propionsäure.

Weiter wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, welche eine Verbindung der Formel I umfasst.

Weiter wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Schlaganfall zur Verfügung gestellt, wobei einem Patienten, der einen Schlaganfall hat oder hatte oder dem Risiko eines Schlaganfalls unterliegt, eine Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zu verabreichen ist.

Weiter wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen zur Verfügung gestellt, wobei einem Patienten mit einer inflammatorischen Erkrankung eine Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zu verabreichen ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen handelt es sich bei der inflammatorischen Erkrankung um Rheumatoide Arthritis oder entzündliche Darmerkrankung (Inflammatory Bowel Disease).

Weiter wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von septischem Schock zur Verfügung gestellt, wobei einem Patienten mit septischem Schock eine Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zu verabreichen ist.

Weiter wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Reperfusionsverletzung zur Verfügung gestellt, wobei einem Patienten mit einer Reperfusionsverletzung eine Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zu verabreichen ist.

Weiter wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Alzheimer-Erkrankung zur Verfügung gestellt, wobei einem Patienten mit Alzheimer-Erkrankung eine Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zu verabreichen ist.

Weiter wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Shigellose zur Verfügung gestellt, wobei einem Patienten mit Shigellose eine Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zu verabreichen ist.

Weiter wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Multipler Sklerose zur Verfügung gestellt, wobei einem Patienten mit Multipler Sklerose eine Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zu verabreichen ist.

Weiter wird ein Verfahren zur Inhibierung des Interleukin-1&bgr;-konvertierenden Enzyms zur Verfügung gestellt, wobei einem Patienten, der einer Inhibierung des Interleukin-1&bgr;-konvertierenden Enzyms bedarf, eine Zusammensetzung mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zu verabreichen ist.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der Ausdruck „Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff. Repräsentative Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Butyl, t-Butyl, sec-Butyl, Pentyl und Hexyl. Bevorzugt ist C1-C6-Alkyl.

Der Ausdruck „Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Zu repräsentativen Beispielen von Alkoxygruppen zählen Methoxy, Ethoxy, t-Butoxy, Propoxy und Isobutoxy.

Der Ausdruck „Halogen" umfasst Chlor, Fluor, Brom und Iod.

Der Ausdruck „Alkenyl" bedeutet einen verzweigten oder geradkettigen Kohlenwasserstoff mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen.

Der Ausdruck „Alkinyl" bedeutet einen verzweigten oder geradkettigen Kohlenwasserstoff mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen.

Der Ausdruck „Aryl" bedeutet einen aromatischen Kohlenwasserstoff. Repräsentative Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl

Der Ausdruck „Heteroatom" umfasst Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.

Der Ausdruck „Heteroaryl" bedeutet eine Arylgruppe, bei der ein oder mehrere Kohlenstoffatome des aromatischen Kohlenwasserstoffs durch ein Heteroatom ersetzt sind. Beispiele von Heteroarylgruppen sind, ohne darauf begrenzt zu sein, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Benzotriazolyl, Indazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolyl, Naphthyridinyl und Isoxazolyl.

Der Ausdruck „Cycloalkyl" bedeutet einen cyclischen Kohlenwasserstoff. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Das Symbol "-" bedeutet eine Bindung.

Der Ausdruck „Patient" bezieht sich auf alle Tiere einschließlich des Menschen. Beispiele für Patienten sind Menschen, Kühe, Hunde, Katzen, Ziegen, Schafe und Schweine.

Der Ausdruck „substituiert" bedeutet, dass der zugrunde liegende organische Rest einen oder mehrere Substituenten aufweist. Beispielsweise bedeutet substituiertes Cyclohexyl einen Cyclohexylrest, der einen oder mehrere Substituenten aufweist. Zu Substituenten zählen, ahne darauf begrenzt zu sein, CF3, C1-C8-Alkyl, -CN, CF3, -NO2,

NH2, -O-phenyl, -NHC1-C8-Alkyl, -N(C1-C8-Alkyl)2. SC1-C6-Alkyl, -OC1-C8-Alkyl und -OH. Zu besonders bevorzugten Substituenten zählen, ohne darauf begrenzt zu sein,

tert-Butyl, Methyl, -OH, -NH2, -SCH3, -CN, -OCH3,
Brom, Fluor und Chlor.

Der Ausdruck „Cycloalkenyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Beispiele für Cycloalkenylgruppen sind Cyclopenten, Cyclobuten und Cyclohexen.

Der Ausdruck „Heterocyclus" oder „Heterocycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, bei der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom ersetzt sind. Beispiele für Heterocyclen sind, ohne darauf begrenzt zu sein, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl.

Die Verbindungen der Formel I können einem Patienten entweder alleine oder als Teil einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können den Patienten, wie Menschen und Tieren, oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, lokal (Pulver, Salben oder Tropfen) oder als buccales oder nasales Spray verabreicht werden.

Zusammensetzungen, die zur parenteralen Injektion geeignet sind, können physiologisch akzeptable sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele geeigneter wässriger und nicht-wässriger Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel sind Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und dergleichen), geeignete Mischungen davon, Pflanzenöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Eine geeignete Fluidität kann beispielsweise durch Verwendung eines Überzugs, wie Lecithin durch Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Falle von Dispersionen und durch Verwendung von Tensiden gewährleistet werden.

Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungische Mittel, wie beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen, sichergestellt werden. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Mittel aufzunehmen, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Prolongierte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Formen kann durch Verwendung von die Absorption verzögernden Mitteln, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, bewirkt werden.

Zu festen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung zählen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen festen Dosierungsformen wird der Wirkstoff vermischt mit wenigstens einem inerten üblichen Exzipienten (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat oder

  • a) Füllstoffen oder Extendern, beispielsweise Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannit und Kieselsäure;
  • b) Bindemitteln, beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrolidon, Sucrose und Akazia;
  • c) Befeuchtungsmitteln, beispielsweise Glycerin;
  • d) Desintegriermitteln, beispielsweise Agar Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte komplexe Silikate und Natriumcarbonat;
  • e) Lösungsretardanzien, beispielsweise Paraffin;
  • f) Absorptionsbeschleunigern, beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen;
  • g) Netzmitteln, beispielsweise Cetylalkohol und Glycerinmonstearat;
  • h) Adsorbentien, Caolin und Bentonit; und
  • i) Schmiermitteln, beispielsweise Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat oder Gemischen davon. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffer enthalten.

Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln unter Verwendung von Exzipienten, wie Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht und dergleichen verwendet werden.

Feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate, können mit Überzügen und Hüllen, wie enterischen Überzügen und bekannten anderen hergestellt werden. Sie können auch opak machende Mittel enthalten und können von solcher Zusammensetzung sein, dass sie den Wirkstoff oder die Wirkstoffe in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts in verzögerter Weise freisetzen. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die Wirkstoffe können auch in mikroverkapselter Form vorliegen, falls angemessen, mit einem oder mehreren der oben erwähnten Exzipienten.

Zu flüssigen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung zählen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den Wirkstoffen können die flüssigen Dosierungsformen inerte üblicherweise verwendete Verdünnungsmittel, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, solubilisierende Mittel und Emulgatoren enthalten, wie z. B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Castoröl und Sesamöl, Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan oder Gemische dieser Substanzen und dergleichen.

Neben inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Adjuvantien, wie Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und parfümierende Mittel enthalten.

Suspensionen können neben den Wirkstoffen Suspendiermittel, wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylen-Sorbitol- und -Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminium-metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragacanth oder Mischungen dieser Substanzen und dergleichen enthalten.

Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind bevorzugt Suppositorien, die hergestellt werden können durch Vermischen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit geeigneten nicht-reizenden Exzipienten oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder ein Suppositoriumwachs, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest, bei Körpertemperatur aber flüssig sind und deshalb im Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.

Dosierungsformen zur topischen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Salben, Pulver, Sprays und Inhalantien. Der aktive Bestundteil wird unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Träger und, falls erforderlich, Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, vermischt. Ophtalmische Formulierungen, Augensalbe, -pulver und -lösungen werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung ebenfalls in Betracht gezogen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in einem Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg pro Tag verabreicht werden. Bei einem normalen erwachsenen Menschen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg ist eine Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag bevorzugt. Die spezifische zur Anwendung kommende Dosierung kann jedoch variieren. Beispielsweise kann die Dosierung von einer Reihe von Faktoren einschließlich den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der pharmakologischen Aktivität der verwendeten Verbindung abhängen. Die Bestimmung der optimalen Dosierung bei einem bestimmten Patienten ist dem Fachmann gut bekannt.

Die Ausdrücke „pharmazeutisch akzeptable Salze", „Ester", „Amide" und „Prodrugs", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf diejenigen Carboxylatsalze, Aminosäureadditionssalze, Ester, Amide und Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, die im Rahmen ordnungsgemäßer medizinischer Beurteilung liegen, geeignet zur Anwendung in Kontakt mit den Geweben des Patienten ohne übermäßige Toxizität, Reizwirkung, allergische Antwort und dergleichen liegen, ein angemessenes Nutzen/Risiko-Verhältnis aufweisen und für ihre beabsichtigte Anwendung wirksam sind sowie, soweit möglich, auf die zwitterionischen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Ausdruck „Salze" bezieht sich auf relativ nicht-toxische, anorganische und organische Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Salze können in situ während der abschließenden Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder durch separate Umsetzung der gereinigten Verbindungen in Form der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolierung des so gebildeten Salzes hergestellt werden. Zu repräsentativen Salzen zählen das Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactobionat und Laurylsulfonat und dergleichen. Sie können auch Kationen auf Basis der Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen sowie nicht-toxische Ammonium, quaternäre Ammonium- und Aminkationen einschließlich, aber ohne darauf begrenzt zu sein, Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen, umfassen (siehe beispielsweise Berge S. M. et al., „Pharmaceutical Salts", J. Pharm, Sci. 1977; 66: 1–19).

Beispiele pharmazeutisch akzeptabler, nicht-toxischer Ester der erfindungsmaßerr Verbindungen sind C1-C6-Alkylester, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist. Zu akzeptablen Estern zählen auch C5-C7-Cycloalkylester sowie Arylalkylester wie, ohne darauf begrenzt zu sein, Benzyl. C1-C4-Alkylester sind bevorzugt. Die Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.

Beispiele pharmazeutisch akzeptabler, nicht-toxischer Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Amide, die abgeleitet sind von Ammoniak, primären C1-C6-Alkylaminen und sekundären C1-C6-Dialkylaminen, wobei die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sind. Im Falle von sekundären Aminen kann das Amin auch in Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ein Stickstoffatom enthält, vorliegen. Von Ammoniak, primären C1-C3-Alkylaminen und sekundären C1-C2-Dialkylaminen abgeleitete Amide sind bevorzugt. Die Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.

Der Ausdruck „Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die in vivo rasch zu der Stammverbindung der oben erwähnten Formeln, beispielsweise durch Hydrolyse im Blut, transformiert werden. Eine gründliche Diskussion findet sich in Higuchi T. und Stella V., „Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 der A.C.S. Symposium Serie, und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, Hrsg., American Pharmaceutical Association und Pergamon Press.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusätzlich in nicht-solvatisierten sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, vorliegen. Im Allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als gleichwertig mit den nicht-solvatisierten Formen betrachtet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in unterschiedlichen stereoisomeren Formen aufgrund der Anwesenheit von Asymmetriezentren in den Verbindungen vorliegen, d.h. jedes asymmetrische Kohlenstoffatom kann entweder R- oder S-Konfiguration aufweisen. Alle stereoisomeren Formen der Verbindungen sowie Gemische davon, einschließlich racemischer Mischungen, bilden Teil der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden einem Patienten verabreicht, der einer ICE-Inhibierung bedarf. Im Allgemeinen handelt es sich bei den Patienten, die einer ICE-Inhibierung bedürfen, um Patienten, die eine Krankheit oder einen Zustand aufweisen, bei denen ICE eine Rolle spielt. Beispiele derartiger Erkrankungen sind, ohne darauf begrenzt zu sein, inflammatorische Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis und entzündliche Darmerkrankung (Inflammatory Bowel Disease), neuroinflammatorische Erkrankungen, wie Schlaganfall und septischer Schock. Zu weiteren Erkrankungen zählen Reperfusionsverletzung, Alzheimer-Erkrankung und Shigellose.

Eine „therapeutisch wirksame Menge ist die Menge einer Verbindung der Formel I, die, wenn man sie einem Patienten mit einer Erkrankung verabreicht, welche mit einer Verbindung der Formel I behandelt werden kann, ein Symptom der Erkrankung verbessert. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I kann vom Fachmann leicht durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I an einen Patienten und Beobachtung der Ergebnisse bestimmt werden.

Eine Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den Schemata I bis VII gegeben.

Schema I
Schema II
Schema III
Schema IV
Schema V
Schema VI
Schema VII

Der Fachmann erkennt, dass die Ausgangsmaterialien variiert und zusätzliche Schritte verwendet werden können, um die von der vorliegenden Erfindung umfassten Verbindungen herzustellen, wie in den nachfolgenden Beispielen gezeigt.

Wie in Schema I gezeigt, liefert die Acylierung eines entsprechenden Amins mit Itaconsäureanhydrid die gewünschte Acrylsäure, die wiederum zu der entsprechenden Propionsäure hydriert wird. Die Säure wird anschließend an eine geeignete Aminosäure unter Standard-Peptidkopplungsbedingungen, wie beispielsweise HOBT und EDCI in Anwesenheit einer Base, wie 4-Methylmorpholin, gekoppelt, um den gewünschten Bernsteinsäureester herzustellen. Der Methylester wird anschließend mit einer Base, wie Natriumhydroxid, hydrolysiert. Die erhaltene t-Butylestersäure wird dann in das Brommethylketon, beispielsweise durch Bildung des gemischten Anhydrids aus der Säure, überführt, das gemischte Anhydrid wird mit Diazomethan behandelt und schließlich mit HBr in Essigsäure bromiert. Der Austausch des Bromids mit dem Kaliumsalz von N-Boc-Sulfonamid ergibt die gewünschte Sulfonylverbindung. Der t-Butylester wird dann zu der Säure in Anwesenheit einer Säure, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, hydrolysiert.

Wie in Schema II gezeigt, wird (4S)-(–)-4-Isopropyl-2-oxyzolidinon mit einem Säurechlorid in Anwesenheit von Base unter Bildung des gewünschten Oxazolidinons acyliert, das anschließend in Anwesenheit von Base mit t-Butylbromacetat alkyliert wird. Das erhaltene N-Acyloxazolidinon wird dann zu dem Bernsteinsäure-t-butylester im Wesentlichen nach dem in Tetr. Lett. 1987; 28: 6141–6144 beschriebenen Verfahren hydrolysiert. Die Säure wird anschließend an den (S)-2-Aminobernsteinsäure-1-allylester-4-benzylester unter Standardpeptid-Kopplungsbedingungen wie oben in Schema I definiert, gekoppelt. Der t-Butylester dieses Produkts wird anschließend gespalten und die Säure wird mit O-Benzylhydroxylamin unter ähnlichen Peptidkopplungsbedingungen behandelt, wobei das gewünschte Benzyloxycarbamoyl erhalten wird. Der Allylester wird anschließend im Wesentlichen nach dem in Tetr. Lett. 1995; 36: 5741–5744 beschriebenen Verfahren gespalten und die erhaltene Säure wird in das Brommethylketon wie oben in Schema I beschrieben, überführt. Das Bromid wird durch das Kaliumsalz von N-Boc-Sulfonamid ausgetauscht, die Boc-Gruppe wird mit Säue gespalten und der Benzylester wird über, beispielsweise Pd/C oder Raney-Nickel, hydriert, wobei die gewünschte Pentansäure erhalten wird.

Gemäß Schema III wird der Benzylester der Bernsteinsäure (Produkt 3) in Schema II aus Benzylalkohol in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie beispielsweise EDCI gebildet und der t-Butylester wird dann mit einer Säure hydrolysiert. Der Bernsteinsäurebenzylester wird anschließend an ein geeignetes Amin unter Standardpeptid-Kopplungsbedingungen wie in Schema I beschrieben gekoppelt und der Benzylester wird dann durch Hydrierung wie in Schema II beschrieben gespalten, wobei die Buttersäure erhalten wird. Die Säure wird anschließend an den Aminoalkohol, der in Stufe 5 gezeigt ist, gekoppelt und der erhaltene Alkohol wird anschließend zu dem Aldehyd im Wesentlichen nach dem von Dess und Martin in J. Org. Chem. 1993; 58: 2899 und in J. Org. Chem. 1983, 1983; 48: 4156–4158 beschriebenen Verfahren oxidiert. Das Endprodukt wird nach Hydrolyse des t-Butylesters mit einer Säure erhalten.

Wie in Schema IV gezeigt, wird die Bernsteinsäure von Schema II (Produkt 3) an den Aminoester von Schritt 1 unter Peptidbedingungen, ähnlich den in Schema I beschriebenen, gekoppelt. Der Ester wird mit Base, wie beispielsweise Lithiumhydroxid, hydrolysiert und die erhaltene Säure wird wie oben in Schema II beschrieben, in das Brommethylketon überführt. Das Bromid wird mit dem Kaliumsalz eines entsprechenden Nucleophils ausgetauscht und der t-Butylester wird mit Säure hydrolysiert, wobei das gewünschte Produkt hergestellt wird.

Wie in Schema VI gezeigt, wird die Benzyloxycarbonyl (Cbz)-Schutzgruppe des Diethylacetals von Cbz-Asp(OtBu)-H durch Hydrogenolyse unter Verwendung von 20% Pd/C als Katalysator entfernt. Dieses Amin wird an die mono-geschützte Bernsteinsäure von Schema II (Produkt 3) unter Standardpeptidbedingungen, wie beispielsweise HOBT und EDCI in Anwesenheit einer Base, wie 4-Methylmorpholin, gekoppelt. Entfernung der t-Butylgruppen kann beispielsweise mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan bewirkt werden, wobei das cyclische O-Ethylacetal erhalten wird. Kopplung dieser Säure unter Standardpeptid-Kopplungsbedingungen wie oben angegeben, beispielsweise mit verschiedenen Aminen, ergibt das gewünschte Produkt.

Es ist zu bemerken, dass die Verbindungen mit der cyclischen Struktur

im Gleichgewicht mit der offenkettigen Form
existieren können. Sowohl die cyclische als auch die offenkettige Form sind Teil der vorliegenden Erfindung.

Wie in Schema VII gezeigt, ergibt die Säurehydrolyse des cyclischen O-Ethylacetals gemäß Schema V (Produkt 4), beispielsweise in verdünnter Salzsäure in Acetonitril, die Aldehydsäure.

Die Ausgangsmaterialien und verschiedenen Zwischenprodukte können im Handel erhältlich sein, aus im Handel erhältlichen organischen Verbindungen oder unter Anwendung bekannter synthetischer Methoden hergestellt werden.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung bestimmter Ausführungsformen der Erfindung und sind nicht dazu gedacht, den Umfang der Beschreibung, einschließlich der Ansprüche, in irgendeiner Weise zu beschränken.

BEISPIEL 1 3-(2-Methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure
Schritt A

Eine Lösung von Itaconsäure (5,00 g, 44,6 mmol) und Phenethylamin (5,95 g, 49,1 mmol) in 100 ml Acetonitril wird 72 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch (ein Feststoff bildet sich) wird konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und 1 N HCl verteilt. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert, und der Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert, wobei 5,24 g (50%) 2-(Phenethylcarbamoyl-methyl)-acrylsäure als weißer Feststoff erhalten werden.

Schmelzpunkt: 133–140 C.

MS (APCI) m/z 234.2 (M + 1, 67,4%) und 216,2 (M – 17, 100%).

Analyse berechnet für C13H15NO3 (233, 269): C, 66,94; H, 6,48; N, 6,00.

Gefunden: C, 66,74; H, 6,56; N, 6,00.

Schritt B

Eine Lösung der 2-(Phenethylcarbamoyl-methyl)-acrylsäure (2,76 g, 11,8 mmol, Beispiel 1, Schritt A) in 100 ml THF wird mit 5% Pd/C (0,2 g) behandelt und bei Raumtemperatur und 52 psig Wasserstoff 2,5 Stunden hydriert. Das Gemisch wird filtriert und konzentriert, wobei 2,39 g (86%) 2-(Phenethylcarbamoyl-methyl)-propionsäure als gebrochen weißer Feststoff erhalten werden.

MS (APCI) m/z 236,0 (M + I, 100%).

Analyse berechnet für C13H17NO3 (235, 285): C, 66,36; H, 7,28; N, 5,95.

Gefunden: C, H, 7,05; N, 5,80.

Schritt C

Ein Gemisch aus 2-(Phenethylcarbamoyl-methyl)-propionsäure (1,63 g, 6,93 mmol, Beispiel 1, Schritt B), H-Asp(OtBu)-OMe HCl (1,83 g, 7,64 mmol, gekauft von Bachem Bioscience Inc.), 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBT-H2O, 1,17 g, 7,64 mmol), N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid (EDCI·HCl, 1,46 g, 7,62 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,95 ml, 8,64 mmol) wird 24 Stunden bei Raumtemperatur in 100 ml Dichlormethan gerührt. Die Mischung wird konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, konzentriert und chromatographiert (Silicagel, 25% Hexan/75% EtOAc), wobei 2,54 g (87%) 2-(2-Methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino)-bernsteinsäure-4-tert-butylester-1-methylester als wachsartiger weißer Feststoff erhalten werden.

MS (APCI) m/z 420,9 (M, 100%).

Analyse berechnet für C22H32N2O6 (420, 510): C, 62,84; H, 7,67; N, 6,66.

Gefunden: C, 62,68; H, 7,69; N, 6,54.

Schritt D

Eine Lösung von 2-(2-Methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino)-bernsteinsäure-4-tert-butylester-1-methylester (2,11 g, 5,01 mmol, Beispiel 1, Schritt C) und 0,1 N Natriumhydroxidlösung (60,1 ml, 6,01 mmol) wird 12 Stunden bei Raumtemperatur in 60 ml Ethanol gerührt. Die Lösung wird konzentriert, mit gesättigter KH2PO4-Lösung auf pH ~5 angesäuert und mit Chloroform (2 × 100 ml) extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrakt wird getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei 2,23 g (~100%) 2-(2-Methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino)-bernsteinsäure-4-tert-butylester als farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird, erhalten wurden.

Eine Lösung von 2-(2-Methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino)-bernsteinsäure-4-tert-butylester (2,23 g, 5,49 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,61 ml, 5,73 mmol) wird in 50 ml THF in einem 250 ml-Rundkolben mit Clear-Seal-Schliff auf ca. –45°C gekühlt (Trockeneis-Acetonitril-Aufschlämmung) und mit Isobutylchlorformiat (0,75 ml, 5,78 mmol) behandelt. Es bildet sich sofort ein Feststoff, und das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, anschließend mit einer 0,25 bis 0,5 M ätherischen Diazomethanlösung (55 ml, 27,5 mmol, erzeugt aus Diazald und frisch destilliert) behandelt. Das Kühlbad wird entfernt, die leicht gelbe Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C gekühlt und anschließend tropfenweise mit einer Lösung aus 48% Bromwasserstoffsäure (10 ml, 184 mmol) in 10 ml Essigsäure behandelt. Die farblose Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend zwischen EtOAc und Wasser (jeweils ~200 ml) verteilt. Der organische Extrakt wird mit Wasser, gesättigten NaHCO3- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei 1,40 g (53%) 5-Brom-2-(2-methyl-3-phenethylcarbamoylpropionylamino)-4-oxo-pentansäure-tert-butylester als hellgelber Feststoff erhalten werden.

Schritt E

Eine Lösung von 1,1-Dimethylethyl-[(2-phenylethyl)-sulfonyl]carbamat (0,47 g, 1,66 mmol) wird in 3,0 ml DMF bei Raumtemperatur unter Stickstoff mit Kalium-t-butoxid (0,21 g, 1,66 mmol) behandelt. Die Probe wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, auf 0°C gekühlt, und anschließend mit 2-(2-Methyl-phenethylcarbamoyl-propionylamino)-5-brom-4-oxo-pentansäure-tert-butylester (0,67 g, 1,38 mmol, Beispiel 1, Schritt D) behandelt. Man lässt die Probe über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die Probe wird zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter KH2PO4- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographiert (Silicagel, 50% Hexan/50% EtOAc), wobei 0,43 g (52%) 1,1-Dimethylethyl-5-[[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl][(2-phenylethyl)-sulfonyl]amino]-3-[[2-methyl-1,-4-dioxo-4-[(2-phenylethyl)amino]butyl]amino]-4-oxo-pentanoat als schaumiger hellgelber Feststoff erhalten werden.

Schritt F

Eine Lösung von 3-(2-Methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5-[(2-phenyl-ethansulfonyl)-N-Boc-amino]-pentansäure-5-tert-butylester (0,40 g, 0,58 mmol, Beispiel 1, Schritt E) und Trifluoressigsäure (10 ml) wird in 20 ml Dichlormethan 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zu einem gelben Öl konzentriert. Diethylether (~50 ml) wird zugegeben und das Öl verfestigt sich. Die Probe wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, mit frischem Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,28 g (89%) 3-(2-Methyl-phenethylcarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure als weißer Feststoff erhalten werden.

MS (APCI) m/z 532,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C26H33N3O7S (531, 633): C, 58,74; H, 6,26; N, 7,90.

Gefunden: C, 58,38; H, 6,23; N, 7,71.

BEISPIEL 2 3-(2-Carbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
Schritt A

Eine Lösung von (4S)-4-Isopropyl-2-oxazolidinon (19,85 g, 0,154 mol) wird in 400 ml THF bei –78°C unter N2 tropfenweise mit n-Butyllithium (64,5 ml, 0,161 mol, 2,5 M Lösung in Hexan) behandelt, wobei sich ein Feststoff bildet. Das Gemisch wird 30 Minuten bei –78°C gerührt, anschließend wird Iso-valerylchlorid (20,6 ml, 0,169 mol) zugetropft. Man lässt die Reaktion langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die Probe wird konzentriert und anschließend zwischen EtOAc und gesättigter KH2PO4-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das erhaltene gelbe Öl wird chromatographiert (MPLC, Silicagel, 10% EtOAc in Hexan), wobei 29,8 g (91%) (S)-4-Isopropyl-3-(3-methyl-butyryl)-oxazolidin-2-on als hellgelbes Öl erhalten werden.

Schritt B

Eine Lösung von (S)-4-Isopropyl-3-(3-methyl-butyryl)-oxazolidin-2-on (20,8 g, 97,5 mmol, Beispiel 2, Schritt A) wird bei –78°C in 500 ml THF unter N2 tropfenweise mit Natrium- bis (trimethylsilyl)amid (107 ml, 107 mmol, 1,0 M Lösung in THF) behandelt. Die Lösung wird 30 Minuten bei –78°C gerührt, anschließend tropfenweise mit einer Lösung von t-Butylbromacetat (18,0 ml, 121,9 mmol) in 100 ml THF behandelt. Die Probe wird 1 Stunde bei –78°C gerührt, anschließend durch Zutropfen von gesättigter KH2PO4-Lösung (~125 ml) gequencht. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, konzentriert (um den Großteil des THF zu entfernen), anschließend mit Ether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter NaHCO3- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert, und aus Ether-Petrolether kristallisiert, wobei 21,1 g (66%) [(S-(R*,R*)]-3-(4-Isopropyl-2-oxo-oxazolidin-3-carbonyl)-4-methyl-pentansäure-tert-butylester als weißer Feststoff erhalten werden.

Analyse berechnet für C17H29NO5 (327, 424): C, 62,36; H, 8,93; N, 4,28.

Gefunden: C, 62,30; H, 9,07; N, 4,09.

Schritt C

Die Hydrolyse des N-Acyloxazolidons wird unter Verwendung von Lithiumhydroperoxid gemäß dem Verfahren von Evans D. A. et al. (Tet. Lett. 1987; 28: 6141–6144) bewirkt. Zu einer gerührten Lösung von [(S-(R*,R*)]-3-(4-Isopropyl-2-oxo-oxazolidin-3-carbonyl)-4-methyl-pentansäure-tert-butylester (9,05 g, 27,64 mmol, Beispiel 2, Schritt B) in 250 ml THF werden bei 0°C Wasserstoffperoxid (14,1 ml, 138 mmol, 30 Gew.-%ige Lösung in Wasser), anschließend 1,0 M Lithiumhydroxid-Lösung (55,3 ml, 55,3 mmol) getropft. Man lässt die Reaktion langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wird konzentriert, um den Großteil des THF zu entfernen und anschließend wird die basische Lösung mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird gekühlt, mit gesättigter KH2PO4-Lösung auf pH ~5 angesäuert und in EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, wobei 5,66 g (95%) (S)-2-Isopropyl-bernsteinsäure-4-tert-butylester als farbloses Öl erhalten werden, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Schritt D

Ein Gemisch aus (S)-2-Isopropyl-bernsteinsäure-4-tert-butylester (10,77 g, 49,80 mmol, Beispiel 2, Schritt C), (S)-2-Amino-bernsteinsäure-1-allylester-4-benzylester-hydrochlorid (14,93 g, 49,81 mmol), HOBT·H2O (8,4 g, 54,8 mmol), EDCI·HCl (10,5 g, 54,8 mmol) und 4-Methylmorpholin (8,2 ml, 74,6 mmol) wird in 250 ml CH2Cl2 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der EtOAc-Extrakt wird mit gesättigter KH2PO4- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, konzentriert und chromatographiert (MPLC, Silicagel, 20% EtOAc in Hexan), wobei 19,21 g (84%) [S-(R*,R*)]-2-(2-tert-Butoxycarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-bernsteinsäure-1-allylester-4-benzylester als hellgelbes Öl erhalten werden.

Schritt E

Eine Lösung von [S-(R*,R*)]-2-(2-tert-Butoxycarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-bernsteinsäure-1-allylester-4-benzylester (9,3 g, 23,0 mmol, Beispiel 2, Schritt D) und Trifluoressigsäure (35 ml) in 35 ml CH2Cl2 wird 2 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Die Probe wird konzentriert, erneut in CH2Cl2 gelöst, anschließend mit EDCI·HCl (8,8 g, 46,0 mmol), HOBT·H2O (6,2 g, 46,0 mmol) und O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid (7,3 g, 46,0 mmol) behandelt. 4-Methyl-morpholin (11,6 g, 115 mmol) wird zugetropft und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wird mit CH2Cl2 verdünnt und nacheinander mit 5%iger HCl und gesättigten NaHCO3-Lösungen gewaschen. Der organische Extrakt wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, wobei 10,25 g (88%) 2-[2-(Benzyloxycarbamoyl-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-bernsteinsäure-allylester-4-tert-butylester als weißer Feststoff erhalten werden, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

Schritt F

Der Allylester wird unter Anwendung des Verfahrens von Dessolin M. et al. (Tet. Lett. 1995; 36: 5741–5744) gespalten. Eine Lösung von 2-[2(Benzyloxycarbamoyl-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-bernsteinsäure-1-allylester-4-tert-butylester (10,25 g, 19,7 mmol, Beispiel 2, Schritt E) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (0,462 g, 0,40 mmol) wird unter N2 in CH2Cl2 tropfenweise mit Phenylsilan (4,26 g, 39,4 mmol) behandelt. Man lässt das Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen und wäscht anschließend mit gesättigter KH2PO4-Lösung. Die organische Schicht wird mit 0,5 N NaOH extrahiert. Die basische wässrige Phase wird mit konzentrierter HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, wobei 6,2 g (72%) des substituierten Bernsteinsäure-4-benzylesters als schaumiger weißer Feststoff erhalten werden.

Zu der Lösung der obigen Säure (6,0 g, 12,8 mmol) und 4-Methylmorpholin (1,3 g, 12,8 mmol) in THF (50 ml) wird bei –42°C Isobutylchlorformiat (1,8 g, 12,8 mmol) getropft. Nach 30-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch zu einer Lösung von Diazomethan in Diethylether (~0,5 M, 200 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 48%iger HBr (20 ml) und HOAc (20 ml) wird zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Probe wird mit Diethylether verdünnt und mit Wasser (2×) und gesättigter NaHCO3-Lösung (2×) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst und das Produkt wird mit Hexan ausgefällt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, gut mit Hexan gewaschen und getrocknet, wobei 1,5 g (15%) 3-[2-(Benzyloxycarbamoyl-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-5-brom-4-oxopentansäure-benzylester als weißer Feststoff erhalten werden.

Schritt G

Zu einer Lösung von (S)-1,1-Dimethylethyl-[[(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl)-methyl]sulfonyl]carbamat (0,2738, 0,82 mmol) in wasserfreiem DMF (3 ml) wird Kalium-t-butoxid (0,0928, 0,82 mmol) gegeben. Die Reaktion wird 1 Stunde unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Diese Lösung wird dann zu einer Lösung von 3-[2-(Benzyloxycarbamoyl-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-5-brom-4-oxo-pentansäurebenzylester (0,400 g, 0,75 mmol, Beispiel 2, Schritt F) in wasserfreiem DMF (3 ml) getropft, und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Die Probe wird mit EtOAc verdünnt und 2× mit Kochsalzlösung gewaschen. Die EtOAc-Schicht wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographiert (Silicagel, 40% EtOAc/60% Hexan), wobei 0,271 g Phenylmethyl-5-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-[[(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2,2,1]-hept-1-yl)methyl]-sulfonyl]amino]-3-[[2-(1-methylethyl)-1,4-dioxo-4-[(phenylmethoxy)amino]butyl]amino]-4-oxopentanoat[(phenylmethoxy)amino]butyl]amino]-4-oxopentanoat als weißer, schaumiger Feststoff erhalten werden. Die Probe wird mit 50%iger Trifluoressigsäure in CH2Cl2 (6 ml) 1 Stunde behandelt. Die Probe wird mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, wobei 0,237 g eines weißen Feststoffes erhalten werden, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

Schritt H

Zu einer Lösung der obigen Verbindung (0,237 g, Beispiel 2, Schritt G) in 75 ml THF wird 10% Pd/C (0,50 g) gegeben und das Gemisch wird bei 50 psi H2 3 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und Raney Nickel (0,10 g) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird erneut bei 50 psi 15 Stunden hydriert. Die Probe wird filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, wobei 0,065 g 3-(Carbamoyl-methyl-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2,2,1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure (Verbindung 2) als rosa Feststoff erhalten werden.

Analyse berechnet für C22H35N3O8S × 0,27C4H8O2 (525, 392): C, 52,76; H, 7,13; N, 8,00.

Gefunden: C, 52,36; H, 7,06; N, 7,65.

Die folgenden Verbindungen können gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellt werden.

BEISPIEL 3 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-[3-methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentansäure
Gelblicher, schaumiger Feststoff.

MS (APCI) m/z 606.4 (M + 1, 25,0%), 346,3 (100%).

Analyse berechnet für C30N43N3O8S × 0,50H2O (614, 764): C, 58, 61; H, 7,21; N, 6,84.

Gefunden: C, 58,62; H, 7,18; N, 6,41.
BEISPIEL 4 3-(2-Carbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure
MS (APCI) m/z 456,3 (M + 1, 74,7%), 242,2 (100%).

Analyse berechnet für C20H29N3O7S × 0,13CF3CO2H (470, 357): C, 51,74; H, 6,24; N, 8,93.

Gefunden: C, 51,70; H, 5,97; N, 8,61.
BEISPIEL 5 3-[3-Methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(2phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 560,4 (M + 1, 50,7%), 346,3 (100%).

Analyse berechnet für C28N37N3O7S × 0,27H2O (564, 551): C, 59,57; H, 6,70; N, 7,44.

Gefunden: C, 59,56; H, 6,52; N, 7,41.
BEISPIEL 6 5-(7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-[3-methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentansäure
Gebrochen weißer Feststoff.

Analyse berechnet für C30H45N3O7S (591, 773):

C, 60,89; H, 7,66; N, 7,10.

Gefunden: C, 60,61; H, 7,65; N, 7,03.

Das N-Boc-Sulfonamid-Ausgangsmaterial wurde durch Wolff-Kishner-Reduktion von (1S)-(+)-10-Camphersulfonamid und anschließende Acylierung mit Di-(t-butyl)-dicarbonat nach dem Verfahren des Beispiels 2, Schritt B hergestellt (Neustadt R. (Tet. Lett. 1994; 35; 379-380).

BEISPIEL 7 (S,S)-3-{3-Methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure
Schritt A

Ein Gemisch aus (S)-2-Isopropyl-bernsteinsäure-4-tert-butylester (14,5 g, 67,0 mmol, Beispiel 2, Schritt C), EDCI·HCl (15,4 g, 80,3 mmol), Benzylalkohol (8,7 ml, 84,1 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,5 g, 12,3 mmol) wird 12 Stunden bei Raumtemperatur in 500 ml CH2Cl2 gerührt. Die Probe wird konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wird chromatographiert (MPLC, Silicagel, 10% EtOAc in Hexan), wobei 15,6 g (76%) (S)-2-Isopropyl-bernsteinsäure-1-benzylester-4-tert-butylester als farbloses Öl erhalten werden.

MS (APCI) m/z 307,2 (M + 1, 92,2%), 252,2 (M – 54, 90,9%) und 251,1 (M – 55, 100%).

Der t-Butylester wird mit 20%iger Trifluoressigsäure in CH2Cl2 bei Raumtemperatur hydrolysiert, wobei der (S)-2-Isopropyl-bernsteinsäure-1-benzylester als hellgelbes Öl erhalten wird.

MS (APCI) m/z 251,1 (M + 1, 100%).

Schritt B

Ein Gemisch aus (S)-2-Isopropyl-bernsteinsäure1-benzylester (3,45 g, 13,78 mmol, Beispiel 3, Schritt A), 3-Phenyl-1-propylamin (2,15 ml, 15,12 mmol), HOBT·H2O (2,32 g, 15,15 mmol), EDCI·HCl (2,91 g, 15,18 mmol) und 4-Methylmorpholin (2,3 ml, 20,65 mmol) wird 12 Stunden bei Raumtemperatur in 100 ml CH2Cl2 gerührt. Die Probe wird konzentriert und anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei 5,0 g (98%) (S)-2-(Phenpropylcarbamoyl-methyl)-3-methylbuttersäure-benzylester als hellgelbes Öl erhalten werden.

MS (APCI) m/z 369,2 (M + 2, 100%), 368,2 (M + 1, 97,4%).

Hydrierung des (S)-2-(Phenpropylcarbamoyl-methyl)-3-methylbuttersäure-benzylesters mit 20% Pd/C in EtOH unter Behälterdruck ergab (S)-Phenylpropylcarbamoyl-methyl)-3-methylbuttersäure als farbloses Öl.

MS (APCI) m/z 279,1 (M + 2, 83,1%), 278,1 (M + 1, 83,1%), und 260,1 (M – 17, 100%).

Schritt C

Ein Gemisch aus (S)-2-(Phenyl-propylcarbamoyl-methyl)-3-methylbuttersäure (2,04 g, 7,34 mmol, Beispiel 3, Schritt B), 3-Amino-4-hydroxy-buttersäure-t-butylester-monohydrochlorid (1,71 g, 8,08 mmol), HOBT-H2O (1,24 g, 8,10 mmol), EDCI·HCl (1,55 g, 8,08 mmol) und 4-Methylmorpholin wird 12 Stunden bei Raumtemperatur in 50 ml CH2Cl2 gerührt. Die Probe wird konzentriert und anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Die Probe wird chromatographiert (MPLC, Silicagel, 25% Hexan/75% EtOAc), wobei 1,64 g (52%) (S,S)-3-{3-Methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-hydroxy-buttersäure-t-butylester als schaumiger weißer Feststoff erhalten werden.

MS (APCI) m/z 436,3 (M + 2, 100%) und 435,3 (M + 1, 83,1%).

Schritt D

Eine Lösung von (S,S)-3-{3-Methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-hydroxy-buttersäure-t-butylester (1,54 g, 3,54 mmol, Beispiel 3, Schritt C) und Dess-Martin-Reagenz (2,26 g, 5,33 mmol), hergestellt nach dem Verfahren von R. E. Ireland und L. Liu (J Org, Chem, 1993; 58: 2899), wird bei Raumtemperatur in 100 ml CH2Cl2 2 Stunden gerührt. Die Probe wird reduktiv unter Verwendung des Verfahrens von D. B. Dess und J. C. Martin (J. Org. Chem. 1983; 48: 4156–4158) aufgearbeitet, wobei 1,16 g (77%) (S,S)-3-{3-Methyl-2-[(3-tert-butylphenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure-t-butylester als wachsartiger weißer Feststoff erhalten werden.

MS (APCI) m/z 434,3 (M + 2, 83,1%) und 433,3 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C24H36N2O5 × 0,50H2 (441, 573): C, 65,28; H, 8,45; N, 6,34.

Gefunden: C, H, 8,13; N, 6,16.

Schritt E

Eine Lösung von (S,S)-3-{3-Methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure-tert-butylester (1,10 g, 2,54 mmol, Beispiel 3, Schritt D) und 5,0 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur in 20 ml CH2Cl2 gerührt. Die Lösung wird konzentriert und anschließend zwischen EtOAc und gesättigter KH2PO4-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigten KH2PO4, und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei 0,83 g (86%) (S,S)3-{3-Methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure als gebrochen weißer schaumiger Feststoff erhalten werden (Verbindung 7).

MS (APCI) m/z 377,2 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C20H28N2O5 × 0,25H2O (380, 960): C, 63,06; H, 7,54; N, 7,35.

Gefunden: C, 63,08; H, 7,25; N, 6,98.

Die folgende Verbindung kann nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

BEISPIEL 8 3-{3-Methyl-2-[(3-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxobuttersäure
Schaumiger weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 379,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C19H26N2O6 × 0,50H2O (387, 437): C, 58,90; H, 7,02; N, 7,23.

Gefunden: C, 58,91; H, 6,78; N, 7,02.

BEISPIEL 9 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxopentansäure
Schritt A

Ein Gemisch aus (S)-2-(3-Phenoxy-ethylcarbamoyl-methyl)-3-methylbuttersäure (3,51 g, 12,56 mmol, hergestellt nach der in Beispiel 3, Schritte A und B beschriebenen Methode), H-Asp (OtBu) Ome × HCl (3,31 g, 13,82 mmol), HOBT × H2O (2,12 g, 13,82 mmol), EDCI·HCl (12,65 g, 13,82 mmol) und 4-Methylmorpholin (2,9 ml, 26,38 mmol) wird 12 Stunden bei Raumtemperatur in 100 ml CH2Cl2 gerührt. Die Probe wird konzentriert und anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Die Probe wird chromatographiert (MPLC, Silicagel, 25% Hexan/75% EtOAc), wobei 4,70 g (81%) (S,S)-2-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-bernsteinsäure-4-tert-butylester-1-methylester als weißer Feststoff erhalten werden.

MS (APCI) m/z 465,2 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C24H36N2O7 (464, 564): C, 62,05; H, 7,81; N, 6,03.

Gefunden: C, 62,07; H, 7,85; N, 5,97.

Schritt B

Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von (S,S)-2-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-bernsteinsäure-4-tert-butylester-1-methylester (4,18 g, 9,00 mmol, Beispiel 4, Schritt A) wird in 100 ml THF eine 0,2 M Lithiumhydroxid-Lösung (47,3 ml, 9,46 mmol) getropft. Die Probe wird 30 Minuten gerührt, mit gesättigter KH2PO4-Lösung angesäuert, konzentriert (um den Großteil des THF zu entfernen) und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem hellgelben Öl konzentriert. Die Probe wird aus CH2Cl2-Hexan kristallisiert, wobei 1,96 g (48%) (S,S)-2-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-bernsteinsäure-4-tert-butylester als weißer Feststoff erhalten werden.

MS (APCI) m/z 451,2 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C23H34N2O7 (450, 537): C, 61,32; H, 7,61; N, 6,22.

Gefunden: C, 61,29; H, 7,71; N, 6,08.

Schritt C

Unter Anwendung des in Beispiel 1, Schritt D, beschriebenen Verfahrens wird (S,S)-2-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-bernsteinsäure-4-tert-butylester (2,92 g, 6,47 mmol) in 3,25 g (95,2%) (S,S)-5-Brom-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrlamino}-4-oxo-pentansäure-tert-butylester in Form eines gebrochen weißen Feststoffs überführt.

MS (APCI) m/z 529,1/527,1 (M + 1, 100/98,7%).

Schritt D

Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Lösung von N-Boc-Camphersulfonamid (1,04 g, 3,14 mmol, hergestellt aus (1S)–(+)-10-Camphersulfonamid nach dem Acylierungsverfahren, Schritt B von Neustadt R., Tel. Lett. 1994; 35: 379–380) wird in 5,0 ml DMF Kalium-t-butoxid (0,35 g, 3,13 mmol) in einer Portion gegeben. Die Probe wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, auf 0°C gekühlt, anschließend in einer Portion mit (S,S)-5-Brom-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure-tert-butylester (1,50 g, 2,84 mmol, Beispiel 4, Schritt C) behandelt. Man lässt die Probe langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die Probe wird zwischen EtOAc und gesättigter KH2PO4-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, konzentriert und chromatographiert (MPLC, Silicagel, 50% Hexan/50% EtOAc), wobei 1,43 g (64%) 1,1-Dimethylethyl-5-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl][[(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2,2,1]hept-1yl)methyl]sulfonyl]amino]-3-[(2-(1-methylethyl)-1,4-dioxo-4-[(2-phenoxyethyl)amino]butyl]amino]-4-oxopentanoat als schaumiger weißer Feststoff erhalten werden.

MS (APCI) m/z 778,3 (M + 1, 100%).

Schritt E

Eine Lösung von 1,1-Dimethylethyl-5-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-[[(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2,2,1]hept-1-yl)methyl]sulfonyl]amino]-3-[[2-(1-methylethyl)-1,4-dioxo-4-[(2-phenoxyethyl)amino]butyl]amino]-4-oxopentanoat (1,38 g, 1,77 mmol, Beispiel 4, Schritt D) und 10 ml Trifluoressigsäure in 20 ml CH2Cl2 wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird zu einem schaumigen Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird in 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung gelöst und mit EtOAc (25 ml) gewaschen. Die basische wässrige Phase (pH ~10–11) wird mit gesättigter KH2PO4-Lösung auf einen pH ~5,0 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei 0,57 g (52%) 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo-[2,2,1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxyethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure als schaumiger weißer Feststoff (Verbindung 9) erhalten werden.

MS (APCI) m/z 622,1 (M + 1, 40,3%) und 362,1 (100%).

Analyse berechnet für C30H43N3O9S (621, 756): C, 57,95; H, 6,97; N, 6,76.

Gefunden: C, 57,63; H, 7,15; N, 6,59.

Die folgenden Verbindungen können nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

BEISPIEL 10 3-[3-Methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(3-phenyl-propylsulfanyl)-pentansäure
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 527,2 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C29H38N2O5S (526. 701): C, 66,13; H, 7,27; N, 5,32,

Gefunden: C, 65,99; H, 7,24; N, 5,20.
BEISPIEL 11 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3methyl-2-[(methyl-phenethyl-carbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4oxopentansäure
Gebrochen weißer schaumiger Feststoff.

MS (APCI) m/z 620,2 (M + 1, 40,3%), 360,2 (100%).

Analyse berechnet für C31H45N3O8S × 0,70H2O (632, 394): C, 58,88; H, 7,40; N, 6,64.

Gefunden: C, 58,89; H, 7,48; N, 6,39.
BEISPIEL 12 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxopentansäure
Schaumiger weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 620,2 (M + 1, 37,7%), 360,2 (100%).

Analyse berechnet für C31H45N3O8S × 0,50H2O (628, 791): C, 59,22; H, 7,37; N, 6,68.

Gefunden: C, 59,22; H, 7,37; N, 6,50.
BEISPIEL 13 3-{3-Methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-5(2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)-pentansäure
Bräunlicher Feststoff.

MS (APCI) m/z 551,2 (M + 1, 62,3%), 345,2 (100%).

Analyse berechnet für C30H34N2O8 × 0,50H2O (559, 622): C, 64,39; H, 6,30; N, 5,01.

Gefunden: C, 64,39; H, 6,18; N, 5,00.
BEISPIEL 14 5-[3-(1H-Imidazol-2-yl)-naphthalin-2-yloxy]-3-{3-methyl-2-[(3-phenylpropylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure
MS (APCI) m/z 599 (M + 1, 13%).

Analyse berechnet für C34H38N4O6 × CF3CO2H × H2O (730, 745): C, 59,17; H, 5,66; N, 7,67.

Gefunden: C, 58,84; H, 5,61; N, 7,68.

BEISPIEL 15 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2hydroxycarbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure
Schritt A

Unter Anwendung des in Beispiel 2, Schritt F, beschriebenen Verfahrens wird [S-(R*,R*)]-2-(2-tert-Butoxycarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-bernsteinsäure-1-allylester-4-benzylester (10,68 g, 23,52 mmol, Beispiel 2, Schritt D) in 7,70 g (78%) [S-(R*,R*)]-2-(2-tert-butoxycarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-bernsteinsäure-4-benzylester in Form eines weißen Feststoffes umgewandelt.

MS (APCI) m/z 422,3 (M + 1, 12,1%) und 366,2 (M – 55, 100%).

Analyse berechnet für C22H31NO7 (421, 495): C, 62,69; H, 7,41; N, 3,32.

Gefunden: C, 62,42; H, 7,33; N, 3,17.

Schritt B

Unter Anwendung des in Beispiel 1, Schritt D, beschriebenen Verfahrens wird [S-(R*,R*)]-2-(2-tert-Butoxycarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-bernsteinsäure-4-benzylester (6,08 g, 14,43 mmol, Beispiel 4, Schritt A) in 4,62 g (64%) [S-(R*,R*)]-5-Brom-3-(2-tertt-butoxycarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure in Form eines weißen Feststoffes umgewandelt.

MS (APCI) m/z 498,2/500.2 (M + 1, 76,5/74,7%) und 442,2/444,2 (M – 55, 100/97,1%).

Analyse berechnet für C23H32BrNO6 (498, 424): C. 55,43; H, 6,47; N, 2,81.

Gefunden: C, 55,28 M H, 6,33; N, 2,77.

Schritt C

Zu einer Lösung von (S)-1,1-Dimethylethyl[[(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2,2,1]hept-1-yl)methyl]sulfonyl]carbamat (0,862 g, 2,60 mmol) in wasserfreiem DMF (4 ml) wird Kalium-t-butoxid (0,307 g, 2,74 mmol) gegeben. Die Reaktion wird 30 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Diese Lösung wird dann zu einer Lösung von [S-(R*,R*)]-5-Brom-3-(2-tert-butoxycarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure-benzylester (1,18 g, 2,37 mmol, Beispiel 5, Schritt B) in wasserfreiem DMF (4 ml) getropft und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Die Probe wird mit EtOAc verdünnt und mit Kochsalzlösung (2×) gewaschen. Die EtOAc-Schicht wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographiert (Silicagel, 20% EtOAc in Hexan), wobei 0,850 g Phenylmethyl-5-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-[[(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2,2,1]hept-1-yl)methyl]sulfonyl]amino]-3-[(4-(1,1-dimethylethoxy)-2-(1-methylethyl)-1,4-dioxobutyl]amino]-4-oxopentanoat als weißer schaumiger Feststoff erhalten werden.

Schritt D

Phenylmethyl-5-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-[((7,7-dimethyl-2oxobicyclo[2,2,1]hept-1-yl)methyl]sulfonyl]amino]-3-[(4-(1,1-dimethylethoxy)-2-(1-methylethyl)-1,4-dioxobutyl]amino]-4-oxopentanoat (0,850 g, 1,15 mmol, Beispiel 5, Schritt C) wird mit Trifluoressigsäure/CH2Cl2 (1:1,15 ml) 1 Stunde behandelt. Die Probe wird zu einem öligen Rückstand konzentriert, der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird. Der Rückstand wird in 20 ml CH2Cl2 und mit EDCI•HCl (0,441 g, 2,3 mmol) HOBT·H2O (0,311 g, 2,3 mmol) und O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid (0,276 g, 1,73 mmol) behandelt. 4-Methylmorpholin (0,506 g, 5,0 mmol) wird zugetropft und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wird mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 5%iger HCl und gesättigten NaHCO3-Lösungen gewaschen. Der organische Extrakt wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographiert (Silicagel, 10% EtOAc in Hexan), wobei 0,400 g 3-[(Benzyloxycarbamoyl-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2,2,1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure-benzylester als weißer Feststoff erhalten werden.

Schritt E

Zu einer Lösung von 3-[2-(Benzyloxycarbamoyl-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2,2,1]hept-1ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure-benzylester (0,237 g, Beispiel 5, Schritt D) in 75 ml THF wird 10% Pd/C (0,50 g) gegeben und das Gemisch wird bei 50 psi Wasserstoff 5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird zwischen EtOAc und 0,5 N NaOH-Lösung verteilt. Die wässrige Schicht wird mit HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet (Na2SO4) und konzentriert und der Rückstand wird in Ether/Hexan trituriert. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2,2,1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-hydroxycarbamoyl-methyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure (Verbindung 15) erhalten wird.

MS (APCI) m/z 518,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C22H35N3O9S × 0,45C4H8O2 × 0,59H2O (567, 880):

C, 50,34; H, 7,06; N, 7,40.

Gefunden: C, 50,34; H, 6,80; N, 7,40.

Die folgenden Verbindungen können nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

BEISPIEL 16 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2,2,1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure
Weißer schaumiger Feststoff.

MS (APCI) m/z 645,3 (M + 1, 79,2%) und 285,1 (100%).

Analyse berechnet für C32H44N4O8S × 0,85H2O (660, 107): C, 58,23; H, 6,98; N, 8,49.

Gefunden: C, 58,23; H, 6,74; N, 8,26.
BEISPIEL 17 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3methyl-2-[[3-(4-hydroxyphenyl)-propylcarbamoyl]-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 636,2 (M + 1, 36,1%) und 376,1 (100%).

Analyse berechnet für C31H45N3O9S × 0,40H2O (642, 989): C, 57,91; H, 7,18; N, 6,54.

Gefunden: C, 58,10; H, 7,46; N, 6,14.

Analog zu dem Verfahren des Beispiels 2 können unter Verwendung der angegebenen Ausgangsmaterialien die entsprechenden Verbindungen (Beispiele 18 bis 20) hergestellt werden.

BEISPIEL 18 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)3-{3-methyl-2-[(2-naphthalin-2-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino-4-oxo-pentansäure
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 656,2 (M + 1, 31,2%), 217,1 (100%).

Analyse berechnet für C34H45NO8S × 0,90H2O (672, 031): C, 60,77; H, 7,02; N, 6,25.

Gefunden: C, 60,80; H, 6,95; N, 5,93.
BEISPIEL 19 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-(3-methyl-2-{[2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methylbutyrylamino)-4-oxo-pentansäure
Rosa Feststoff.

MS (APCI) m/z 659,3 (M + 1, 31,2%), 399,2 (100%).

Analyse berechnet für C33H46N4O8S × 0,20H2O (662, 424): C, 59,84; H, 7,06; N, 8,46. Gefunden: C, 59,98; H, 7,35; N, 8,08.
BEISPIEL 20 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methybutyrylamino)-4-oxo-pentansäure
Gebrochen weißer schaumiger Feststoff.

MS (APCI) m/z 663,3 (M + 1, 14,1%), 403,2 (100%).

Analyse berechnet für C32H43FN4O8S × 0,90H2O (678, 998): C, 56,61; H, 6,65; N, 8,25.

Gefunden: C, 56,92; H, 6,78; N, 7,86.

Analog zu dem Verfahren des Beispiels 7 können unter Verwendung der angegebenen Ausgangsmaterialien die entsprechenden Verbindungen (Beispiele 21 bis 23) hergestellt werden.

BEISPIEL 21 3-[3-Methyl-2-({methyl-[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-carbamoyl}-methyl-butyrylamino-4-oxo-buttersäure
Schaumiger gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 428,3 (M – 1, 100%),

Analyse berechnet für C23H31N3O5 × 0,35CF3CO2H (469, 429): C, 60,64; H, 6,73; N, 8,95.

Gefunden: C, 60,46; H, 6,93; N, 8,78.
BEISPIEL 22 3-(3-Methyl-2-{[methyl-(2-phenoxy-ethyl)-carbamoyl]-methylbutyrylamino)-4-oxo-buttersäure
Schaumiger weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 393,2 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C20H28N2O6 × 0,85H2O (407, 769): C, 58,91; H, 7,34; N, 6,87,

Gefunden: C, 58,87; H, 7,02; N, 6,59.
BEISPIEL 23 3-(2-{[2-(5,6-Dimethyl-benzoimidazol-1-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure-trifluoracetatsalz
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 431,1 (M + 1, 35,7%), 190,2 (100%).

Analyse berechnet für C22H30N4O5 × 1,30CF3CO2H (578, 740): C, 51,06; H, 5,45; N, 9,68,

Gefunden: C, 51,03; H, 5,50; N, 9,38.

Analog zu dem Verfahren des Beispiels 9 können unter Verwendung der angegebenen Ausgangsmaterialien die entsprechenden Verbindungen (Beispiele 24 bis 25) hergestellt werden.

BEISPIEL 24 5-(7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-phenylpropylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure
Gebrochen weißer Feststoff

MS (APCI) m/z 606,1 (M + 1), 360,1 (100%).

Analyse berechnet für C31H47N307S × 0,25CF3CO2H (634, 306): C, 59,65; H, N, 6,62.

Gefunden: C, 59,73; H, 7,67; N, 6,27.
BEISPIEL 25 5-(7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure
Bräunlicher Feststoff.

MS (APCI) m/z 645.2 (M + 1), 399.1 (100%).

Analyse berechnet für C33H48N4O7S × 0.34CF3CO2H (683. 605): C, 59.18; H, 7.13; N, 8.20.

Gefunden: C, 59.34; H, 7.13; N, 7.81.

Analog zu dem Verfahren des Beispiels 15 können unter Verwendung der angegebenen Ausgangsmaterialien die entsprechenden Verbindungen (Beispiele 26 bis 34) hergestellt werden.

BEISPIEL 26 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-pyridin-4-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino-4-oxo-pentansäure
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 621,1 (M + 1, 5,1%), 261,1 (100%).

Analyse berechnet für C30H44N4O8S × 1,26CF3CO2H (764, 442): C, 51,10; H, 5,97; N, 7,33,

Gefunden: C, 51,06; H, 6,06; N, 7,08.
BEISPIEL 27 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-chinolin-2-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino-4-oxo-pentansäure
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 671,3 (M + 1, 70,5%), 158,1 (100%).

Analyse berechnet für C34H46O8S × 0,95H2O (687, 946): C, 59,36; H, 7,02; N, 8,14,

Gefunden: C, 59,60; H, 6,71; N, 7,75.
BEISPIEL 28 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-naphthalin-1-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino-4-oxo-pentansäure
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 670,3 (M + 1,79, 2%), 410,2 (100%),

Analyse berechnet für C35N47N3O8S × 0,90EtOAc (749, 141): C, 61,89; H, 7,29; N, 5,61.

Gefunden: C, 61,90; H, 7,28; N, 5,57.
BEISPIEL 29 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-pyridin-3-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino-4-oxo-pentansäure
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 621,1 (M + 1, 6,5%), 261,1 (100%).

Analyse berechnet für C30H44N4O8S × 1,20CF3CO2H (757, 600): C, 51,37; H, 6,23; N, 7,34,

Gefunden: C, 51,37; H, 6,01; N, 7,40.
BEISPIEL 30 3-{2-[(2-Benzoimidazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methylbutyrylamino}-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-ylmethan-sulfonylamino)-4-oxo-pentansäure
Schaumiger weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 646,2 (M + 1, 10,4%), 286,1 (100%).

Analyse berechnet für C31H43N5O8S × 1,46CF3CO2H (812, 256): C, 50,16; H, 5,52; N, 8,62.

Gefunden: C, 50,18; H, 5,73; N, 8,46.
BEISPIEL 31 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure
Weißer Feststoff

MS (APCI) m/z 659,2 (M + 1, 41,6%), 399,1 (100%).

Analyse berechnet für C33H46N4O8S × 0,17CF3CO2H (678, 205): C, 59,05; H, 6,86; N, 8,26.

Gefunden: C 59,07; H, 6,95; N, 7,98.
BEISPIEL 32 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-[(2pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 608,2 (M + 2, 64,9%), 607,2 (M + 1, 54,5%), 347,2 (100%).

Analyse berechnet für C29H42N4O8S × 1,66CF3CO2H (796,024): C, 48,77; H, 5,53; N, 7,04.

Gefunden: C, 49,12; H, 5,43; N, 6,60.
BEISPIEL 33 3-(2-{[2-(5-Acetyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl]-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino-4-oxo-pentansäure
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 687,2 (M + 1, 18,7%), 327,2 (100%).

Analyse berechnet für C34H46N46O9S × 0,75H2O (700, 343): C, 58,31; H, 6,84; N, 8,00.

Gefunden: C, 58,51; H, 6,88; N, 7,61.
BEISPIEL 34 5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure
Grauer Feststoff.

MS (APCI) m/z 596,3 (M – 1, 24,7%), 113,2 (100%).

Analyse berechnet für C25H39N7O8S × CF3CO2H × 0,27Et2O (731, 733): C, 46,09; H, 5,88; N, 13,40.

Gefunden: C, 46,08; H, 5,78; N, 13,37.

BEISPIEL 35 N4-(2-Benzoimidazol-1-yl-ethyl)N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-succinamid
Schritt A

Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-2-amino-4-oxo-butansäure-&bgr;-tert-butylester-diethylacetal (24,1 g, 64,2 mmol, hergestellt aus Cbz-Asp(OtBu)-OH nach dem Verfahren von Chapman K. T. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1992; 2: 613–618) in 150 ml Ethanol wurde mit 1,0 g 20% Pd/C behandelt. Die Probe wurde bei Raumtemperatur und 51 psig H2 3,5 Stunden hydriert. Die Probe wurde filtriert und konzentriert, wobei 15,8 g (~100%) 3-Amino-4-oxo-butansäure-&bgr;-tert-butylester-diethylacetal als gelbe Flüssigkeit erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 248,1 (M + 1, 100%).

Schritt B

Ein Gemisch aus 3-Amino-4-oxo-butansäure-&bgr;-tert-butylester-diethylacetal (15,8 g, 63,9 mmol, Beispiel 35, Schritt A), (S)-2-Isopropyl-bernsteinsäure-4-tert-butylester (15,2 g, 70,3 mmol, Beispiel 2, Schritt C), EDCI × HCl (13,6 g, 70,4 mmol), HOBT × H2O (10,8 g, 70,54 mmol) und 4-Methylmorpholin (8,8 ml, 80,0 mmol) wurde in 250 ml CH2Cl2 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das erhaltene dunkelbraune Öl wurde chromatographiert (MPLC, Silicagel, 100% CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2), wobei 13,9 g (49%) 3-(2-tert-Butoxycarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-butansäure-&bgr;-tert-butylester-diethylacetal als hellgelbes Öl erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 224.1 (100%).

Schritt C

Eine Lösung 3-(2-tert-Butoxycarbonylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-butansäure-&bgr;-tert-butylester-diethylacetal (8,3 g, 18,6 mmol, Beispiel 35, Schritt B) wurde mit 20 ml Trifluoressigsäure behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter KH2PO4-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei 3,8 g (71%) N-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-succinaminsäure als gelbes Öl erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 288,1 (M + 1, 100%).

Schritt D

Ein Gemisch von N-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-succinaminsäure (3,8 g, 13,1 mmol, Beispiel 35, Schritt C), 1-(2-Aminoethyl)benzimidazol (3,2 g, 19,8 mmol, hergestellt aus Benzimidazol nach dem Verfahren von Cuadro A. M. et al, Synthetic Communications, 1991; 21: 535–544), HOBT × H2O (2,4 g, 15,8 mmol), EDCI × HCl (3,0 g, 15,8 mmol) und N-Methylmorpholin (2,2 ml, 20,0 mmol) wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur in 100 ml CH2Cl2 gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der erhaltene gelbliche, ölige Feststoff wurde chromatographiert (MPLC, Silicagel, 5% MeOH in CH2Cl2), wobei 2,8 g (49%) N4-(2-Benzoimidazol-1-yl-ethyl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isoptopyl-succinamid als weißer schaumiger Feststoff erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 432,2 (M + 2, 100%).

Analyse berechnet für C22H30N4O5 (430, 508): C, 61,38; H, 7.02; N, 13,01.

Gefunden: C, 61,18; H, 6,95; N, 13,05.

Nach dem Verfahren analog zu Beispiel 35 können unter Verwendung der angegebenen Ausgangsmaterialien die entsprechenden Verbindungen (Beispiele 36 bis 52) hergestellt werden. Die im Handel nicht erhältlichen 2-Arylethylamin-Ausgangsmaterialien wurden nach dem Verfahren von Cuadro A. M. et al., Synthetic Communications 1991; 21: 535–544 hergestellt.

BEISPIEL 36 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-succinamid
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 430,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C23H31N3O5 × 0,25H2O (434, 024): C, 63,65; H, 7,32; N, 9,68.

Gefunden: C, 63,68; H, 7,34; N, 9,36.
BEISPIEL 37 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-succinamid
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 444,3 (M + 1, 53,5%), 299,2 (100%).

Analyse berechnet für C24H33N3O5 (443, 548): C, 44,99; H, 7,50; N, 9,47.

Gefunden: C, 65,16; H, 7,47; N, 9,40.
BEISPIEL 38 N4-[2-(5,6-Dichlorbenzoimidazol-1-yl)-ethyl]-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-succinamid
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 354,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C22H28Cl2N4O5 × 0,25H2O (499, 398): C, 52,91; H, 5,65; N, 11,22.

Gefunden: C, 52,91; H, 5,70; N, 11,07.
BEISPIEL 39 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-(2-phenoxyethyl)-succinamid
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 407,2 (M + 1, 66,2%), 262,1 (100%).

Analyse berechnet für C21H30N2O6 (406, 483): C, 62,05; H, 7,44; N, 6,89.

Gefunden: C, 62,29; H, 7,49; N, 6,74.
BEISPIEL 40 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]-succinamid
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 460,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C24H33N3O6 (459, 547): C, 62,73; H, 7,24; N, 9,14.

Gefunden: C, 63,11; H, 7,02; N, 9,11.
BEISPIEL 41 N4-(2-Benzotriazol-1-yl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yo)-isopropyl-succinamid
Gelber Feststoff.

MS (APCI) m/z 432,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C21H29N5O5 (431, 496): C, 58,46; H, 6,77; N, 16,23.

Gefunden: C, 56,96; H, 6,45; N, 15,64.
BEISPIEL 42 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-(2-indazol-1-yl-ethyl)-2-isopropyl-succinamid
Gelber Feststoff.

MS (APCI) m/z 431,2 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C22H30N4O5 (430, 508): C, 61,38; H, 7,02; N, 13,01.

Gefunden: C, 60,91; H, 7,16; N, 12,81.
BEISPIEL 43 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-(2-phenylaminoethyl)-succinamid
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 406,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C21H31N3O5 × 0,15H2O (408, 201): C, 61,79; H, 7,73; N, 10,29.

Gefunden: C, 61,77; H, 7,56; N, 10,20.
BEISPIEL 44 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tefrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl)-2-isopropyl-succinamid
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 446,1 (M – 1, 100%).

Analyse berechnet für C23H30FN3O5 (447, 511): C, 61,73; H, 6,76; N, 9,39.

Gefunden: C, 62,22; H, 6,59; N, 10,45.
BEISPIEL 45 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl-2-isopropyl-succinamid
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 442,1 (M – 1, 100%).

Analyse berechnet für C24N33N3O5 (443, 548): C, 64,99; H, 7,50; N, 9,47.

Gefunden: C, 65,28; H, 7,65; N, 9,46.
BEISPIEL 46 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(2-methyl-benzoimidazol-1-yl)-ethyl-succinamid
Schaumiger gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 446,2 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C23H32N4O5 × 0,50H2O (453, 543): C, 60,91; H, 7,33; N, 12,35.

Gefunden: C, 60,94; H, 7,04; N, 12,05.
BEISPIEL 47 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propyl]-succinamid
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 459,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C25H38N2O8 (494, 590): C, 60,71; H, 7,74; N, 5,66.

Gefunden: C, 60,47; H, 7,85; N, 5,77.
BEISPIEL 48 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(phenyl)-ethyl]-succinamid
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 389,1 (M – 1, 100%).

Analyse berechnet für C21H30N2O5 (390, 484): C, 64,60; H, 7,74; N, 7,17.

Gefunden: C, 64,50; H, 7,90; N, 6,83.
BEISPIEL 49 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4-(phenyl)-butyl]-succinamid
Flockiger weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 419,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C23H34N2O8 (418, 538): C, 66,01; H, 8,19; N, 6,69.

Gefunden: C, 65,91; H, 8,21; N, 6,50.
BEISPIEL 50 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-(2-indol-1-yl-ethyl)-2-isopropyl-succinamid
Dunkelrot-brauner Feststoff.

MS (ACPI) m/z 430,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C23H31N3O5 (429, 521):, 64,32; H, 7,28; N, 9,78.

Gefunden: C, 64,68; H, 7,02; N, 10,07.
BEISPIEL 51 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4-(phenyl)-propyl]-succinamid
Bräunlicher Feststoff.

MS (APCI) m/z 405,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C22H32N2O5 (404, 511): C, 65,32; H, 7,97; N, 6,93.

Gefunden: C, 66,27; H, 8,07; N, 7,21.
BEISPIEL 52 N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-succinamid
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 446,1 (M – 1, 100%).

Analyse berechnet für C23H30FN3O5 (447, 511): C, 61,73; H, 6,76; N, 9,39.

Gefunden: C, 61,35; H, 6,78; N, 9,36.

Beispiel 53 3-{2-[-Benzoimidazo-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure

Eine Lösung von N4-(2-Benzoimidazol-1-yl-ethyl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-2-isopropyl-succinamid (1,225 g, 2,54 mmol, Beispiel 35, Schritt D) wurde in 25 ml Acetonitril mit 25 ml einer 5%igen HCl-Lösung behandelt. Die Probe wurde 1 Stunde gerührt, anschließend zu einem gebrochen weißen Feststoff konzentriert. Die Probe wurde mit Aceton gewaschen, filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 1,10 g 3-{2-[(2-Benzoimidazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure-hydrochlorid als weißer Feststoff, Schmp. 134–141°C, Zersetzung, erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 403,3 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C20H26N4O5S × HCl × 1,18H2O (460, 173): C, 52,20; H, 6,43; N, 12,18.

Gefunden: C, 52,21; H, 6,70; N, 11,52.

Nach einem Verfahren analog zu Beispiel 53 können unter Verwendung der angegebenen Ausgangsmaterialien die entsprechenden Verbindungen (Beispiele 54 bis 62) hergestellt werden.

BEISPIEL 54 3-(3-Methyl-2-{[-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure

Das Reaktionsgemisch wurde basisch gemacht, extrahiert, anschließend chromatographiert (MPLC, Silicagel, 1% CF3CO2H-20% Azeton in CH2Cl2), wobei die Titelverbindung als grauer Feststoff erhalten wurde.

MS (APCI) m/z 416,2 (M + 1, 32,5%, 398,1 (M – 17, 100%).

Analyse berechnet für C22H29N3O5S × 0,05CF3CO2H (421, 195): C, 63,02; H, 6,95; N, 9,98.

Gefunden: C, 63,16; H, 6,84; N, 9,62.

BEISPIEL 55 3-(2-{[2-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure

Das Reaktionsgemisch wurde basisch gemacht, extrahiert, anschließend chromatographiert (MPLC, Silicagel, 1% CO2H-20% Aceton in CH2Cl2), wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde.

MS (APCI) m/z 434,2,3 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C22H28FN3O5 × 96HCO2H (477, 669): C, 57,73; H, 6,31; N, 8,80.

Gefunden: C, 57,73; H, 6,93; N, 8,65.

BEISPIEL 56 3-(2-{[2-(5,6-Dichlorbenzoimidazol-1-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 354,1/356,1/358,1 (M + 1, 100/48, 6/14,3%).

Analyse berechnet für C20H24Cl2N4O5S × HCl × 0,50H2O (516, 813): C, 46,48; H, 5,07; N, 10,84.

Gefunden: C, 46,56; H, 5,31; N, 10,17.
BEISPIEL 57 3-(2-{[2-Benzoimidazol-1-yl-ethyl)-methyl-carbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure
Beiger Feststoff.

MS (APCI) m/z 417,2 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C21H28N4O5 × 2,57HCl (510, 186):

C, 49,44; H, 6,04; N, 10,98.

Gefunden: C, 49,46; H, 6,41; N, 10,63.
BEISPIEL 58 3-{2-[(2-Benzotriazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 404,0 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C19H25N5O5 × 1,54HCl × 59H2O (470, 221): C, 48,53; H, 5,94; N, 14,89.

Gefunden: C, 48,54; H, 5,94; N, 14,51.
BEISPIEL 59 3-{2-[2-Indazolyl-1-yl-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 403,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C20H26N4O5 × 1,34HCl × 1,22H2O (473,290): C, 50,76; H, 6,34; N, 11,84.

Gefunden: C, 50,75; H, 6,34; N, 11,71.
BEISPIEL 60 3-[2-({2-(5,6-Dimethylbenzoimidazol-1-yl)-ethyl]-methylcarbamoyl}-methyl-3-methyl-3-butyrylamino]-4-oxo-buttersäure
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 443,1 (M – 1, 100%).

Analyse berechnet für C23H32N4O5 × 2,0HCl × 0,35H2O (523,763): C, 52,74; H, 6,68; N, 10,70.

Gefunden: C, 52,75; H, 6,88; N, 10,39.
BEISPIEL 61 3-[2-({[2-Methylbenzoimidazol-1-yl)-ethyl]-methylcarbamoyl}-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-4-oxo-buttersäure
Gebrochen weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 415,1 (M – 1, 100%).

Analyse berechnet für C21H28N4O5 × 1,1HCl (456,588): C, 55,24; H, 6,42; N, 12,27.

Gefunden: C, 55,14; H, 6,64; N, 11,01.
BEISPIEL 62 3-(3-Methyl-2-{[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure
Weißer Feststoff.

MS (APCI) m/z 467,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C23H34N2O8 × 0,70H2O (479, 147): C, 55,66; H, 7,45; N, 5,85.

Gefunden: C, 57,44; H, 7,13; N, 5,72.

BEISPIEL 63 3-{3-Methy-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure-ethylester
Schritt A

Ein Gemisch aus (S)-2-Isopropylbernsteinsäure-1-benzylester (10,1 g, 40,2 mmol, Beispiel 3, Schritt A), 2-Phenoxy-1-ethylamin (6,1 g, 44,2 mmol), HOBT × H2O (7,7 g, 50,2 mmol), EDCI × HCl (9,6 g, 50,2 mmol) und N-Methylmorpholin (6,6 ml, 60,0 mmol) in 100 ml CH2Cl2 wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wurde konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Die erhaltene braune Flüssigkeit wurde chromatographiert (MPLC, Silicagel, 80% Hexan-30% EtOAc bis 50% Hexan-50% EtOAc), wobei 12,3 g (83%) (S)-2-[2-Phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-buttersäure-benzylester als hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 370,0 (M + 1, 100%).

Hydrierung von (S)-2-[2-Phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-buttersäure-benzylester (12,3 g, 33,2 mmol) mit 20% Pd/C in 100 ml Ethanol bei Behälterdruck ergab 9,6 g (~100%) (S)-2-[(2-Phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-buttersäure als hellgelbes Öl.

MS (APCI) m/z 280,0 (M + 1, 100%).

Schritt B

Ein Gemisch aus (S)-2-[(2-Phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-buttersäure (4,8 g, 17,2 mmol, Beispiel 63, Schritt A), 3-Amino-4-pentansäure-ethylester-hydrochlorid (3,8 g, 21,2 mmol, hergestellt nach der Methode von Hauser F. M. et al., J. Org. Chem. 1987; 52: 5041–5044), HOBT × H2O (3,3 g, 21,5 mmol), EDCI × HCl (4,1 g, 21,5 mmol) und N-Methylmorpholin (4,7 ml, 42,7 mmol) in 150 ml CH2Cl2 wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wurde konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der erhaltene gelbe, ölige Feststoff wurde chromatographiert (MPLC, Silicagel, 25% Hexan-75% EtOAc), wobei 4,2 g (60%) 3-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-pentansäure-ethylester als wachsartiger hellgelber Feststoff erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 405,1 (M + 1, 100%).

Schritt C

Ozongas wurde bei –78 °C durch eine Lösung von 3-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-pentansäure-ethylester (4,2 g, 10,3 mmol, Beispiel 63, Schritt B) in 100 ml CH2Cl2 geperlt, bis sich eine blaue Farbe bildete. Die Reaktion wurde bei –78°C durch Zutropfen von Dimethylsulfid (2,3 ml, 21,3 mmol) gequencht. Die Probe wurde konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, konzentriert und chromatographiert (MPLC, Silicagel, 25% Hexan-75% EtOAc), wobei 3-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure-ethylester als weißer Feststoff erhalten wurde.

MS (APCI) m/z 407,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C21H30N2O8 × 0,17H2O (409,546): C, 61,59; H, 7,47; N, 6,84.

Gefunden: C, 61,57; H, 7,46; N, 6,69.

BEISPIEL 64 3-Cyano-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-propionsäure-ethylester
Schritt A

Eine Lösung von 4-Amino-3-[(benzyloxycarbonyl)-amino]-4-oxo-butansäure (8,9 g, 33,6 mmol) und 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 250 ml Ethanol wurde 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei 4,7 g (48%) 4-Amino-3-(benzyloxycarbonyl)-amino]-4-oxo-butansäure-ethylester als weißer Feststoff erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 295,0 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C14H18N2O5 (294, 310): C, 57,14; H, 6,16; N, 9,52.

Gefunden: C, 57,28; H, 6,11; N, 9,45.

Hydrierung von 4-Amino-3-[benzyloxycarbonyl)-amino]-4-oxo-butansäure-ethylester (2,1 g, 7,4 mmol) mit 20% Pd/C in 100 ml Ethanol bei Behälterdruck ergab 1,2 g (~100%) 3-4-Diamino-4-oxo-butansäure-ethylester als farblosen öligen Feststoff.

MS (APCI) m/z 161,1 (M + 1, 100%).

Schritt B

Ein Gemisch aus (S)-2-[(2-Phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-buttersäure (2,5 g, 9,0 mmol, Beispiel 63, Schritt A), 3,4-Diamino-4-oxo-butansäure-ethylester (1,2 g, 7,4 mmol, Beispiel 64, Schritt A), HOBT × H2O (1,4 g, 9,3 mmol), EDCI × HCl (3,6 g, 18,6 mmol) und N-Methylmorpholin (2,1 ml, 19,1 mmol) in 100 ml CH2Cl2 wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wurde konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der erhaltene gebrochen weiße ölige Feststoff wurde chromatographiert (MPLC, Silicagel, 5% Methanol in Chloroform), wobei 0,35 g (11%) 4-Amino-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]butyrylamino}-4-oxo-buttersäure-ethylester als weißer Feststoff erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 420,1 (M – 1, 100%).

Analyse berechnet für C21H31N3O8 (421, 498): C, 59,84; H, 7,41; N, 9,97.

Gefunden: C, 60,23; H, 7,38; N, 9,90.

Schritt C

Zu einer bei 0°C unter N2 gerührten Lösung von 4-Amino-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]butyrylamino}-4-oxo-buttersäure-ethylester (0,35 g, 0,83 mmol, Beispiel 64, Schritt B) und Triethylamin (0,29 ml, 2,08 mmol) in 50 ml THF wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,14 ml, 0,99 mmol) getropft. Die Probe wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, anschließend bei 0°C durch Zutropfen von gesättigter NaHO3-Lösung (~10 ml) gequencht. Die Probe wurde konzentriert, anschließend mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Chromatographie (MPLC, Silicagel, 25% Hexan-75% EtOAc) ergab 0,21 g (63%) 3-Cyano-3-{3-methyl-2-[(phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-propionsäure-ethylester als weißen Feststoff.

MS (APCI) m/z 404,1 (M + 1, 100%).

Analyse berechnet für C21H29N3O5 × 0,35H2O (409,788): C, 61,55; H, 7,30; N, 10,25.

Gefunden: C, 61,73; H, 7,23; N, 9,87.

BEISPIEL 65 3-Cyano-3-{3-methyl-2-[(phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-propionsäure
Schritt A

Ein Gemisch aus (S)-2-[(2-Phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-buttersäure (1,67 g, 5,99 mmol, Beispiel 63, Schritt A), H-Asp(OtBu)-Ome·HCl (1,58 g, 6,59 mmol), HOBT·H2O (1,00 g, 6,53 mmol), EDCI·HCl (1,26 g, 6,57 mmol) und N-Methylmorpholin (1,50 ml, 13,64 mmol) in 50 ml CH2Cl2 wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wurde konzentriert, anschließend zwischen mit EtOAc und gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit gesättigten KH2PO4- und Kochsalzlösungen gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wurde chromatographiert (MPLC, Silicagel, 25% Hexan/75% EtOAc), wobei 1,69 g (81%) 2-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]butyrylamino}-bernsteinsäure-4-t-butylester-1-methylester als wachsartiger weißer Feststoff erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 465,2 (M + 1, 100%).

Schritt B

Eine Lösung von 2-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-bernsteinsäure-4-t-butylester-1-methylester (1,69 g, 3,65 mmol, Beispiel 65, Schritt A) in 20 ml THF wurde bei Raumtemperatur mit 1,0 M Lithiumhydroxidlösung (4,4 ml, 4,40 mmol) behandelt. Die trübe Probe wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter KH2PO4-Lösung (~50 ml) angesäuert, konzentriert (um den Großteil des THF zu entfernen), anschließend mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, wobei 1,38 g (84%) 2-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-bernsteinsäure-4-t-butylester als weißer Feststoff erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 451,2 (M + 1, 76,5%) 179,1 (100%).

Analyse berechnet für C23H34N2O7 × 0,20H2O (454, 140):

C, 60,83; H, 7,64; N, 6,17.

Gefunden: C, 60,84; H, 7,63; N, 5,98.

Schritt C

Eine gerührte Lösung von 2-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-bernsteinsäure-4-t-butylester (1,00 g, 2,23 mmol, Beispiel 65, Schritt B) und N-Methylmorpholin (0,31 ml, 2,82 mmol) in 25 ml CH2Cl2 wurde bei –45°C (Trockeneis-CH3CN-Aufschlämmung) tropfenweise mit Isobutylchlorformiat (0,32 ml, 2,47 mmol) behandelt. Die Probe wurde 15 Minuten gerührt, anschießend durch Zutropfen von konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (5 ml) gequencht. Man ließ die Probe auf Raumtemperatur erwärmen, konzentrierte und extrahierte anschließend mit EtOAc. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, wobei 1,12 g (> 100%) 4-Amino-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]butyrylamino}-4-oxo-butansäure-t-butylester als weißer Feststoff erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 448,1,1 (M – 1, 92,6%) 374,0 (100%).

Das obige primäre Amid wurde unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 64, Schritt C beschrieben, dehydratisiert, anschließend chromatographiert (MPLC, Silicagel, 25% Hexan/75% EtOAc), wobei 0,64 g (62%) 3-Cyano-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-propionsäure-t-butylester als weißer Feststoff erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 305,1 (100%).

Schritt D

Eine Lösung von 3-Cyano-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-propionsäure-t-butylester (0,64 g, 1,48 mmol, Beispiel 65, Schritt C) und 5,0 ml Trifluoressigsäure in 25 ml CH2Cl2 wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, anschließend zwischen EtOAc und gesättigter KH2PO4-Lösung verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zu einem hellgelben Öl konzentriert. Es wurde Diethylether (~50 ml) zugegeben und das Öl verfestigte sich langsam. Die Probe wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 0,28 g (49%) 3-Cyano-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-propionsäure als weißer Feststoff erhalten wurden.

MS (APCI) m/z 377,0 (M + 2, 100%).

Analyse berechnet für C19H25N3O5 × 1,20H2O (397, 047): C, 57,48; H, 6,96; N, 10,58.

Gefunden: C, 57,53; H, 6,68; N, 10,28.

BIOLOGISCHE ASSAYS Inhibierungsstudien

Die Verbindungen der Formel I sind ICE-Inhibitoren wie durch Messung von Ki (&mgr;M) und IC50 (&mgr;M) unter Verwendung des nachfolgend beschriebenen Protokolls gezeigt wurde. Reihenverdünnungen jeder erfindungsgemäßen Verbindung wurden hergestellt unter Verwendung einer anfänglichen 8-fachen Verdünnung einer DMSO-Stammlösung in HGE (100 mM HEPES, 20% Glycerin v/v, 0,5 mM EDTA) und anschließend sieben 2-fach-Reihenverdünnungen in HGE+ 12,5% DMSO. 10 &mgr;l verdünnter Stammlösung oder Träger (HGE + 12,5% DMSO) werden dreifach auf eine 96-Well-Mikrotiterplatte gegeben. Das Enzym wird in Assaypuffer (HGE, 5 mM DTT, 15 &mgr;M Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC; 0,5 nM Enzymendkonzentration, vorgewärmt auf 30°C) verdünnt und dieses Reaktionsgemisch wird auf die Platte in 90 &mgr;l/Well gegeben. Die Substrathydrolyse wird 300 Sekunden bei 30°C unter Anregung bei 385 und 450 nm und Emissionsfiltern verfolgt. Dreifachkurven werden gemittelt und die Steigungen werden durch lineare Regression ermittelt. Um Ki zu ermitteln, werden die Diagramme von prozentualer Inhibierung gegen Inhibitorkonzentration durch nicht-lineare Regression in ein reversibles kompetitives Modell eingesetzt:

worin der Kompetitionsfaktor (1 + [S]/KM) = 2 ist.

Kolorimetrischer ICE-Dosis-Wirkung-Assay (IC50)

Verdünnte Inhibitor-Stammlösungen werden durch Zweifach-Reihenverdünnung aus einer Primärstammlösung hergestellt, deren Konzentration so gewählt ist (basierend auf Screening-Ergebnissen oder auf früheren Versuchen zur IC50-Ermittlung), das etwa 96% Inhibierung in der Vertiefung mit der höchsten Konzentration erzielt wird. Aliquote jeder Verdünnung werden dreifach auf eine Mikrotiterplatte überfragen.

Das ICE-Enzym wird auf etwa 24 nM in HGE-Puffer (100 mM HEPES pH 7,5, 0,5 mM EDTA, 20% Glycerin, 0,1% Rinderserumalbumin (BSA)) verdünnt und durch Zugabe von Dithiothreitol (DTT) auf eine Endkonzentration von 5 nM aktiviert. Aliquote Anteile des aktivierten Enzyms werden dann in Vertiefungen gegeben, welche Inhibitor oder Träger enthalten und die Platte wird 60 Minuten bei Umgebungstemperatur präinkubiert. Substrat (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA) wird in jede Vertiefung bis zu einer Endkonzentration von 50 &mgr;M gegeben und die Platten werden in ein auf 25°C thermostatisiertes Mikrotiterplatten-Lesegerät gegeben. 5 Minuten nach Zugabe des Substrats wird die Absorption (405 nm) der Vertiefungen 1 Stunde verfolgt und die Aktivität wird als mittlere Rate der Absorptionsänderung während dieses Intervalls berechnet.

PBMC-Zellkultur-Assay-IC50-Bestimmungen

Ein weiterer Nachweis, dass die Verbindungen der Formel I ICE-Inhibitoren sind, wird durch ihre Fähigkeit erbracht, die IL-1&bgr;-Produktion in humanen monokuklearen Peripherblutzellen (PBMCs) zu inhibieren, wie hier beschrieben. PBMCs werden aus heparinisiertem Blut durch Zentrifugieren über einer Ficoll-Schicht isoliert, anschließend dreimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen. Die PBMCs werden in einem Medium suspendiert, das RPMI 1640 mit Glutamin, Penicillin, Streptomycin und 2% humanes AB-Serum enthält, anschließend zu 106 Zellen pro Vertiefung in 96-Well-Flachbodenplatten gegeben. Die PBMCs werden über Nacht mit 10 ng/ml Lipopolysaccharid (LPS, E. coli-Stamm 0111: B4; Calbiochem) in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Verbindung der Formel I stimuliert. Das Medium wird geerntet und der Anteil an reifem IL-1&bgr; wurde unter Anwendung eines ELISA-Kits von R & D Systems bestimmt. Die Zellen wurden weitere 4 Stunden in Anwesenheit von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) kultiviert, um die Lebensfähigkeit zu bestimmen.

Kolorimetrischer Ich-2 Dosis-Wirkung (IC50)-Assay

Die Inhibierung des Ich-2-Enzyms wird wie oben für ICE beschrieben, bestimmt, ausgenommen, dass das Enzym bei 64 mM verwendet wird und 60 &mgr;M des Ich-2-spezifischen Substrats Ac-Leu-Glu-Val-Asp-pNA an Stelle des ICE-Substrats Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA verwendet werden.

Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 2 gezeigt.

TABELLE 2

Die folgenden Abkürzungen werden in dieser Patentanmeldung verwendet:

HEPES
4-(2-Hydroxymethyl)-1-piperazin-ethansulfonsäure
DTT
Dithiothreitol
EDTA
Ethylendiamintetraessigsäure
AC
Acetyl
Glu
Glutaminsäure
Leu
Leucin
Tyr
Tyrosin
Val
Valin
Ala
Alanin
Asp
Asparaginsäure
AMC
7-Amino-4-methylcoumarin
pNA
p-Nitroanilin
Schmp.
Schmelzpunkt
EtOAc
Ethylacetat
MS
Massenspektrum
THF
Tetrahydrofuran
t-Bu
tert-Butyl
Me
Methyl
DMF
Dimethylformamid
MPLC
Medium pressure liquid chromatography
psig
pounds per square inch (gauge)
HOBt
1-Hydroxybenzotriazol
EDCI
N-Ethyl-N'-dimethylaminopropylcarbodiimid


Anspruch[de]
  1. Verbindung der Formel I
    worin

    Y für
    steht.

    Jedes R' unabhängig für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht;

    R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl,

    -OH, -(CH2)nAryl,

    -(CH2)nsubstituiertes Aryl,

    -(CH2)n-O-Aryl,

    -(CH2)n-O-substituiertes Aryl,

    -(CH2)n-S-Aryl,

    -(CH2)n-S-substituiertes Aryl,

    -(CH2)n-S-Heteroaryl

    -(CH2)n-S-substituiertes Heteroaryl,

    -(CH2)n-NR'-Aryl,

    -(CH2)n-NR'-substituiertes Aryl

    -(CH2)n-NR'-Heteroaryl,

    -(CH2)n-NR'-substituiertes Heteroaryl,

    -(CH2)n-Heteroaryl, oder

    -(CH2)n-substituiertes Heteroaryl stehen;

    jedes n unabhängig für 0 bis 6 steht;

    R3 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht;

    R4 für C1-C6 Alkyl oder Wasserstoff steht; und

    X für Wasserstoff,
    steht

    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R' Wasserstoff oder Methyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes R' Wasserstoff ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin

    R3 für Wasserstoff und

    R4 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl stehen.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin

    R1 für Wasserstoff oder Methyl steht und

    R2 für -(CH2)n-Phenyl,

    Wasserstoff,

    -(CH2)n-O-Phenyl,

    -OH,

    -(CH2)n-Benzimidazoyl,

    -(CH2)n-Indolyl, oder

    -(CH2)n-Phenol

    steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y für
    steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y für
    steht,

    X für Wasserstoff,
    steht.
  8. Verbindung der Formel I:
    worin Y für
    steht;

    jedes R' unabhängig für Wasserstoff oder Methyl steht;

    jedes n unabhängig für 1, 2 oder 3 steht;

    R1 und R2 unabhängig für Wasserstoff,

    -(CH2)n-Phenyl,

    -(CH2)n-O-Phenyl

    -OH,
    stehen;

    Ra, Rb und Rc unabhängig für Halogen, -OC1-C6 Alkyl oder Wasserstoff stehen;

    R3 für Wasserstoff steht;

    R4 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl steht und

    X für Wasserstoff,
    steht

    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin

    R1 für Wasserstoff steht und

    R2 für -(CH2)n-Indolyl,

    -(CH2)n-NH-Phenyl,

    -(CH2)n-O-Phenyl,

    -(CH2)n-substituiertes Indolyl,

    -(CH2)n-Tetrazolyl,

    -(CH2)n-Phenyl,

    -(CH2)n-substituiertes Phenyl,

    -(CH2)n-substituiertes Benzimidazolyl,

    -(CH2)n-Benztriazolyl,

    -(CH2)n-Indazolyl,

    -(CH2)n-Benzimidazolyl,

    -(CH2)n-Pyridyl,

    -(CH2)n-Naphthyl oder

    -(CH2)n-Quinolinyl

    steht.
  10. Die Verbindung:

    3-(2-Methyl-3-phenethylcarbamoyl-propionylamino)-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure;

    3-(2-Carbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-[3-methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentansäure;

    3-(2-Carbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonyl-amino)-pentansäure;

    3-[3-Methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino-4-oxo-5-(2-phenyl-ethansulfonylamino)-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-[3-methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-pentansäure;

    (S,S)3-{3-Methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure;

    3-(3-Methyl-2-[(3-phenoxy-ethylcarbamoyl)methyl]-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    3-[3-Methyl-2-(phenethylcarbamoyl-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-5-(3-phenyl-propylsulfanyl)-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(methyl-phenethyl-carbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    3-{3-Methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl}-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-5-(2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)-pentansäure;

    5-[3-(1H-Imidazol-2-yl)-naphthalin-2-yloxy]-3-{3-methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-hydroxycarbamoylmethyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure; oder

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[[3-(4-hydroxyphenyl)-propylcarbamoyl]-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure.
  11. Die Verbindung:

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-[3-methyl-2-({methyl-[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-carbamoyl}-methyl)butyrylamino]-4-oxo-pentansäure;

    3-{2-[(2-Benzoimidazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl-3-methyl-butyrylamino}-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl]-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-3-{2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)3-(2-{[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    3-(3-Methyl-2-{[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

    3-[3-Methyl-2-({methyl-[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-carbamoyl}-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-buttersäure;

    3-{2-[(2-Benzimidazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[3-(4-hydroxy-phenyl)-propylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-naphthalin-2-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-pyridin-4-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-chinolin-2-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-naphthalin-2-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure, oder

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-pyridin-3-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;
  12. Die Verbindung:

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-naphthalin-2-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-{[2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    3-[3-Methyl-2-({methyl-[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-carbamoyl}-methyl)-butyrylamino]-4-oxo-buttersäure;

    3-(3-Methyl-2-{[methyl-(2-phenoxy-ethyl)-carbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

    3-(2-{[2-(5,6-Dimethyl-benzimidazol-1-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure, Trifluoracetatsalz;

    5-(7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-phenyl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(2-{[2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl)-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-pyridin-4-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-chinolin-2-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-naphthalin-1-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(3-pyridin-3-yl-propylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure oder

    3-{2-[(2-Benzimidazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure.
  13. Die Verbindung:

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl)-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-{3-methyl-2-[(2-pyridin-4-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino}-4-oxo-pentansäure;

    3-(2-{[2-(5-Acetyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-5-(7,7-dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-4-oxo-pentansäure;

    5-(7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo[2.2.1]hept-1-ylmethansulfonylamino)-3-(3-methyl-2-{(2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-pentansäure;

    N4-(2-Benzimidazol-1-yl-ethyl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-succinamid;

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-succinamid;

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(1-methyl-1H-indol)-3-yl]-ethyl]-succinamid;

    N4-[2-(5,6-Dichloro-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-succinamid;

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-(2-phenoxy-ethyl)-succinamid oder

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]succinamid.
  14. Die Verbindung:

    N4-(2-Benzotriazol-1-yl-ethyl)-N1-(2-ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-succinamid;

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-(2-indazol-1-yl-ethyl)-2-isopropyl-succinamid;

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-(2-phenyl-amino-ethyl)-succinamid;

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-succinamid;

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(7-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-succinamid;

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(2-methyl-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-succinamid;

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propyl]-succinamid;

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[2-(phenyl)-ethyl]-succinamid;

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4-(phenyl)-butyl]-succinamid oder

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-(2-indol-1-yl)-ethyl)-2-isopropyl-succinamid.
  15. Die Verbindung:

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-2-isopropyl-N4-[4-(phenyl)-propyl]-succinamid.

    N1-(2-Ethoxy-5-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-N4-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-isopropyl-succinamid.

    3-{2-[(2-Benzimidazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino-4-oxo-butyric acid;

    3-(3-Methyl-2-{[2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

    3-(2-{[2-(5-Fluoro-1-methyl-1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

    3-(2-{[2-(5,6-Dichloro-benzimidazol-1-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

    3-(2-{[(2-Benzimidazol-1-yl-ethyl)-methyl-carbamoyl]-methyl}-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

    3-{2-(2-Benzotriazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino}-4-oxo-buttersäure;

    3-{2-[(2-Indazol-1-yl-ethylcarbamoyl)-methyl]-3-methyl-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

    3-[2-({[2-(5,6-Dimethyl-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-methylcarbamoyl}-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-4-oxo-buttersäure;

    3-[2-({[2-(2-Methyl-benzimidazol-1-yl)-ethyl]-methylcarbamoyl}-methyl)-3-methyl-butyrylamino]-4-oxo-buttersäure

    3-(3-Methyl-2-{[3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propylcarbamoyl]-methyl}-butyrylamino)-4-oxo-buttersäure;

    3-{3-Methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino)-4-oxo-buttersäureethylester;

    3-Cyano-3-(3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino)-propionsäureethylester oder

    3-Cyano-3-(3-methyl-2-[(2-phenoxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-butyrylamino)-propionsäure.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 umfasst.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Schlaganfall.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung inflammatorischer Erkrankungen.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die inflammatorische Erkrankung rheumatoide Arthritis oder inflammatory bowel disease ist.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines septischen Schocks.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer Reperfusionsverletzung.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung.
  23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Shigellose.
  24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung multipler Sklerose.
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