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Dokumentenidentifikation DE102004046685B3 29.06.2006
Titel Messzelle und Verfahren für die Flüssigkeitsanalyse
Anmelder Concentris GmbH, Basel, CH
Erfinder Haier, Peter, 85716 Unterschleißheim, DE;
Battiston, Felice M., Muttenz, CH
Vertreter Barth, C., Dipl.-Ing., Pat.-Anw., 72160 Horb
DE-Anmeldedatum 24.09.2004
DE-Aktenzeichen 102004046685
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 29.06.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 29.06.2006
IPC-Hauptklasse G01N 29/02(2006.01)A, F, I, 20060404, B, H, DE
IPC-Nebenklasse G01N 13/10(2006.01)A, L, I, 20060404, B, H, DE   G01N 27/06(2006.01)A, L, I, 20060404, B, H, DE   G01N 21/41(2006.01)A, L, I, 20060404, B, H, DE   
Zusammenfassung Diese Erfindung betrifft eine Flüssigkeits-Messzelle für Sensoren auf der Basis mikromechanischer Federbalken, sog. Cantilever-Sensoren. Solche Sensoren werden beispielsweise zum Nachweis biologischer Moleküle ohne Fluoreszenz- oder radioaktive Marker eingesetzt. Derartige Messungen erfolgen in der Regel in Flüssigkeiten, wobei Luft- oder Gasblasen in der Zelle die Messung empfindlich beeinflussen oder den Sensor gar zerstören können. In einer Messzelle gemäß der Erfindung befindet sich oberhalb der Flüssigkeitsobergrenze ein abgeschlossenes Gasvolumen; dadurch können Luftblasen laufend aufsteigen und kommen so nicht mit den Cantilever-Sensoren in Kontakt. Die Messzelle zeichnet sich durch ein äußerst geringes Volumen im Bereich von Mikrolitern aus und kann mit verschiedenen optischen und piezoelektrischen Ausleseverfahren kombiniert werden.

Beschreibung[de]

Die nachfolgend beschriebene Erfindung betrifft den Aufbau einer Flüssigkeits-Messzelle oder Messkammer für Sensoren auf der Basis mikromechanischer Federbalken, sog. Cantilever-Sensoren und ein Verfahren zum Betrieb einer solchen Zelle. Da Cantilever-Sensoren einerseits eine hohe Sensitivität aufweisen und andererseits zum Nachweis biologischer Moleküle keine Fluoreszenz- oder radioaktiven Marker benötigen, wird dieser Sensortyp immer häufiger zum Nachweis von Biomolekülen oder zur Messung biomolekularer Wechselwirkungen eingesetzt. Derartige Messungen erfolgen in der Regel in Flüssigkeiten. Die erfindungsgemässe Zelle zeichnet sich durch ein äusserst kleines Probenvolumen aus und eliminiert zusätzlich das Problem der bei Messungen mit Cantilever-Arrays oft auftretenden und störenden Luftblasen. Des weiteren sind die Cantilever-Sensoren von der erfindungsgemässen Zelle mechanisch entkoppelt, was bei der Messung der Schwingungseigenschaften von angeregten Cantilevern die Schwingungsreflexionen in der Flüssigkeit minimiert. Die Messzelle eignet sich insbesondere für die Signalauslesung mittels der optischen Beam-Deflection-Methode, kann aber auch für andere Ausleseverfahren problemlos eingesetzt werden.

Einleitung und Stand der Technik

Für Anwendungen im Bereich der Biosensorik wird ein meist mittels Mikrofabrikationstechniken hergestellter Cantilever als Sensor benutzt, welcher üblicherweise als einseitig eingespannter Federbalken ausgeprägt und chemisch mit einem möglichst spezifischen "Fängermolekül" beschichtet ist. Dieser Sensor wird typischerweise in Kontakt mit der zu analysierenden Flüssigkeit gebracht. Befinden sich Moleküle der gesuchten Substanz in der Flüssigkeit, binden diese chemisch an das "Fängermolekül". Dabei kommt es einerseits zu einer veränderten Oberflächenspannung auf dem Cantilever („Stress"), andererseits zu einer Zunahme der Masse auf dem Cantilever. Während der Oberflächenstress zu einer minimalen mechanischen Verbiegung des Cantilevers führt, bewirkt die Massenzunahme typischerweise eine Abnahme der Eigenfrequenz des Cantilevers. Sowohl die minimale Auslenkung als auch die Änderung des Schwingungsverhaltens können als Indikatoren für die zu messende Grösse ermittelt werden.

Prinzipiell dient also eine mechanische Änderung des Zustands oder Verhaltens des Cantilevers zur Detektion. Die hohe Sensitivität von einseitig eingespannten mikromechanischen Cantilevern ist ein besonderer Vorteil, der nur schwer oder überhaupt nicht mit anderen Methoden erreichbar ist.

Anwendungen im biologischen Bereich basieren in der Regel auf möglichst hochspezifischen Bindungen, z.B. Antigen-Antikörper-Wechselwirkungen oder Bindung zwischen komplementären DNS-Strängen. Die Anwendung derartiger Techniken ist in der Literatur beschrieben, wie nachfolgend beispielhaft dargestellt wird:

In der PCT-Patentanmeldung WO 98/50773 (1997) beschreiben D. Charych et al. die Detektion von (Bio-)Molekülen nach dem "Schlüssel-Schloss-Prinzip", d.h. über auf dem Cantilever immobilisierte, spezifische Bindungspartner des zu detektierenden Moleküls.

In vergleichbarer Weise beschreiben T. Thundat et al. in der PCT-Patentanmeldung WO 00/58729 (1999) "Micromechanical Antibody Sensors" die Detektion von Molekülen über Antigen-Antikörper-Wechselwirkungen.

Ergänzend beschreiben M.K. Baller et al. in der PCT-Patentanmeldung WO 0133226 unter dem Titel "Cantilever and Transducers" den Einsatz von ähnlich funktionalisierten Referenz-Cantilever innerhalb eines Arrays. Diese differenzielle Form der Messung – es werden Verbiegungen verschiedener Cantilever verglichen – erlaubt zuverlässigere und stabilere Messungen, da durch die Differenzbildung der Signale unerwünschte Einflüsse wie z.B. Temperaturschwankungen kompensiert werden können.

Hinsichtlich der für biologische Messungen verwendeten Flüssigkeitszellen wird üblicherweise einer von zwei Ansätzen verfolgt:

Beim einen Aufbau wird der Cantilever oder das Cantilever-Array inklusive Supportstruktur vollumfänglich in eine abgeschlossene Messkammer eingebracht. Die Detektion des Signals erfolgt dabei beispielsweise optisch durch die Ablenkung eines Lichtstrahls, welcher durch eine transparente Scheibe in die Messkammer eintritt, vom Cantilever reflektiert wird und schliesslich auf einen Positions-empfindlichen Detektor trifft. Einen derartigen Aufbau beschreiben beispielsweise C. Prater et al. in der PCT-Patentanmeldung WO 03038409. Diese Aufbau benötigt aber ein relativ grosses Kammervolumen, typischerweise im Bereich mehrerer Milliliter, wodurch ein entsprechend grosses Volumen des oft sehr teuren und nur in geringen Mengen vorliegenden Analyten für eine Messung benötigt wird. Turbulenzen bei Messungen im Durchfluss, lange Diffusionswege und -zeiten, erhöhte Anforderungen an eine Temperaturstabilisierung sowie ein oft umständliches Verfahren zum Auswechseln der Sensoren sind weitere gewichtige Nachteile dieser Methode. Speziell bei Messungen im dynamischen Modus, in welchem neben der Verbiegung der Cantilever auch deren Schwingungseigenschaften bestimmt werden, erweist sich zusätzlich als Nachteil, dass sich die Schwingungsanregung – typischerweise ein mit einer Wechselspannung angeregtes Piezoelement (Dickenschwinger) – üblicherweise innerhalb der Flüssigkeit befindet. Nebst der dabei meist erforderlichen elektrischen Isolation des Schwingungsanregers können durch die direkte und damit starke Kopplung der Anregung an die Flüssigkeit und somit an das ganze Messsystem Reflektionen entstehen und Resonanzen angeregt werden. Dies kann die Messung erheblich stören.

Beim zweiten im Stand der Technik beschriebenen Aufbau sind Cantilever-Sensoren in Mikrokanäle integriert, wie etwa von Grey et al. in der PCT-Patentanmeldung WO 00/66266 beschrieben. Dadurch wird zwar das Kammervolumen erheblich verkleinert, jedoch sind derartige komplexe, mikrofabrizierte Strukturen aufwändiger und damit teurer in der Herstellung als einfache Cantilever-Arrays. Da bei diesem Aufbau nicht alle Cantilever der gleichen Flüssigkeit ausgesetzt werden können, d.h. im sich nicht im gleichen Flüssigkeitsvolumen befinden, sind zudem Referenzmessungen für die Berücksichtigung ungewollter Einflüsse wie z.B. Temperaturschwankungen oder unspezifische Bindungen unzuverlässiger. Schliesslich schränken in Mikrokanäle integrierte Cantilever die Möglichkeiten zur Oberflächenbeschichtung ein, da sie beispielsweise nicht oder nur sehr schwierig in Glaskapillaren eingeführt werden können und in der Regel nur eine Seite der Cantileveroberfläche direkt für die Beschichtung und/oder Passivierung zugänglich ist.

Beide Methoden erfordern zudem, dass die den Cantilever-Sensoren zugeführte Analyseflüssigkeit vorgängig von Luft- oder Gasblasen befreit wird. Dies ist unbedingt erforderlich, da die Cantilever Signale mechanisch übertragen und Luftblasen in der Flüssigkeit natürlich Kräfte auf die Cantilever ausüben können. Auf diese Weise werden Messsignale durch Störungen beeinträchtigt oder verfälscht. Im Extremfall kann sogar der Sensor oder die Oberflächenbeschichtung mechanisch zerstört werden. Das Problem der Entstehung von Luftblasen ist bei der Verwendung von Cantilever-Technologie insofern verschärft, als Luftblasen sich vorwiegend an Ecken oder Kanten bilden. Schon die Geometrie der Cantilever-Strukturen macht derartige Ecken und Kanten unvermeidlich.

Zwar sind solche Gasabscheider per se bekannt, z.B. aus dem US Patent 4 061 031 von Grimsrud, das einen solchen Gasabscheider kombiniert mit einem Durchflussmessgerät beschreibt. Der Gasabscheider ist dabei ein zwar geschlossenes, aber in zwei Kammern durch eine unterbrochene, senkrecht angeordnete Trennwand aufgeteiltes Gasvolumen. Die Durchflussmessung erfolgt durch Vergleich der Flüssigkeitsstände in den Kammern. Es fehlt jeglicher Hinweis auf eine andere Verwendung, insbesondere auf die Anbringung von Cantilever-Messanordnungen oder dgl. Auch sind Zu- und Abflussöffnungen senkrecht und damit ungünstig für den mit der Erfindung beabsichtigten Zweck eingerichtet. Weiterhin ist das Gasvolumen kleiner als das Flüssigkeitsvolumen, sodass eine relativ grosse Druckänderung bei Vergrösserung oder Verkleinerung des Gasanteils auftritt. Die vorliegende Erfindung ist demgegenüber auf einen möglichst konstanten Druck angewiesen, was durch ein vergleichsweise grosses Gasvolumen erreicht wird.

Die Erfindung

Die nachfolgend beschriebene Erfindung betrifft den Aufbau einer Messkammer oder Messzelle, welcher ein äusserst geringes Kammervolumen einerseits mit einer Vorrichtung oder Gestaltung kombiniert, die die Entstehung von Luft- oder Gasblasen vermeidet. Dabei werden im Gegensatz zum Stand der Technik die Cantilever weder vollständig in der Messzelle und damit der Analyseflüssigkeit untergebracht, noch werden komplizierte Mikrokanalstrukturen eingesetzt. Hingegen sind der oder die Cantilever so angebracht, dass nur der eigentliche Federbalken, nicht aber dessen Aufhängung (Support) sich in Kontakt mit der Flüssigkeit befindet. Dies erlaubt es, das Kammervolumen äusserst gering zu halten, typischerweise im Bereich von wenigen Mikrolitern.

Zur Eliminierung ungewollter Luftblasen befindet sich oberhalb der Flüssigkeit ein abgeschlossener Gasraum, welcher ankommende Luft- oder Gasblasen aufnehmen kann. Dabei wird ausgenutzt, dass sich Gasblasen in einer Flüssigkeit aufgrund der Gravitation nach oben bewegen.

Bei einer typischen Ausgestaltung der Vorrichtung werden also der oder die Cantilever von oben in die Messkammer so weit eingeführt, bis der eigentliche Federbalken vollständig in die Messflüssigkeit eingetaucht ist und die Aufhängung die Flüssigkeitsoberfläche berührt oder wenig in diese eintaucht.

Der oder die Cantilever können dabei an einem zusätzlichen Halter befestigt sein, welcher die Messkammer gegen aussen abdichtet und so das Gasvolumen über der Flüssigkeit definiert.

In einer speziellen Anordnung kann an dem Teil des oben genannten Halters, der sich nicht in der Flüssigkeit befindet, ein Oszillator, vorzugsweise in Form eines Piezoelements, angebracht sein. Dieser Oszillator kann dazu dienen, Eigenschwingungen des Cantilevers zur Bestimmung der Resonanzfrequenz bzw. dessen Oberharmonische anzuregen.

Zum Schutz des Piezoelements gegen den Kontakt mit Flüssigkeit kann zwischen dem Piezoelement und dem eigentlichen Cantilever-Array eine zusätzliche Dichtung beispielsweise in Form einer Membran angebracht werden. Diese Dichtung wird vorzugsweise so gewählt, dass die Übertragung der Piezoschwingung auf den oder die Cantilever nicht oder nur wenig abgeschwächt wird.

In einer Ausgestaltung der Erfindung ist das Gasvolumen der Messzelle über der Flüssigkeit mindestens 10 bis 20 mal grösser als das Flüssigkeitsvolumen. Dadurch kann ausreichend Gas aufgenommen werden, ohne dass der Druck zu gross wird.

In einer typischen Anordnung der Erfindung beträgt Flüssigkeitsvolumen wenige Mikroliter, und der Innendurchmesser der Messzelle liegt in der Grössenordnung von etwa einem Millimeter.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung besteht darin, die erfindungsgemässe Messkammer mit einem System zur Detektion der Cantilever-Bewegung (Verbiegung, Schwingungsfrequenz) zu kombinieren. In der bevorzugten Anordnung wird die Bewegung des Cantilevers optisch über die Ablenkung eines Lichtstrahls, insbesondere Laserstrahls, durch den Cantilever ermittelt (Beam Deflection Methode). Dabei trifft der Strahl auf das Ende des Cantilevers und wird von dort auf einen Detektor reflektiert, welcher die Auftreffposition des Strahls mit hoher Genauigkeit bestimmt. Bei Verwendung mehrerer Cantilever, z.B. eines Cantilever-Arrays, können zur parallelen Detektion beispielsweise Lichtquelle und Detektor mehrfach angeordnet sein oder es kann eine mehrfache Anordnung von Lichtquellen mit einem Detektor kombiniert werden, wobei die Lichtquellen sequenziell ein- und ausgeschaltet und somit die Signale der einzelnen Cantilever nacheinander ermittelt werden. Dabei können wahlweise zusätzliche optische Elemente zur Fokussierung zum Einsatz kommen. In ähnlicher Weise kann eine bewegliche Lichtquelle oder bewegliche Optik mit einem Detektor kombiniert werden, wobei der Lichtstrahl die Cantilever abtastet oder "abrastert" und die Bewegungen der einzelnen Cantilever sequenziell ermittelt werden.

Die mehrfache Anordnung von Cantilevern ermöglicht beispielsweise den parallelen Nachweis verschiedener Substanzen oder den Einsatz von Referenzsensoren zur Steigerung der Zuverlässigkeit der Messung.

Eine besondere Erweiterung der vorgängigen Anordnung besteht darin, eine zusätzliche Lichtquelle auf einen in der Flüssigkeit befindlichen Teil des Supports, einen unbeweglichen, z.B. in der Dicke des Supports ausgestalteten, zusätzlichen Cantilever oder eine ähnliche Struktur, welche mechanisch im Vergleich zum Cantilever starr ist, zu fokussieren. Das von dieser Struktur reflektierte Signal kann zur zuverlässigen Ermittlungen von Störungen, insbesondere eines sich ändernden Brechungsindex der Flüssigkeit, genutzt werden.

In anderen Anordnungen kann die Detektion der Bewegungen des oder der Cantilever beispielsweise interferometrisch oder mittels eines vom Cantilever erzeugten elektrischen Signals, z.B. bei Verwendung eines piezoresistiven Cantilevers, bestimmt werden.

In einer weiteren Ausführung der Erfindung kann die erfindungsgemässe Messzelle mit einem Flüssigkeitshandlingsystem kombiniert werden, welches die Analyseflüssigkeit kontrolliert in die Zelle befördert. Zweckmässigerweise werden dabei für den Zu- und Abfluss Schläuche verwendet, deren Durchmesser im Bereich des Durchmessers der Flüssigkeitszelle liegt. Das Flüssigkeitshandlingsystem kann Messungen im Durchfluss und/oder im „Stop and Go"-Verfahren erlauben.

Das genannte Flüssigkeitshandlingsystem kann mit weiteren, ähnlich gearteten Vorrichtungen zur Elimination von Gasblasen ausgestattet sein, z.B. durch die Platzierung von einem oder mehreren Gasreservoirs entlang eines Zuführkanals.

Bei einer besonderen Form des Flüssigkeitshandlingsystems, welches ideal mit der erfindungsgemässen Messzelle kombiniert werden kann, wird die Flüssigkeit von einer Pumpe aus dem Reservoir durch die Messzelle hindurch gezogen, d.h. "gesaugt". Diese Methode bietet den Vorteil, dass im System kein Überdruck entstehen kann. So wird etwa auch bei einer Verstopfung des Schlauchs oder anderen Defekten verhindert, dass Flüssigkeit aus dem System austreten kann. Bei dieser Anordnung ist das Gasvolumen der Messzelle gegenüber der Umgebung hermetisch abgedichtet, d.h. es handelt sich um ein geschlossenes Gasvolumen.

Eine weitere spezielle Ausführung besteht darin, die erfindungsgemässe Messzelle und/oder – sofern vorhanden – die Zuführungsleitungen mit einer Temperaturkontrolle zu versehen. Über die Einstellung der Temperatur können nicht nur die Messparameter definiert, sondern auch das Ausdiffundieren der Luftblasen aus der Flüssigkeit beeinflusst werden.

Typischerweise wird die erfindungsgemässe Anordnung zum Nachweis (Konzentrationsbestimmung) von Biomolekülen wie beispielsweise DNS, Proteinen, Wirksubstanzen usw. in Flüssigkeiten eingesetzt, wobei der oder die Cantilever mit unterschiedlichen, auf die nachzuweisende Substanz abgestimmten Rezeptormolekülen beschichtet sind. Ebenso ist der Einsatz für den Nachweis von Mikroorganismen, Reaktionen in Zellen oder chemischen Substanzen in Flüssigkeiten möglich.

Wird die Messung zeitaufgelöst durchgeführt, können aus den zeitabhängigen Daten Grössen wie etwa Bindungs-, Assoziations- oder Dissoziationskonstanten bestimmt werden.

Dabei gelangen typischerweise folgende Messverfahren zum Einsatz:

  • (1) Die Analyseflüssigkeit wird in die Messzelle befördert. Sobald das Flüssigkeitsvolumen gefüllt ist, wird der Flüssigkeitsstrom angehalten und die Messung der Cantileverbewegung (Verbiegung und/oder Schwingungsverhalten) startet. Nach der Messung wird die Flüssigkeit wieder aus der Messzelle entfernt. Die Messung kann von einem oder mehreren Reinigungsschritten vor und/oder nach dem Einfüllen der Analyseflüssigkeit begleitet sein.
  • (2) Die Messung erfolgt im Durchfluss, d.h. die Analyseflüssigkeit wird vorzugsweise mit einer geregelten Flussrate durch die Messkammer befördert, wobei gleichzeitig die Cantilever-Bewegung (Verbiegung und/oder Schwingungsverhalten) aufgezeichnet wird. Auch hier können vor und nach der Messung ein oder mehrere Reinigungsschritte erfolgen.

Weitere Ausgestaltungen der Vorrichtung und des Verfahrens gemäss der Erfindung können den Patentansprüchen entnommen werden.

Ausführungsbeispiele und Zeichnungen

Nachfolgend soll ein Ausführungsbeispiel der Erfindung anhand der Zeichnungen näher erläutert werden. Die Zeichnungen zeigen in:

1 einen schematischen Aufbau einer erfindungsgemässen Messzelle;

2 das Funktionsprinzip der erfindungsgemässen Messzelle;

3 ein Blockschaltbild mit den verschiedenen Teilen einer erfindungsgemässen Anordnung.

1 zeigt den schematischen Aufbau einer Messzelle gemäss der Erfindung. Sie besteht aus einer Flüssigkeitszelle, die mit einem Zufluss und einem Abfluss für die zu analysierende Flüssigkeit ausgestattet ist. Wird die Bewegung des Cantilevers optisch ausgelesen, so befindet sich auf einer Seite der Messzelle eine lichtdurchlässige Abdeckung, hier ein Glasfenster. Dieses kann wie in der Abbildung als flaches Fenster ausgestaltet sein oder eine derart gestaltete Krümmung aufweisen, dass ein- und ausfallender Lichtstrahl senkrecht auf die Oberfläche treffen, um den Einfluss der Lichtbrechung zu minimieren. Der Cantilever-Array ist auf einem Halter befestigt, welcher einen Deckel aufweist, der beim Einsetzen des Halters die Flüssigkeitszelle luftdicht abschliesst. Wird, wie in der Figur gezeigt, ein Piezoelement zur Schwingungsanregung am Halter angebracht, kann der Deckel beispielsweise als Membran ausgestaltet sein, welche das Piezoelement vor der Flüssigkeit schützt und gleichzeitig die Schwingungsanregung nur minimal dämpft.

2 illustriert das Funktionsprinzip der erfindungsgemässen Messzelle.

In 2(a) ist der Aufbau mit Zufluss und Abfluss, der abgeschlossenen Messzelle und des teilweise in die Flüssigkeit eingetauchten Cantilever-Arrays dargestellt. Über dem Flüssigkeitsspiegel befindet sich ein abgeschlossenes Luftvolumen. 2(b) zeigt dunkel eine eingeschlossene Luftblase, welche durch den Zufluss in Richtung der Messzelle transportiert wird. 2(c) schliesslich illustriert, wie die Luftblase beim Übergang der Zuflussleitung in die Messzelle aufsteigt, bis sie vom Gasvolumen über der Flüssigkeit aufgenommen wird und damit keinen störenden Einfluss auf die Messung ausüben kann.

3 zeigt ein Blockschaltbild mit den verschiedenen Teilen einer erfindungsgemässen Anordnung. Der Cantilever bzw. der Array von Cantilevern liefert über die Ablenkung von einem oder mehreren Laserstrahlen elektrische Signale, welche die momentane Auslenkung des bzw. der Cantilever messen. Zusätzlich kann ein Referenzstrahl verwendet werde, der auf den Cantilever-Support fokussiert ist und so z.B. zur Erkennung und Berücksichtigung von Effekten durch einen sich ändernden Brechungsindex dient. Das durch den Detektor gelieferte elektrische Signal wird in bekannter Weise verarbeitet und visualisiert. Im Falle von dynamischen Messungen (Bestimmung der Schwingungseigenschaften) wird das Signal typischerweise zusätzlich zur Schwingungs-Anregung des bzw. der Cantilever benutzt. Schematisch angedeutet sind zudem die Probenzuführung mit einer Vortemperierung sowie eine Pumpe, welche für den Transport der Analyseflüssigkeit durch die Messzelle sorgt.

Die Implementierung der beschriebenen Mess-Funktionen bereitet einer mit dem Fachgebiet vertrauten Person keine Schwierigkeiten; für viele Teilfunktionen ist kommerzielle Software verfügbar oder, soweit dies nicht der Fall ist, kann solche Software ohne Schwierigkeiten erstellt werden.


Anspruch[de]
  1. Messkammer/Messzelle für eine Einrichtung zur Flüssigkeitsanalyse mit mindestens einem Zufluss und mindestens einem Abfluss für die zu analysierende Flüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, dass ein gegenüber der Umgebung abgeschlossenes Gasvolumen zur Aufnahme von in der Flüssigkeit befindlichen Gasblasen und mindestens ein, zumindest teilweise in der Messzelle angeordneter, in die Flüssigkeit eintauchender mikromechanischer Cantilever vorgesehen sind.
  2. Messzelle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das abgeschlossene Gasvolumen ein Vielfaches der Grösse des in der Messzelle vorhandenen Volumens der Flüssigkeit, insbesondere die mindestens 10-fache Grösse, aufweist.
  3. Messzelle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Zufluss und Abfluss unterhalb des Flüssigkeitsspiegels liegen und das abgeschlossene Gasvolumen sich darüber befindet.
  4. Messzelle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die mikromechanischen Cantilever von oben in die Messzelle ragen, so dass sich mindestens ein Teil des Cantilevers in direktem Kontakt mit der Flüssigkeit befindet.
  5. Messzelle nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die mikromechanischen Cantilever oder seine/ihre Halterung auswechselbar ist/sind.
  6. Messzelle nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die mikromechanischen Cantilever an einer Halterung befestigt sind, welche gleichzeitig zur Abdichtung der Messzelle gegenüber der Umgebung dient.
  7. Messzelle nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Messzelle mit einer Vorrichtung zur Detektion der Bewegung des oder der Cantilever ausgestattet ist, wobei diese Detektion optisch, interferometrisch, piezoresistiv oder piezoelektrisch detektiert werden kann.
  8. Messzelle nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Detektion der Bewegung des oder der Cantilever mittels Ablenkung von einem oder mehreren Licht- bzw. Laserstrahlen erfolgt und ein weiterer, gleich oder ähnlich gearteter Licht- bzw. Laserstrahl zur Bestimmung des Brechungsindex der Flüssigkeit dient.
  9. Messzelle nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere Licht- bzw. Laserstrahl zur Bestimmung des Brechungsindex durch den Support des Cantilevers oder einen zusätzlichen, starren Cantilever abgelenkt wird.
  10. Messzelle nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Messzelle und/oder die Zuleitung zur Messzelle temperaturstabilisiert ist.
  11. Messzelle nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einem Transportsystem für die zu analysierende Flüssigkeit verbunden ist.
  12. Messzelle nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Cantilever an einem Halter befestigt sind, der eine Vorrichtung, insbesondere ein Piezo-Element, zur Schwingungsanregung des oder der Cantilever aufweist.
  13. Messzelle nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sich zwischen Cantilever und der Vorrichtung zur Schwingungsanregung eine Membran befindet, welche das Volumen, in welchem sich der Cantilever befindet, luftdicht vom Volumen, in welchem sich die Vorrichtung zur Schwingungsanregung befindet, abtrennt.
  14. Messzelle nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Cantilever einzeln, in Gruppen oder gemeinsam zur Ausrichtung justiert werden kann bzw. können.
  15. Verfahren zur Flüssigkeitsanalyse in einer Messkammer/Messzelle mit mindestens einem mikromechanischen Cantilever, dadurch gekennzeichnet, dass

    • die zu analysierende Flüssigkeit der Messzelle über mindestens einen Zufluss zugeführt und über mindestens einen Abfluss abgeführt wird, wobei Zufluss und Abfluss unterhalb des Flüssigkeitsspiegels liegen, und dass

    • sich in der Flüssigkeit befindliche Gasblasen von einem in der Messzelle über dem Flüssigkeitsspiegel befindlichen, gegenüber der Umgebung abgeschlossenen Gasvolumen aufgenommen werden.
  16. Verfahren zur Flüssigkeitsanalyse nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Cantilever von oben her mindestens teilweise in die zu analysierende Flüssigkeit eingetaucht werden.
  17. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyseflüssigkeit in die Messzelle transportiert und der weitere Flüssigkeitstransport während der eigentlichen Messung unterbrochen wird.
  18. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit während der Messung mit konstanter Geschwindigkeit bzw. konstanter Flussrate durch die Messzelle transportiert wird.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit von einer Pumpe durch das System gesaugt wird.
  20. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit vor ihrem Eintritt in die Messzelle und/oder innerhalb der Messzelle erwärmt wird, um die Diffusionsgeschwindigkeit der Luftblasen zu erhöhen.
Es folgen 3 Blatt Zeichnungen






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