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Dokumentenidentifikation DE69832614T2 17.08.2006
EP-Veröffentlichungsnummer 0000995438
Titel BENZOPYRANDERIVATE ZUR BEHANDLUNG VON PERIHPERER GEFÄSSERKRANKUNG
Anmelder Chugai Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo, JP
Erfinder KOGA, Hiroshi, Tokyo 104-8301, JP;
TAKANASHI, Hisanori, Gotenba-shi, Shizuoka 412-8513, JP;
KUMAGAI, Eiji, Gotenba-shi, Shizuoka 412-8513, JP
Vertreter Vossius & Partner, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69832614
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 02.03.1998
EP-Aktenzeichen 989057203
WO-Anmeldetag 02.03.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/JP98/00849
WO-Veröffentlichungsnummer 1998038992
WO-Veröffentlichungsdatum 11.09.1998
EP-Offenlegungsdatum 26.04.2000
EP date of grant 30.11.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 17.08.2006
IPC-Hauptklasse A61K 31/352(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 9/10(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel gegen periphere Gefäßerkrankung, welche ein Benzopyran- oder Benzoxazinderivat mit einer therapeutischen Wirkung gegen periphere Gefäßerkrankung als einen Wirkstoff umfassen.

HINTERGRUND

Periphere Gefäßerkrankungen werden allgemein in Buerger-Krankheit und Ateriosclerosis Obliterans (ASO) eingeteilt. In Japan war früher das Erstere vorherrschend, aber das Letztere stieg mit einem Anstieg von Arterioskleroseerkrankungen schnell an und das Verhältnis zwischen Beiden dreht sich vor etwa 20 Jahren um. Neuere Berichte sagen, dass ASO 80 % oder mehr der peripheren Gefäßerkrankung ausmacht. ASO ist eine Erkrankung, welche hauptsächlich in Extremitätenaorten atherosclerotische Läsionen hervorruft, was in Stenose oder Verschluss mit Ischämiezustand resultiert. Arteriosklerose tritt bei systemischen Gefäßen oft in den zu den Beinen führenden Arterien auf, welche sich aus der subrenalen Aorta zu den Femoralarterien erstrecken, so dass ASO eine der häufigsten Erkrankungen in der modernen Gesellschaft ist.

Die meisten der ASO-Patienten haben normalerweise Arteriosklerose. Deshalb bezieht ASO-Therapie nicht nur eine Verbesserung der peripheren Gefäßerkrankung ein, sondern auch eine Korrektur von Risikofaktoren von Arteriosklerose. Wichtige Risikofaktoren von ASO sind ähnlich zu denen von anderen Arteriosklerosen, wie männlich, Altern, Rauchen, Hypertonie, Hyperlipämie, Diabetes, usw., insbesondere Rauchen, Hyperlipämie (insbesondere niedriges HDL und hohe Neutralfette) und Diabetes. In Fällen die durch Diabetes verkompliziert sind ist es wahrscheinlicher, dass sich periphere Gefäße verschließen, was zu einem schwereren Zustand führen kann, der zu Beinamputation führt.

Subjektive Symptome von Durchblutungsstörungen der Beine variieren mit der Schwere der Störungen in dem Bein. Frühe leichte Fälle zeigen geringe Symptome nur mit gelegentlichen „Kältegefühl oder Taubheit", aber fortgeschrittene Fälle (mittlere Erkrankung) zeigen „zeitweiliges Hinken" mit Schmerz in den Beinmuskeln während dem Gehen, und weiter fortgeschrittene Durchblutungsstörungen (schwere Erkrankung) behindern den Blutstrom in den Beinen sogar in Ruhe, was zu „Ruheschmerz, Gangrän oder Geschwürbildung" führen kann. Viele Fälle, welche Ruheschmerz, Gangrän oder Geschwürbildung zeigen, weisen für eine Behandlung zu komplexe Arterienläsionen auf, so dass es nicht ungewöhnlich ist, auf Beinamputation zurückzugreifen. Wenn solche Erkrankungen früher diagnostiziert und in früheren Stadien geeignet behandelt werden könnten, würde die Verbesserung der LQ (Lebensqualität) von Patienten gefördert werden.

Therapeutische Richtlinien für ASO haben die Korrektur von Risikofaktoren von Arteriosklerose (Aufgeben der Rauchergewohnheiten, Diättherapie, Bewegung, und Therapie mit Lipidsenkern, Antihypertonika oder Hypoglykämika) und die Therapie mit inneren Medikamenten für leichte Erkrankung; Injektion, Katheterisierung (PTA) und chirurgische Therapie zusätzlich zu den Therapien für mittlere Erkrankung; und chirurgische Therapie für schwere Erkrankung (wenn es sich um nicht verwendbare intravenöse Injektion oder arterielle Injektion handelt) vorgeschlagen.

Die Hauptaufgabe der Pharmakotherapie gegen ASO ist den Blutstrom in betroffene Gliedmaßen sicherzustellen. Um den lokalen Blutstrom zu erhöhen, ist es wichtig, an dieser Stelle Gefäße zu erweitern und die Rheologie von Blut zur selben Zeit zu steigern. Momentan werden im Handel befindliche und in der Entwicklung stehende Arzneistoffe in zwei Hauptgruppen gemäß ihrer Zwecke eingeteilt. Sie sind nämlich periphere Vasodilatoren und Mittel zur Förderung der Blutrheologie (einschließlich Thrombozytenaggregationsinhibitoren und Antikoagulanzien), welche alleine oder in Kombination verwendet werden. Sie werden oral oder über Injektion (intravenöse Injektion oder arterielle Injektion) verabreicht, insbesondere über Injektion in mittleren oder schwereren Fällen mit starken subjektiven Symptomen.

Momentan verwendete orale Arzneistoffe schließen Cilostazol mit einer vasodilativen Wirkung sowie einer Antithrombozytenwirkung (Handelsname: Pletaal), Prostaglandin (PG)-Zubereitungen (Handelsnamen: Dorner, Opalmon, usw.), Ticlopidin, hauptsächlich mit einer Antithrombozytenwirkung (Handelsname: Panaldin), Sarpogrelat (Handelsname: Anplag) und Ethylicosapentat (Handelsname: Epadel), welches auch für Hyperlipämie verwendet werden kann, ein. Sie weisen unterschiedliche Wirkmechanismen auf, so dass es abhängig von der Pathologie erforderlich sein kann, zwei oder drei Zubereitungen in Kombination zu verwenden. Insbesondere bei mittlerer Erkrankung ist es wahrscheinlicher, dass multiple Arzneistoffe verwendet werden. Injizierbare Zubereitungen schließen Prostaglandin-E1-Zubereitungen, Antithrombin-Zubereitungen (Handelsname: Argatroban), usw. ein. Sie werden prinzipiell für mittlere oder schwerere Erkrankung verwendet, welche einen Krankenhausaufenthalt erfordern.

Die Wirksamkeit der bestehenden Arzneistoffe ist insgesamt nicht zufriedenstellend. Insbesondere Antithrombozytenmittel wie Ticlopidin oder Ethylicosapentat sind wahrscheinlich deshalb weniger wirksam, weil unklar ist, in welchem Ausmaß Thrombozyten in jede Pathologie einbezogen sind, oder ob die vasodilative Wirkung ausreichend ist, sogar wenn ein Arzneistoff eine solche Wirkung aufweist, oder ob der Blutstrom an ischämischen Stellen selektiv genug sichergestellt werden kann. Für den Blutstrom an ischämischen Stellen wurde mit PG-Zubereitungen vom Steal-Effekt berichtet, d.h. der Blutstrom an ischämischen Stellen erniedrigte sich eher bei etwa 20 % der Patienten, die insbesondere über Injektion behandelt wurden. Dies bedeutet, dass eine Pharmakotherapie mit PG-Injektion eine Pathologie eher verschlechtern kann.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Arzneimittel gegen periphere Gefäßerkrankung bereitzustellen.

Als ein Ergebnis von sorgfältigen Studien von Arzneimitteln gegen periphere Gefäßerkrankung erreichten wir die vorliegende Erfindung auf der Basis des Befundes, dass Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (2) ausgezeichnete Wirkungen bei der Verbesserung von peripherer Gefäßerkrankung aufweisen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung eines Benzopyranderivats der allgemeinen Formel (2):

wobei:

R3 und R4 identisch oder verschieden sind und jeweils einen Niederalkylrest oder einen substituierten Niederalkylrest, der ein Halogenatom oder einen Niederalkoxyrest als einen Substituenten aufweist, bedeuten;

R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Niederalkylrest, einen Halogenniederalkylrest, einen Niederalkoxyrest, einen Halogenniederalkoxyrest, eine Aminogruppe, einen Acylaminorest, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, einen Esterrest, einen Niederalkylsulfonylrest oder einen Arylsulfonylrest bedeutet;

X O oder S bedeutet; und

R7 und R8 identisch oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Niederalkoxyrest, eine Cyanogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, einen substituierten oder unsubstituierten und gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroarylrest bedeuten, oder R7 und R8 miteinander verbunden sind, um einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit einem Stickstoffatom zu bilden;

für die Herstellung eines Arzneimittels gegen periphere Gefäßerkrankung bereitgestellt.

In der vorstehenden allgemeinen Formel (2) ist es bevorzugt, dass R5 einen Halogenniederalkylrest darstellt und/oder R7 und R8 identisch oder verschieden sind und jeweils ein substituierter oder unsubstituierter und gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest sind.

Stärker bevorzugt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Benzopyranderivats der allgemeinen Formel (3) bereit:

wobei:

R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Niederalkylrest, einen Halogenniederalkylrest, einen Niederalkoxyrest, einen Halogenniederalkoxyrest, eine Aminogruppe, einen Acylaminorest, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, einen Esterrest, einen Niederalkylsulfonylrest oder einen Arylsulfonylrest bedeutet;

X O oder S bedeutet; und

R7 einen substituierten Niederalkylrest bedeutet.

In der vorstehenden allgemeinen Formel (3) bedeutet R5 bevorzugt einen Halogenniederalkylrest.

Noch stärker bevorzugt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Benzopyranderivats der allgemeinen Formel (4) bereit:

wobei R5 einen Halogenniederalkylrest bedeutet und X O oder S bedeutet.

Besonders bevorzugt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von einem oder mehreren Benzopyranderivaten bereit, welche ausgewählt sind aus:

N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid;

N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid;

N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid;

N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid;

N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid; und

N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid.

Am stärksten bevorzugt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid bereit.

Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (2) sowie der allgemeinen Unterformeln (3) und (4) sind bekannte Verbindungen, wie sie zum Beispiel in den Internationalen Veröffentlichungen WO 92/14439, WO 93/15068, WO 94/04521 und WO 94/25021 offenbart werden.

Es wurde früher berichtet, zum Beispiel in den vorstehenden Internationalen Veröffentlichungen, dass Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (2) eine Kaliumkanalöffnungswirkung aufweisen und dass sie deshalb zur Verwendung als Relaxantien für glatte Muskeln wie Antasthmatika, Antihypertonika, antianginale Mittel oder Arzneimittel gegen Harninkontinenz, oder zur Verwendung als Mittel zur Förderung der Haarbildung wirksam sind. Jedoch wurde nicht berichtet, sondern von uns zuerst gefunden, dass die Verbindungen die Wirkung einer Verbesserung von pheripherer Gefäßerkrankung aufweisen.

DIE AM STÄRKSTEN BEVORZUGTE ART ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck „Niederalkylrest" einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der im Allgemeinen 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele von einem solchen Niederalkylrest schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl ein.

Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck „Arylrest" einen Rest, der durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem aromatischen Kohlenwasserstoff erhalten wird. Der Arylrest kann jedwede Anzahl von Kohlenstoffatomen, aber im Allgemeinen 6 bis 22, bevorzugt 6 bis 14 Kohlenstoffatome, enthalten. Spezielle Beispiele des Arylrests schließen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, besonders bevorzugt Phenyl, ein.

Wie hier verwendet schließen Substituenten an der Aminogruppe zum Beispiel einen Niederalkylrest, einen Niederalkanoylrest, einen Niederalkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, welche geschützt sein kann, ein.

Wie hier verwendet können heterocyclische Reste gesättigte oder ungesättigte Monocyclen oder kondensierte Cyclen, welche jedwede Art von Heteroatomen enthalten, im Allgemeinen ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom, sein. Heterocyclische Reste schließen zum Beispiel 5- oder 6-gliedrige aromatische Monoheterocyclen, welche ein O, S oder N enthalten; 5- oder 6-gliedrige gesättigte Monoheterocyclen, welche ein N enthalten; 5-gliedrige aromatische Monoheterocyclen, welche jedes von O oder S und N enthalten; 6-gliedrige gesättigte Monoheterocyclen, welche jedes von O oder S und N enthalten; 5- oder 6-gliedrige gesättigte Monoheterocyclen, welche 2 N enthalten; 5-gliedrige aromatische Monoheterocyclen, welche 2 oder 3 N enthalten; 6-gliedrige aromatische Monoheterocyclen, welche 2 N enthalten; 6-gliedrige aromatische Monoheterocyclen, welche 3 N enthalten, ein. Beispiel von heterocyclischen Resten schließt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Isoindolyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl, 2-Oxo-1-piperidinyl, 2-Oxopyridil, 2-Thioxo-1-pyridyl, 2-Cyanoimino-1,2-dihydro-1-pyridyl ein.

Wie hier verwendet können gesättigte oder ungesättigte carbocyclische Reste jede Anzahl an Kohlenstoffatomen, im Allgemeinen 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cyclooctenyl, Cyclooctadienyl ein.

Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck „Niederalkoxyrest" einen Alkoxyrest, welcher im Allgemeinen 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Spezielle Beispiele des Niederalkoxyrests schließen zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy ein.

Wie hier verwendet können gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. Beispiele von gesättigten Resten schließen Niederalkyl- und Cycloalkylreste ein und Beispiele von ungesättigten Resten schließen Niederalkenyl- und Niederalkinylreste ein. Die Position und die Anzahl von ungesättigten Bindungen in ungesättigten Resten sind nicht speziell eingeschränkt.

Der Ausdruck „Cycloalkylrest" bedeutet einen Cycloalkylrest, welcher bevorzugt 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.

Die Ausdrücke „Niederalkenylrest" und „Niederalkinylrest" bedeuten geradkettige oder verzweigte Alkenyl- und Alkinylreste, welche im Allgemeinen 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Position und die Natur von ungesättigten Bindungen wie Doppelbindung und Dreifachbindung sind nicht speziell eingeschränkt. Beispiele von Niederalkenyl- und Niederalkinylresten schließen Vinyl, Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl ein.

Aliphatische Kohlenwasserstoffreste können durch einen Substituenten wie Hydroxyl, Alkoxy, Aryloxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Acylamino, Alkylthio, Arylthio, Nitro, Cyano, Ester, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Carbamoyl, Carboxyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl substituiert sein.

Wie hier verwendet schließen Substituenten an Arylresten, Heteroarylresten und heterocyclischen Resten zum Beispiel Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Aryloxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Acylamino, Alkylthio, Arylthio, Nitro, Cyano, Acyl, Carboxyl, Ester, Carbamoyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Sulfamoyl ein.

Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck „Niederacyloxyrest" zum Beispiel Acetyloxy, Propionyloxy, Butylyloxy, Valeryloxy.

Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck „Halogenatom" Chlor, Fluor, Brom oder Iod, bevorzugt Chlor und Fluor.

Wie hier verwendet bedeuten die Ausdrücke „Halogenniederalkylrest" und „Halogenniederalkoxyrest" Reste, in welchen die Alkyleinheit im Allgemeinen 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und „Halogen" hat die gleiche Bedeutung wie vorstehend für Halogenatom definiert.

Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck „Acylaminorest", dass er zum Beispiel Niederalkylcarbonylaminoreste wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino und Valerylamino einschließt.

Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck „Esterrest", dass er zum Beispiel Niederalkylesterreste wie Methylester, Ethylester, Propylester und Butylester einschließt.

Wie vorstehend beschrieben sind alle Verbindungen der hier definierten allgemeinen Formel (1) und allgemeinen Unterformeln (2) bis (4) bekannte Verbindungen, welche gemäß den Verfahren hergestellt werden können, die in den vorstehend erwähnten Internationalen Veröffentlichungen WO 92/14439, WO 93/15068, WO 94/04521 und WO 94/25021 beschrieben sind.

Die Menge eines Benzopyran- oder Benzoxazinderivats in Arzneimitteln gegen periphere Gefäßerkrankung der vorliegenden Erfindung liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-%.

Die Dosierung von Arzneimitteln gegen periphere Gefäßerkrankung der vorliegenden Erfindung liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 1 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,0005 bis 0,1 mg/kg/Tag, ausgedrückt als Wirkstoffe.

Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck „pharmazeutisch verträglicher Träger" einen Träger, welcher routinemäßig zur Formulierung von Pharmazeutika verwendet werden kann.

Die Darreichungsform von Arzneimitteln gegen periphere Gefäßerkrankung der vorliegenden Erfindung schließt Tabletten, Granula, kleine Pillen, Pulver, Pillen, Kapseln, Pastillen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, perkutane Formulierungen, Salben, Lotionen, lyophilisierte Formulierungen ein.

Der Verabreichungsweg kann wie gewünscht aus oral, parenteral, lokal oder anderen Wegen ausgewählt werden.

Die folgenden Herstellungsbeispiele und Testbeispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter.

BEISPIELE Herstellungsbeispiel 1: Herstellung von N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid
  • (1) Zu einem Gemisch von 4,05 g 2,2-Bisfluormethyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-on und 10 ml trockenem Benzol wurden 2,52 ml Trimethylsilylcyanid und 0,82 g Zinkiodid mit Rühren unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde weiter mit 8 ml Pyridin und 4,41 ml Phosphoroxychlorid kombiniert und für 6 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser und wässriger Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann unter verringertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent; Methylenchlorid:Hexan = 7:3) unterzogen, wobei 0,99 g 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-carbonitril; Schmp. 136–137°C;

    H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 4,59 (4H, d), 6,53 (1H, s), 7,03 (1H, d), 8,10–8,40 (2H, m);

    MS: 266 (M+) erhalten wurden.
  • (2) Ein Gemisch von 0,93 g 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-carbonitril, 20 ml Essigsäure, 10 ml Wasser und 10 ml Schwefelsäure wurde für 4,5 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei 0,83 g 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-carbonsäure; Schmp. 171–172°C;

    IR (KBr) cm–1 = 1698 (C=O);

    MS: 285 (M+) erhalten wurden.
  • (3) Ein Gemisch von 41,7 g 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-carbonsäure, 20 ml Schwefelsäure und 300 ml Ethylalkohol wurde für 6 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, wobei 42,7 g 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester; Schmp. 96–98°C;

    1H-NMR (CDCl3) &dgr;: 1,42 (3H, t), 4,38 (2H, q), 4,58 (4H, d), 6,69 (1H, s), 6,94 (1H, d), 8,07 (1H, dd), 8,92 (1H, d);

    MS: 313 (M+) erhalten wurden.
  • (4) Ein Gemisch von 42,0 g 2,2-Bisfluormethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester, 88 g Zinn(II)-chlorid und 500 ml Ethylalkohol wurde für 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen 2 N Natriumchlorid-Lösung kombiniert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, wobei 5,2 g 6-Amino-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester als ein Öl;

    1H-NMR (CDCl3) &dgr;: 1,31 (3H, t), 3,0–4,0 (2H, m), 4,36 (2H, q), 4,55 (4H, d), 6,2–6,9 (3H, m), 7,26 (1H, d);

    MS: 283 (M+) erhalten wurden.
  • (5) Zu einem Gemisch von 4,0 g 6-Amino-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester, 1,66 g Schwefelsäure und 40 ml Wasser wurde ein Gemisch von 1,09 g Natriumnitrit, 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser mit Eiskühlung gegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit Eiskühlung für 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter mit einem Gemisch von 2,85 g Kaliumiodid und 5 ml Wasser kombiniert und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser kombiniert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen 20 %igen Natriumsulfit-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent; Ethylacetat:Hexan = 1:1) unterzogen, wobei 3,67 g 2,2-Bisfluormethyl-6-iod-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester; Schmp. 89–90°C;

    H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 1,39 (3H, t), 4,33 (2H, q), 4,58 (4H, d), 6,60 (1H, s), 6,67 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 8,30 (1H, d);

    MS: 394 (M+) erhalten wurden.
  • (6) Ein Gemisch von 1,00 g 2,2-Bisfluormethyl-6-iod-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester, 0,84 g Kaliumtrifluoracetat, 1,18 g Kupfer(I)-iodid, 4 ml Toluol und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit Erwärmen bei 150°C für 5,5 Stunden unter einer Stickstoff-Gasatmosphäre gerührt, während Toluol entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Gemisch von 2 N Salzsäure und Ethylacetat kombiniert und unlösliche Substanzen wurden mit Celite abfiltriert. Organische Schichten wurden von dem Filtrat gesammelt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dann unter verringertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde Kieselgel-Chromatographie (Eluent; Ethylacetat:Hexan = 10:1) unterzogen, wobei 0,51 g 2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester als ein Öl;

    H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 1,36 (3H, t), 4,31 (2H, q), 4,53 (4H, d), 6,63 (1H, s), 6,94 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 8,31 (1H, d);

    MS: 336 (M+) erhalten wurden.
  • (7) Ein Gemisch von 0,51 g 2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester, 0,13 g Kaliumhydroxid und 10 ml Ethylalkohol wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser und Salzsäure kombiniert und die ausgefallenen Kristalle wurde abfiltriert, wobei 0,43 g 2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäure; Schmp. 162–163°C;

    H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 4,60 (4H, d), 6,69 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 8,30 (1H, d);

    MS: 308 (M+) erhalten wurden.
  • (8) Ein Gemisch von 0,20 g 2,2-Bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäure, 0,12 g N,N-Carbonyldiimidazol und 3 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,06 g 2-Cyanoethylamin kombiniert und weiter bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent; Ethylacetat:Hexan = 1:1) unterzogen, wobei 0,20 g N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid; Schmp. 135–136°C erhalten wurden.
Herstellungsbeispiel 1
  • H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 2,70 (2H, t), 3,63 (2H, q), 4,57 (4H, d), 6,08 (1H, s), 6,5–7,3 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,84 (1H, d);
  • MS: 360 (M+).
Herstellungsbeispiel 2: Herstellung von N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid

Ein Gemisch von 92 mg N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid, 60 mg Lawesson-Reagenz und 2 ml Benzol wurde mit Erwärmen bei 80°C für eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Methylenchlorid) unterzogen, wobei 50 mg N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid; Schmp. 105–106°C erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 2
  • H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 2,89 (t, 2H), 4,03 (q, 2H), 4,60 (d, 4H), 5,87 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,10–8,70 (brs, 1H);

    MS: 376 (M+).
Herstellungsbeispiel 3: Herstellung von N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid
  • (1) Das Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 (6) wurde unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-iod-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester, Kaliumpentafluorpropionat, Kupfer(I)-iodid, Toluol und N,N-Dimethylformamid wiederholt, wobei 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester als ein Öl;

    H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 1,40 (3H, t), 4,38 (2H, q), 4,60 (4H, d), 6,69 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 8,30 (1H, d);

    MS: 386 (M+) erhalten wurde.
  • (2) Das Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 (7) wurde unter Verwendung von 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester wiederholt, wobei 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäure; Schmp. 173–174°C;

    H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 4,60 (2H, d), 6,69 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 8,30 (1H, d);

    MS: 358 (M+) erhalten wurde.
  • (3) Das Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 (8) wurde unter Verwendung von 6-Pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäure wiederholt, wobei N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid; Schmp. 144–145°C erhalten wurde.
Herstellungsbeispiel 3
  • H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 2,72 (2H, t), 3,65 (2H, q), 4,60 (4H, d), 6,09 (1H, s), 6,5–7,3 (1H, m), 7,02 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,83 (1H, d);
  • MS: 410 (M+).
Herstellungsbeispiel 4: Herstellung von N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid

Das Verfahren von Herstellungsbeispiel 2 wurde unter Verwendung von N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid wiederholt, wobei N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid; Schmp. 108–109°C erhalten wurde.

Herstellungsbeispiel 4
  • H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 2,89 (2H, t), 4,04 (2H, q), 4,57 (4H, d), 5,84 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,90–8,40 (brs, 1H);
  • MS: 426 (M+).
Herstellungsbeispiel 5: Herstellung von N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid
  • (1) Das Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 (6) wurde unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-iod-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester, Kaliumheptafluorbutyrat, Kupfer(I)-iodid, Toluol und N,N-Dimethylformamid wiederholt, wobei 2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester als ein Öl;

    H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 1,36 (3H, t), 4,32 (2H, q), 4,57 (4H, d), 6,69 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 8,29 (1H, d);

    MS: 436 (M+) erhalten wurde.
  • (2) Das Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 (7) wurde unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäureethylester wiederholt, wobei 2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäure; Schmp. 162–163°C;

    H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 4,60 (4H, d), 6,69 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 8,30 (1H, d);

    MS: 408 (M+) erhalten wurde.
  • (3) Das Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 (8) wurde unter Verwendung von 2,2-Bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbonsäure wiederholt, wobei N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid; Schmp. 135–136°C erhalten wurde.
Herstellungsbeispiel 5
  • H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 2,70 (2H, t), 3,62 (2H, q), 4,58 (4H, d), 6,05 (1H, s), 6,5–7,3 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,78 (1H, d);
  • MS: 460 (M+).
Herstellungsbeispiel 6: Herstellung von N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid

Das Verfahren von Herstellungsbeispiel 2 wurde unter Verwendung von N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid wiederholt, wobei N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid; Schmp. 94–95°C erhalten wurde.

Herstellungsbeispiel 6
  • H1-NMR (CDCl3) &dgr;: 2,85 (2H, t), 3,95 (2H, q), 4,51 (4H, d), 5,78 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 7,56 (1H, d), 7,90–8,40 (brs, 1H);
  • MS: 476 (M+).
Testbeispiel: Wirkungen einer Testverbindung (N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid, die hier nachstehend als KC-515 bezeichnet wird) in einem Rattenmodell von durch Adrenalin/Ergotamin hervorgerufener peripherer Gefäßerkrankung (1) Materialien und Verfahren

Vierzig 7 Wochen alte männliche SD-Ratten (Slc: SD Nippon SLC) wurden als Testtiere verwendet.

Experimentgruppen, welche jeweils aus 10 Tieren bestanden, wurden mit 1 ml/Proband an Vehikel (0,3 %ige CMC-Lösung; Kontrolle) oder einer Zubereitung der Testverbindung (100 &mgr;g/kg KC-515), einer niedrigen Dosis Cilostazol (10 mg/kg Cilostazol) oder einer hohen Dosis Cilostazol (30 mg/kg Cilostazol), welche in einer 0,3 %igen CMC-Lösung gelöst waren, behandelt.

Das Testverfahren war gemäß dem in Kitagawa et al. beschriebenen Verfahren (Effects of Prostaglandin E1 Derivative, OP-1206 &agr;-Cyclodextrin Inclusion Compound (OP-1206 &agr;-CD) on Rat Peripheral Vascular Disease Models: Gendai Iryo, 18 (Zusatzausgabe) 2: 1–11 (1986)). Jedes Tier wurde an einer Rattenfixiervorrichtung fixiert und 0,1 mg Adrenalin (Bosmin-Injektion: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.) wurde in zwei Portionen aufgeteilt und subkutan an zwei Stellen 6 cm vom Schwanzende entfernt verabreicht. Zur selben Zeit wurden 5 mg/kg Ergotamin (Ergotamintartrat: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) am Dorsum subkutan verabreicht.

Die erste Dosierung wurde vor dem Modellversuch gegeben und vom folgenden Tag an wurde jede Zubereitung täglich einmal pro Tag bis zu insgesamt 14 Dosierungen verabreicht. Jede Zubereitung wurde mit einer oralen Sonde in den Magen zwangsverabreicht.

Die Länge der Schorfläsion des Schwanzes wurde unter Bezug auf Markierungen gemessen, welche mit einem Filzschreiber in Abständen von 5, 10 und 15 cm vom Ende aufgemalt wurden. Eine Bewertung wurde am Tag nach der Beendigung der 14 Dosierungen durchgeführt. Die Schwere der Läsion wurde durch Messen der Schorflänge plus der Länge der Nekrose über den gesamten Umfang des Schwanzes bewertet. Eingetrocknete Schwanzenden wurden auch als Schorf betrachtet. Datenanalysen waren gemäß dem multiplen Dunnett-Vergleich.

(2) Ergebnisse

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt.

Die Experimente wurden mit 10 Tieren in jeder Gruppe begonnen. Zwei Tiere starben, wahrscheinlich wegen einer fehlerhaften Verabreichung während den Experimenten, so dass die Ergebnisse der mit Vehikel und 30 mg/kg Cilostazol behandelten Gruppen Mittelwerten von 9 Tieren entsprechen.

Die Behandlung mit Adrenalin und Ergotamin rief Schorf, Mumifikation und Nekrose im Schwanz hervor. Bei diesem Test zeigte die mit der Testverbindung (KC-515) behandelte Gruppe eine Abnahme in der Länge von Schorf und Nekrose mit einem statistisch signifikanten Unterschied, während die mit Cilostazol behandelten Kontrollen keine Wirkungen zeigten, was enthüllte, dass die Testverbindung in diesem Modell die Wirkung von Verbessern von peripherer Gefäßerkrankung aufwies.

Industrielle Anwendbarkeit

Arzneimittel, welche ein Benzopyran- oder Benzoxazinderivat als einen Wirkstoff umfassen, gemäß der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von peripherer Gefäßerkrankung nützlich.


Anspruch[de]
  1. Verwendung eines Benzopyranderivats der allgemeinen Formel (2):
    wobei:

    R3 und R4 identisch oder verschieden sind und jeweils einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder einen substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und der ein Halogenatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, als einen Substituenten aufweist, bedeuten;

    R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, einen geradkettigen oder verzweigten Halogenalkylrest, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, einen geradkettigen oder verzweigten Halogenalkoxyrest, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Aminogruppe, einen Acylaminorest, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, einen Esterrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonylrest, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Arylsulfonylrest bedeutet;

    X O oder S bedeutet; und

    R7 und R8 identisch oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Cyanogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, einen substituierten oder unsubstituierten und gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroarylrest bedeuten, oder R7 und R8 miteinander verbunden sind, um einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus mit einem Stickstoffatom zu bilden,

    für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von peripherer Gefäßerkrankung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel (2) R5 einen geradkettigen oder verzweigten Halogenalkylrest bedeutet, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und/oder R7 und R8 identisch oder verschieden sind und jeweils einen substituierten oder unsubstituierten und gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Benzopyranderivat ein Benzopyranderivat der allgemeinen Formel (3):
    ist, wobei:

    R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, einen geradkettigen oder verzweigten Halogenalkylrest, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, einen geradkettigen oder verzweigten Halogenalkoxyrest, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, eine Aminogruppe, einen Acylaminorest, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, einen Esterrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonylrest, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Arylsulfonylrest bedeutet;

    X O oder S bedeutet; und

    R7 einen substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei in der allgemeinen Formel (3) R5 einen geradkettigen oder verzweigten Halogenalkylrest bedeutet, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Benzopyranderivat ein Benzopyranderivat der allgemeinen Formel (4):
    ist, wobei R5 einen geradkettigen oder verzweigten Halogenalkylrest bedeutet, wobei die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und X O oder S bedeutet.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Benzopyranderivat ein oder mehrere Benzopyranderivate ist, ausgewählt aus:

    N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid;

    N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid;

    N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid;

    N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid;

    N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid; und

    N-(2-Cyanoethyl)-2,2-bisfluormethyl-6-heptafluorpropyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamid.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Benzopyranderivat N-(2-Cyanoethyl)-6-pentafluorethyl-2,2-bisfluormethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamid ist.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






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