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Dokumentenidentifikation DE60112082T2 24.05.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001286941
Titel VERFAHREN ZUR FLUORMETHYLIERUNG VON HALOGENIERTEN ALKOHOLEN
Anmelder Abbott Laboratories, Abbott Park, Ill., US
Erfinder BIENIARZ, Christopher, Highland Park, US;
RAMAKRISHNA, V., Kornepati, Libertyville, US
Vertreter Schieber und Kollegen, 80469 München
DE-Aktenzeichen 60112082
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 30.05.2001
EP-Aktenzeichen 019396332
WO-Anmeldetag 30.05.2001
PCT-Aktenzeichen PCT/US01/17348
WO-Veröffentlichungsnummer 0001092193
WO-Veröffentlichungsdatum 06.12.2001
EP-Offenlegungsdatum 05.03.2003
EP date of grant 20.07.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 24.05.2006
IPC-Hauptklasse C07C 43/12(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse C07C 41/16(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07C 41/22(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07C 41/28(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07C 41/52(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07C 43/313(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Fluormethylierung von halogenierten Alkoholen, das instabile Halomethylether-Intermediate verwendet. Die Behandlung eines Alkohols mit einem Dihalomethan, unter basischen Bedingungen, ergibt (instabil) ein Halomethylether-Intermediat, das mit einem Fluorierungsmittel reagiert wird, um das gewünschte Fluorid zu bilden. Das Verfahren kann verwendet werden, um Sevofluran aus Hexafluorisopropanol in einem einzigen Reaktionsgefäß zu synthetisieren. Ein Verfahren zur Synthetisierung eines stabilen Acetal-Vorläufers für Sevofluran ist auch offenbart.

Hintergrund der Erfindung

Anästhetika gehören zu einer Klasse von biochemischen Beruhigungsmitteln, welche die Vital-Funktionen von Zellen beeinflussen. Anästhetika erzeugen im Allgemeinen Analgesie, einen Verlust des Bewusstseins, eine verminderte Reflex-Aktivität und Muskelentspannung, mit einer minimalen Unterdrückung der Vital-Funktionen. Anästhetika können gasförmig (flüchtig) oder fest (nicht flüchtig) sein. Gasförmige Anästhetika werden inhaliert und dringen durch die Lungen in den Blutstrom ein, wohingegen feste Anästhetika parenteral oder durch den Verdauungskanal verabreicht werden.

Viele derzeit verwendete gasförmige Anästhetika sind halogenierte Verbindungen. Diese Verbindungen neigen dazu, eine geringere metabolische Störung zu verursachen und sind weniger entzündlich als traditionelle gasförmige anästhetische Verbindungen, wie zum Beispiel Ether und Cyclopropan. Beispiele für halogenierte anästhetische Verbindungen schließen Halothan (CF3CHBrCl) und Trichlorethylen (Cl2C=CHCl), ebenso wie halogenierte Ether-Verbindungen, wie zum Beispiel Enfluran (CHF2OCF2CHClF), Fluroxen (CF3CH2OCH=CH2), Methoxyfluran (Cl2CHCF2OCH3) und Isofluran (CF3CHClOCHF2) ein.

Ein besonders nützliches halogeniertes Ether-Anästhetikum ist Sevofluran, (CH3)2CHOCH2F, auch bekannt als 2-(Fluormethoxy)-1,1,1,3,3,3,-hexafluorpropan oder Fluormethyl-1,1,1,3,3,3,-hexafluor-2-propylether. Sevofluran ist heute eines der wichtigsten und am weitest verbreitet verwendeten allgemeinen Ästhetika. Sevofluran vereinigt verschiedene Charakteristika, die bei einem Inhalations-Anästhetikum am wünschenswertesten sind, einschließlich dem niedrigsten Blut/Gas-Aufteilungs-Koeffizienten von 0,63, einer weichen Narkoseeinleitung und Anästhesieerholung, einer minimalen Reizung des oberen Respirationstrakts, einer geringen metabolischen Rate und einer schnellen Elimination. Zusätzlich ist Sevofluran geeignet für die chirurgische Verwendung außerhalb des Patienten. Obwohl der definitive Wirkungs-Mechanismus von Sevofluran nicht erleuchtet wurde, wurde jüngst gezeigt, dass Sevofluran mit nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren wechselwirkt durch Beeinflussung des offenen und geschlossenem Stadiums der Ionen-Kanäle bei klinischen und niedrigeren Konzentrationen. Sevofluran kann auch reversibel eine Beeinflussung von GABA und Glycin-Rezeptoren bewirken. Das obige läßt darauf schließen, dass mindestens ein Teil der anästhetischen Wirkung von Sevofluran in Wechselwirkungen zwischen Sevofluran und spezifischen Spannungsvermittelten Ionen-Kanälen begründet sein kann.

Die Herstellung von fluorierten Verbindungen, wie zum Beispiel Sevofluran, neigt dazu aufgrund der begrenzten Anzahl von verfügbaren selektiven Fluorierungs-Reaktionen schwierig zu sein. Die direkte Fluorierung von organischen Verbindungen, um Wasserstoff zu ersetzen, ist statistisch, nicht selektiv, und im Allgemeinen begleitet von der Bildung von vielen Nebenprodukten. Somit werden fluorierte Verbindungen üblicherweise hergestellt durch zunächst Synthetisieren eines substituierten organischen Intermediats, worin die Substituenten-Gruppe an der Stelle ist, die fluoriert werden soll, und dann Verdrängen der Substituenten-Gruppe mit einem Fluorid-Ion. Metall-Fluoride wurden zum Beispiel verwendet, um Chlor-Substituenten-Gruppen zu verdrängen.

Verschiedene synthetische Wege zu Sevofluran verwenden Hexafluorisopropyl-Alkohol (HFIP) als ein Ausgangsmaterial. Zum Beispiel offenbart US-Patent-Nr. 3,683,092 ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluran, das die Methylierung von Hexafluorisopropyl-Alkohol involviert, gefolgt von der Fluorierung mit entweder (a) Bromtrifluorid oder (b) Chlorgas, gefolgt von Kaliumfluorid. US-Patent-Nr. 4,469,898 offenbart ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluran, welches das Mischen von Hexafluorisopropyl-Alkohol, Formaldehyd, Wasserstofffluorid und eines protonierenden, dehydrierenden und Fluorid-Ion erzeugenden Wirkstoffs einschließt. US-Patent-Nr. 4,250,334 offenbart ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluran durch Hinzufügen von HFIP zu einer Mischung aus einem stöchiometrischen Überschuss an Paraformaldehyd und Wasserstofffluorid, plus ausreichend Schwefelsäure, um das meiste des Wassers, das durch die Reaktion erzeugt wird, zu maskieren. US-Patent-Nr. 4,314,087 offenbart ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluran durch Reagieren von HFIP mit Wasserstoff-Fluorid und einem Formaldehyd. EP-A-0 822 172 offenbart ein Verfahren zur Erzeugung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether durch in-Kontakt-bringen eines Polyethers, dargestellt durch die Formel R1O(CH2O)nR2, mit einem Medium, das Wasserstoff-Fluorid und ein Trocknungsmittel wie zum Beispiel konzentrierte Schwefelsäure umfasst, worin R1 und R2 unabhängig Wasserstoff, Alkyl- oder Haloalkyl-Gruppen sind, wo Halogen Fluor, Chlor oder Brom ist, n ist eine ganze Zahl von 1 bis 10 und R1 und R2 sind nicht beide Wasserstoff. Ein Beispiel für einen solchen Polyether ist bis(1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropoxy)methan, der hergestellt werden kann durch in-Kontakt-bringen von rauchender Schwefelsäure und Paraformaldehyd mit 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropyl-Alkohol.

Die Wege, die in den angegebenen Patenten offenbart sind, können zu unerwünschten Nebenprodukten führen, welche von Sevofluran, das durch die Synthese erzeugt wird, schwierig abzutrennen sein können. Desweiteren erfordert die Verwendung von korrosiven Materialien in diesen synthetischen Wegen eine spezialisierte Ausrüstung und spezielle Handhabungs-Vorsichtsmaßnahmen.

Andere Verfahren, die verwendet werden, um Hexafluorisopropylether herzustellen, schließen die Umwandlung von 1,1,1,3,3,3-Hexachlorisopropylethern in 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropylether ein. Zum Beispiel können Methyl-1,1,1,3,3,3-hexachlorisopropylether und Chlormethyl-1,1,1,3,3,3-hexachlorisopropylether in Sevofluran umgewandelt werden durch Reaktion von jeder der oben angegebenen Verbindungen mit Bromtrifluorid. Hexafluorisopropylether können auch hergestellt werden durch Reagieren von jeder dieser chlorierten Verbindungen mit Wasserstoff-Fluorid, gefolgt von Reaktion mit Bromtrifluorid. US-Patent-Nr. 4,874,901 offenbart ein Verfahren zur Fluorierung von halogenierten Ether-Verbindungen, worin Verbindungen wie zum Beispiel Sevofluran durch Reagieren von Chlormethylhexafluorisopropylether mit entweder Kaliumfluorid oder Natriumfluorid hergestellt werden können. Jedoch sind die Chlor-Ersatz-Verfahren nicht wünschenswert, weil im Syntheseverfahren große Volumina an Chlorid freigesetzt werden, die Ausbeuten gering sind und vielfältige Chlor-Fluor-Intermediate gebildet werden. Die Intermediate müssen entfernt werden, um das endgültige Ether-Produkt, Sevofluran, zu erhalten. Die Reinigungs-Verfahren erhöhen die Schwierigkeit und die Kosten der Synthese von 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropylethern durch diese Verfahren.

Hexafluorpropane wurden alternativ aus Malononitril in der Anwesenheit von Bromtrifluorid synthetisiert, wie offenbart in US-Patent-Nr. 5,789,630 und 5,705,710.

Ein anderer potenzieller Weg zu Sevofluran ist durch Fluordecarboxylierung. Patrick et al., J. Org. Chem. 48, 4158–4159 (1983), berichten, dass Alkylcarbonsäuren mit Xenondifluorid (XeF2) in der Anwesenheit von Wasserstoff-Fluorid fluordecarboxyliert werden können. Obwohl die Verwendung von Xenondifluorid in einem kleinen Maßstab wirksam sein kann, machen die Kosten von Xenondifluorid seine Verwendung ungeeignet für einen großen Maßstab. Desweiteren werden, wenn Alkoxyessigsäuren mit Xenondifluorid fluordecarboxyliert werden, signifikante Mengen an Nebenprodukten gebildet. Der Ersatz einer Carbonsäure-Gruppe mit einer Fluor-Gruppe wurde auch offenbart in US-Patent-Nr. 4,996,371 und in RE 35,568, welche eine Reaktion von hydrierten aliphatischen Carbonsäure-Verbindungen mit Bromtrifluorid lehren; und in US-Patent-Nr. 4,847,427, welches ein Verfahren zur Herstellung von Fluorcarbonpolyethern lehrt, durch Neutralisieren einer perfluorierten Carbonsäure, durch Erhitzen mit Fluor in der Anwesenheit von Metallfluorid, um die Carbonsäure-Gruppe zu ersetzen.

Während die oben diskutierten Verfahren nützlich sind zur Herstellung von bestimmten fluorierten Verbindungen, können diese Verfahren komplex, teuer sein und liefern oft fluorierte Produkte in niedriger Ausbeute, zusammen mit beträchtlichen Mengen an Nebenprodukten. Somit besteht ein Bedürfnis nach verbesserten Verfahren für die Herstellung von fluorierten Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von fluorierten Verbindungen aus den entsprechenden Carbonsäuren in hoher Ausbeute und Reinheit bereit. Genauer stellt die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von Sevofluran und anderen ähnlichen Typen von fluorierten Anästhetika bereit.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung richtet sich auf ein neues Verfahren, zur Fluormethylierung eines halogenierten Alkohols. Das Verfahren schließt folgende Schritte ein:

  • (a) Kombinieren eines halogenierten Alkohols mit einem Dihalomethan gewählt aus CH2Br2, CH2I2 und CH2Cl2, unter basischen Bedingungen, in der Anwesenheit eines ersten Lösungsmittels, zum Beispiel Polyethylenglycol, um einen instabilen Halomethylether zu bilden; und
  • (b) Fluorieren des instabilen Halomethylethers mit einem Fluorierungsmittel.

Ein anderer Aspekt der Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Synthetisierung eines bis(1,1,1,3,3,3-Hexahaloisopropoxy)methans, das den Schritt Kombinieren eines 1,1,1,3,3,3-Hexahaloisopropanols und eines Dihalomethans der Formel CX2H2 (wo X ein Halogen ist) in der Anwesenheit eines Lösungsmittels unter basischen Bedingungen einschließt.

Vorzugsweise wird der halogenierte Alkohol in den obigen Verfahren mit dem Dihalomethan unter Rückflusskühlung erhitzt.

Wiederum ein anderer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluran, das folgende Schritte einschließt:

  • (a) Reagieren von 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol mit einem Dihalomethan gewählt aus CH2Br2, CH2I2 und CH2Cl2, unter basischen Bedingungen in einem ersten Lösungsmittel, um einen instabilen Halomethylhexafluorisopropylether zu bilden; und
  • (b) Fluorieren des instabilen Halomethylhexafluorisopropylethers mit einem Fluorierungsmittel.

Vorzugsweise werden beide Schritte in dem letzteren Verfahren durch Erhitzen unter Rückflusskühlung ausgeführt.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Alkyl" gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff ketten, die bis zu zehn, vorzugsweise bis zu sechs und noch bevorzugter bis zu vier Kohlenstoffatome haben. Dieser Ausdruck soll auch Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen einschließen.

Das Verfahren der Erfindung kann in einem einzelnen Reaktionsgefäß durchgeführt werden, obwohl erkannt werden wird, dass das beschriebene Verfahren in mehreren Reaktionsgefäßen ausgeführt werden kann. Ein "einzelnes Reaktionsgefäß"-Verfahren ist ein Verfahren, das in einem einzelnen Reaktionsgefäß durchgeführt werden kann. Es wird von denjenigen mit durchschnittlichem Können erkannt werden, dass einzelne Reaktionsgefäß-Verfahren bestimmte Vorteile über viele Reaktionsgefäß-Verfahren bereitstellen. Zum Beispiel erfordern einzelne Reaktionsgefäß-Verfahren weniger Handhabung und/oder Transfer von Komponenten, wodurch das Risiko von Unfällen oder Fehlern vermindert wird. Einzelne Reaktionsgefäß-Verfahren neigen auch dazu, weniger teuer zu sein als viele Reaktionsgefäß-Verfahren, als ein Ergebnis der Reduktion in der Handhabung und dem Transfer von Reaktions-Inhaltsstoffen.

In Übereinstimmung mit einer Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird ein halogenierter Alkohol der Formel R1C(CX13)2OH, (worin R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl-Gruppen, und X1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Jod, Brom, Fluor und Chlor) mit einem Dihalomethan der Formel CH2X22, worin X22 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus I2, Br2 und Cl2, unter basischen Bedingungen und in der Anwesenheit eines ersten Lösungsmittels unter Rückfluss erhitzt, um einen instabilen Halomethylether der Formel R1C(CX13)2CH2X2 zu bilden. Es wird erkannt werden, dass X1 und X2 in diesem Reaktionsschema gleich oder unterschiedlich sein können.

Der resultierende instabile Halomethylether wird unter Verwendung eines Fluorierungsmittels fluoriert, wodurch ein fluoromethylierter Alkohol erzeugt wird. Es wird anerkannt werden, dass die Fluorierung gleichzeitig mit der Bildung des instabilen Halomethylethers durchgeführt werden kann, das heißt, das Verfahren der vorliegenden Erfindung erzeugt die gewünschte fluorierte Verbindung in einem einzelnen Schritt-, einzelnen Reaktionsgefäß-Verfahren. In der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Fluorierung des instabilen Halomethylethers gleichzeitig mit der Bildung des instabilen Halomethylethers durchgeführt.

Ein Beispiel eines geeigneten halogenierten Alkohols, der in Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist Hexafluorisopropanol (HFIP). Jedoch wird es anerkannt werden, dass andere halogenierte Alkohole verwendet werden können ohne von dem beabsichtigten Geist und Schutzumfang der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel sind sekundäre halogenierte Alkohole der folgenden Formel nützlich in Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung.

worin n eine ganze Zahl von Null bis zwei (einschließlch) ist, m ist eine ganze Zahl von eins bis drei (einschließlich), und X ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Zusätzlich sind primäre Alkohole der Formel C(H)nXmCH2OH, (worin n eine ganze Zahl von Null bis zwei (einschließlich) ist, m eine ganze Zahl von eins bis drei (einschließlich) ist, und X Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist) auch nützlich in Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung.

Ein Beispiel eines geeigneten Dihalomethans, das nützlich ist in Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, ist Dibrommethan. Jedoch wird anerkannt werden, dass CH2I2 und CH2Cl2 verwendet werden können ohne von dem beabsichtigten Geist und Schutzumfang der Erfindung abzuweichen.

Basische Bedingungen können unter Verwendung von bekannten Verfahren erlangt werden, wie zum Beispiel durch die Zugabe zu dem Reaktionsgefäß von K2CO3; Na2CO3; Cs2CO3; Ba2CO3; oder Li2CO3. Personen von durchschnittlichem Können im relevanten Fachgebiet werden anerkennen, dass es eine große Zahl an alternativen Verfahren zur Erlangung von basischen Bedingungen gibt, einschließlich, aber nicht notwendigerweise beschränkt auf die Zugabe von Bicarbonaten zu dem Reaktionsgefäß.

In einer Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion durchgeführt in der Anwesenheit eines ersten Lösungsmittels, das die Formel HO-(CH2CH2O)nH hat, worin n eine ganze Zahl von eins bis zwanzig (einschließlich) ist und vorzugsweise worin n eine ganze Zahl von sieben bis zehn (einschließlich) ist. In einer beispielhaften Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist das erste Lösungsmittel Polyethylenglycol (PEG), vorzugsweise PEG400, das heißt Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von ungefähr 400. Andere mögliche erste Lösungsmittel schließen Dimethylformamid (DMF); n-Methylpyrrolidon (NMP); und Dimethylsulfoxid (DMSO) ein. Personen von durchschnittlichem Können im einschlägigen Fachgebiet werden anerkennen, dass alternative erste Lösungsmittel in Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ohne vom Geist und Schutzumfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen.

Ein Cosolvens, zum Beispiel Wasser, kann verwendet werden ohne von dem beabsichtigtem Schutzumfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel kann ein Kosolvenz in einer Menge von 0,1% bis 5% Gewicht/Gewicht relativ zu dem ersten Lösungsmittel anwesend sein.

Es wird anerkannt werden, dass eine Vielzahl von Fluorierungsmitteln im Zusammenhang mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf KF, NaF, KF·HF und NaF·HF. In einer bevorzugten Ausführungsform wird KF als das Fluorierungsmittel verwendet. Diejenigen von durchschnittlichem Können werden verstehen, dass verschiedene andere Fluorierungsmittel in Zusammenhang mit dem Fluorierungsschritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.

Die offenbarte Reaktion kann über einen großen Bereich an Temperaturen stattfinden. Zum Beispiel kann die offenbarte Reaktion effizient bei einer Temperatur von 60°C bis 150°C durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform geschieht die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 90°C und 100°C. Eine beispielhafte Temperatur ist 95°C.

Die Zeit, die für die Reaktion erforderlich ist, kann in großem Maße variieren, abhängig von vielen Faktoren, am meisten hinsichtlich der Temperatur, bei welcher die Reaktion stattfindet. Zum Beispiel können Reaktionszeiten von einer Stunde bis zwanzig Stunden schwanken, wenn man die Reaktion bei einer Temperatur von 60°C bis 150°C fortschreiten lässt. Die Reaktionszeit ist ungefähr 18 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 95°C.

Nach Vervollständigung der Reaktion kann die resultierende Verbindung unter Verwendung einer Vielzahl von bekannten Techniken isoliert werden. Zum Beispiel kann die resultierende Verbindung isoliert werden durch Hinzufügen von Wasser zu der resultierenden Mischung, Auftrennen und dann Destillieren der gewünschten Verbindung aus dem Gefäß, in welchem die Reaktion stattgefunden hat. Dieses Verfahren ist insbesondere nützlich, wenn die resultierende Verbindung Sevofluran ist. Das heißt, weil Sevofluran nicht in Wasser löslich ist, wird es sich in einer niedrigeren Schicht in dem Gefäß abtrennen. Im Gegensatz dazu sind Unreinheiten und Lösungsmittel, die in der resultierenden Mischung vorhanden sind, in Wasser löslich, was es somit erlaubt, das hinzugefügte Wasser und die Unreinheiten leicht von dem gewünschten Sevofluran abzutrennen.

Ein anderer Aspekt der Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Synthetisierung eines bis(1,1,1,3,3,3-Haloispropoxy)methans durch Erhitzen unter Rückfluss eines 1,1,1,3,3,3-Hexahaloisopropanols in einem ersten Lösungsmittel, unter basischen Bedingungen in der Anwesenheit eines Dihalomethans. Geeignete erste Lösungsmittel schließen ein, sind aber nicht notwendigerweise beschränkt auf, PEGs, einschließlich PEG400, Aceton und Acetonnitril, wie oben besprochen. Das resultierende bis(1,1,1,3,3,3-Haloisopropoxy)methan kann unter Verwendung eines fluorierenden Wirkstoffs, wie zum Beispiel KF, NaF, KF·HF und NaF·HF in Sevofluran umgewandelt werden.

In einem anderen Aspekt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird Sevofluran synthetisiert durch Reagieren von 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol (HFIP) mit einem Dihalomethan unter basischen Bedingungen, um einen Halomethylhexafluorisopropylether zu bilden durch Erhitzen unter Rückfluss in einem ersten Lösungsmittel. Geeignete erste Lösungsmittel schließen ein, sind aber nicht notwendigerweise beschränkt auf PEGs, einschließlich PEG400, Aceton und Acetonnitril, wie oben besprochen. Der Halomethylhexafluorisopropylether wird fluoriert durch Erhitzen unter Rückfluss in der Anwesenheit eines Fluorierungsmittels. Das Dihalomethan, das Fluorierungsmittel und die Reaktionsbedingungen, die in diesem Aspekt der Erfindung verwendet werden, sind gewählt wie oben in Bezug auf den ersten Aspekt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung besprochen.

Es wird in Erwägung gezogen, dass andere Inhaltsstoffe wie zum Beispiel Lösungsmittel, Katalysatoren, Verdünnungsmittel und andere Materialien auch in der Reaktionsmischung vorhanden sein können, wenn gewünscht, solange die hinzugefügten externen Materialien nicht die Natur der oben beschriebenen Reaktion materiell verändern, zum Beispiel Inhaltsstoffe, die hinzugefügt werden, um die Reaktion voranzutreiben, Nebenreaktionen zu unterdrücken oder den Reinigungsschritt der Synthese zu verbessern.

Die folgenden Beispiele werden nur für veranschaulichende Zwecke gezeigt und sollen nicht den Schutzumfang der Erfindung begrenzen, der wie in den Ansprüchen unten definiert ist. Alle Analysen wurden durch Gas-Chromatographie durchgeführt. Alle Prozentsätze sind in Mol-Prozent gegeben.

Beispiel 1

Bis(1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropoxy)methan wurde synthetisiert gemäß Reaktionsschema I, wie folgt:

Zu einer Lösung von 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol (1,5 ml, 15 mmol) und Dibrommethan (1,6 ml, 23 mmol) in Aceton (5,0 ml) wurde K2CO3 (3,15 gm, 23 mmol) hinzugefügt und die Reaktion wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert, um die Feststoffe zu entfernen. Das Filtrat wurde destilliert, um bis(1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropoxy)methan (1,5 g, 52%) bereitzustellen. Dieser stabile Acetal-Vorläufer von Sevofluran kann deprotektiv fluoriert werden unter Verwendung von Fluorierungs-Verfahren, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind.

Reaktionsschema I
Beispiel 2

Sevofluran wurde gemäß Reaktionsschema II synthetisiert, wie folgt:

Zu einer Lösung von 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol (15 ml, 150 mmol) und Debrommethan (16 ml, 40 mmol) in PEG400 (60 ml) wurden K2CO2 (31,5 g, 228 mmol) und KF (17,5 g, 300 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde auf 100°C erhitzt. Nach 18 Stunden zeigte die gaschromatographische (GC) Analyse der Reaktionsmischung eine 92% Umwandlung von HFIP in Sevofluran an. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und die untere organische Schicht wurde abgetrennt und destilliert, um Sevofluran (12 g, 40%) zu liefern.

Reaktionsschema II

Anspruch[de]
  1. Ein Verfahren zur Fluormethylierung eines halogenierten Alkohols, das die folgenden Schritte umfaßt: Kombinieren eines halogenierten Alkohols mit einem Dihalomethan gewählt aus CH2Br2, CH2I2 und CH2Cl2 unter basischen Bedingungen in der Anwesenheit eines ersten Lösungsmittels, um einen Halomethylether zu bilden; und Fluorierung des Halomethylethers unter Verwendung eines Fluorierungsmittels.
  2. Ein Verfahren in Übereinstimmung mit Anspruch 1, worin das erste Lösungsmittel Poly(ethylenglycol) ist.
  3. Ein Verfahren in Übereinstimmung mit Anspruch 1, worin der halogenierte Alkohol eine Formel R1C(CX3)2OH hat, worin R1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und geraden oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, die bis zu 10 Kohlenstoffatome haben, und worin X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Jod, Brom, Fluor und Chlor.
  4. Ein Verfahren in Übereinstimmung mit Anspruch 1, worin der halogenierte Alkohol eine Formel C(H)nXmCH2OH hat, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 (einschließlich) ist, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 (einschließlich) ist, und worin X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Jod, Brom, Fluor und Chlor.
  5. Ein Verfahren in Übereinstimmung mit Anspruch 1, worin der halogenierte Alkohol eine Formel (I) hat,
    worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 (einschließlich) ist, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 (einschließlich) ist, und worin X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Jod, Brom, Fluor und Chlor.
  6. Ein Verfahren zur Synthetisierung eines bis(1,1,1,3,3,3-Hexahalo-isopropoxy)methans, das folgendes umfasst: Kombinieren von 1,1,1,3,3,3-Hexahaloisopropanol und einem Dihalomethan in einem Lösungsmittel unter basischen Bedingungen.
  7. Ein Verfahren in Übereinstimmung mit Anspruch 6, worin das bis(1,1,1,3,3,3-Hexahaloispropoxy)methan bis(1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropoxy)methan ist, welches durch Erhitzen unter Rückfluß von 1,1,1,3,3,3-Hexahaloisopropanol in einem Lösungsmittel unter basischen Bedingungen in der Anwesenheit eines Dihalomethans erhalten wurde.
  8. Ein Verfahren zur Synthetisierung von Sevofluran, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: Reagieren von 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol mit Dihalomethan gewählt aus CH2Br2, CH2I2 und CH2Cl2 unter basischen Bedingungen in einem ersten Lösungsmittel, um einen Halomethylhexafluorisopropylether zu bilden; und Fluorieren des Halomethylhexafluorisopropylethers mit einem Fluorierungsmittel.
  9. Ein Verfahren in Übereinstimmung mit Anspruch 1 oder 8, worin das Fluorierungsmittel und das Dihalomethan gleichzeitig zu 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol hinzugefügt werden.
  10. Ein Verfahren in Übereinstimmung mit Anspruch 1 oder 8, worin das Fluorierungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus KF, NaF, KF·HF und NaF·HF.
  11. Ein Verfahren in Übereinstimmung mit Anspruch 1 oder 10, worin das erste Lösungsmittel von der Formel HO-(CH2CH2O)nH ist, worin n eine ganze Zahl von eins bis zwanzig (einschließlich) ist.
  12. Ein Verfahren in Übereinstimmung mit Anspruch 1 oder 8, worin das Dihalomethan Dibrommethan ist.
  13. Ein Verfahren in Übereinstimmung mit Anspruch 1 oder 6, worin der halogenierte Alkohol mit dem Dihalomethan unter Rückfluß erhitzt wird.
  14. Ein Verfahren in Übereinstimmung mit Anspruch 8, worin beide Reaktionsschritte unter Rückfluß durchgeführt werden.
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