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Dokumentenidentifikation DE69831353T2 14.06.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0001039833
Titel ULTRASCHALL-UNTERSUCHUNG DER PROSTATA
Anmelder Amersham Health AS, Oslo, NO
Erfinder AKSNES, Kirsti, Anne, N-1357 Bekkestua, NO;
ERIKSEN, Morten, N-0401 Oslo, NO;
KRUGER HAGEN, Else, N-1519 Moss, NO;
TORNES, Audun, N-0401 Oslo, NO
Vertreter Hammonds Rechtsanwälte Patentanwälte, 80539 München
DE-Aktenzeichen 69831353
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 17.12.1998
EP-Aktenzeichen 989613096
WO-Anmeldetag 17.12.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/GB98/03807
WO-Veröffentlichungsnummer 0099030619
WO-Veröffentlichungsdatum 24.06.1999
EP-Offenlegungsdatum 04.10.2000
EP date of grant 24.08.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 14.06.2006
IPC-Hauptklasse A61B 8/12(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61B 8/06(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Anmeldung umfasst ein Verfahren zum Diagnostizieren und Charakterisieren von Prostata-Abnormalitäten unter Verwenden von Ultraschallkontrastmittel-verstärkter Ultraschall-Diagnostik, z.B. transrektaler Ultraschall-Diagnostik. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Bestimmung der Kinetik des Einströmens von Kontrastmittel und daher den Zustand der Vaskularisation in der Prostata als ein Mittel für eine derartige Diagnose und Charakterisierung.

Abnormalitäten der Prostatadrüse, insbesondere Prostatakrebs, betreffen eine große Anzahl von Männern, insbesondere im mittleren Alter und darüber. Er ist nun die zweite führende Ursache von männlichen Krebstoten in den U.S.A. und wird zunehmend häufig, da die Lebensdauer ansteigt, was zu einer angestiegenen Anzahl von Männern höheren Alters führt. Es wird gedacht, dass ungefähr ein Drittel der Männer über dem Alter von 50 Jahren Prostatakrebs haben und annähernd ein Zehntel von diesen als Folge davon sterben werden.

Prostata-Abnormalitäten werden vorwiegend durch eine Kombination von Digital Rectal Examination (DRE) und der Bewertung des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Serum untersucht, möglicherweise erweitert durch Ultraschall- oder Magnetresonanzbildgebungs (MRI)-Techniken. Obwohl sie manchmal als eine Hilfe für die Diagnose verwendet wird, kann man sich auf transrektale Ultraschalldiagnostik (TRUS), ob sie durch die Verwendung von Kontrastverstärkenden Mitteln erweitert ist oder nicht, zur Zeit nicht verlassen, um eindeutige diagnostische oder charakterisierende Informationen über eine beliebige Prostata-Abnormalität zu liefern.

Ungeachtet der Ergebnisse von DRE, PSA-Bewertung und TRUS- oder MRI-Studien kann die aktuelle Diagnose von Prostata-Abnormalitäten, von denen die am meisten häufigen Krebs, Prostatitis, granulomatöse Prostatitis, tuberkulöse Prostatitis, prostatische intra-epitheliale Neoplasie, Infarkte und Zysten sind, zur Zeit nur zuverlässig auf Proben basieren, die der Prostata durch Nadel-Biopsie entnommen wurden. Gegenwärtig werden bis zu zehn Biopsie-Stellen willkürlich über die ganze Prostata zur Probenentnahme durch den Krankenhausarzt gewählt. Dies ist eine nicht zufriedenstellende Situation, da die willkürliche Wahl von Probenentnahme-Stellen die Möglichkeit des Verfehlens einer cancerösen Läsion und so das Versagen, eine möglicherweise tödliche Krankheit zu diagnostizieren, nicht ausschließen. Außerdem erfordert eine derartige Prozedur eine detaillierte Laboranalyse einer großen Anzahl von Proben und ist deshalb kosten- und arbeitsintensiv. Es ist unnötig zu sagen, dass eine derartige invasive Praxis für den Patienten unangenehm ist.

Es wurden große Anstrengungen unternommen, zu versuchen, TRUS-Techniken und Kontrast-verstärkende Mittel derart zu verbessern, dass sie zu aller Letzt fähig sind, normales von abnormalem Gewebe ausreichend gut zu differenzieren, um als eine Richtschnur für den Klinikarzt in seiner Wahl der Biopsie-Stelle zu wirken.

Trotz Verbesserungen beim Verstärken der Fähigkeit von Kontrastmitteln und Fortschritten in Bildgebungsverfahren selbst, wird TRUS noch weitverbreitet als in seiner Natur nicht spezifisch und als eine enttäuschende klinische Bedeutung in diesem Feld erlangt habend betrachtet (Downey (1997) Current Opinion in Urology 7:93–99). Auch meinen einige Experten noch, weil 25–40% der Prostatatumoren isoechogen und deshalb der Ultraschall-Detektion mit gegenwärtigen Verfahren nicht zugänglich sind, dass der derzeitige Beitrag der Ultraschall-Diagnostik zu der Diagnose und Charaktersierung von Prostata-Abnormalitäten minimal und enttäuschend ist. (Downey supra; Bude & Rubin (1996) Radiology 200:21–23).

Ein Wechsel in der vaskulären Architektur aufgrund der Induzierung von Angiogenese durch Tumorzellen ist bekannt dafür, daß er die Etablierung aller festen Tumoren begleitet, und ist notwendig, um eine Tumor-Entwicklung und -Metastase zu ermöglichen. Studien der Änderungen in der der Vaskularisierung, die die Etablierung und Entwicklung eines Tumors begleiten, quantifizieren die Anzahl von Mikrogefäßen, die in einem definierten Gebiet des Gewebes oder Organs von Interesse vorhanden sind, und nutzen dies, um den Grad der Angiogenese zu bewerten. Es wurde gezeigt, dass dies mit Krankheits-Progression in derartigen Zuständen, wie Melanom, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom und Brustkrebs korelliert, und beim Vorhersagen einer metastatischen Krankheit verwendet werden kann.

Mikrogefäß-Zählungen (MVCs), die mikroskopisch mit Proben ausgeführt wurden, die aus Biopsie- oder Prostataextirpations-Proben entnommen wurden, zeigten eine positive Korrelation zwischen hohen MVCs und zunehmend pathologischen Stufen der Prostata-Krankheit (Fregene et al. (1993) Anticancer Research 13:2377-2382). Derartige Studien zeigen an, dass die MVC-Bestimmung effektiv zwischen benignen und malignen Tumoren unterscheiden kann und verwendet werden kann, um zuversichtlich die Wahrscheinlichkeit von cancerösen Läsionen in der Prostata, die metastatisch werden, einzuschätzen.

Allgemein ausgedrückt, besitzt ein malignes Gewebe in der Prostata, wie bei anderen Körperteilen, mehr Mikrogefäße, die damit in Zusammenhang stehen, und daher eine höhere MVC als ein normales oder hyperplastisches Gewebe. Daher korreliert die Bestimmung des Zustands der Vaskularisation in definierten Gebieten der Prostatadrüse mit dem Zustand des untersuchten Gewebes. Die Korrelation zwischen geänderter vaskulärer Geometrie und Gewebeabnormalität ist ausreichend eng, dass eine Analyse der Vaskularisation in der Diagnose, Charakterisierung, und Prognose von Gewebeabnormalitäten in der Prostata verwendet werden könnte. Unglücklicherweise kann die Bestimmung der vaskulären Konstitution oder MVCs in Prostatagewebe nur ex vivo mit Proben ausgeführt werden, die von einem Patienten durch Biopsie entnommen werden.

Die erwähnten Versuche, vaskuläre Architektur in situ unter Verwendung von TRUS darzustellen, schlugen darin fehl, das Detail und die Auflösung zu erzeugen, die dazu notwendig ist, diese Technik zuverlässig für die Diagnose/Überwachung von Prostata-Abnormalitäten zu verwenden.

Im Artikel von D. Kruse et al., „High resolution 3D flow mapping in tumors", Proceedings of the 1997 IEEE Ultrasonics Symposium, Band 2, 5.–8. Oktober 1997, Seiten 1211–1214, wird die Vaskularisation von Prostatatumoren in Mäusen ultrasonographisch durch Abbilden der Blutströmung vor und nach der Injektion eines Ultraschallkontrastmittels bestimmt.

Es gibt deshalb noch eine hohe Notwendigkeit für ein zuverlässiges, nicht invasives Verfahren des Bewertens des Zustands der Vaskularisation in der Prostatadrüse im Detail, auf eine Weise die einer klinischen Routineuntersuchung und -interpretation zugänglich ist.

Die vorliegende Erfindung ist in Anspruch 1 definiert. Sie basiert auf der unerwarteten Entdeckung, dass Abnormalitäten im vaskulären Zustand bewertet werden können, durch ultrasonographisches Bestimmen bestimmter Strömungsparameter des Kontrastmittel-enthaltenden Bluts, wenn es die Prostatadrüse durchläuft, zum Bewerten des Zustands der Vaskularisation der Prostatadrüse durch ultrasonographisches Bestimmen der Einströmungs-Kinetik eines intravaskulär verabreichten Ultraschallkontrastmittels in mindestens ein Gebiet der Prostata.

Die so erhaltenen Ultraschallbilddaten können verwendet werden, um ein oder mehrere Elemente aus der Gruppe Blutströmung, Blutvolumen oder Blutperfusion im Gebiet oder in den Gebieten der abgebildeten Prostata zu bewerten, so dass Informationen in Bezug auf die gesamte Prostata erhalten werden können.

Das Volumen und die Strömungsgeschwindigkeit von Blut, das durch die Gewebe der Prostata läuft, werden größtenteils durch die Anzahl und Natur von Blutgefäßen, die das Blut transportieren, bestimmt. Abweichungen von einer normalen vaskulären Architektur der Prostata, sogar in dünnen Gebieten davon, z.B. als Folge einer durch Verletzung oder tumorinduzierten Aniogenese, führen zu Änderungen von Blutströmungsmustern, wie das Volumen und die Strömungsgeschwindigkeit und/oder die Anzahl, Größe und Compliance der Blutgefäße innerhalb des Organs. Diese Änderungen werden in den Strömungsparametern und im Grad der Perfusion der Gewebe und daher die Einströmungs-Kinetik eines Ultraschallkontrastmittels, das durch das vaskuläre Netzwerk der Prostata läuft, wiedergespiegelt.

Innerhalb des Kontexts der vorliegenden Erfindung kann der Begriff „Perfusion" als eine Messung von Blutvolumen/Gewebegewicht/Einheitszeit definiert werden. Dies ist ein Parameter, der schwierig direkt zu quantifizieren ist, und kann in Bezug auf die Prostatadrüse wahrscheinlich nicht in situ durch irgendeine gegenwärtig bekannte Technologie gemessen werden. Der Grad der regionalen Perfusion kann jedoch gemäß der vorliegenden Erfindung durch Überwachen der temporären Entwicklung des Kontrasteffektes in verschiedenen Bereichen des Gewebes beim Eintreffen des injizierten Bolus bewertet werden. Es wird erwartet, dass das Einsetzen des Kontrasts in Gewebebereichen einer höheren Perfusion eher stattfindet, als in Gebieten einer geringeren Perfusion. Jedoch können, falls Schlüsselvariablen, wie das Volumen von Leitungsgefäßen zu verschiedenen Gewebebereichen, bekannt sind, die Ergebnisse direkt als ein quantitatives Maß der Perfusion interpretiert werden.

Der relative Grad der regionalen Perfusion kann auch durch Leistungs-Doppler-Bildgebung (auch genannt „Dopplerangio" oder „Doppler-Amplitude") bewertet werden. Durch eine geeignete Auswahl der Wandbewegungs-Filtercharakteristika kann ein progressives Gewichten von Signalkomponenten aus dem fließenden Kontrastmittel mit zunehmenden Strömungsgeschwindigkeiten erreicht werden. Dies zusammen mit der inherenten linearen Relation zwischen vaskulärem Volumen und wiedergegebener Echointensität wird zu einem Perfusions-gewichteten Bild führen, da die regionale Perfusion durch das Produkt des vaskulären Volumens und der mittleren Strömungsgeschwindigkeit gut angenähert wird. Bilddaten, die auf diese Weise erhalten werden, können so präsentiert werden, dass sie Gewebegebiete variierender Perfusion in verschiedenen Farben anzeigen.

Wie hier verwendet, umfassen die Begriffe „Bestimmen" und „Beurteilen" sowohl die Quantifizierung im Sinne des Erhaltens eines absoluten Werts für den Parameter, der bestimmt oder beurteilt wird, und auch semi-quantitative und qualitative Bestimmungen oder Beurteilungen. Ein Index, ein Verhältnis, ein Prozentsatz oder eine ähnliche Anzeige der Kinetik des Einströmens der Perfusion definierter Gebiete der Prostata, die durch durch Abbilden eines Ultraschallkontrastmittels erzeugt werden, das durch die Vaskulatur darinläuft, kann erhalten werden.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren, das das Verabreichen eines Ultraschallkontrastmittels an einen Patienten und dann ultrasonographisches Dastellen der Prostata des Patienten durch eine beliebige geeignete Ultraschallbildgebungstechnik, z.B. wie in der Technik bekannt ist. Die so erzeugten Bilddaten werden verwendet, um einen oder mehrere Parameter, wie Volumen, Strömungsgeschwindigkeit, Gefäßdurchmesser etc. zu bestimmen, aus denen die Einströmungs-Kinetik und daher der Grad der Perfusion bestimmt werden kann.

Die Information in Bezug auf den Grad der Gewebeperfusion kann verwendet werden, um Stellen abnormaler Vaskularisation zu identifizieren, wodurch die Diagnose von Prostata-Abnormalitäten, die Bewertung des Ausmaßes oder des Zustandes der vorhandenen Erkrankung, die Charakterisierung von beliebigen identifizierten Läsionen, die Überlegung der besten oder am meisten geeigneten Form der Therapie und die Bewertung der Prognose vereinfacht werden. Alternativ kann eine derartige Information verwendet werden, um die Wirksamkeit der Therapie oder die Progression oder Regression der Krankheit zu bewerten.

Einströmungs-Kinetik-Daten und Perfusions-Daten, die daraus bestimmt werden, können, wie oben beschrieben, in der Diagnose, Charakterisierung und beim Überwachen beliebiger Abnormalitäten der Prostata, die von Änderungen in der Vaskularisation begleitet sind, verwendet werden. Insbesondere sind jedoch Zustände, die mit abweichender Vaskularisation als Folge einer Verletzung, Entzündung, Hyperplasie oder Tumor-induzierter Angiogenese zusammenhängen, besonders der Identifizierung gemäß der Erfindung zugänglich. Die Identifizierung und Bestimmung der Einströmungs-Kinetik und Gefäßgeometrie maligner und benigner Tumoren stellen eine speziell bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.

Die Beurteilung der Kontrastmittel-Einströmungs-Kinetik liefert eine Information über temporäre Variationen in der Blutströmung in der Prostata. Daher kann durch Studieren des Zeitverlaufs der Strömung durch Messen des Kontrastanstiegs, -abnahme und der Dauer der Signalerzeugung, die Information des/der studierten Gebietes/Gebiete verwendet werden, um ein normales Parenchym von abnormalem Gewebe, wie canceröses, entzündetes oder benignes hyperplastisches Prostatagewebe (BPH) zu unterscheiden und zwischen verschiedenen Graden der Abnormalität zu unterscheiden.

Änderungen in der vaskulären Geometrie, die durch pathologische Zustände verursacht werden, beeinflussen üblicherweise kleine Gefäße besonders. Abweichungen von der natürlichen Symmetrie des vaskulären Musters der Drüse kann auch zur Identifizierung von Läsionen verwendet werden. In der Praxis der vorliegenden Erfindung ist es möglich, falls erwünscht, aktuell die kleinen Gefäße und ihre geometrischen Anordnungen darzustellen, wie auch die Geschwindigkeit und/oder das Volumen des Blutes innerhalb der Gefäße. Demgemäß ermöglicht die Erfindung, dass die Abbildung der vaskulären Anatomie und Architektur der Prostata begleitend mit oder unabhängig von Einströmungs-Kinetikstudien ausgeführt werden.

Das Verfahren, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, hat die Existenz eines speichenartigen vaskulären Musters aufgeklärt, durch das Blut und Kontrastmittel beobachtet werden können, die in einer einwärts gerichteten, zeitabhängigen, radialen Weise in einem normalen Prostatagewebe fließen; Abweichungen von diesem symmetrischen Muster können deshalb ein nützlicher Marker zum Bewerten und/oder Überwachen einer Prostataerkrankung repräsentieren. Daher verwendet in einem weiteren Aspekt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Detektieren von Prostata-Abnormalitäten in einem Patienten, umfassend Verabreichen eines Ultraschallkontrastmittels an das vaskuläre System des Patienten, ultrasonographisches Bestimmen mindestens eines Teils der Prostatadrüse des Patienten und Analysieren der so erhaltenen Ultraschallbilddaten auf Krankheits-bezogene Asymmetrien in dem speichenartigen vaskulären Muster der Prostata.

Ein beliebiges geeignetes Ultraschallkontrastmittel kann in der Erfindung verwendet werden, und es ist für den Fachmann klar, dass verschiedene Kontrastmittel mehr oder weniger zur Verwendung mit unterschiedlichen Bildgebungstechniken geeignet sein können, oder tatsächlich unter Verwenden derselben Bildgebungstechnik, aber unterschiedlicher Parameter und Instrumenteneinstellungen. Im allgemeinen kann ein beliebiger frei fließender Tracer verwendet werden.

Für die Beurteilung der Perfusion der Prostata können akkumulierende Kontrastmittel, wie jene, die in WO-A-9817324 veranschaulicht sind, besonders nützlich sein. Die Ablagerung des Kontrastmittels kann mit der Perfusion im Zusammenhang stehen und daher korrelieren und daher die Identifizierung der örtlichen Lage von Krebsarten und anderen Abnormalitäten, die zu abweichender vaskulärer Architektur und so lokalen Variationen in der Blutströmung in den Geweben führen, vereinfachen.

Eine bevorzugte Klasse von Ultraschallkontrastmitteln, die gemäß der Erfindung nützlich sind, umfassen Gas, z.B. Perfluorkohlenstoffgas, Mikrobläschen, die durch amphiphiles Material stabilisiert sind, das im wesentlichen aus Phosphorlipid besteht, das überwiegend Moleküle umfasst, die individuell eine Gesamtnettoladung besitzen, wie beschrieben in WO-A-9729783. Mittel, in denen ein oder mehrere Phosphatidylserine mindestens 70% des Phospholipidgehaltes bilden und in denen der Gasgehalt Schwefelhexafluorid oder einen C1-6-fluorierten (z.B. perfluorierten) Kohlenwasserstoff, wie Perfluorpropan, Perfluorbutan oder Perfluorpentan umfasst, sind besonders bevorzugt.

Eine beliebige geeignete Ultraschallbildgebungstechnik kann in der Erfindung verwendet werden, z.B. Fundamental B-Mode Imaging, Harmonic B-mode Imaging, einschließlich Empfang von subharmonischen Schwingungen, den zweiten und höheren Oberschwingungen und der Summen und Differenzen spezifischer Oberschwingungen; und Doppler-Techniken, wie Gewebe-Doppler-Bildgebung, gegebenenfalls umfassend den selektiven Empfang von fundamentalen, harmonischen oder sub-harmonischen Echo-Frequenzen; Farb-Doppler-Bildgebung, gegebenenfalls umfassend den selektiven Empfang von fundamentalen, harmonischen oder sub-harmonischen Echo-Frequenzen; Power-Doppler-Imaging, gegebenenfalls umfassend den selektiven Empfang von fundamentalen, harmonischen oder sub-harmonischen Echo-Frequenzen; Power- oder Farb-Doppler-Bildgebung, unter Nutzen des Verlustes der Korrelation oder offensichtlicher Doppler-Verschiebungen, die durch Änderungen in den akustischen Eigenschaften der Kontrastmittel-Mikrobläschen verursacht werden, wie sie durch spontane oder Ultraschall-induzierte Zerstörung, Fragmentierung, Wachstum oder Koaleszenz verursacht werden können; Pulse-Inversion-Bildgebung, gegebenenfalls umfassend den selektiven Empfang von fundamentalen, harmonischen oder sub-harmonischen Echofrequenzen, und auch umfassend Techniken, bei denen die Anzahl von in jede Richtung emittierten Pulsen zwei überschreitet; Pulse-Inversion-Bildgebung unter Nutzen des Verlustes der Korrelation, die durch Änderungen in den akustischen Eigenschaften von Kontrastmittel-Mikrobläschen verursacht werden, wie sie durch spontane oder Ultraschall-induzierte Zerstörung, Fragmentierung, Wachstum oder Koaleszenz verursacht werden können, Pulse-Pre-Distortion-Bildgebung, z.B. wie beschrieben in 1997 IEEE Ultrasonics Symposium, Seiten 1567–1570; Ultraschallbildgebungstechniken, basierend auf dem Vergleich von Echos, die mit unterschiedlichen Emissions-Output-Amplituden oder Wellenformen erhalten werden, um nicht lineare Effekte, verursacht durch das Vorhandensein von Gasbläschen, zu detektieren; Ultraschall-Bildgebungstechniken, bei denen Bilder bei unterschiedlichen akustischen Output-Niveaus aufgenommen werden, wie eines mit hoher Leistung und bis zu 10 (z.B. 2 oder 3), werden bei niedriger Leistung aufgenommen; Ultraschall-Bildgebungstechniken, die auf einem Vergleich von Echos basieren, die mit einer beliebigen der oben erwähnten Techniken erhalten werden, um das Einwaschen von Kontrastmittel (z.B. das Zeit-Intensitäts-Profil) zu studieren, nachdem das Mittel durch einen oder mehrere Hoch-Energie-Ultraschall-Pulse zerstört oder modifiziert ist, z.B. durch Übertragen einer Reihe von Hoch-Energie-Pulsen bei einer hohen Bildfrequenz, gefolgt von einer Reihe von Pulsen mit niedriger Amplitude bei einer niedrigen Bildfrequenz (feste Geschwindigkeit oder getriggert durch das ECG-Signa); Ultraschallbildgebungstechniken, die auf einem Vergleich von Echos basieren, die mit einer beliebigen der oben erwähnten Techniken erhalten werden, um räumliche und temporäre Speckle-Variationen nach der Injektion eines Kontrastmittels zu studieren, wie beschrieben in WO-A-9712551; Ultraschallbildgebungstechniken, die auf dem Detektieren lokaler Aberrationen in der vaskulären Gewebeperfusion und/oder -compliance durch Erzeugen von Wellenformen basieren, die für arterielle Pulsatility repräsentativ sind, und Analysieren der Wellenformen auf Variationen, die für lokale Aberrationen in der Perfusion und/oder Compliance charakteristisch sind; und Ultraschall-Bildgebungstechniken, bei denen die Bilder mit dem Herzzyklus synchronisiert werden, z.B. ECG, oder mit anderen physikalischen Bewegungen, wie Atmen, synchronisiert werden, z.B. wie beschrieben in US-A-5735281.

Von den oben erwähnten Techniken ist Power-Doppler eine bevorzugte. Andere bevorzugte Techniken sind Pulse Inversion und Second-Harmonic-B-mode-Bildgebung, insbesondere kombiniert mit der Analyse temporärer, Kontrastinduzierter Speckle-Variationen, wodurch die Beurteilung der lokalen Gefäßarchitektur und der Grad der Vaskularität mit hoher Auflösung und Empfindlichkeit ermöglicht wird. Diese Techniken können weiter mit der Subtraktion des Gewebe-Hintergrundsignals kombiniert werden.

Das Kombinieren irgendeiner der oben erwähnten Techniken mit dreidimensionaler Aufnahme und Rekonstruktion des Ultraschallbildes ist möglich, was ermöglicht, dass die Beurteilung der dreidimensionalen Gefäßarchitektur und des vaskulären Zustands ausgeführt wird. Doppler-basierende Verfahren können für diesen Zweck verwendet werden, aber Pulse-Inversion und Second-Harmonic-B-mode-Bildgebung sind bevorzugt, da sie eine ausgezeichnete räumliche Auflösung bereitstellen und von der Richtung und der Geschwindigkeit der Strömung unabhängig sind, und daher eine Information über die vaskuläre Geometrie und den vaskulären Zustand mit ausgezeichneter Auflösung, wie auch eine Information in Bezug auf die Mikrozirkulation bereitstellen können. Eine weitere Verbesserung kann durch Kombinieren mit Speckle-Variations-Analyse und Einsetzen von Gewebehintergrunds-Subtraktion erhalten werden, wobei die Verwendung von Power-Doppler in derartigen Ausführungsformen bevorzugt ist.

Eine einzelne Bildgebungstechnik kann beim Praktizieren des Verfahrens der Erfindung verwendet werden oder eine Anzahl oder eine Kombination unterschiedlicher Bildgebungstechniken kann in einer einzelnen Untersuchungs-Sitzung verwendet werden, um die Strömungs-Kinetik zu bestimmen. Abhängig von der besonderen Stelle innerhalb der untersuchten Prostata, z.B. ob periphere, periuretherale oder parenchymale Bereiche untersucht werden, können unterschiedliche Kontrastmittel, Bildgebungstechniken oder Kombinationen davon eine bessere Auflösung oder Definition oder verringerte Rausch-/ oder Bewegungsinduzierte Artefakte bereitstellen. Eine derartige Flexibilität ist ein Vorteil des Verfahrens der Erfindung, und eine Information, die durch mehr als ein Ultraschall-Kontrastmittel und/oder als eine Bildgebungstechnik erzeugt wird, kann beim Ausführen des Verfahrens der Erfindung verwendet werden.

Bildgebungstechniken können umfassen die Verwendung von Power-Doppler-Bildgebung, d.h. Doppler-Bildgebung, in der Signalintensitäten in Bezug auf Geschwindigkeiten über einem bestimmten Niveau gemessen werden, im Zusammenhang mit intravaskulär verabreichten Kontrastmitteln, um lokale Aberrationen in vaskularisierter Gewebeperfusion und/oder -compliance zu identifizieren. Wie auch das Ergeben eines allgemeinen Anstiegs in der Signalintensität, die die Sichtbarmachung der Blutströmung sehr kleiner Gefäße ermöglicht, verbessert das Vorhandensein des Kontrastmittels das Signal-zu-Rausch-Verhältnis im Vergleich zur Bildgebung ohne Kontrastmittel, wodurch die Verwendung einer kürzeren Temporal-Image-Averaging-Time-Konstante ermöglicht wird, als normalerweise bei Power-Doppler-Bildgebung eingesetzt wird. Dies erlaubt wiederum die Sichtbarmachung von Wellenformen, die die arterielle Pulsatility in durchströmtem Gewebe repräsentieren, z.B. als Herz-synchrone pulsatile Blinkmuster. Die Analyse derartiger pulsatiler Muster, um das temporale und räumliche Muster der Variation im Doppler-Signal zu detektieren, erlaubt eine signifikant präzisere Detektion und Bildgebung lokaler Aberrationen in Gewebeperfusion und/oder -compliance als die zuvor verwendeten Verfahren, die auf Doppler-Geschwindigkeits-Wellenformen-Indizes basieren. Derartige Ausführungs-formen vereinfachen die Tumordetektion, da das Fehlen der Differenziation vaskulären Gewebes in Gefäßen eines malignen Tumors Widerstands- und Compliance-Bedingungen verursachen können, die von normalem Gewebe verschieden sind.

Bildgebungstechniken, wie B-mode-Bildgebung, insbesondere harmonische Techniken, wie Second-Harmonic-B-mode-Bildgebung, können z.B. zum Aufhehmen arterieller Pulsatility-Wellenformen verwendet werden, die als eine Folge von Volumen-Pulsationen erzeugt werden, die innerhalb des vaskulären Systems der Prostata durch den Herzzyklus induziert werden.

Eine beliebige geeignete Bildgebungs-Ausrüstung, die im Intensitätsmodus arbeitet, kann eingesetzt werden, z.B. umfassend einen Phase-Array-Sektor oder Linear-Array-Ultraschall-Scanner. In Doppler-Untersuchungen wird das Gewebe-Bewegungsartefakt-Filter vorteilhafterweise auf einen relativ hohen Wert gesetzt und wird bevorzugt ausgewählt, um Eigenschaften zu besitzen, die zu einer flach abnehmenden Signalempfindlichkeit führt, wenn die Geschwindigkeiten sich an 0 annähern; Filter mit einer linearen Leistungs-versus-Frequenz-Kurve sind besonders bevorzugt. Derartige Hochpass-Filterung moduliert die Intensität des angezeigten Signals in einer linearen Weise und kann ein pulsatiles Muster erzeugen, wenn die arteriellen Blutgeschwindigkeiten von sich oberhalb und unterhalb des Schwellenwertes befindend variieren. Es wird allgemein bevorzugt, dass das Intensitätssignal linear mit keiner logarithmischen Kompression verarbeitet werden sollte; eine derartige Verarbeitung kann in Hinblick auf Hintergrunds-Gewebe-Echoeigenschaften bewirkt werden.

Um die Empfindlichkeit der Phasen-Verschiebungs-Detektion zu verbessern, wird die Signaldetektion bevorzugt in Bezug auf eine Frequenz- und Phasenreferenz ausgeführt, z.B. abgeleitet von einem Elektrocardiogramm (ECG) oder einem ähnlichen Herz-synchronen Signal. Andere natürliche Rhythmen, wie der Atemzyklus, können auf ähnliche Weise verwendet werden; venöse Strömungsgeschwindigkeiten werden durch Atmung moduliert, wie auch die Sympathikus-Innervation von peripheren Widerstandsgefäßen. Alternativ oder zusätzlich können extern angelegte Referenzpulse, z.B. mit Frequenzen bis zu 100 Hz, verwendet werden; so kann z.B. ein mechanischer Vibrator oberhalb einer Hauptarterie positioniert werden, um so Druckpulsationen in den Blutstrom zu übertragen.

Die Signalverarbeitung kann durch Berechnen der Phase und Amplitude der Intensitätssignalpulsation bei der Referenzfrequenz oder einem ganzzahligen Vielfachen davon für jedes relevante Pixel im Bild bewirkt werden, z.B. unter Verwenden einer Fourier-Transformation; falls erwünscht, kann das Bild zuerst durch zwei-dimensionale Niedrig-Pass-Filterung und Wiederholungsprobennahme stark abgeschwächt werden. Falls eine Reihe von Doppler-Intensitäts-Bildern (I1, I2...IN) innerhalb eines Herz referenzzyklus zu den Zeitpunkten t1, t2 ... tN erhalten werden und zwei aufeinanderfolgende ECG-r-Wellen-Detektions-Ereignisse, die diesen Zyklus definieren, bei T1 und T2 erfolgen, kann dann die komplexe Fourier-Summe bei einer gegebenen p-ten Oberschwingung der Herzschlagfrequenz für ein gegebenes Pixel (x, y) berechnet werden als

Diese Berechnung kann für eine Anzahl aufeinanderfolgender Herzzyklen wiederholt werden und von den resultierenden Fourier-Koeffizienten kann ein Durchschnitt gebildet werden, um das Signal-zu-Rausch-Verhältnis zu verbessern. Alternativ kann eine derartige Durchschnittbildung für Echt-Zeit-Anwendungen durch Zeit-konstante Niedrig-Pass-Filterung bewirkt werden.

Der komplexe Fourier-Koeffizient kann z.B. zum Konstruieren einer gefärbten Bildgebung verwendet werden, die, falls erwünscht, mit einem Grau-Skala-Gewebebild überlagert werden kann. So können z.B. komplexe Werte, die auf Fourier-Koeffizienten basieren, für die Grund-Herzschlagfrequenz (p=1) mit dem absoluten Wert als Helligkeit und der Phase als Farbe kodiert werden (z.B. unter Verwenden einer kontinuierlichen kreisförmigen Regenbogenskala). Bereiche einer detektierbaren Perfusion werden dann mehr oder weniger hell sein, während Bereiche einer beeinträchtigten Zirkulation durch Farbvariationen identifiziert werden, die eine Phasen-Distorsion anzeigen. Information, die in höheren Oberschwingungen der Herzschlagfrequenz (p>1) enthalten ist, kann zusätzlich oder alternativ verwendet werden, um die Empfindlichkeit der Phasen-Verschiebungs-Detektion zu vergrößern.

Alternativ können mehrere simultane Variablen berechnet werden und in multivariater, statistischer Gewebecharakterisierung verwendet werden. Repräsentative Variablen, die auf diese Weise verwendet werden können, sind die Phase und die Amplitude des Signals bei der Herzschlagfrequenz oder einer Oberschwingung davon, der temporale Mittelwert der Signalintensität und die Peak-Signalintensität während eines Herzzyklus.

Techniken, wie ECG-Gated-Coherent-Averaging, können verwendet werden, um eine genaue Karte der regionalen Pulsatility für ein ganzes Bild aufzubauen; falls erwünscht, können empirische Pulsatility-Indizes berechnet und angezeigt werden, beispielsweise ein Farb-Überlagerungsbild. Eine vernünftige Abschätzung des kohärenten durchschnittlichen Zyklus kann durch reverse Fourier-Transformation diskreter Koeffizienten für einen begrenzten Satz von Werten von p oder durch Ausführen einer kohärenten Durchschnittsbildung in der Zeitdomäne erhalten werden, wobei die variable Dauer der Herzzyklen durch Zeitachsen-Interpolation kompensiert wird.

Eine weitere Verbesserung kann erhalten werden durch Kombinieren einer beliebigen der oben erwähnten Techniken mit 3-dimensionaler Aufnahme und Rekonstruktion des Ultraschallbildes, was ermöglicht, dass die Beurteilung der 3-dimensionalen Gefäßarchitektur und des vaskulären Zustands ausgeführt wird. Auf Doppler basierende Verfahren können für diesen Zweck verwendet werden, aber Pulse-Inversion-Bildgebung und harmonische Bildgebungstechniken, wie Second-Harmonic-B-mode-Bildgebung können bevorzugt sein, da sie eine ausgezeichnete räumliche Auflösung bereitstellen und von der Richtung und der Geschwindigkeit der Strömung unabhängig sind, und so können diese Verfahren eine Information über die vaskuläre Geometrie und den vaskulären Zustand mit einer ausgezeichneten Auflösung bereitstellen, und eine Information über die Mikrozirkulation enthalten. Eine weitere Verbesserung kann in Kombination mit Speckle-Variations-Analyse und/oder Gewebe-Hintergrunds-Subtraktion erhalten werden.

In dem durch die Erfindung verwendeten Verfahren können die Mittel zum Übertragen und Empfangen der Ultraschallsignale beliebige geeignete Mittel sein, die einem Fachmann bekannt sind, sind aber bevorzugt ein transrektaler Transducer. Derartige Transducer können in nächste Nachbarschaft mit dem Zielgebiet gebracht werden, mit dem daraus folgenden Vorteil, dass die Signalabschwächung durch Intervenieren des Gewebe etc. minimiert wird. Da die Abschwächung mit der Frequenz ansteigt, erlaubt dies die Verwendung einer Ultraschallbestrahlung mit einer relativ hohen Frequenz, um so Bilder mit einer verbesserten Auflösung zu erhalten.

Die Frequenz, bei der die Ultraschallsignale übertragen und/oder empfangen werden, kann z.B. im Bereicht von 0,1 bis 18 MHz, z.B. 4–11 MHz, und bevorzugter zwischen 6 und 9 MHz sein. Abhängig von der Natur der Bildgebungstechnik kann die Frequenz des empfangenen Signals dieselbe wie jene des übertragenen Signals sein, z.B. wie in der Fundamental-B-mode-Bildgebung, oder sie kann eine Oberschwingung davon sein, z.B. wie in Second-Harmonic-Bildgebung, wo, falls das übertragene Signal eine Frequenz von 4 MHz besitzt, das empfange Signal eine Frequenz von 8 MHz haben wird.

Ein wichtiger Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass Ultraschall-Bilddaten von einem im wesentlichen beliebigen Gebiet der Prostata analysiert werden und die Einströmungs-Kinetik und der Grad der Perfusion von den beurteilten Gebieten bestimmt werden können. Eine zuvor nicht erreichbare Gründlichkeit und Klarheit kann erreicht werden und im wesentlichen jedes Gebiet der gesamten Drüse kann auf Gebiete einer abnormalen Vaskularisation analysiert werden. Der Vorteil dieses Verfahrens im Vergleich zur willkürlichen Nadel-Biopsie-Probennahme ist klar wesentlich, insbesondere im Hinblick auf klinisches Vertrauen, Genauigkeit und Zuverlässigkeit.

Die Fähigkeit, die Vaskularisation zuverlässig zu beurteilen, z.B. unter Verwenden von TRUS-Technologie bedeutet einen großen Schritt vorwärts in diesem Gebiet, durch den Ärzten ermöglichen, im wesentlichen jede Stelle auf oder in der Prostata sichtbar zu machen, auf eine nicht-invasive Weise, und die Fähigkeit, Bilder hoher Qualität zu erzeugen, ermöglicht die detaillierte Beurteilung des Zustandes der Vaskularisation auf eine indirekte Weise. So können alle Gebiete und nicht nur willkürlich ausgewählte Gebiete der Prostata in einer einzelnen Screening-Prozedur analysiert werden und eine gründlichere Untersuchung der gesamten Prostata wird ausgeführt. Klar ist, dass das durch die Erfindung verwendete Verfahren zufriedenstellender von einem klinischen Gesichtspunkt aus gesehen ist, und auch akzeptabler für den Patienten ist. Sogar wenn die Biopsie-Proben-Entnahme sich immer noch eindeutig nötig zum Identifizieren der Natur einer Läsion erweist, ermöglicht das durch die vorliegende Erfindung verwendete Verfahren dem Arzt, die Stellen spezifisch zu identifizieren, die eine Biopsie benötigen, und entbindet von der Notwendigkeit für eine willkürliche „hit and miss"-Probennahme.

Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele dienen zum Veranschaulichen der Erfindung.

Herstellung 1 a) Perfluorbutangas-Dispersion

Hydriertes Phosphatidylserin (100 mg) in 20 ml einer wäßrigen Lösung von Propylenglycol (0,3 g) und Glycerol (1,0 g) wurde bei 80°C 20 min lang gerührt und die resultierende flüssige Mischung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen. Der Kopfraum über der Flüssigkeit wurde mit Perfluorbutangas gespült und beim Beschallen ergab sich eine milchig-weiße Mikroblasen-Dispersion.

b) Dispersion der lyophilisierten Perfluorbutangas-Dispersion

Eine Probe der milchig-weißen Dispersion, wie sie oben in (a) hergestellt wurde, wurde 5 bis 10 mal durch Flotation und Entfernung des Infranatant hergestellt. Die Probe wurde in Wasser für die Injektion wieder dispergiert. Die gewaschene Gas-Dispersion wurde mit einem gleichen Volumen von 10% Saccharose-Lösung gemischt. Der volumengemittelte Durchmesser wurde bei Raumtemperatur als im Bereich 3–4 &mgr;m vorliegend durch ein Coulter-Counter-Instrument bestimmt, das mit einer 50 &mgr;m-Apertur ausgerüstet war und einen Messbereich von 1–30 &mgr;m besaß; Isoton II wurde als Elektrolyt verwendet.

1 ml-Portionen der gewaschenen Gas-Dispersion in 5% Saccharose wurden auf 2 ml-Glasfläschchen übertragen und lyophilisiert. Eine erneute Dispergierung für die Injektion wurde in Wasser bis auf eine Mikrobläschen-Konzentration von 5–15 &mgr;m/ml ausgeführt.

Beispiel 1 Bildgebung der normalen Prostata nach der Injektion von Ultraschallkontrastmittel

Ein Ultraschallscanner HDI 3000 mit einer transrektalen Sonde C9-5 ICT wurde verwendet, um einen 24 kg schweren, männlichen Mischlingshund zu untersuchen, der durch eine intramuskuläre Verabreichung einer Mischung von 0,04 mg/kg Atropinsulfat, 0,75 mg/kg Acepromazin und 23 mg/kg Ketaminhydrochlorid sediert war. Die Sedierung wurde mit intravenösen Injektionen von 8 mg/kg Pentobarbital aufrechterhalten.

Ein 18-Eichmaß-Angiokatheter wurde in einer Vorderlauf-Vene angeordnet, eine Dosis von 0,0125 &mgr;l Mikrobläschen/kg des Kontrastmittels der Herstellung 1 wurde injiziert und Power-Doppler-Bilder wurden vor und nach der Injektion aufgenommen. Die Instrumenten-Einstellungen wurden eingestellt, um optimale Kontrastbilder zu erhalten.

13 Sekunden nach der Injektion des Kontrastmittels konnten sehr wenige Gefäße gesehen werden und es gab keine signifikante Kontrastverbesserung. 15 Sekunden nach der Injektion begann Kontrast in den peripheren Bereichen auf beiden Seiten der Prostata aufzutreten, was anzeigte, dass die Blutversorgung zur Prostata im peripheren Bereich beginnt. 16 Sekunden nach der Injektion war der Kontrast von den peripheren Bereichen in Richtung des Zentrums der Prostata vorangeschritten und ein speichenartiges, vaskuläres Muster war augenfällig; dieses wurde über die nächsten paar Sekunden besser sichtbar gemacht.

Beispiel 2 Prostata-Ablation

Ein Ultraschallscanner HDI 3000 mit einer transrektalen Sonde C9-5 ICT wurde verwendet, um einen 25 kg schweren, männlichen Mischlingshund zu untersuchen, der durch intramuskuläre Verabreichung von 0,04 mg/kg Atropinsulfat, 0,75 mg/kg Acepromazin und 23 mg/kg Ketaminhydrochlorid sediert war. Die Sedierung wurde mit intravenösen Injektionen von 8 mg/kg Pentobarbital aufrechterhalten.

Ein 18-Eichmaß-Angiokatheter wurde in einer Vorderlauf-Vene angeordnet, eine Dosis von 0,006 &mgr;l Mikrobläschen/kg des Kontrastmittels der Herstellung 1 wurde injiziert und Fundamental-B-mode- und Power-Doppler-Bilder wurden aufgenommen. Die Instrumenteneinstellungen wurden eingestellt, um optimale Kontrastbilder zu erhalten. Das speichenartige vaskuläre Muster, das im Beispiel 1 beschrieben ist, war annähernd 3 Minuten nach der Injektion des Kontrastmittels klar erkennbar.

Eine Lasergewebe-Ablationsnadel wurde in einem Zielgebiet der Prostata unter Verwenden eines transurethralen Ansatzes angeordnet, und eine Ablation wurde mit einer 10 W-Laserbestrahlung 3 Minuten lang ausgeführt. Weder die Stelle, noch die Größe der resultierenden Ablation konnte unter Verwenden von B-mode-Bildgebung oder Power-Doppler-Bildgebung bei Nicht-Vorhandensein des Kontrastmittels sichtbar gemacht werden. Jedoch war es annähernd zwei Minuten nach der Injektion des Kontrastmittels möglich, ein normales, speichenartiges vaskuläres Muster auf der linken Seite der Prostata zu detektieren und eine Störung der normalen Vaskularität auf der rechten Seite, wobei dies die Ablation repräsentiert.

Beispiel 3 Second-Harmonic-B-mode-Bildgebung

Ein Ultraschallcanner HDI 3000 mit einer Linearfeld-Transabdominal-Sonde L10 5 ICT wurde zum Untersuchen eines 24 kg schweren, männlichen Mischlingshundes verwendet, der durch intramuskuläres Verabreichen einer Mischung von 0,04 mg/kg Atropinsulfat, 0,75 mg/kg Acepromazin und 23 mg/kg Ketaminhydrochlorid sediert war. Die Sedierung wurde mit intravenösen Injektionen von 8 mg/kg Pentobarbital aufrechterhalten.

Ein 18-Eichmaß-Angiokatheter wurde in einer Vorderlauf-Vene angeordnet, eine Dosis von 0,1 &mgr;l Mikrobläschen/kg Kontrastmittel der Herstellung 1 wurde injiziert und eine kontinuierliche Second-Harmonic-B-mode-Bildgebung wurde ausgeführt. Die Instrumenteneinstellungen wurden eingestellt, um optimale Kontrastbilder zu erhalten.

Die Kontrastverstärkung, die durch das Vorhandensein des Kontrastmittels verursacht wurde, wurde über die ganze Prostata gesehen, wie für eine normale Drüse erwartet wird, in der alle Bereiche durchströmt werden. Das relativ homogene Erscheinungsbild des Bildes zeigte an, dass Kontrastmittel, das in kleinen Gefäßen und Kapillaren vorhanden war, detektiert wurde.

Beispiel 4 Bildgebung der normalen Prostata in menschlichen Freiwilligen

Nach einem Screenen vor der Studie, einschließlich körperlicher Untersuchung und Analyse der Anamnese, wurden fünf gesunde männliche Freiwilllige, die 18 bis 25 Jahre alt waren, in einer klinischen Studie der Phase II aufgenommen, um das vaskuläre Muster in der Prostata zu bewerten.

Zuerst wurden Grundlinienuntersuchungen der Prostata sowohl in transversalen als auch in longitudinalen Projektionen ausgeführt. Drei verschiedene Bildgebungsmodalitäten wurden verwendet: Fundamental-B-mode, sequentiell gefolgt entweder durch Farb-Doppler und dann Power-Doppler, oder durch Power-Doppler und dann Farb-Doppler. Dieselbe Prozedur wurde nach der Injektion des Kontrastmittels wiederholt (Herstellung 1).

Für Fundamental-B-mode-Bildgebung wurde eine Dosis von 0,3 &mgr;l Mikrobläschen/kg gegeben. Für die empfindlicheren Doppler-Techniken wurden niedrigere Dosen gegeben (0,03 &mgr;l Mikrobläschen/kg). Mehrfache Injektionen wurden gegeben, eine vor jedem Bild (transversale und longitudinale Projektion) unter Verwenden der drei verschiedenen Bildgebungsmodalitäten.

Das Kontrastmittel wurde mit einer Geschwindigkeit von annähernd 1 ml pro Sekunde durch Verbinden der Spritze direkt mit einem Venflon-Anschluß (18 G-Kanüle) injiziert.

Eine Ultraschall-Ausrüstung Acuson Sequioa Nr. 512 mit einem endocavitalen Transducer wurde mit 7 MHz betrieben, wobei Bilder vor und nach der Injektion des Kontrastmittels aufgenommen wurden. Die Instrumenteneinstellungen wurden eingestellt, um optimale Kontrastbilder zu erhalten. Vaskuläre Muster der Prostata wurden subjektiv unter Verwenden einer gewöhnlichen 4-Punkte-Skala bewertet (schlecht, mittelmäßig, gut, ausgezeichnet).

Eine normale Vaskularität wurde ferner durch die folgenden Beobachtungen beschrieben:

  • – Füllen von der Peripherie zum Zentrum (ja/nein)
  • – Radiales Muster ja/nein)
  • – Symmetrie (ja/nein)

Die Bewertung der erhaltenen Bilder zeigte Ergebnisse, die jenen des Beispiels 1 ähnlich waren. Das Sichtbarmachen des vaskulären Musters der normalen Prostata war deutlich besser, nachdem das Kontrastmittel in der Prostata erschien. Der Kontrast erschien zuerst im peripheren Bereich und floß nachfolgend zum Zentrum der Prostata. Ein speichenartiges vaskuläres Muster der Prostata wurde beobachtet. Farb-Doppler- und Power-Doppler-Bilder waren deutlich besser und zeigten mehr Detail als Fundamental-B-mode-Bildgebung.

Beispiel 5 Bildgebung der Prostata in Patienten, bei denen der Verdacht bestand, dass sie Prostatakrebs hatten

Männliche Patienten, bei denen der Verdacht bestand, dass sie Prostatakrebs hatten, und die für eine transrektale, Ultraschall-geführte Kernbiopsie der Prostata in einer Ambulanzabteilung eingeteilt waren, wurden in die Studie aufgenommen. Positive Indikatoren von Prostatakrebs waren erhöhtes Prostata-spezifisches Antigen, positive digitale rektale Untersuchung und Feinnadel-Aspirations-Biopsie, entweder allein und/oder in Kombination.

Zuerst wurden Grundlinienuntersuchungen der Prostata ausgeführt, sowohl in den transversen als auch longitudinalen Projektionen. Drei verschiedene Bildgebungsmodalitäten werden verwendet: Fundamental-B-mode, gefolgt sequentiell entweder durch Farb- und dann Power-Doppler, oder durch Power-Doppler und dann Farb-Doppler. Nach der Grundlinienuntersuchung wurde dieselbe Prozedur nach der Injektion des Kontrastmittels (Herstellung 1) wiederholt.

Für Fundamental-B-mode-Bildgebung wurde eine Dosis von 0,3 &mgr;l Mikrobläschen/kg gegeben. Für die empfindlicheren Doppler-Techniken wurden niedrigere Dosen (0,03 &mgr;l Mikrobläschen/kg) gegeben.

Die Injektion des Kontrastmittels wurde mit einer Geschwindigkeit von annähernd 1 ml/s durch Verbinden der Spritze direkt mit einem Venflon-Anschluß (18 G-Kanüle) ausgeführt.

Eine Ultraschall-Ausrüstung Acuson Sequioa Nr. 512 mit einem endocavitalen Transducer wird bei 7 MHz betrieben. Die Instrumenteneinstellungen wurden eingestellt, um optimale Kontrastbilder zu erhalten.

In einer repräsentativen Power-Doppler-Bildgebungs-Prozedur wurde beobachtet, dass eine Kontrastverbesserung in der peripheren Zone auf der rechten Seite der Prostata ungefähr 20 Sekunden nach der Injektion des Kontrastmittels begann. 28 Sekunden nach der Injektion des Kontrastmittels zeigte dieses Gebiet eine hochsignifikante Kontrastverstärkung im Vergleich zu dem entsprechenden Gebiet auf der linken Seite der Prostata. Zusätzlich zeigte die vaskuläre Architektur innerhalb des Gebietes auf der rechten Seite der Prostata, dass dieses Gebiet pathologisches Gewebe enthielt. 40 Sekunden nach der Injektion des Kontrastmittels war die Kontrastverstärkung gleichmäßiger über die ganze Prostata verteilt und nur die unterschiedliche vaskuläre Architektur in der peripheren Zone auf der rechten Seite der Prostata zeigte pathologisches Gewebe.

Bestätigung von Prostatakrebs durch Biopsie

Kernbiopsien, die aus dem Gebiet genommen wurden, in dem der Kontrast zuerst erschien, zeigten eine merkliche Verstärkung und besaßen eine unterschiedliche vaskuläre Architektur im Vergleich zur linken Seite der Prostata. Die Biopsien verifzierten, dass der Patient Prostatakrebs hatte, lokalisiert in einem Gebiet innerhalb der peripheren Zone auf der rechten Seite der Prostata.

Vergleich zwischen Bildgebungsmodalitäten

Bildgebung desselben Patienten, wie oben beschrieben unter Verwenden von Power-Doppler wurde auch unter Verwenden von Fundamental-B-mode- und Farb-Doppler-Doppler-Bildgebung ausgeführt. Farb- und Power-Doppler-Bilder ergaben im wesentlichen dieselbe Information, und diese Verfahren waren deutlich besser und zeigten eine detailliertere Information als Fundamental-B-mode-Bildgebung.

So war es möglich, die Einströmungs-Kinetik und vaskuläre Architektur verschiedener Gebiete der menschlichen Prostata zu bewerten, nach der Injektion von Kontrastmittel. Diese Information kann verwendet werden, um zwischen normalem und pathologischem Gewebe zu unterscheiden.

Beispiel 6 Bildgebung der Prostata in einem menschlichen Patienten mit Prostatakrebs

Ein menschlicher Patient mit einem bekannten Prostatakarzinom wird durch Harmonic-Power-Doppler-Ultraschall abgebildet. Das Instrument wird für eine hohe Bildfrequenz ohne Bildkonservierung eingestellt. Das ECG des Patienten wird gleichzeitig aufgenommen.

Ein Bolus (0,03 &mgr;l Mikrobläschen/kg) des in Herstellung 1 beschriebenen Kontrastmittels wird dann injiziert und eine 10-Sekunden-Sequenz von Ultraschallbildern wird durch digitale Mittel in der stationären Blutspeicher-Zirkulations-Phase des Kontrastmittels aufgenommen. Die Bilder werden durch Extrahieren der genauen Frequenz und Phase der Herzschlagfrequenz aus den ECG-r-Wellen und Berechnen des diskreten komplexen Fourier-Koeffizienten bei dieser Frequenz auf temporale Variationen in der Helligkeit für jedes Pixel im Bild analysiert. Ein neues Bild wird dann berechnet, wobei die lokale Helligkeit von der Größe des Fourier-Koeffizienten abgeleitet wird und die Farbe von der Phase abgeleitet wird. Die Helligkeit und die Farbe der Läsionen werden sich vom umgebenden normalen Prostatagewebe aufgrund von Unterschieden in dem/der mikrovaskulären Widerstand und Compliance zwischen den Geweben unterscheiden.


Anspruch[de]
  1. Verwendung eines Ultraschallkontrastmittels zur Herstellung einer Bildverbessernden Zusammensetzung zum Beurteilen des Zustandes der Vaskularisation der Prostatadrüse eines Patienten durch ein Verfahren, bei dem das Kontrastmittel intervaskulär an den Patienten verabreicht wird, und die kinetischen Strömungsdaten von Kontrastmittel enthaltendem Blut, das in mindestens ein Gebiet der Prostatadrüse fließt und dieses durchläuft, ultrasonographisch bestimmt werden, wodurch eine Bestimmung des Zeitverlaufs der Strömung aus dem/der Kontrastanstieg, -abnahme und -dauer der Signalerzeugung ermöglicht wird, und die kinetischen Daten analysiert werden, um krankheitsinduzierte Änderungen in der Vaskularität innerhalb der Prostatadrüse zu identifizieren.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Ultraschallkontrastmittel als ein Bolus verabreicht wird und die kinetischen Daten durch Überwachen der zeitlichen Entwicklung des Kontrasteffektes bestimmt werden, der durch die Ankunft des Bolus in verschiedenen Bereichen des Prostatagewebes verursacht wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der Ultraschallbilddaten in Bezug auf die einwärts gerichtete radiale Strömung von Kontrastmittel-verstärktem Blut innerhalb des vaskulären Musters der Prostata erzeugt werden.
  4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der Perfusionsgewichtete Ultraschallbilddaten unter Anwenden von Power-Doppler-Bildgebung erzeugt werden.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der Ultraschallbilddaten verarbeitet werden, um Wellenformen zu erzeugen, die für das arterielle Pulsiervermögen repräsentativ sind, und die Wellenformen auf Variationen analysiert werden, die für lokale Aberrationen in der Gewebeperfusion und/oder der Compliance innerhalb der Prostata charakteristisch sind.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, bei der die Ultraschallbilddaten durch Power-Doppler-Bildgebung erzeugt werden.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, bei der die Ultraschallbilddaten durch Hoch-Pass-Filterung bei einer derartigen Schwelle verarbeitet werden, daß ein pulsierendes Muster erzeugt wird, wenn sich die Arterienblutgeschwindigkeit über und unter die Schwelle ändert.
  8. Verwendung nach Anspruch 5, bei der die Ultraschallbilddaten in Bezug auf eine Frequenz- und Phasenreferenz verarbeitet werden.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, bei der die Frequenz- und Phasenreferenz ein Herz-synchrones Signal ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, bei der die Ultraschallbilddaten verarbeitet werden, um eine Phaseninformation zu erzeugen, und die Phasenshift-Detektion eingesetzt wird, um mögliche lokale Aberrationen in der Gewebeperfusion und/oder der Compliance innerhalb der Prostata zu identifizieren.
  11. Verwendung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, bei der die Ultraschallbilddaten durch Power-Doppler-Bildgebung, harmonische Bildgebung oder Impulsumkehr-Bildgebung erzeugt werden.
  12. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die ultrasonographische Bestimmung von kinetischen Strömungsdaten des Kontrastmittels mit einer dreidimensionalen Aufnahme und Rekonstruktion von Ultraschallbilddaten kombiniert wird.
  13. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Identifizierung von Krankheits-induzierten Änderungen in der Vaskularität innerhalb der Prostata bei der Diagnose von Prostata-Abnormalitäten, der Bewertung des Ausmaßes oder des Zustandes einer Krankheit, der Charakterisierung von identifizierten Läsionen, der Abwägung der besten oder am meisten geeigneten Form einer Therapie, der Bewertung einer Prognose, der Bewertung der Effizienz einer Therapie, der Bewertung der Progression oder Regression einer Krankheit, der Identifizierung von Zuständen, die mit einer abweichenden Vaskularisation assoziiert sind, welche aus einer Verletzung, Entzündung, Hyperplasie oder Tumor-induzierten Angiogenese resultiert, oder der Identifizierung von Stellen, die eine Biopsie-Probenentnahme benötigen, verwendet wird.
  14. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Ultraschallbilddaten unter Verwenden eines transrectalen Messwandlers erzeugt werden.
  15. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Ultraschallbilddaten auf mit Krankheit zusammenhängenden Asymmetrien in dem vaskulären Muster der Prostata analysiert werden.
  16. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die kinetischen Strömungsdaten durch Anwendung mindestens eines Hoch-Energie-Ultraschallpulses derart bestimmt werden, daß Kontrastmittel innerhalb der Prostata zerstört oder modifiziert wird, gefolgt von Ultraschallbildgebung des Einspülens von Kontrastmittel in mindestens einen Teil der Prostata.
  17. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der das Ultraschallkontrastmittel Gas-Mikroblasen umfaßt, die durch amphiphiles Material stabilisiert sind, das im wesentlichen aus Phospholipid besteht, das überwiegend Moleküle umfaßt, die individuell eine Gesamtnettoladung besitzen.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, bei der das amphiphile Material ein oder mehrere Phosphatidylserine umfaßt, die mindestens 70% des Phospholipid-Gehaltes bilden, und in dem der Gasgehalt der Mikroblasen Schwefelhexafluorid oder einen C1-6-fluorierten Kohlenwasserstoff umfaßt.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, bei der der Gasgehalt der Mikroblasen Perfluorpropan, Perfluorbutan und/oder Perfluorpentan umfaßt.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






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