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Dokumentenidentifikation DE60114608T2 01.06.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001282590
Titel VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON ANTHRACYCLINEDERIVATEN
Anmelder Antibioticos S.p.A., Rodano, IT
Erfinder PIZZAMIGLIO, Valentina, I-26848 S. Fiorano, IT;
CABRI, Walter, I-20089 Rozzano, IT;
MAPELLI, Elio, I-20066 Melzo, IT
Vertreter Gille Hrabal Struck Neidlein Prop Roos, 40593 Düsseldorf
DE-Aktenzeichen 60114608
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 10.05.2001
EP-Aktenzeichen 019433382
WO-Anmeldetag 10.05.2001
PCT-Aktenzeichen PCT/EP01/05304
WO-Veröffentlichungsnummer 0001087814
WO-Veröffentlichungsdatum 22.11.2001
EP-Offenlegungsdatum 12.02.2003
EP date of grant 02.11.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 01.06.2006
IPC-Hauptklasse C07C 46/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse C07C 50/38(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP  

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Halbsynthese von 4-Demethoxydaunomycinon, (8s-cis)-Acetyl-10-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-5,12-naphthacendion, der Formel (I)

4-Demethoxydaunomycinon ist ein Schlüssel-Zwischenprodukt für die Synthese von Antitumor-Anthracyclinen, wie zum Beispiel Idarubicin (Penco S., Chim. Ind, 1993, 75, 369; Ganzina F., Pacciarini M.A., Di Pietro N., Invest New Drugs 1986, 4, 85). Weiterhin kann dieses Zwischenprodukt bei der Herstellung von Produkten, welche sich in fortgeschrittenen Studien befinden, wie Annamycin (Horton D., Priebe W., Varela O. Carbohydrate research 1984, 130, C1–C3) und MEN 10755 (WO 95/09173) eingesetzt werden.

Idarubicin wird bei der Behandlung von Leukämien sowohl bei Erwachsenen als auch Kindern eingesetzt und ist auch aktiv gegen solide Tumore, wie zum Beispiel Brusttumore. Dieses Anthracyclin übt auf Tumore und Leukämien dieselben Effekte wie Doxorubicin aus, aber es kann in niedrigeren Dosen verabreicht werden und ruft geringere Nebenwirkungen hervor. Es wurde weiter gefunden, dass Idarubicin eine höhere Affinität zu Lipiden als andere Anthracycline aufweist und deshalb oral verabreicht werden kann, was Idarubicin zum Anthracyclin der Wahl für die klinische Behandlung von Tumoren und Leukämien bei Kindern macht.

Totalsynthesen von 4-Demethoxydaunomycinon basierend auf Friedel-Craft- und Diels-Alder-artigen Reaktionen sind in der Literatur beschrieben. Diese Synthese umfasst gewöhnlich eine hohe Zahl an Schritten, drastischen Bedingungen und sehr geringe Gesamtausbeuten.

Zwei Verfahren zur Halb-Synthese von 4-Demethoxydaunomycinon ausgehend von Daunomycinon sind auch bekannt. Die erste, offenbart in US 5,015,745, führt zur Demethoxylierung von Daunomycinon in sechs Schritten: Demethylierung an der 4-Position, Schützen des C13-Ketons, Sulfonierung des Hydroxyls an C4, Aminierung mit einem sekundären Amin, Entschützung des Amins, Diazotierung und Hydrolyse des Diazoniums, um 4-Demethoxydaunomycinon zu ergeben. Dieses Verfahren ergibt jedoch eine geringe Ausbeute (11,5 %) und umfasst einen reduktiven Diazotierungsschritt, der, vom industriellen Standpunkt aus, Sicherheitsprobleme mit sich bringt.

Das zweite Halb-Syntheseverfahren, offenbart in US 5,103,029, umfasst die folgenden 5 Schritte ausgehend von Daunomycinon (Figur, (a)–(e)):

  • (a) Demethylierung an -4,
  • (b) Schützen des C13-Ketons,
  • (c) Sulfonierung des Hydroxyls an C4,
  • (d) Reduktion des Sulfonats,
  • (e) Entschützung, um 4-Demethoxydaunomycinon zu ergeben.

Der Schutz des C13-Ketons wurde bis heute als ein kritischer Schritt betrachtet, da die aktive Sulfonvorstufe, welche für die Sulfonierung des Hydroxyls an C4 eingesetzt wird, erkennbar in der Lage ist, mit den Keto-Gruppen unter Bildung von Enolsulfonaten zu reagieren. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Sulfonierungsreaktion des C4-Phenols nicht die C13-Ketogruppe angreift, auch wenn diese Gruppe nicht geschützt ist.

Deshalb betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunomycinon, welches umfasst:

  • 1) Umsetzung von 4-Hydroxydaunomycinon der Formel (II)
    in Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin und 4-Dimethylaminopyridin mit Verbindungen der Formel (III) RSO2X(III) worin X eine Gruppe ist, die in der Lage ist mit einem Phenol zu reagieren, um ein Sulfonat zu ergeben, und vorzugsweise ausgewählt ist aus Halogen, OSO2R, Imidazolyl, NH(C6H5)RSO2); R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, die optional mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert ist, vorzugsweise eine Trifluormethylgruppe oder ein Aryl ist, das optional mit Halogen-, Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert ist;
  • 2) Reduktion des erhaltenen 4-Demethyldaunomycinonsulfonats der Formel (IV)
    in der Gegenwart katalytischer Mengen von Verbindungen der Formel (V) MLnL'm(V) worin M ein Übergangsmetallatom ist, L und L' gleich oder verschieden sein können und ein Anion oder ein neutrales Molekül sind und m und n im Bereich von 0 bis 4 liegen können.

Das Ausgangsprodukt 4-Demethyldaunomycinon (Carminomycinon, II) kann durch Umsetzung von (+)-Daunomycinon mit AlCl3 in einem chlorierten Lösungsmittel unter Rückfluss erhalten werden. (+)-Daunomycinon kann seinerseits durch geeignete Hydrolyse von Daunorubicin erhalten werden. Carminomycinon wird anschließend einer Sulfonierung unter Verwendung einer geeigneten aktiven Sulfonvorstufe in der Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin und 4-Dimethylaminopyridin und Lösungsmitteln unterworfen. Gemäß eines bevorzugten Ausführungsbeispiels, wird Carminomycinon (II) einer Umsetzung zum Triflat mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid unterworfen.

Das erhaltene Sulfonat-Derivat wird direkt zum 4-Demethoxydaunorubicin-Aglykon in einem inerten Lösungsmittel mit katalytischen Mengen von Verbindungen der Formel MLnL'm, worin M, L, L', m und n wie oben definiert sind, reduziert. Bevorzugte Metalle für die Reduktionsreaktion sind Palladium und Nickel, während die Liganden (L) Cl, CH3COO oder neutrale Moleküle wie Lösungsmittel, Mono- oder Diphosphine, Phosphite oder Diamine sein können. Das molare Verhältnis Übergangsmetall / Ligand variiert gewöhnlich von 1 : 1 bis 1 : 4. Die Verbindung MLnL'm ist vorzugsweise 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen.

Der Katalysator kann in situ ausgehend von geeigneten Vorstufen in der Gegenwart von Wasserstoff-Donoren wie Trialkylammoniumformiat, welches aus der Addition von Ameisensäure und Trialkylamin erhalten wurde, hergestellt werden. Die Reduktionsreaktion wird für eine Zeit im Bereich von 4 bis 24 Stunden, vorzugsweise 6 bis 18 Stunden, bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 150 °C, aber üblicherweise im Bereich 20 bis 100 °C, durchgeführt. Die Verhältnisse Katalysator zu Sulfonat umfassen 1 : 1 bis 1 : 1000, vorzugsweise 1 : 20 bis 1 : 100.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung bietet eine Reihe an Vorteilen. Zunächst wurde bewiesen, dass die Zwischenstufe der Formel (IV), welche ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, stabiler gegenüber der Aromatisierung von Ring A ist, als die entsprechende Zwischenstufe, die an der Position 13 ketalisiert ist. Außerdem wurden die Schritte, welche zur Herstellung des endgültigen Produktes notwendig sind, verglichen mit dem Verfahren, das in US 5,103,029 offenbart ist, von 5 auf 3 reduziert, da das Schützen der Carbonyl-Gruppe des Camino-Derivats (Figur, (b)) und der Entschützungsschritt desselben Carbonyls nach der Reduktion (Figur, (e)) nicht mehr notwendig sind. Auf diese Weise steigt die Gesamtausbeute merklich an, während die Umwelt-Belastung reduziert wird. Es sollte in der Tat festgehalten werden, dass der Schützungsschritt die Verwendung von Toluol unter Rückfluss (110 °C) und von Ethylenglykol, wobei das letztere bei akuter Exposition sehr schädlich ist und ernste gesundheitliche Risiken im Fall einer Einnahme mit sich bringt, umfasst. Zusätzlich beinhaltet der Entschützungsschritt die Verwendung starker Säuren wie Trifluoressigsäure oder konzentrierter Salzsäure in Tetrahydrofuran.

Beschreibung der Figur

Die Schritte (a), (b'), (c'): Syntheseschema gemäß der vorliegenden Erfindung; Schritte (a)–(e): Syntheseschema gemäß US 5,103,029.

Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung im größeren Detail.

Beispiel 1: 4-Demethyl-4-trifluormethansulfonyldaunomycinon

Zu einer Lösung von 4-Demethyl-4-hydroxydaunomycinon (28,6 g, 68 mmol) in 1500 ml Pyridin, welche auf 0–5 °C gekühlt war, wurden Diisopropylethylamin (49 ml, 500 mmol) und Dimethylaminopyridin (11 g, 108,8 mmol) gegeben.

Zu der erhaltenen Mischung, die bei 0–5 °C gehalten wurde, wurde tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (25 ml, 170 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde Rühren in der Kälte, wurde die Mischung in 400 ml kalte 10%ige HCl gegossen und mit CH2Cl2 (4000 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 0.1 N HCl (400 ml) und dann mit H2O (600 ml × 2) gewaschen. Die organischen Phasen wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in wasserfreiem Ethanol (200 ml) aufgenommen, dann filtriert, um 22.7 g an Kristallen (65% Ausbeute) zu ergeben.

Beispiel 2: 4-Demethoxydaunomycinon

Eine Lösung von Triethylamin (6,2 ml, 0,045 mol), 99%iger Ameisensäure (1,5 ml, 0,04 mol), Dioxan (31,3 ml), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (0,9 g, 0,0005 mol), Pd(OAC)2 (0,11 g, 0,0005 mol) wurde unter einem Stickstoffstrom hergestellt. Die Lösung wurde bis zur Rotfärnung auf 40 °C erhitzt und dann wurde eine Suspension von 4-Demethyl-4-trifluormethansulfonyldaunomicynon (6,2 g, 0,012 mol) in Dioxan (124 ml) tropfenweise langsam zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung in CH2Cl2 (620 ml) gegossen, mit NaOH (1,25 g/L, 250 ml × 3) und anschließend mit H2O (500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und auf ein geringes Volumen eingeengt. Methanol (50 ml) und 1 N HCl (50 ml) wurden zugegeben. Die Kristalle wurden für 30' gerührt, dann filtriert, mit H2O (30 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40 °C auf ein konstantes Gewicht getrocknet, um 3,29 g an Kristallen (66% Ausbeute) zu ergeben.

Beispiel 3: 4-Demethoxydaunomycinon

Eine Lösung von Triethylamin (6,2 ml, 0,045 mol), 99%iger Ameisensäure (1,5 ml, 0,04 mol), DMF (31,3 ml), 1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen (0,29 g, 0,0005 mol), Pd(OAC)2 (0,11 g, 0,0005 mol) wurde unter einem Stickstoffstrom hergestellt. Die Lösung wurde bis zur Rotfärbung auf 40 °C erhitzt. Eine Suspension von 4-Demethyl-4-trifluormethansulfonyldaunomycinon (6,2 g, 0,012 mol) in Dimethylformamid (124 ml) wurde tropfenweise sehr langsam zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung in CH2Cl2 (620 ml) gegossen, mit NaOH (1,25 g/L, 250 ml × 3) und anschließend mit H2O (500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und auf ein geringes Volumen eingeengt. Methanol (50 ml) und 1 N HCl (50 ml) wurden zugegeben. Die Kristalle wurden für 30' gerührt, dann filtriert, mit H2O (30 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40 °C auf ein konstantes Gewicht getrocknet, um 2,9 g an Kristallen (58% Ausbeute) zu ergeben.


Anspruch[de]
  1. Ein Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxydaunomycinon, welches umfasst:

    a) Umsetzung von 4-Hydroxydaunomycinon der Formel (II)
    in Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin und 4-Dimethylaminopyridin mit Verbindungen der Formel (III) RSO2X(III) worin X ausgewählt ist aus Halogen, OSO2R, Imidazolyl, NH(C6H5)RSO2), R eine Trifluormethylgruppe ist;

    b) Reduktion des erhaltenen 4-Demethyldaunomycinonsulfonats der Formel (IV)
    in Gegenwart katalytischer Mengen von Verbindungen der Formel (V) MLnL'm(V) worin

    M ein Übergangsmetall ist,

    L und L' gleich oder verschieden sein können und ein Anion oder ein neutrales Molekül sind und

    m und n im Bereich 0 bis 4 liegen können.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Gruppe R der Verbindung (III) Trifluormethyl ist.
  3. Verfahren gemäß der Ansprüche 1–2, bei dem das Metall M der Verbindung (V) ausgewählt ist aus Pd und Ni, die Liganden L ausgewählt sind aus Cl, CH3COO, neutralen Molekülen, Mono- oder Diphosphinen, Phosphiten und Diaminen, das molare Verhältnis Übergangsmetall/Ligand im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 4 liegt.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 3, bei dem die Liganden L 1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen sind.
  5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1–4, bei dem die Reaktionstemperatur in Schritt (b) im Bereich von 20 bis 100 °C liegt.
  6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1–5, bei dem das Verhältnis Katalysator zu Sulfonat im Bereich zwischen 1 : 20 bis 1 : 100 liegt.
  7. Als Reaktionszwischenstufen die Verbindungen der Formel (IV)
    worin R Trifluormethyl ist.
Es folgt ein Blatt Zeichnungen






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