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Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-substituierten 3-Alkyl-3H-isobenzofuran-1-on-Derivaten.

Monatsh. Chem. 123(12), 1125–1134 (1992) beschreibt die Herstellung von 7-Chlorphthaliden, die in der 3-Position Methyl- oder Phenyl-substituiert sind, durch Ortholithiierung von 3-Chlorbenzaniliden mit n-Butyllithium, Reaktion mit Elektrophilen, beispielsweise Acetaldehyd, für die Herstellung von 7-Chlor-3-methyl-phthaliden, und anschließend Säurekatalysierte Cyclisierung. Wie vorstehend beschrieben, können gemäß Pest Manag Sci. 57, 205–224, solche 7-Chlor-3H-isobenzofuran-1-one durch Behandlung mit einem Überschuss an Alkylmercaptiden, beispielsweise Natriummethyl- oder -ethyl-mercaptid, bei Temperaturen von etwa 100–130°C in N,N-Dimethylformamid zu den gewünschten 7-Mercapto-3H-isobenzofuran-1-onen mit Hilfe eines 7-Alkylmercapto-3H-isobenzofuran-1-on-Zwischenprodukts umgewandelt werden. Das Verfahren ist aufgrund der Ausbeute, der Verfahrenssicherheit und der Bildung von unangenehm riechenden Dialkylsulfiden für Verfahren im industriellen Maßstab ungeeignet und ist aufgrund der Kosten des Reagenz n-Butyllithium auch unwirtschaftlich.

Tetrahedron Lett. 36(39), 7089–7092 (1995) und J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1997, 787–793, beschreiben die oxidative, freie Radikal bildende, photochemische Herstellung von Lactonen bei Raumtemperatur, beginnend von o-Alkyl-aromatischen Carbonsäuren, in Gegenwart von [Bis(tri-fluoracetoxy)jod]benzol, und Jod(phenyl-I(O(O)CCF3)2/I2), mit Hilfe einer Hypojoditspezies in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und Bestrahlung mit einer Hochdruck-Quecksilberdampflampe in mittleren bis guten Ausbeuten (5 bis 90%, bezogen auf die Ausgangsverbindung) des gewünschten Lactons, und Tetrahedron Asym. 8, 3765–3774 (1997) beschreibt die Herstellung von 3-Alkylphthalidderivaten, ausgehend von o-Alkylaromatischen Carbonsäuren als biokatalysierte benzylische Oxidation und Lactonisierung, unter Verwendung von Mikroorganismen, wie beispielsweise Pseudomonas putida.

Keines der Syntheseverfahren kann in einem industriellen Maßstab ausgeführt werden.

Chem. Ber. 38, 3981–3985 (1905) beschreibt eine Synthesevariante für die Herstellung von Phthalidderivaten, ausgehend von aromatischen Orthoaldehydsäuren, mit Hilfe von nucleophiler Addition, unter Verwendung von Grignard-Reagenzien, mit der Bildung der entsprechenden Alkoholderivate und anschließender Lactonisierung derselben.

J. Org. Chem. 51, 3849–3858 (1986) und J. Organomet. Chem. 231, 79–90 (1982) beschreiben eine weitere Synthesevariante für 3-Methylphthalide durch die Reduktion und Lactonisierung von 2-Methylketoncarbonsäuren, unter Verwendung von Natriumborhydrid und Ruthenium-triphenyl-phosphin-Komplex bzw. Wasserstoff (RuCl2(PPh3)3/H2), in einer quantitativen Ausbeute bzw. einer Ausbeute von 51%.

Tetrahedron Lett. 28(43), 5175–5176 (1987), J. Chem. Soc. Perkin Trans II, 1983, 595–601, Ind. J. Chem. Sect. B24, 1202–1203 (1985) und Bull. Acad. Sci. USSR Div. Chem. Sci. (Englische Übersetzung) 31(10), 2041–2046 (1982) beschreiben die Herstellung von &ggr;- und &dgr;-Lactonen aus Alkancarbonsäuren durch Oxidation mit Sauerstoff enthaltenden Verbindungen, wie beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) oder Natriumpersulfat (Na2S2O8), in Gegenwart katalytischer Mengen von Kupfer(II)chlorid oder Nickel(II)chlorid, oder Cer (IV) ammoniumnitrat (Ce(NH4)2(NO3)6/HNO3), in einer Ausbeute von 10–35%.

Tetrahedron Lett. 29(1), 85–88 (1988) beschreibt die Herstellung von &ggr;-Lactonen aus &ggr;-Arylbuttersäuren über Halogenierung mit Brom, in Gegenwart des freien radikalischen Starters &agr;,&agr;'-Azoisobutyronitril in Tetrachlorkohlenstoff, in einer Ausbeute von 53%.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, diese Nachteile zu überwinden und ein technisch einfacheres Verfahren bereitzustellen, das für Verfahren im industriellen Maßstab geeignet ist, welches mit geringen Auslagen bezüglich der Apparatur verbunden ist.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass 3-Alkyl-3H-isobenzofuran-1-on-Derivate, die speziell in der 7-Position substituiert sind, leicht mit hoher Produktausbeute, Produktreinheit und Selektivität in einer wirtschaftlich und ökologisch besonders vorteilhaften Weise hergestellt werden können, unter Vermeiden der Nachteile der vorstehend beschriebenen Verfahren, von kostengünstigen und leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen, wie beispielsweise Anilinderivaten, unter Verwendung von technisch einfachen, reproduzierbaren und sicheren Verfahrensbedingungen, mit Hilfe von nur drei Reaktionsschritten, durch Diazotieren von 2,6-disubstituierten Anilinderivaten, Carbonylieren des erhaltenen Diazoniumsalzes, in Gegenwart von Katalysatoren, und Cyclisieren des erhaltenen Benzoesäurederivats, in Gegenwart eines Halogenierungsmittels und eines freien radikalischen Starters, unter Bildung des entsprechenden Lactonderivats.

Die vorliegende Erfindung betrifft folglich ein Verfahren für die Herstellung von 7-substituierten 3-Alkyl-3H-isobenzofuran-1-onen der Formel I

worin

R Halogen, R1S(O)2 oder (R1)2NC(X)O darstellt;

R1 C1-C8-Alkyl, Aryl-C1-C8-alkyl, C1-C8-Halogenalkyl oder Aryl darstellt;

X O oder S darstellt; und

R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl darstellt, wobei in dem Verfahren das Benzoesäurederivat der Formel III
worin

R wie vorstehend definiert ist und R3 C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Halogenalkyl darstellt, benzylischer Lactonisierung in der Orthoposition-Alkylkette R3 in Gegenwart eines freien radikalischen Starters und eines Halogenierungsmittels unterzogen wird.

Die Verbindung der Formel I kann in Form von optischen Isomeren und Gemischen von Isomeren, in Abhängigkeit von den Substituenten R/R1 und/oder R2, vorliegen. Sofern nicht enantiomer reine Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird die Verbindung der Formel I in den vorstehend beschriebenen Verfahren im Allgemeinen in Form von Racematen oder diastereoisomeren Gemischen erhalten, die gegebenenfalls auf der Grundlage von physikochemischen Eigenschaften gemäß bekannten Verfahren, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation nach Salzbildung mit optisch reinen Basen oder Metallkomplexen, oder durch chromatographische Verfahren, wie beispielsweise Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC) an Acetylcellulose abgetrennt werden können.

In der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel I so zu verstehen, dass sie sowohl die angereicherten als auch optisch reinen Formen der in Frage kommenden Stereoisomere und der Racemate oder Diastereoisomere einschließt. Es gibt keine spezielle Bevorzugung der einzelnen optischen Antipoden, wobei racemische Gemische unter der gegebenen Formel als jene verstanden werden sollen, die in dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten werden.

Die vorliegende Erfindung schließt auch die Salze der Verbindung der Formel III ein.

Beispielsweise kann die Verbindung der Formel III aufgrund ihrer Azidität leicht in Gegenwart von Basen (Protonenakzeptoren) in die entsprechenden Salze (beispielsweise mit Metallionen oder Ammoniumkationen) umgewandelt werden. Jeder übliche Protonenakzeptor kann als Base verwendet werden. Solche Salze sind beispielsweise Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natrium- und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Calcium- und Magnesiumsalze; Ammoniumsalze; das heißt, unsubstituierte Ammoniumsalze und mono- oder polysubstituierte Ammoniumsalze, wie beispielsweise Triethylammonium- und Methylammoniumsalze, oder Salze mit anderen organischen Basen oder anderen Kationen, wie beispielsweise Sulfonium- oder Phosphoniumkationen. Sulfoniumkationen sind beispielsweise Tri(C1-C4-alkyl)sulfoniumkationen, die aus den entsprechenden Alkalimetallsalzen, beispielsweise durch Umwandlung in verschiedene Salze, unter Verwendung von beispielsweise einem Kationenaustauscher, erhalten werden können.

Von den Alkalimetallhydroxiden und Erdalkalimetallhydroxiden als Salzbildner können beispielsweise insbesondere Hydroxide von Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium, jedoch insbesondere jene von Natrium und Kalium, erwähnt werden. Geeignete Ammoniumsalzbildner werden beispielsweise in WO 97/41112 beschrieben.

Beispiele von für die Ammoniumsalzbildung geeigneten Aminen, die in Betracht kommen, sind Ammoniak und auch primäre, sekundäre und tertiäre C1-C18-Alkylamine und heterocyclische Amine.

Besonders geeignet sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Triisopropylamin, Triisobutylamin, Pyridin, 5-Ethyl-2-methylpyridin und Morpholin. Besonders geeignet sind Trimethylamin und Triethylamin.

In den vorstehenden Definitionen ist Halogen als Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, zu verstehen.

Die Alkylgruppen, die in den Substituentendefinitionen erscheinen, sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl und auch die Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylisomeren.

Halogenalkylgruppen haben vorzugsweise eine Kettenlänge von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Halogenalkyl ist beispielsweise Fluormethyl, Difluormethyl, Difluorchlormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl, vorzugsweise Trichlormethyl, Difluormethyl, Difluorchlormethyl, Trifluormethyl oder Dichlorfluormethyl.

Aryl in der Definition des Restes R1 ist &agr;- oder &bgr;-Naphthyl, insbesondere Phenyl, wobei jene aromatischen Ringe einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten tragen können, wie beispielsweise Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Halogenalkyl. Das Gleiche gilt auch für Arylalkyl in der Definition für den Rest R1.

Entsprechende Bedeutungen können auch den Substituenten in zusammengesetzten Definitionen von R zugeordnet werden, wie beispielsweise Alkoxy, Halogenalkoxy, Arylalkyl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl, Halogenalkylsulfonyl, Halogenalkylsulfonyloxy, Arylalkylthio, Arylalkylsulfinyl und Arylalkylsulfonyl.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist speziell für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Chlor oder Brom, insbesondere Chlor, darstellt, geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch besonders für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 CH3 darstellt, geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch ganz besonders für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R Chlor darstellt und R2 CH3 darstellt, geeignet.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel I mit Hilfe der drei Reaktionsschritte (Schritte (1), (2) und (3)) wird genauer in den nachstehenden Reaktionsschemata 1 und 2 erläutert.

Reaktionsschema 1
Reaktionsschema 2

In dem ersten Schritt (1) in Reaktionsschema 1 wird die Diazotierung des Anilinderivats der Formel IV vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines 20- bis 120%igen Überschusses an Mineralsäure, bezogen auf das Diazotierungsreagenz, bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –5° bis 25°C ausgeführt.

Als Diazotierungsreagenz können die üblichen Nitrite, wie beispielsweise Alkalimetallnitrite, Distickstofftrioxid (N2O3) oder organische Nitrite, vorzugsweise Natriumnitrit, Kaliumnitrit, N2O3, tert-Butylnitrit oder Pentylnitrit, in äquivalenten Mengen oder in einem leichten Überschuss von 3 bis 10% Moläquivalenten, bezogen auf das Anilinderivat der Formel IV, verwendet werden.

Geeignete Lösungsmittel für die Diazotierung in Schritt (1) sind C1-C4-Carbonsäuren, Nitrile, Ether, Amide, Carbonate, Alkohole oder Wasser, oder Gemische davon, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), 1-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), Propylencarbonat, Isoamylalkohol, n-Pentanol, Isopropanol, n-Propanol, tert-Butanol, n-Butanol, Ethanol, Methanol oder Wasser, oder Gemische davon. Bevorzugt sind Essigsäure, Acetonitril, Alkohole und Wasser.

Geeignete Mineralsäuren für die Diazotierungsreaktion in Schritt (1) sind vorzugsweise Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure und Bromwasserstoffsäure.

Die für die Carbonylierung der Diazoniumsalze der Formel II in Schritt (2) (Matsuda-Carbonylierung, Reaktionsschema 1) in Betracht kommenden Katalysatoren sind im Allgemeinen Palladium(II)- und Palladium(0)-Komplexe. Beispiele für solche Palladiumkomplexe sind Palladium(II)dihalogenide, Palladium(II)acetat, Palladium(II)sulfat, Palladium(II)acetylacetonat, Bis-hydridopalladium(II)tetrahalogenide (H2PdCl4), Bis(alkalimetall)palladium(II)tetrahalogenide, cis,cis-1,5-Cyclooctadien-palladium(II)dihalogenide, Bis(acetonitril)- und Bis(benzonitril)palladium(II)dihalogenide, Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (Pd2(dba)3), [Pd(&eegr;3-C3H5)Cl]2, [Pd(&eegr;3-Me-C3H4)Cl]2, [Pd(&eegr;3-Me-C3H5)(acac)]2, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dihalogenide und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(II)dihalogenide.

Die Palladiumkomplexe werden ex situ oder gegebenenfalls im Fall von Liganden-tragenden Komplexen, wie beispielsweise Triphenylphosphinpalladium(II)komplexen, auch in situ hergestellt. Beispiele für bevorzugte Palladium(0)- und Palladium(II)-Katalysatoren, hergestellt ex situ oder in situ, sind PdCl2, PdBr2, H2PdCl4 (in Form einer Lösung in Salzsäure), Na2[PdCl4], Li2[PdCl4], K2[PdCl4], Pd(acac)2, PdCl2(COD) (= PdCl2(cis,cis-1,5-Cyclooctadien)), PdCl2(AcCN)2, PdCl2(PhCN)2, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PPh3)4 und Pd(PPh3)4.

Solche Palladiumkomplexe sind bekannt und wurden viele Male in der Literatur beschrieben, siehe beispielsweise in J. Am. Chem. Soc. 121, 4369–4378 (1999), EP-A-0 564 406, EP-A-0 646 590 und „Palladium Reagents and Catalysts", Herausgeber J. Tsuji, John Wiley & Sons, 1995.

Die Palladiumkatalysatoren werden in einer Menge von 0,1 bis 5,0 Mol-%, vorzugsweise 0,25 bis 1,00 Mol-%, bezogen auf die Verbindung der Formel II, verwendet.

Geeignete Lösungsmittel für die Carbonylierung in Schritt (2) sind die gleichen wie jene, die für die Diazotierung in Schritt (1) angeführt werden. Im Allgemeinen werden direkt vor der Carbonylierungsreaktion 0 bis 10 Äquivalente Wasser, bezogen auf die Verbindung der Formel IV, abgemessen in oder einem Überschuss an Wasser, unter Verwendung von Carbonsäureanhydriden, wie beispielsweise Acetanhydrid (Beispiele P2 und P3), reduziert.

Die Palladium-katalysierte Carbonylierungsreaktion des Diazoniumsalzes der Formel II in Schritt (2) wird bei einem CO-Druck von 1 bis 100 bar und bei Reaktionstemperaturen von –20° bis 60°C, vorzugsweise in einem unter Druck gesetzten Gefäß (Autoklaven), ausgeführt.

Die zwei Schritte (1) und (2), die Diazotierung und Carbonylierung in Reaktionsschema 1, können im Prinzip gemäß zwei verschiedenen Varianten ausgeführt werden:

  • a) als eine Zwei-Schritt-Reaktion mit Isolierung des zwischenzeitlich gebildeten, stabilen Diazoniumsalzes der, Formel II
    worin R, R3, Am– und m wie für Formel I definiert sind, oder
  • b) vorzugsweise als eine Ein-Schritt-Reaktion, ohne Isolierung des zwischenzeitlich gebildeten Diazoniumsalzes der Formel II
    worin R, R3, Am– und m wie für Formel I definiert sind, mit dem Ergebnis, dass die Diazotierung des Anilinderivats der Formel IV und die Palladium-katalysierte Carbonylierungsreaktion der Verbindung der Formel II in Schritten (1) und (2) als ein kontinuierliches Verfahren ausgeführt werden; das heißt, in dem gleichen Reaktionsgefäß und Lösungsmittelsystem als eine Ein-Topf-Reaktion.

Beim Auswählen von einer der zwei Varianten a) oder b), müssen zusätzlich zur Berücksichtigung der Stabilität des Diazoniumsalzes der Formel II, auch die in dem Reaktionsgemisch vorliegenden Reaktanten berücksichtigt werden und müssen an die in Frage kommende Verfahrensvariante angepasst werden, um mögliche Nebenreaktionen und somit eine Verminderung der Ausbeute zu vermeiden. Kritische Faktoren sind beispielsweise die Auswahl von dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, von dem Nitritreagenz als potentielles Katalysatorgift oder von der Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure gegenüber Salzsäure, und das Puffern von überschüssiger Mineralsäure, beispielsweise mit Acetaten, der Wassergehalt in dem Reaktionsgemisch, und die Beschaffenheit des Palladiumkatalysators und sein Beschickungsverfahren, insbesondere die Folge der Zugabe von CO und das Abmessen des Palladiumkomplexes in das Reaktionsgemisch. Zusätzlich können die Reaktionsparameter, wie beispielsweise die Reaktionstemperatur und der CO-Druck in dem System, zu der Art, in der jede Reaktion verläuft, kritisch sein.

Folglich wird vor der katalytischen Carbonylierung des Diazoniumsalzes der Formel II in Schritt (2) die Mineralsäure in dem Reaktionsgemisch vorteilhafterweise mit einem Puffersystem, vorzugsweise unter Verwendung eines Alkalimetallacetats, beispielsweise Natriumacetat, gepuffert.

Ist die Diazotierung einmal vollständig, wird überschüssiges Nitritreagenz, das in dem Reaktionsgemisch vorliegt, in üblicher, dem Fachmann bekannter Weise, beispielsweise durch Zusetzen von Sulfamidsäure (Beispiele P2 und P3), bis Nitrit nicht länger nachweisbar ist (Nitritnachweis unter Verwendung von KI-Papier, befeuchtet mit 1 N wässriger Salzsäurelösung), zerstört, und das so behandelte Reaktionsgemisch wird für den anschließenden Palladium-katalysierten Carbonylierungsschritt, welcher vorzugsweise in dem gleichen Reaktionsgefäß ausgeführt wird, hergestellt.

Im Fall der Zwei-Schritt-Variante a), mit Isolierung des Diazoniumsalzes der Formel II, sind die nachstehenden wässrigen Basensysteme, beispielsweise für die anschließende Carbonylierungsreaktion, geeignet: Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze von Acetaten, Propionaten, Butyraten, Benzoaten und Stearaten, und von Carbonaten, beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium- und Ammoniumacetat, -propionat und -benzoat, und Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Magnesium-, Ammonium- und (C1-C18-Alkyl)3NH-Salzen von Carbonaten.

In einer besonders bevorzugten Variante von Schritten (1) und (2) gemäß der Erfindung wird die Diazotierung des Anilinderivats der Formel IV (Schritt (1)) unter Verwendung einer äquivalenten Menge Natriumnitrit in Gegenwart eines 25%igen Überschusses an Schwefelsäure, bezogen auf das Nitrit, und Essigsäure als Lösungsmittel, ausgeführt, und die anschließende Palladium-katalysierte Carbonylierungsreaktion (Schritt (2)) wird unter Verwendung von (Pd2(dba)3·CHCl3, bei einem CO-Druck von 2 bis 10 bar und einer Reaktionstemperatur von 20° bis 60°C, in dem gleichen Reaktionsgefäß als eine Ein-Topf-Reaktion ausgeführt.

In Schritt (3) in Reaktionsschema 2 werden die Behandlung mit dem Halogenierungsreagenz und anschließende oder gleichzeitige Ringschlussreaktion (Lactonisierung) des Benzoesäurederivats der Formel III vorteilhafterweise unter Verwendung von Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, unter Verwendung von Hypohalogenit, vorzugsweise Hypochlorit oder Hypobromit, oder unter Verwendung von Sulfurylhalogenid, vorzugsweise Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise ein chlorierter Kohlenwasserstoff, eine C1-C4-Carbonsäure oder Wasser, oder ein Gemisch davon, und in Gegenwart eines freien radikalischen Starters, wie beispielsweise &agr;,&agr;'-Azoisobutyronitril oder Benzoylperoxid, ausgeführt.

Das halogenierende Reagenz wird vorteilhafterweise in einer Menge von 1 bis 2 Moläquivalenten, bezogen auf das Benzoesäurederivat der Formel III, verwendet.

Die Lösungsmittel, insbesondere geeignet für Schritt (3), sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Tetrachlorethylen, Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure oder Propionsäure oder Wasser, oder Gemische davon, wobei die Reaktionstemperatur –20° bis 160°C ist und der Reaktionsdruck 1 bis 100 bar ist.

In einer besonders bevorzugten Variante von Schritt (3) gemäß der Erfindung werden die Behandlung mit dem halogenierenden Mittel und die Ringschlussreaktion der Verbindung der Formel III mit 1 bis 1,3 Moläquivalenten Brom, bezogen auf die Verbindung der Formel III, in Chlorbenzol bei Reaktionstemperaturen von 80° bis 100°C und bei Normaldruck in Gegenwart von &agr;,&agr;'-Azoisobutyronitril als freiem radikalischem Starter ausgeführt.

Für gute Selektivität und um die Reaktion in Schritt (3) wirksam auszuführen, ist die Auswahl des Lösungsmittels, die Menge an halogenierendem Reagenz und von freiem radikalischem Starter und die Reinheit der Ausgangsverbindung der Formel III, und die Reaktionsparameter, wie Temperatur und Dauer der Reaktion, kritisch, um soviel wie möglich Überoxidation und die Bildung von Halogeniden, wie beispielsweise Phenylkernhalogenide und Alkylhalogenide (R2), zu unterdrücken.

Überschüsse an Halogenierungs- und Oxidationsmittel können im Verlauf eines Aufarbeitungsverfahrens, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallthiosulfats, beispielsweise unter Verwendung von Natriumthiosulfat (Beispiel P4), inaktiv gemacht werden.

Die Ausbeuten an isoliertem Produkt der Formel I in allen drei Schritten (1), (2) und (3) sind im Allgemeinen > 70% der Theorie (in Abhängigkeit von dem verwendeten Lösungsmittel und der Säure, dem optimalen Wassergehalt, dem Beschickungsverfahren für den Palladiumkatalysator, der Beschaffenheit und Menge an Halogenid und Reinheit der Ausgangsmaterialien) mit dem Endprodukt mit einer Reinheit von > 90%.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV in Reaktionsschema 1 sind beispielsweise aus DE-A-2 405 479 und Ann. Chem. 424, 255 (1921), bekannt.

Alle angewendeten Reagenzien, wie Diazotierungsmittel, Palladium(II)- und Palladium(0)katalysatoren, Phosphinliganden und freier radikalischer Starter, sind auch bekannt oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I

worin R Fluor, Brom, Jod, R1S(O)2 oder (R1)2NC(X)O darstellt; R1 C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, Aryl-C1-C8-alkyl oder Aryl darstellt; X O oder S darstellt; und R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl darstellt, sind neu, mit der Maßgabe, dass R1 von C1-C8-Alkyl oder Aryl verschieden ist, wenn X S darstellt, R von Jod verschieden ist, wenn R2 Methyl darstellt, und R von Fluor, Brom oder Jod verschieden ist, wenn R2 Wasserstoff darstellt.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R Brom oder R1SO2 darstellt und R2 Methyl darstellt.

Die vorliegende Erfindung betrifft folglich auch die Verbindungen der Formel I.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel III bei der Herstellung von 7-substituierten 3H-Isobenzofuran-1-on-Derivaten der Formel I

worin R Halogen, R1S (0) 2 oder (R1) 2NC (X) 0 darstellt; R1 C1-C8-Alkyl, Aryl-C1-C8-alkyl, C1-C8-Halogenalkyl oder Aryl darstellt; X O oder S darstellt; und R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl darstellt, wobei eine Verbindung der Formel III
worin R wie vorstehend definiert ist; und R3 C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Halogenalkyl darstellt, benzylischer Lactonisierung in der Orthoposition-Alkylkette R3 in Gegenwart eines freien radikalischen Starters und eines Halogenierungsmittels unterzogen wird.

Für die Verwendung von Verbindungen der Formel III bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I sind die bevorzugten Bedeutungen die gleichen wie jene, die bereits vorstehend angegeben wurden.

Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von bekannten Verfahren dahingehend, dass:

  • 1) Reduktion einer Nitroverbindung nicht notwendig ist und es deshalb keine Bildung von Hydroxylamin gibt, was sich negativ auf die thermische Sicherheit auswirken würde,
  • 2) es keine Reaktion mit Butyllithium gibt, was teuer und unvorteilhaft für die Verfahrenssicherheit ist, wie in Monatsh. Chem. 123(12), 1125 (1992), beschrieben,
  • 3) die Zahl von toxischen Ausgangsverbindungen und Reagenzien vermindert ist (nur CO in Schritt (2) und die Halogenierungsreagenzien in Schritt (3) sind toxisch),
  • 4) leicht zugängliche und kostengünstige Ausgangsverbindungen werden verwendet,
  • 5) die Lactonisierung wird in einem einzigen Schritt und in hohen Ausbeuten erreicht,
  • 6) die Reaktionsfolge zur Gewinnung der gewünschten Zielverbindung der Formel I ist um einen Reaktionsschritt vermindert,
  • 7) bezüglich Schritte (1) und (2) (Diazotierung und Carbonylierung) kann die Reaktion als eine Ein-Topf-Reaktion aufgebaut sein,
  • 8) das Verfahren der Aufarbeitung ist einfach und wirksam,
  • 9) die Anzahl an flüchtigen, toxischen Abfallprodukten ist vermindert, und
  • 10) die Gesamtausbeuten sind höher, gleichzeitig kombiniert mit einem höheren Grad an Produktreinheit, beispielsweise bezüglich der Zielverbindung der Formel I.

Die Vorteile des vorliegenden Verfahrens, verglichen mit bekannten Verfahren, sind folglich:

  • 1) seine besondere Eignung für Anwendungen im industriellen Maßstab,
  • 2) die hohe thermische Sicherheit des Verfahrens,
  • 3) die große Vielzahl in ihren Reaktionsmedien und Reaktionsbedingungen,
  • 4) sein Vermeiden von komplizierten Abtrennungs- und Reinigungsschritten,
  • 5) die Möglichkeit des Anwendens des gebildeten Diazoniumsalzes der Formel II weiterhin direkt in einem Ein-Topf-Verfahren, ohne Verändern des Lösungsmittels, unter somit Vermindern von Lösungsmittelabfällen, und den Ausgaben bezüglich der Apparatur,
  • 6) die hohe volumetrische Konzentration der Reaktanten,
  • 7) seine hohen Produktausbeuten und Produktreinheiten,
  • 8) seine große Anzahl von geeigneten Palladiumkatalysatoren,
  • 9) seine Verwendung von Katalysatoren, die entweder kommerziell verfügbar sind oder leicht in situ aus kommerziellen Palladiumsalzen, wie beispielsweise Palladium(II)chloridlösung (20%), und den geeigneten Liganden, hergestellt werden können, und
  • 10) seine Reproduzierbarkeit.

Die gemäß der Erfindung hergestellten 7-substituierten 3H-Isobenzofuran-1-on-Derivate werden insbesondere als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 7-[(4,6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yl)thio]-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-on durch Umsetzen von 7-Thio-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-on der Formel Ia

worin R2 Methyl darstellt, vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Ether, Keton, Nitril oder Amid, beispielsweise Tetrahydrofuran, Butanon, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid (DMF), bei Temperaturen von 0° bis 160°C, mit einer Verbindung der Formel VI
wie beispielsweise in EP-B-0 447 506 beschrieben, hergestellt.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren weiter.

Beispiel P1: Herstellung von 2-Chlor-6-ethyl-benzoesäure

3,60 g (21,2 mMol) 2-Chlor-6-ethylanilin und 2,70 g (26,5 mMol) Schwefelsäure (96%) in 100 ml Essigsäure werden in ein Reaktionsgefäß eingeführt und die klare, farblose Lösung wird auf 10°C gekühlt. Bei der Temperatur wird langsam eine Lösung von 1,46 g (21,2 mMol) Natriumnitrit in 8 ml Wasser im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Wenn ein Diazofarbtest, beispielsweise unter Verwendung von Dimethylanilin-beschichtetem Indikatorpapier, positiv ist, und ein Farbflecktest, beispielsweise unter Verwendung von KI-Indikatorpapier, befeuchtet mit einer 1 N wässrigen Salzsäurelösung, negativ ist, wird das Reaktionsgemisch zu einem Glasautoklaven überführt und mit 20 ml Essigsäure gespült. Der Autoklav wird dreimal mit Stickstoff bei einer Temperatur von 10°C gespült und dann dreimal mit CO bei 7°C auch gespült. 55 mg Pd2(dba)3·CHCl3 (0,053 mMol) in 2 ml Essigsäure werden dann unter Verwendung einer Kanüle abgemessen. Ein CO-Druck von 6,3 bar wird angewendet und das Reaktionsgemisch wird bei 20°C über Nacht gerührt.

Nachdem der Druck entlastet worden ist, werden 25 ml einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt und die erhaltene Suspension wird filtriert. Das orange-braune Filtrat wird auf pH 2 mit Schwefelsäure eingestellt und dreimal mit 40 ml Toluol jeweils extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 40 ml Wasser jeweils gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfung unter vermindertem Druck, unter Verwendung eines Rotationsverdampfers, auf konzentriert. Die Rohausbeute ist 3,24 g mit einem Zielverbindungsgehalt von 70% gemäß HPLC. Die reine Ausbeute der gewünschten Zielverbindung nach Reinigung mit Hilfe von Vakuumdestillation (Sdp. 130–135°C/0,01 mbar) ist 2,24 g (57% der Theorie).

Beispiel P2: Herstellung von 2-Chlor-6-ethyl-benzoesäure

3,60 g (21,2 mMol) 2-Chlor-6-ethylanilin in 60 ml Essigsäure werden in ein Reaktionsgefäß eingeführt und die klare, farblose Lösung wird auf 6°C gekühlt. Bei der Temperatur werden 3,64 g (22,7 mMol) einer 43%igen wässrigen Natriumnitritlösung zugegeben und dann im Verlauf von 15 Minuten wird eine Lösung von 4,32 g (42,4 mMol) Schwefelsäure (96%) in 7 ml Essigsäure tropfenweise zugegeben. Die erhaltene dunkelrote Lösung wird dann 30 Minuten gerührt. Wenn ein Diazofarbtest, beispielsweise unter Verwendung von Dimethylanilin-beschichtetem Indikatorpapier, positiv ist und ein Farbflecktest, beispielsweise unter Verwendung von KI-Indikatorpapier, befeuchtet mit wässriger 1 N Salzsäurelösung, negativ ist, werden 15 mg Sulfamidsäure zugegeben, und dann werden bei einer Temperatur von 10°C 8,7 ml (91,6 mMol) Acetanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann zu einem Glasautoklaven überführt und mit 20 ml Essigsäure gespült. Bei einer Temperatur von 20°C wird der Autoklav dreimal mit Stickstoff gespült und dann dreimal mit CO ausgespült.

220 mg Pd2(dba)3·CHCl3 (0,212 mMol) in 5 ml Essigsäure werden dann unter Verwendung einer Kanüle bei einem CO-Druck von 1 bar abgemessen, dann wird ein CO-Druck von 8 bar angewendet und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 45°C gerührt.

Wenn der Druck entlastet wird, wird die erhaltene Suspension filtriert und das Essigsäurefiltrat wird durch Verdampfung unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Rotationsverdampfers auf konzentriert. 1 M wässrige Salzsäurelösung wird zu der verbleibenden organischen Phase gegeben und Extraktion wird dreimal mit Toluol ausgeführt. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck unter Anwendung eines Rotationsverdampfers eingedampft, unter Gewinnung von 4,43 g Rohprodukt mit einem Zielverbindungsgehalt von 75% gemäß HPLC. Reinigung mit Hilfe von Vakuumdestillation (Sdp. 130–135°C/0,01 mbar) ergibt 3,31 g (Ausbeute 85% der Theorie) der gewünschten Zielverbindung.

Beispiel P3: Herstellung von 2-Chlor-6-ethyl-benzoesäure

3,60 g (21,2 mMol) 2-Chlor-6-ethylanilin in 24 ml Essigsäure werden in ein Reaktionsgefäß eingeführt und die klare, farblose Lösung wird auf 11°C gekühlt. Bei der Temperatur werden 3,25 g (31,8 mMol) Schwefelsäure (96%) zugegeben und dann im Verlauf von 15 Minuten werden 3,64 g (22,7 mMol) einer 43%igen wässrigen Natriumnitritlösung zugegeben. Die erhaltene dunkelrote Lösung wird dann 30 Minuten gerührt. Wenn ein Diazofarbtest, beispielsweise unter Verwendung von Dimethylanilin-beschichtetem Indikatorpapier, positiv ist und ein Farbflecktest, beispielsweise unter Verwendung von KI-Indikatorpapier, befeuchtet mit wässriger 1 N Salzsäurelösung, negativ ist, werden 15 mg Sulfamidsäure zugegeben, und dann werden bei einer Temperatur von 10°C 8,7 ml (91,6 mMol) Acetanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann zu einem Glasautoklaven überführt und mit 6 ml Essigsäure gespült. Bei einer Temperatur von 20°C wird der Autoklav dreimal mit Stickstoff und dann dreimal mit CO gespült. 220 mg Pd2(dba)3·CHCl3 (0,212 mMol) in 3 ml Essigsäure werden unter Verwendung einer Kanüle bei einem CO-Druck von 1 bar abgemessen, dann wird ein CO-Druck von 8 bar angewendet und das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 45°C gerührt. Wenn der Druck entlastet worden ist, wird die erhaltene Suspension filtriert und das Essigsäurefiltrat wird durch Verdampfung unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Rotationsverdampfers auf konzentriert; 1 M wässrige Salzsäurelösung wird zu der verbleibenden organischen Phase gegeben und Extraktion wird dreimal mit Toluol ausgeführt. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Rotationsverdampfers eingedampft, unter Gewinnung von 3,72 g Rohprodukt mit einem Zielverbindungsgehalt von 75% gemäß HPLC. Reinigung mit Hilfe von Vakuumdestillation (Sdp. 130–135°C/0,01 mbar) ergibt 2,12 g (Ausbeute 55% der Theorie) der gewünschten Zielverbindung.

Beispiel P4: Herstellung von 7-Chlor-3-methyl-3H-isobenzofuran-1-on

5,00 g (0,027 Mol) 2-Chlor-6-ethylbenzoesäure in 120 ml Chlorbenzol werden in ein Reaktionsgefäß eingeführt und auf 90°C erhitzt. 0,1 g &agr;,&agr;'-Azoisobutyronitril werden dann zugegeben, gefolgt von 5,04 g (0,03154 Mol) Brom in 25 ml Chlorbenzol, was im Verlauf von 10 Minuten abgemessen wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei 90°C zur Vervollständigung der Reaktion gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf 20°C abgekühlt wurde, wird es mit 50 ml Natriumthiosulfatlösung (0,1 Mol) gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, unter Verwendung eines Rotationsverdampfers, verdampft. Die gewünschte Zielverbindung wird in einer Ausbeute von 6,1 g und einer Reinheit von etwa 74% (entsprechend 90% der Theorie) erhalten.


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    worin

    R Halogen, R1S(O)2 oder (R1)2NC(X)O darstellt;

    R1 C1-C8-Alkyl, Aryl-C1-C8-alkyl, C1-C8-Halogenalkyl oder Aryl darstellt;

    X O oder S darstellt; und

    R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl darstellt, wobei in dem Verfahren das Benzoesäurederivat der Formel III
    worin

    R wie vorstehend definiert ist und R3 C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Halogenalkyl darstellt, benzylischer Lactonisierung in der Orthoposition-Alkylkette R3 in Gegenwart eines freien radikalischen Starters und eines Halogenierungsmittels unterzogen wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R Chlor darstellt und R2 CH3 darstellt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei für die Behandlung mit dem Halogenierungsreagenz und die Ringschlussreaktion des Benzoesäurederivats der Formel III Chlor, Brom, Hypochlorit, Hypobromit, Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines freien radikalischen Starters verwendet wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Behandlung mit dem Halogenierungsreagenz und die Ringschlussreaktion der Verbindung der Formel III mit 1 bis 1,3 Moläquivalenten Brom, bezogen auf die Verbindung der Formel III, in Chlorbenzol bei Reaktionstemperaturen von 80° bis 100°C und bei Normaldruck, in Gegenwart von &agr;,&agr;'-Azoisobutyronitril als freien radikalischen Starter, ausgeführt werden.
  5. Verbindung der Formel I
    worin R Fluor, Brom, Jod, R1S(O)2 oder (R1)2NC(X)O darstellt; R1 C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, Aryl-C1-C8-alkyl oder Aryl darstellt; X O oder S darstellt; und R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl darstellt, mit der Maßgabe, dass R1 von C1-C8-Alkyl oder Aryl verschieden ist, wenn X S darstellt, R von Jod verschieden ist, wenn R2 Methyl darstellt, und R von Fluor, Brom oder Jod verschieden ist, wenn R2 Wasserstoff darstellt.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel III bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I
    worin R Halogen, R1S(O)2 oder (R1)2NC(X)O darstellt; R1 C1-C8-Alkyl, Aryl-C1-C8-alkyl, C1-C8-Halogenalkyl oder Aryl darstellt; X O oder S darstellt; und R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Halogenalkyl darstellt, wobei eine Verbindung der Formel III
    worin R wie vorstehend definiert ist; und R3 C1-C5-Alkyl oder C1-C5-Halogenalkyl darstellt, benzylischer Lactonisierung in der Orthoposition-Alkylkette R3 in Gegenwart eines freien radikalischen Starters und eines Halogenierungsmittels unterzogen wird.
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