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Dokumentenidentifikation DE69932432T2 15.03.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001082337
Titel 17-BETA-AMINO UND HYDROXYLAMINO-11 BETA-ARYLSTEROIDE UND DEREN DERIVATE MIT HORMONALEN AGONIST- ODER ANTIAGONISTEIGENSCHAFTEN
Anmelder Research Triangle Institute, Research Triangle Park, N.C., US
Erfinder COOK, Edgar, C., Staunton, VA 24401, US;
KEPLER, A., John, Raleigh, NC 27607, US;
BARTLEY, S., Gary, Durham,North Carolina 27705, US;
SHETTY, S., Rupa, West Cester,Pennsylvania 19380, US
Vertreter WINTER, BRANDL, FÜRNISS, HÜBNER, RÖSS, KAISER, POLTE, Partnerschaft, 85354 Freising
DE-Aktenzeichen 69932432
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 28.05.1999
EP-Aktenzeichen 999242076
WO-Anmeldetag 28.05.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/US99/10480
WO-Veröffentlichungsnummer 1999062928
WO-Veröffentlichungsdatum 09.12.1999
EP-Offenlegungsdatum 14.03.2001
EP date of grant 19.07.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 15.03.2007
IPC-Hauptklasse C07J 17/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse C07J 21/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07J 41/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07J 43/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/56(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/58(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/695(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
Hintergrund der Erfindung Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von 17&bgr;-Amino- und -Hydroxyaminosteroiden, von denen man annimmt, dass sie an den Progestinrezeptor binden und starke antiprogestine Wirkung besitzen, Steroidintermediate, die zu deren Herstellung geeignet Sind, sowie Verfahren zur Herstellung von Steroidintermediaten. Diese Verbindungen sind zur Behandlung von Fibromen, Endometriose und bestimmten Tumoren, bei der Auslösung von Zervixreifung vor der Geburt, bei Hormonersatztherapie und bei der Kontrolle von Fertilität und Fortpflanzung von Nutzen.

Diskussion des Hintergrunds

Progesteron spielt eine Hauptrolle bei Fortpflanzungsgesundheit und -funktion. Seine Wirkung auf beispielsweise Uterus, Brust, Zervix und das Hypothalamus-Hypophyse-System wurden sind allgemein bewiesne. Es besitzt auch weitere, weniger gut untersuchte und von der Forpflanzung unabhängige Aktivitäten, beispielsweise Wirkungen auf das Gehirn, das Immunsystem, das Gefäßendothelsystem und den Lipidstoffwechsel. In Anbetracht dieses breiten Wirkungsspektrums ist es offensichtlich, dass Verbindungen, die einige der Wirkungen von Progesteron nachahmen (Agonisten), diese Wirkungen antagonisieren (Antagonisten) oder Mischeffekte zeigen (partielle Agonisten oder gemischte Agonisten/Antagonisten) bei der Behandlung einer Reihe von Krankheitsstadien und Erkrankungszuständen von Nutzen sein können.

Steroidhormone üben ihre Wirkung z um Teil aus, indem sie an intrazelluläre Rezeptoren binden. Verbindungen, die an die geeigneten Rezeptoren binden und Antagonisten oder partielle Agonisten der östrogenen und androgenen Hormone sind, sind seit langem bekannt, es wurde jedoch erst gegen 1982 die Entdeckung von Verbindungen bekannt gemacht, die an den Progesteronrezeptor binden und die Wirkungen von Progesteron antagonisieren. In der wissenschaftlichen Literatur und in der Patentliteratur wurden seitdem viele solcher Verbindungen beschrieben, und ihre Wirkungen wurden bei Tieren und Menschen in vitro untersucht. Obwohl Verbindungen wie Östrogene und bestimmte Enzyminhibitoren die physiologischen Wirkungen von endogenem Progesteron hemmen können, beschränkt sich der Begriff „Antiprogestin" bei dieser Diskussion auf jene Verbindungen, die an den Progestinrezeptor binden.

Inzwischen gibt es Informationen, die darauf hinweisen, dass Antiprogestine bei einer Vielzahl medizinischer Zustände wirksam sein könnten. Diese Informationen wurden in einem Bericht des Institute of Medicine (Donaldson, Moll S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z.; Herausgeber, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993) zusammengefasst. 17-Oxim,11&bgr;-arylsteroide mit Antiprogestin-Aktivität sind aus der US-A-4,634,695 bekannt. In Anbetracht der von Progesteron bei der Fortpflanzung gespielten Schlüsselrolle, überrascht es nicht, dass Antiprogestine eine Rolle bei Fertilitätskontrolle, einschließlich Empfängnisverhütung (Langzeit und notfalls oder post-koital), Induktion der Menses und medizinischem Schwangerschaftsabbruch spielen konnten; es gibt allerdings viele weitere mögliche Verwendungsmöglichkeiten, welche in kleinen klinischen oder vorklinischen Studien bestätigt worden sind. Dazu gehören die folgenden:

  • 1. Wehen und Geburt – Antiprogestine können zur Zervixreifung vor Einleitung der Wehen, beispielsweise am Geburtstermin oder wenn die Wehen aufgrund des Absterbens des Fötus eingeleitet werden müssen, verwendet werden. Sie können auch dazu verwendet werden, Wehen am Geburtstermin oder bei Schwangerschaften mit überschrittenem Geburtstermin einzuleiten.
  • 2. Behandlung von Uterusleiomyomen (Fibromen) – diese nicht-malignen Tumore können bis zu 20 % aller Frauen über 30 Jahren befallen und stellen eine der Hauptursachen für Operationen bei Frauen während des fortpflanzungsfähigen Alters dar. Eine Hysterektomie, die übliche Behandlung persistierender Symptome, führt natürlich zu Sterilität.
  • 3. Behandlung von Endometriose – dieser übliche (5 bis 15 % Häufigkeit, viel häufiger bei unfruchtbaren Frauen) und oft schmerzhafte Zustand wird nun mit Medikamenten wie Danazol oder Analoga des Gonadotropin freisetzenden Hormons behandelt, die signifikante Nebenwirkungen haben, oder erfordert einen operativen Eingriff.
  • 4. Hormonersatztherapie, wo sie zur Störung oder Abschwächung der Aktivität von Progestinen gegeben werden können.
  • 5. Krebs, insbesondere Brustkrebs – das Vorhandensein von Progestinrezeptoren bei vielen Brustkrebsarten hat die Verwendung von Antiprogestinen zur Behandlung von metastatischem Krebs oder zur Vorbeugung von erneutem Auftreten oder von Neuentstehung von Krebs nahe gelegt.
  • 6. Andere Tumore wie Meningiome – diese Hirnmembrantumore führen, obwohl sie nicht bösartig sind, zum Tod des Patienten und es gibt keine Behandlungsmöglichkeit außer einem operativen Eingriff.
  • 7. Empfängnisverhütung bei Männern – Antiprogestine können die Lebensfähigkeit von Spermien beeinträchtigen, obwohl umstritten ist, ob dies sich um eine antiprogestine Wirkung handelt oder nicht, da sie auch mit der antiglucocorticoiden Wirkung solcher Verbindungen zusammenhängen könnte.
  • 8. Antiöstrogene Wirkungen – wenigstens einige Antiprogestine hemmen die Wirkung von Östrogenen bei bestimmten Tests, aber offensichtlich über einen Mechanismus, der nicht die klassischen Hormonrezeptoren einbezieht. Dies eröffnet eine Vielfalt an Möglichkeiten für ihre medizinische Verwendung.
  • 9. Antiglucocorticoide Wirkungen – dies ist eine übliche Nebenwirkung von Antiprogestinen, die manchmal nützlich sein kann, wie beispielsweise bei der Behandlung von Cushing-Syndrom, und die beispielsweise eine Rolle bei Immunstörungen spielen könnte. In anderen Fällen ist es erwünscht, diese Wirkungen zu minimieren.

Wirkung und Verwendung von Progesteronagonisten sind gut dokumentiert. Daneben wurde kürzlich gezeigt, dass bestimmte Verbindungen, die mit den bekannten Antiprogestinen strukturverwandt sind, eine starke agonistische Aktivität in bestimmten biologischen Systemen zeigen (z.B. die klassischen Wirkungen von Progestin im mit Östrogen geprimten unreifen Uterus von Kaninchen; vgl. C.E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Solche Verbindungen sind partielle Agonisten bei Rezeptorsystemen von Humanzellen, wo sie an eine Stelle binden, die sich sowohl von der Progestin- als auch von der Antiprogestinstelle unterscheidet (Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)). Die allgemeine Klasse von Antiprogestinen kann also Unterklassen haben, die sich in ihrem klinischen Profil unterscheiden können.

Eine antiprogestine Aktivität wurde allgemein mit einem 11&bgr;-Arylsubstituenten am Steroidkern, zusammen mit einer &Dgr;4,9-3-Keton- oder &Dgr;4-3-Ketonfunktion in Verbindung gebracht. Es wurde jedoch gezeigt, dass Substituenten am D-Ring des Steroids einen merklichen Einfluss auf das biologische Profil dieser Verbindungen haben können (siehe oben). Die frühesten Antiprogestine waren mit einer 17&bgr;-Hydroxygruppe und verschiedenen 17&agr;-Substituenten substituiert. (Siehe beispielsweise Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain; Philibert, Daniel und Deraedt, Roger. Novel steroids. U.S. 4,386,085, 1983; Philibert, Daniel; Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain und Deraedt, Roger. 3-Keto-19-nor-&Dgr;-4,9-steroids. U.S.4,477,445, 1983; Erfinder: Teutsch, Jean G.; Pantin, Germain; Costerousse, Saint-Maurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt. Steroid derivatives. Roussel Uclaf, Rechtsinhaber. U.S.4,477,424, 1984; Cook, C. Edgar; Tallent, C. Ray; Reel, Jerry R. und Wani, Mansukh C. 17&agr;-(Substituted-methyl)-17&bgr;-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them. U.S. 4,774,236 (1988) und 4,861,763 (1989)). Dann wurde entdeckt, dass auch eine 17&bgr;-Acety1, 17&agr;-Acyloxygruppe antiprogestine Wirkungen hervorrufen konnte (Cook C. Edgar; Lee, Y.-W.: Reel, Jerry R.; Wani, Mansukh C.; Rector, Douglas. 11&bgr;-Substituted Progesterone Analogs. U.S. Patent-Nr. 4,954,490 (1990) und 5,073,548 (1991)) und diese Erkenntnisse wurden in verschiedenartiger Weise abgewandelt. Der Einbau einer 16&agr;-Ethylgruppe oder eines Wasserstoffsubstituenten an der 17&agr;-Position in der 17&bgr;-Acyl-Reihe von Verbindungen führt jedoch zu agonistischer oder partiell agonistischer Aktivität (C.E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Änderungen im D-Ring des Steroids führen daher zu einem breiten Spektrum an Wirkungen auf die biologische Aktivität. Dementsprechend bleibt ein Bedarf nach Antiprogestinverbindungen mit höherer Spezifität.

Man sieht, dass die 17&bgr;-Position gängiger Antiprogestine durch Substitution mit einem Kohlenstoff- oder Sauerstoffatom gekennzeichnet ist. Es wurde nichts über die Wirkung von Stickstoffsubstituenten wie Aminen, Aminoamiden und Hydroxyaminen an der 17&bgr;-Position von 11&bgr;-Arylsteroiden auf deren hormonelle und antihormonelle Aktivität berichtet. Bis zur vorliegenden Erfindung gab es kein Verfahren zu ihrer Synthese. Sowohl in der allgemeinen chemischen Literatur als auch in der Patentliteratur wurden nur sehr wenige 17&bgr;-Amino- und -Hydroxyaminosteroide und keine mit einer 11&bgr;-Substitution beschrieben. Tatsächlich zeigt einer der wenigen Artikel über diese Art von 17&bgr;-Substitution (P. Kaspar und H. Witzel, J. Steroid. Biochem., 23:259 (1985)), dass diese Art Substitution bei den Östrogenen zu Verbindungen führt, die um eine oder mehrere Größenordnungen weniger wirksam (gemessen durch Rezeptorbindung oder übliche in vivo-Tests für Östrogenität) als die entsprechenden 17&bgr;-Hydroxy-Verbindungen sind. Ein neues Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Erkenntnis, dass 17&bgr;-Stickstoffsubstituenten an 11&bgr;-Arylsteroiden zu Verbindungen mit guter Bindung an den Progestinrezeptor und überraschend starker antiprogestiner Aktivität oder starker antiprogestiner Aktivität begleitet von gewisser Progestinaktivität führen. Ein weiteres neues Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Erkenntnis, dass 17&bgr;-Stickstoffsubstituenten an 11&bgr;-Arylsteroiden zu Verbindungen mit ungewöhnlicher antiöstrogener Aktivität führen.

Daneben stellt die Erfindung eine Gruppe neuer zyklischer 17,17-Spirotetrahydropyrrolsteroide bereit. Obwohl einige wenige zyklische 17,17-Spirotetrahydropyrrolsteroide bekannt sind (vgl. Keana, John F. W.; Tamura, Toshinari; McMillen, Debra A. und Jost, Patricia C. Synthesis and characterization of a novel cholesterol nitroxide spin label. Application to the molecular organization of human high-density lipoprotein. J. Am. Chem. Soc. 1981; 103(16):4904-4912), wurden diese nur zur Entwicklung von Spinmarkierungen und nicht wegen ihrer biologischen Eigenschaften verwendet. Es wurden keine solchen Verbindungen mit 11&bgr;-Arylsubstituenten beschrieben. Ein weiteres neues Merkmal der vorliegenden Erfindung ist abermals die Erkenntnis, dass diese Verbindungen überraschend gut an den Progestinrezeptor binden und antiprogestine Aktivität zeigen.

Es ist daher der Zweck der vorliegenden Erfindung, neue und wirksame Progestinantagonisten (Antiprogestine) und gemischte oder partielle Progestinagonisten bereitzustellen, Verfahren für deren medizinische Verwendung bei Säugern, einschließlich Menschen, bereitzustellen und Verfahren zu ihrer Synthese bereitzustellen.

Obwohl Antiprogestine schon bis zum 1. Mai 1998 klinisch vielverspechend waren, wurden keine Antiprogestinmedikamente in den Vereinigten Staaten oder vielen anderen Ländern auf den Markt gebracht. Auf der ganzen Welt wurde nur ein Antiprogestinmedikament zugelassen und steht zur klinischen Anwendung zur Verfügung, und dieses Medikament, Mifepriston, wird hauptsächlich zum medizinischen Schwangerschaftsabbruch eingesetzt. Für diese Situation gibt es viele ursächliche Faktoren, es besteht aber zweifelsohne ein Bedarf an neuen Antiprogstinemedikamenten, die bei den oben beschriebenen Zuständen eingesetzt werden können.

Es ist daher der Zweck der vorliegenden Erfindung, neue und wirksame Progestinantagonisten (Antiprogestine) und gemischte oder partielle Progestinagonisten bereitzustellen, sowie Verfahren für deren medizinische Verwendung bei Säugern, einschließlich Menschen, bereitzustellen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung stellt eine Gruppe neuartiger 17&bgr;-Amino- und -Hydroxyaminosteroide bereit, die durch eine 11&bgr;-Substitution, insbesondere eine 11&bgr;-Arylsubstitution, gekennzeichnet sind.

Eine erfindungsgemäße Ausführungsform sind hormonelle oder antihormonelle Steroidverbindungen der Struktur I worin

R1 (R2R3N(O)r) – ist, wobei r 0 oder 1 ist und R2 und R3 jeweils unabhängig H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder ist, wobei q 0 oder 1 ist, Y -(CH2)m ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist und wobei die CH2-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; oder

R1 N-Imidazolyl-, N-Pyrrolyl-, H, Halo-, HO-, CF3SO2O-, C1-6-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-S(O)-, C1-6-Alkyl-S(O2)-, C1-6-Alkyl-CO-, C1-6-Alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, 2'-Furyl-, 3'-Furyl-, 2'-Thiophenyl-, 3'-Thiophenyl-, 2'-Pyridyl-, 3'-Pyridyl-, 4'-Pyridyl, 2'-Thiazolyl-, 2'-N-Methylimidazolyl-, 5'-Pyrimidinyl-, C6H5-, H2C=CH-, C1-6-Alkyl- oder MeC(=CH2)- ist;

R12 H oder Halo ist; oder

R und R12 zusammen einen Ring bilden, wobei W CH2, CH, NH, N, O oder S ist und R4 H oder C1-6-Alkyl ist; und

X O oder NOR5 ist, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl oder Heteroaryl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

X (H,H), (H, OH), (H, OSi(C1-6-Alkyl)3) oder (H,OCOR5) ist, wobei R5 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder ist, wobei Y -(CH2)m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist oder Z ein mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiertes Kohlenstoffatom ist;

R6 H, C1-6-Alkyl oder Halogen ist;

R7 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, CN, COOR10 oder CONHR10 ist, wobei R10 H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann;

s 0 oder 1 ist;

R8 und R9 jeweils unabhängig H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, R10CO, OR11 sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann,

wobei R10 H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, und

wobei R11 H, C1-6-Alkyl, Si(C1-6-Alkyl), 2'-Tetrahydropyranyl oder R10CO ist, wobei R10 wie oben definiert ist; und

wobei, wenn s 0 ist, R8 auch O sein kann und R9 =CH2 oder =C(H, C1-6), =C(H, Aryl) oder =C(C1-6)2 ist und der in 17-Stellung gebundene Stickstoff positiv geladen ist;

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform sind hormonelle oder antihormonelle Steroidverbindungen der Struktur II worin

R1 (R2R3N(O)r)- ist, wobei r 0 oder 1 ist und R2 und R3 jeweils unabhängig H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder ist, wobei q 0 oder 1 ist, Y -(CH2)m ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, oder Y -(CH2)m-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist und wobei die CH2-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; oder

R1N-Imidazolyl-, N-Pyrrolyl-, Halo-, HO-, CF3SO2O-, C1-6-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-S(O)-, C1-6-Alkyl-S(O2)-, C1-6-Alkyl-CO-, C1-6-Alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, 2'-Furyl-, 3'-Furyl-, 2'-Thiophenyl-, 3'-Thiophenyl-, 2'Pyridyl-, 3'-Pyridyl-, 4'-Pyridyl-, 2'-Thiazolyl-, 2'-N-Methylimidazolyl-, 5'-Pyrimidinyl-, C6H5-, H2C=CH-, C1-6-Alkyl- oder MeC(=CH2)- ist;

R12 H oder Halo ist; oder

Rund R12 zusammen einen Ring bilden, wobei W CH2, CH, NH, N, O oder S ist und R4 H oder C1-6-Alkyl ist; und

X O oder NOR5 ist, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl oder Heteroaryl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

X (H, H), (H, OH), (H, OSi(C1-6-Alkyl)3) oder (H, COOR5) ist, wobei R5 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloallcyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder ist, wobei Y -(CH2)m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist oder Z ein mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppem substituiertes Kohlenstoffatom ist;

R6 H, C1-6-Alkyl oder Halogen ist;

s 0 oder 1 ist;

R9 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, R10CO, OR11 ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann,

wobei R10 H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Alkinyl, C3-8-Cycloallcyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, und

wobei R11 H, C1-6-Alkyl, Si(C1-6-Alkyl), 2'-Tetrahydropyranyl oder R10CO ist, wobei R10 wie oben definiert ist; und

R13 und R14 jeweils unabhängig H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, oder R13R14 O ist, und

R15 und R16 jeweils H sind oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte Gruppe =CH2 bilden,

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Erfindung und viele der damit einhergehenden Vorteile lassen sich besser einschätzen, wenn sie unter Bezugnahme auf die folgende ausführliche Beschreibung zusammen mit den begleitenden Figuren besser verstanden werden, wobei:

1 ein Reaktionsschema zur Herstellung erfindungsgemäßer Amino- und Hydroxyaminoverbindungen zeigt;

2 ein Reaktionsschema zur Herstellung erfindungsgemäßer cyclischer Aminoverbindungen zeigt; und

3 ein Reaktionsschema zur Herstellung erfindungsgemäßer zyklischer Hydroxyaminoverbindungen zeigt.

Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Die oben angegebenen Verbindungen der Formel I und II umfassen insbesondere Verbindungen, die am A-Ring an der 3-Position mit zwei Wasserstoffatomen substituiert sind. Diese Verbindungen durchlaufen vermutlich in vivo eine Oxidation zu den entsprechenden Carbonylverbindungen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Silicium oder Bor. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod und Halo bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-. Aralkyl, Aralkenyl oder Aralkinyl bedeuten eine C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, oder C2-4-Alkinylgruppe, die einen Arylsubstituenten trägt. Niederalkyl bedeutet eine C1-6-Alkylgruppe. Heteroaryl bedeutet eine Einheit aus 5 bis 12 Nicht-Wasserstoffatomen, die aus ein oder mehreren Ringstrukturen besteht, die miteinander kondensiert oder verbunden sein können, die 1 bis 5 Heteroatome enthalten und die allgemein vom Fachmann als aromatischen Elektronencharakter aufweisend anerkannt sind.

Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl bedeuten eine C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe, die einen Heteroarylsubstituenten trägt.

„Gegebenenfalls substituiert" bedeutet unsubstituiert oder substituiert mit ein oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenatomen und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Arylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder Heteroarylgruppen, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe wiederum mit ein oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenatomen substituiert sein kann. Substitution kann direkt an CH2-Gruppen zyklischer Aminheterozyklen erfolgen. Wenn es ihre Valenz erlaubt, können Heteroatome entweder in der Kohlenstoffkette oder durch Bindung durch Einfach- oder Doppelbindungen an diese substituiert sein. Beispielsweise fallen CH2CH2C(=O)H, -CH2(C=O)CH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, CH3CH2CH2O-, CH2CH2C(=O)NH2, CH2CH2C(=O)NH-, -CH2CH2COOCH3, CH3CH2COO- und CF3CC- alle unter diese Definition.

In allen Fällen, in denen es Valenz und sterische Betrachtungen erlauben, können Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylgruppen weitere Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder verzweigte Ketten enthalten.

Die Gruppe R6 an C6, wie sie in den Strukturen I und II auftritt, kann entweder in &agr;- oder &bgr;-Stellung vorliegen. In einer bevorzugten Ausführungsform befindet sich die Gruppe R6 in der &agr;-Stellung.

In einer weiteren Ausführungsform kann die C11&bgr;-Arylgruppe durch eine Pyridingruppe ersetzt sein, die mit den oben beschriebenen Gruppen R1 und R12 substituiert ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Steroid mit der Struktur I folgendermaßen substituiert, wobei:

R1-Ph 4-Aminophenyl, 4-(N-Methylamino)phenyl, 4-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 4-(N-Piperidino)phenyl, 4-(N-Pyrrolidino)phenyl, 4-(N-Morpholino)phenyl, 1-Methylindol-5-yl, oder 1-Methyl-2,3-dihydroindol-5-yl ist, oder R1-Ph das N-Oxid von 4-(N,N-Dimethyl)phenyl, 4-(N-Piperidino)phenyl, 4-(N-Pyrrolidino)phenyl oder 4-(N-Morpholino)phenyl ist;

X O, NOH oder NOCH3 ist;

R6 H, CH3, F oder Cl ist;

R7 H, Methyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 3-Propinyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Hydroxy-1-propenyl (E- oder Z-), 3,3,3-Trifluorpropin-1-yl, 3-Hydroxypropin-1-yl, (CH2)2COOCH3, (CH2)2COOC2H5, (CH2)2COCH3, CC-C6H5, CH2C6H5, CN oder COOCH3 ist;

R8 H, CH3 oder CH2C6H5 ist; und

R9 H, OH, OCH3, CHO, CH3CO, C6H5CO oder C6H5CH2CO ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Struktur II substituiert, wobei:

R1-Ph 4-Aminophenyl, 4-(N-Methylamino)phenyl, 4-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 4-(N-Piperidino)phenyl, 4-(N-Pyrrolidino)phenyl, 4-(N-Motpholino)phenyl, 1-Methylindol-5-yl oder 1-Methyl-2,3-dihydroindol-5-yl ist;

X O, NOH oder NOCH3 ist;

R6 H, CH3, F oder Cl ist;

R9 H, OH, CHO, CH3CO, C6H5CO oder C6H5CH2CO ist;

R13 und R14 O, (H, H), (H, CH3), oder (CH3, CH3) sind; und

R15 und R16 (H, H) ist oder R15, R16 zusammen (=CH2) bilden.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die spirocyclische Aminogruppe an C17 der Verbindung der Struktur II so, dass sich der Aminstickstoff an der &bgr;-Seite der Verbindung syn zur C11-Arylgruppe befindet.

Die Verbindung der Struktur I kann auch ein Nitron als funktionelle Gruppe tragen, wenn s O ist, R8 O ist und R9 ein Alken ist. In diesem Fall trägt der Stickstoff an der Position 17 eine positive Ladung.

Spezielle, nicht einschränkende Beispiele umfassen die Verbindungen:

11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxy-N-methylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxy-N-methylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; 17&bgr;-Amino-11-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; 17&bgr;-Amino-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; 17&bgr;-(N-Acetamido)-11&bgr;-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; 17&bgr;-(N-Acetamido)-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-formamido)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on und dessen N-Oxid; 17&bgr;-(N-Formamido)-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on und dessen N-Oxid; 17&bgr;-(N-Formamido)-11&bgr;-(4-N-piperidino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on und dessen N-Oxid; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxylamino)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxylamino)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethyl-amino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxy-N-methylamino-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxy-N-methylamino)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on; 17&bgr;-Amino-11&bgr;-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on; 17&bgr;-Amino-17&agr;-(3-hydroxy-propyl)-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)estra-4,9-dien-3-on; 17&bgr;-(N-Acetamido)-11&bgr;-(4-N,N-dimethylamino)-phenyl)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on; 17&bgr;-(N-Acetamido)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-(4-N-piperidino)phenyl)estra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-formamido)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on; 17&bgr;-(N-Formamido)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)-estra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-formamido)-17&agr;-(3-formyloxy-1-propyl)-estra-4,9-dien-3-on; 17&bgr;-(N-Formamido)-17&agr;-(3-formyloxy-1-propyl)-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)estra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1'-hydroxy-5'-methyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on; 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-1'-hydroxy-5'-methyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1'-hydroxy-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on; 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-1'-hydroxy-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-5'-methyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on; 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-5'-methyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on; 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-5'-oxo-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on; 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-5'-oxo-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1'-formyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on und 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-1'-formyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine Aminogruppe tragen, können auch ein mit dem Amin gebildetes Salz umfassen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann bekannt und umfassen Carboxylate, Sulfate, Phosphate und Halogenide.

Die erfindungsgemäßen Amino- und Hydroxyaminoverbindungen können aus einer intermediären Hydroxynitroverbindung der Struktur III worin

R1 (R2R3N(O)r)- ist, wobei r 0 oder 1 ist und R2 und R3 jeweils unabhängig H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder ist, wobei q 0 oder 1 ist, Y -(CH2)m ist; wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist und wobei jede der CH2-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

R1 N-Imidazolyl-, N-Pyrrolyl-, H, Halo-, HO-, CF3SO2O-, C1-6-Alykl-O-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-S(O)-, C1-6-Alky-S(O2)-, C1-6-Alkyl-CO-, C1-6-Alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, 2'-Furyl-, 3'-Furyl-, 2'-Thiophenyl-, 3'-Thiophenyl-, 2'-Pyridyl-, 3'-Pyridyl-, 4'-Pyridyl-, 2'-Thiazolyl-, 2'-N-Methylimidazolyl-, 5'-Pyrimidinyl-, C6H5-, H2C=CH-, C1-6-Alkyl- oder MeC(=CH2)- ist;

R12 H oder Halo ist; oder

R1 und R12 zusammen einen Ring bilden, wobei W CH2, CH, NH, N, O oder S ist und R4 H oder C1-6-Alkyl ist; und ist, wobei Y -(CH2)m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder Y -(CH)n-Z-(CH)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist oder Z ein mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiertes Kohlenstoffatom ist;

R6 H, C1-6-Alkyl oder Halogen ist;

R7 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, CN, COOR10 oder CONHR10 ist, wobei R10 H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Alkinyl, C3-8-Cycloallcyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, durch Reduktion der Nitrogruppe und anschließende Hydrolyse des Ketals und Eliminierung der Hydroxygruppe hergestellt werden kann. Ein solches Verfahren kann mit üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Nitrogruppe kann beispielsweise durch Behandlung mit Zink und Ammoniumchlorid zu einem Amin oder Hydroxyamin reduziert werden. Je nach Einstellung des Verhältnisses von Zink zu Nitroverbindung kann das Aminoprodukt oder das Hydroxyaminoprodukt begünstigt werden: geringere Molverhältnisse von Zink (2-18) begünstigen die Bildung von Hydroxyamin und höhere Verhältnisse (20-80) begünstigen die Bildung von Amin. Verbindungen der Struktur III können mit dem in der U.S. Patentanmeldung mit dem Titel „17&bgr;-Nitro-11&bgr;-aryl Steroids and Their Derivatives having Agonist or Antagonist Hormonal Properties" von C.E. Cook, J.A. Kepler, R.S. Shetty, G.S. Bartley und D. Lee, die gleichzeitig mit dieser Anmeldung eingereicht wurde (Attorney Docket-Nr. 2025-0133-77), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Steroide mit progestiner, antiprogestiner und/oder antiglucocorticoider Aktivität finden Verwendung bei der Fertilitätskontrolle bei humanen und nicht-humanen Säugern, beispielsweise Primaten, Haustieren und Nutztieren, und bei der Behandlung medizinischer Zustände bei Tieren oder Menschen, bei denen diese Wirkungen vorteilhaft sind. Somit können sie neben ihrer Verwendung zur Fertilitäts- und Fortpflanzungskontrolle zur Behandlung von Zuständen wie Fibromen, Cushing-Syndrom, Glaukom, Endometriose, Zervixreifung vor der Geburt, Hormonersatztherapie, prämenstruellem Syndrom und Krebs nützlich sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mittels vieler verschiedener Verfahren verabreicht werden. So können diejenigen erfindungsgemäßen Produkte, die bei oraler Gabe wirksam sind, in Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, einschließlich sublingualer Tabletten und Intrabukkaltabletten, Gelatineweichkapseln, einschließlich in Weichgelatinekapseln verwendeten Lösungen, in wässrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, Pillen, Lutschtabletten, Pastillen, Tabletten, Sirups oder Elixieren und dergleichen verabreicht werden. Erfindungsgemäße Produkte, die bei parenteraler Verabreichung wirksam sind, können mittels Depotinjektion, Implantaten, einschließlich SilasticTM und biologisch abbaubaren Implantaten, intramuskulären und intravenösen Injektionen verabreicht werden.

Zusammensetzungen können nach beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsstoffen. Tabletten, die den Wirkstoff in Mischung mit zur Herstellung von Tabletten geeigneten, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen enthalten, sind zulässig. Diese Hilfsstoffe können beispielsweise inerte Füllstoffe wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel wie Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel wie Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können unbeschichtet oder mit bekannten Verfahren beschichtet sein, um Aufschluss und Adsorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und so über einen längeren Zeitraum für eine Depotwirkung zu sorgen. Es kann beispielsweise ein die Freisetzung zeitlich verzögerndes Material wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs verwendet werden.

Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Füllstoff, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem öligen Medium wie Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl vermischt ist, vorliegen.

Erfindungsgemäße wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe in Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe umfassen ein Suspensionsmittel wie Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylethylzellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi, und Dispersions- oder Benetzungsmittel wie natürlich vorkommende Phosphatide (z.B. Lecithin), ein Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit einer Fettsäure (z.B. Polyoxyethylenstearat), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol (z.B. Heptadecaethylenoxycetanol), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Partialester aus einer Fettsäure und einem Hexitol (z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat), oder ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Partialester aus einer Fettsäure und einem Hexitolanhydrid (z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat). Die wässrige Suspension kann auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe wie Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßstoffe wie Sucrose, Aspartam oder Saccharin enthalten. Ophthalmische Formulierungen werden, wie im Stand der Technik bekannt, auf den osmotischen Druck eingestellt.

Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, beispielsweise Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, beispielsweise flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Um eine schmackhafte orale Zubereitung bereitzustellen, können Süßstoffe zugegeben werden. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidanzien, beispielsweise Ascorbinsäure, haltbar gemacht werden.

Erfindungsgemäße dispergierbare Pulver und Granulate, die unter Zugabe von Wasser zur Herstellung einer wässrigen Suspension geeignet sind, können aus den Wirkstoffen in Mischung mit einem Dispersions-, Suspensions- und/oder Benetzungsmittel und ein oder mehreren Konservierungsstoffen formuliert werden. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind oben beispielhaft angegeben. Weitere Hilfsstoffe, beispielsweise Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbstoffe können ebenso vorhanden sein.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl wie Oliven- oder Arachisöl, ein Mineralöl wie flüssiges Paraffin oder eine Mischung davon sein. Geeignete Emulsionsmittel umfassen natürlich vorkommende Gummiarten wie Akaziengummi und Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide wie Sojabohnenlecithin, Ester oder Partialester aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser Partialester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsion kann auch Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.

Sirups und Elixiere können mit Süßstoffen wie Glycerin, Sorbitol oder Sucrose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulcens, einen Konservierungsstoff, einen Geschmacksstoff oder einen Farbstoff enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung, beispielsweise einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann nach fachmännisch bekannten Methoden formuliert werden, wobei geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel verwendet werden, wie sie oben angegeben wurden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösemittel sein, beispielsweise eine Lösung von 1,3-Butandiol. Zu den verträglichen Trägerstoffen und Lösemitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser und Ringer-Lösung, ein isotonisches Natriumchlorid, Daneben können üblicherweise sterile fette Öle als Lösemittel oder Suspensionsmedium verwendet werden. Zu diesem Zweck kann jedes farblose fette Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Des Weiteren können auch Fettsäuren, beispielsweise Ölsäure, zur Herstellung injizierbarer Lösungen verwendet werden. Eine Sterilisation kann mit herkömmlichen, dem Durchschnittsfachmann bekannten Methoden, beispielsweise Sterilfiltration, Bestrahlung oder abschließendenr Sterilisation (z.B. Autoklavieren), durchgeführt werden.

Wässrige Formulierungen (d.h. Öl-in-Wasser-Emulsionen, Sirups, Elixiere und injizierbare Zubereitungen) können so formuliert werden, dass der pH für eine optimale Stabilität erreicht wird. Die Bestimmung des optimalen pH kann mit herkömmlichen, dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Es können auch geeignete Puffer verwendet werden, um den pH der Formulierung aufrechtzuerhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Wirkstoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Hilfsstoff hergestellt werden, der bei normaler Temperatur fest und bei Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freisetzt. Nicht einschränkende Beispiele für solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.

Sie können auch auf intranasalem, intraokularem, intravaginalem und intrarektalem Wege, einschließlich Zäpfchen, Insufflation sowie Pulver und Aerosolformulierungen, verabreicht werden. Erfindungsgemäße Produkte, die vorzugsweise topisch verabreicht werden, können in Form von Applikatorstiften, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Gelen, Cremes, Salben, Pasten, Gelees, Tinkturen, Pulvern und Aerosolen verabreicht werden.

Produkte mit antiglucocorticoider Aktivität sind von besonderem Wert bei pathologischen Zuständen, die durch einen Überschuss an endogenem Glucocorticoid gekennzeichnet sind, beispielsweise Cushing-Syndrom, Hirsutismus und insbesondere bei pathologischen Zuständen, die mit dem andrenogenitalen Syndrom assoziiert sind, Zuständen der Augen, die mit einem Überschuss an Glucocorticoid assoziiert sind, beispielsweise Glaukom, Stresssymptome, die mit überschießender Glucocorticoidsekretion assoziiert sind, und dergleichen.

Produkte mit Progestinaktivität sind von besonderem Wert als Progestinmittel, Ovulationshemmer, Regulatoren der Menses, Empfängnisverhütungsmitel, Mittel zur Synchronisation von Fertilitätsperioden bei Vieh, Endometriose und dergleichen. Wenn sie zu empfängnisverhütenden Zwecken eingesetzt werden, können sie bequem mit östrogenen Mitteln, beispielsweise Ethinylöstradiol oder Östradiolestern, gemischt werden.

Produkte mit antiprogestiner Aktivität sind dadurch gekennzeichnet, dass sie die Wirkungen von Progesteron antagonisieren. Daher sind sie bei der Kontrolle hormoneller Unregelmäßigkeiten im Menstruationszyklus und zur Synchronisation von Fertilitätsperioden bei Vieh wertvoll.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können während des gesamten Reproduktionszyklus zur Fertilitätskontrolle verwendet werden. Als postkoitale Empfängnisverhütungsmittel, um den Uterus für Nidation unempfänglich zu machen und als „Einmal-pro-Monat"-Empfängnisverhütungsmittel sind sie von besonderem Wert.

Sie können in Verbindung mit Prostaglandinen, wehenanregenden Mitteln, Östrogenen und dergleichen verwendet werden.

Eine weitere wichtige Verwendungsmöglichkeit der erfindungsgemäßen Produkte liegt in ihrer Fähigkeit, das Wachstum hormonabhängiger Krebsarten zu verlangsamen. Solche Arten von Krebs umfassen Nierenkrebs, Brustkrebs, Endometriumkrebs, Ovarialkrebs und Prostatakrebs, die alle dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Progesteronrezeptoren besitzen, und von denen eine Reaktion auf die erfindungsgemäßen Produkte erwartet werden kann. Andere Verwendungsmöglichkeiten für antiprogestine Mittel umfassen die Behandlung von fibrozystischer Erkrankung der Brust. Bestimmte Krebsarten und insbesondere Melanome können vorteilhaft auf eine Corticoid/Anticorticoid-Therapie reagieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können jedem warmblütigen Säuger, beispielsweise Menschen, Haustieren und Nutztieren, verabreicht werden. Haustiere umfassen Hunde, Katzen usw. Nutztiere umfassen Kühe, Pferde, Schweine, Schafe, Ziegen usw.

Die Wirkstoffmenge, die mit einem Trägermaterial zur Herstellung einer einzelnen Dosierungsform kombiniert werden kann, variiert abhängig von der zu behandelnden Erkrankung, der Säugerspezies und dem jeweiligen Verabreichungsweg. Eine therapeutisch wirksame Menge kann durch Routineversuche und anhand der Analogie mit Mengen analoger Steroidverbindungen, die zur Behandlung der gleichen Erkrankungszustände verwendet wurden, bestimmt werden. Beispielsweise kann eine Dosiseinheit des Steroids vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 1 g Wirkstoff enthalten. Eine besonders bevorzugte Dosiseinheit liegt zwischen 0,001 und 0,5 g. Für die spezielle Behandlung von Endometriose oder Fibromen kann eine Menge von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, verabreicht werden. Ähnliche Dosierungen können für andere therapeutische Zwecke dieser Verbindungen verwendet werden. Gewöhnlich können die Verbindungen täglich 1- bis 4-mal pro Tag, vorzugsweise 1- bis 2-mal pro Tag, verabreicht werden, bei Verwendungen wie beispielsweise einer Hormonersatztherapie können sie jedoch nach einem den Zyklusphasen entsprechenden Schema verabreicht werden. Häufigkeit und Zeitpunkt der Dosierung hängen in jedem Fall von Faktoren wie der Halbwertszeit der speziellen Verbindung im Körper, der Dosierungsformulierung und dem Verabreichungsweg ab. Es versteht sich jedoch, dass die Höhe der spezifischen Dosis für einen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung; dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des zu behandelnden Individuums, der Verabreichungszeit und dem Verabreichungsweg; der Ausscheidungsgeschwindigkeit; anderen zuvor verabreichten Medikamenten; und der Schwere der jeweiligen Erkrankung, die therapiert wird, was für einen Fachmann offensichtlich ist.

Solche Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Endometriose, Uterusleiomyomen (Fibromen) und bestimmten Krebsarten und Tumoren, bei der Hormonersatztherapie sowie zur Kontrolle verschiedener Reproduktions- und Fertilitätsstufen, wie beispielsweise Empfängnisverhütung. Eine ausführlichere Beschreibung der möglichen Verwendungszwecke solcher Verbindungen wird bei Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Herausgeber, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993, gegeben. Sie sind auch als Intermediate zur Synthese anderer Steroide nützlich.

Nach dieser allgemeinen Beschreibung lässt sich die Erfindung unter Bezug auf bestimmte allgemeine Beispiele, die hier lediglich zur Veranschaulichung dienen und, soweit nicht anders angegeben, keinesfalls einschränkend sein sollen, besser verstehen.

Syntheseverfahren

Erfindungsgemäße Verbindungen können nach Verfahren, wie sie beispielsweise den in den 1 bis 3 dargestellt sind, ausgehend von 11&bgr;-Aryl-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitroestr-9-enen (z.B. Verbindung A-1 der 1 oder analogen Verbindungen) oder 3',4'-Dihydro-11&bgr;-aryl-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-1'-oxo-spiro[estr-9-en-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol]-5&agr;-olen (z.B. Verbindung C-1 der 3 oder analogen Verbindungen) hergestellt werden. Verbindungen wie A-1 oder C-1 können nach Verfahren, die in der U.S. Patentanmeldung mit dem Titel, „17&bgr;-Nitro-11&bgr;-aryl Steroids and Their Derivatives having Agonist or Antagonist Hormonal Properties" von C.E. Cook, J.A. Kepler, R.S. Shetty, G.S. Bartley und D. Lee, die gleichzeitig mit dieser Anmeldung eingereicht wurde (Attorney Docket-Nr. 2025-0133-77), angegeben sind, hergestellt werden.

So führt beispielsweise eine Behandlung von A-1 mit Zinkstaub im Überschuss (vorzugsweise etwa 9 Atomäquivalente) und Ammoniumchlorid in einer Ethanol/Wasser-Lösung bei etwa Raumtemperatur zu einer guten Ausbeute der 17&bgr;-N-Hydroxyaminoverbindung A-2, die bei Behandlung mit wässriger Säure (vorzugsweise Trifluoressigsäure in Wasser und CH2Cl2) eine Ketalhydrolyse und Dehydrierung zum 4,9-Dien-3-on A-3 durchläuft. Wenn das intermediäre Hydroxylamin A-2 mit Formalin und NaBH3CN behandelt wird, wird der Stickstoff unter Bildung des 17&bgr;-N-Methyl-N-hydroxy-Intermediats A-5 methyliert, das auf die gleiche Weise wie A-2 zum Dienon A-7 hydrolysiert und dehydriert werden kann.

Wenn die Verbindung A-1 mit Zinstaub im Überschuss (vorzugsweise etwa 60 Atomäquivalente) und Ammoniumchlorid in einer Ethanol/Wasser/Tetrahydrofuran (THF)-Lösung bei erhöhten Temperaturen (vorzugsweise etwa 70 °C) behandelt wird, führt die Reduktion der Nitrogruppe zu den 17&bgr;-Aminen A-4. Diese Verbindungen konnten wie oben beschrieben zu den Dienonen A-6 hydrolysiert und dehydriert werden. Die Aminogruppe von A-6 kann ferner derivatisiert werden, beispielsweise durch Umwandlung in Amide mit im Stand der Technik allgemein bekannten Verfahren. Beispielsweise führt eine Behandlung von A-6 mit Ameisensäure und N.N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zu den Formamidverbindungen, während eine Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin zur Bildung von Acetamidverbindungen führt.

Wenn endständig an R7 der Verbindung A-1 eine Carboxyl- oder Carboxylesterfunktion vorliegt und die Kettenlänge es zulässt, kann die Reduktion der Nitrogruppe zum Ringschluss zum Amid führen. Somit wird, wenn R7 CH2CH2COOEt (Verbindung B-1) ist und Zink im Überschuss für die Reduktion bei erhöhten Temperaturen verwendet wird, das cyclische Amid B-2 gebildet. Säurehydrolyse und Dehydrierung liefern dann das Dienon B-3. Wenn R1 der Verbindung A-1 eine Carbonylgruppe (Keton oder Aldehyd) an einer geeigneten Position in der Kette enthält, liefert die Reduktion unter milderen Bedingungen Spironitrone wie beispielsweise die Verbindung C-1, deren Herstellung in der U.S. Patentanmeldung mit dem Titel, „17&bgr;-Nitro-11&bgr;-aryl Steroids and Their Derivatives having Agonist or Antagonist Hormonal Properties" von C.E. Cook, J.A. Kepler, R.S. Shetty, G.S. Bartley und D. Lee, die gleichzeitig mit dieser Anmeldung eingereicht wurde (Attorney Docket-Nr. 2025-0133-77), beschrieben ist. Eine Reduktion des Nitrons mit beispielsweise Natriumborhydrid führt zu den N-Hydroxyspiropyrrolidinen C-2, die ebenfalls wie oben beschrieben zu den Dienonen hydrolysiert und dehydriert werden können.

Verbindungen wie B-2 und C-2 sind vielseitige Intermediate, die mit Hilfe fachmännisch bekannter Verfahren, einschließlich N- oder O-Alkylierung und/oder Reduktion mit Hydridreagentien zum Erhalt von beispielsweise cyclischen Aminen, die z.B. durch N-Alkylierung oder N-Acylierung weiter modifiziert werden können, in eine Vielzahl neuartiger Verbindungen umgewandelt werden können. Auf diese Weise können verschiedene Spiropyrrolidinanaloga von B-2, B-3, C-2 und C-3 erhalten werden.

Nach dieser allgemeinen Beschreibung lässt sich die Erfindung unter Bezug auf bestimmte allgemeine Beispiele, die hier lediglich der Veranschaulichung dienen und, soweit nicht anders angegeben, keinesfalls einschränkend sein sollen, besser verstehen.

Allgemeine Verfahren

Soweit nicht anders angegeben wurde, wurden analysenreine Chemikalien aus kommerziellen Quellen bezogen und ohne weitere Aufreinigung verwendet. Ether und Tetrahydrofuran (THF) wurden unter Stickstoff frisch über einem Natrium-Benzophenon-Ketyl-Draht destilliert. Alle feuchtigkeits- und luftempfindlichen Reaktionen und Reagenzientransfers wurden unter trockenem Stickstoff oder Argon durchgeführt. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorbeschichteten Silicagelplatten 60 F-254 von EM Science durchgeführt. Die Verbindungen wurden in der Regel mit UV-Licht (254 nm) oder p-Anisaldehydspray sichtbar gemacht. Für präparative Säulenchromatographie wurde Silicagel, 60 Å (230-400 Mesh), von EM Science verwendet. Die Lösungen wurden bei Raumtemperatur mit Hilfe eines Rotationsverdampfers unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Mel-Temp II aufgenommen und sind unkorrigiert. Soweit nicht anders angegeben, wurden die 1H-NMR-Spektren bei 250 MHz auf einem Bruker AC 250-Spektrometer in CDCl3 als Lösemittel mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard erhalten. Die chemischen Verschiebungen sind in der Einheit ppm „downfield" von TMS angegeben. Die Massenspektren wurden in der Regel durch Elektronenstoß bei 70 eV auf einem 5989A-Gerät von Hewlett Packard erhalten. Die Elementaranalysen wurden von Atlantic Microlab Inc., Atlanta, GA, durchgeführt.

Beispiel 1. Synthese von 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&bgr;-(N-hydroxylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on [A-3(R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H)]. 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-(N-hydroxylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estr-9-en [A-2 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H)].

Zu einer homogenen Lösung von 6,34 g (12,2 mmol) Nitropropin A-1 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) und 1,37 g (25,6 mmol) NH4Cl in 160 ml THF, 80 ml EtOH und 80 ml Wasser bei Raumtemperatur wurden 7,17 g (110 mmol) Zinkstaub (–325 Mesh) gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde die Mischung mit Hilfe von EtOAc durch ein Celitepolster filtriert. Das Filtrat wurde dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen, was einen weißen amorphen Feststoff (6,42 g) lieferte. Eine Chromatographie auf Silicagel (70 % EtOAc in Hexanen) lieferte das Hydroxyamin A-2 (R' = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) (3,60 g, 60 % Ausbeute). 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,05 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,02 (1H, br s), 4,43 (1H, s), 4,21 (1H, d, J=6,2 Hz), 4,02-3,92 (4H, m), 2,90 (6H, s), 1,91 (1H, s), 0,48 (3H, s).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&bgr;-(N-hydroxylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on [A-3 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H)].

Eine Mischung aus 3,60 g (7,11 mmol) des Hydroxyketals A-2 (R1 = 4-Me2N-, R1 = CH3CC-, R6 = R12 = H) in 316 ml CH2Cl2 und 6,3 ml Wasser wurde unter Kühlung in einem Eiswasserbad 1,5 Stunden lang stark gerührt. Zu der schnell gerührten Dispersion wurden 8,80 ml (114 mmol) Trifluoressigsäure getropft. Nach 3-stündigem kräftigem Rühren wurde langsam gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung im Überschuss zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur rührengelassen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen, was eine gelben Feststoff (3,11 g) lieferte. Das Material wurde auf Silicagel (70 % EtOAc in Hexanen) chromatographiert. Eine Vereinigung der resultierenden Fraktionen mit > 97 % Reinheit (wie mittels HPLC-Analyse bestimmt) lieferte das Hydroxylamindienon A-3 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) (2,37 g, 75 % Ausbeute) [Smp 100-117 °C (amorph)]. Die Probe konnte in vacuo bei 92 °C 14 Stunden lang getrocknet werden und lieferte ein lösemittelfreies Produkt ohne Reinheitsverlust. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,9 Hz), 5,75 (1H, s), 5,16 (1H, br s), 4,65 (1H, s), 4,31 (1H, br s), 2,91 (6H, s), 1,94 (3H, s), 0,55 (3H, s). Analyse berechnet für C29H36N2O2·0,5 H2O: C, 76,79; H, 8,22; N, 6,18. Gefunden: C 76,82; H, 8,29; N,6,12. MS m/z (relative Intensität) 444 (M+, 12), 428 (12), 411 (23), 134 (51), 121 (100).

Beispiel 2. Synthese von 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&bgr;-(N-hydroxy-N-methylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on [A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H)]. 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-(N-hydroxy-N-methylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estr-9-en [A-5 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H)].

Zu einer Lösung von 232 mg (0,458 mmol) Hydroxylamin A-2 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) in 4,6 ml CH3CN bei Raumtemperatur wurden 0,19 ml (2,3 mmol) Formalin und anschließend 49 mg (0,733 mmol) NaBH3CN gegeben. Nach 45 Minuten wurde die den weißen Niederschlag enthaltende basische Reaktionsmischung [pH 8-9 (wie mittels mit H2O vorbefeuchtetem pH-Papier bestimmt)] durch Zugabe von drei kleinen Portionen (insgesamt etwa 1 Tropfen) Eisessigsäure auf pH 7 gebracht, wodurch Homogenität bewirkt wurde. Nach 1,5 Stunden wurde bei der Lösung ein pH von 8 gemessen, dann wurde eine weitere kleine Menge (etwa 0,25 Tropfen) Eisessigsäure dazugegeben und weitere 40 Minuten später wurden gesättigtes wässriges NaHCO3 und EtOAc dazugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der resultierende weiße Schaum wurde durch Chromatographie an Silicagel (60 % EtOAc in Hexanen) gereinigt, was das N-Methylhydroxylamin A-5 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) (74 mg, 31 % Ausbeute) lieferte. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,04 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,63 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,42 (1H, s), 4,16 (1H, br s), 4,02-3,92 (4H, m), 2,89 (6H, s), 2,54 (3H, s), 1,96 (3H, s), 0,51 (3H, s).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&bgr;-(N-hydroxy-N-methylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on [A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H)].

Zu einer stark gerührten Mischung aus 122 mg (234 mmol) des N-Methylhydroxylaminketals A-5 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) in 10,2 ml CH2Cl2 und 0,5 ml CDCl3 und 0,21 ml Wasser bei 0 °C wurden 0,29 ml (3,76 mmol) Trifluoressigsäure zugetropft. Nach 5,5-stündigem starkem Rühren bei 0 °C wurde gesättigtes wässriges NaHCO3 zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend mit EtOAc verdünnt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen, was einen gelben Schaum (118 mg) lieferte. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel (80 % EtOAc in Hexanen), dann durch Flash-Chromatographie an Silicagel (1,1:30:68,9, MeOH:THF:Hexanen), dann durch Mitteldruckchromatographie an Silicagel (Hexane, anschließend 30 % THF in Hexanen) und anschließend präparative Reversed-Phase-HPLC (20 % H2O in MeOH) gereinigt, was das Methylhydroxylamindienon A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) (29,0 mg, 27 % Ausbeute) mit > 97 % Reinheit, wie mittels HPLC-Analyse bestimmt, lieferte. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,00 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,75 (1H, s), 4,28 (1H, d, J=6,4 Hz), 2,91 (6H, s), 2,57 (3H, s), 1,98 (3H, s), 0,58 (3H, s). Analyse berechnet für C30H38N2O2·0,75 H2O: C, 76,32; H 8,43; N, 5,93. Gefunden: C, 76,62; H, 8,17; N, 5,87. MS m/z (relative Intensität) 458 (M+, 13), 441 (32), 411 (21), 320 (24), 278 (23), 225 (23), 121 (100).

Beispiel 3. Synthese von 17&bgr;-Amino-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on [A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H)]. 17&bgr;-Amino-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&agr;-(1-propinyl)estr-9-en [A-4 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H)].

Zu einer homogenen Lösung von 5,00 g (9,60 mmol) des Nitropropins A-1 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) und 10,3 g (192 mmol) NH4Cl in 100 ml THF, 50 ml EtOH und 50 ml Wasser bei 70 °C wurden 37,7 g (576 mmol) Zinkstaub (–325 Mesh) gegeben. Nach 7,5-stündigem starkem Rühren wurde die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Hilfe von EtOAc durch ein Celitepolster abgenutscht. Das Filtrat wurde dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen, was einen gelben Schaum (4,95 g) lieferte. Chromatographie an Silicagel (20 % MeOH in EtOAc) lieferte das Aminpropin A-4 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) (3,48 g, 74 % Ausbeute). 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,06 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,42 (1H, br s), 4,25 (1H, d, J=6,9 Hz), 4,03-3,90 (4H, m), 2,91 (6H, s), 1,84 (3H, s), 0,40 (3H, s).

17&bgr;-Amino-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on [A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H)].

Eine Mischung aus 265 mg (0,540 mmol) des Aminpropinketals A-4 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) in 24 ml CH2Cl2 und 0,48 ml Wasser wurde 1,5 Stunden lang kräftig in einem Eiswasserbad gerührt. Zu der schnell gerührten Dispersion wurden 0,67 ml (8,69 mmol) Trifluoressigsäure getropft. Nach 4,5-stündigem kräftigem Rühren wurde langsam gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung dazugegeben, anschließend wurde die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit Kochsalzlösung extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen, was ein gelbes Öl (258 mg) lieferte. Das auf diese Weise hergestellte Material war nach 1H-NMR-Analyse und analogen Versuchen hochrein und konnte ohne weitere Aufreinigung bei den nachfolgenden Umsetzungen verwendet werden. Eine Probe mit > 97 % Reinheit (wie mit HPLC-Analyse bestimmt) wurde durch Chromatographie an Silicagel (12 % MeOH in EtOAc), anschließend Chromatographie an Silicagel (10 % MeOH in EtOAc), anschließend Chromatographie an mit Et3N deaktiviertem Silicagel (50 % EtOAc in Hexanen) hergestellt und anschließend mit präparativer Reversed-Phase-HPLC [30 % H2O in Et3N enthaltendem MeOH (50 mM)] chromatographiert, was das Dienon A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) (44,6 mg, 19 % Ausbeute) lieferte. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,03 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,9 Hz), 5,76 (1H, s), 4,36 (1H, d, J=7,3 Hz), 2,92 (6H, s), 1,84 (3H, s), 0,48 (1H, s). Analyse berechnet für C29H36N2O: C, 81,27; H, 8,47; N, 6,54. Gefunden: C, 81,21; H, 8,50; N, 6,49. MS m/z (relative Intensität) 428 (M+, 61), 411 (97), 278 (33), 134 (100).

Beispiel 4. 17&bgr;-(N-Acetamido)-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R10 = CH3, R6 = R12 = H)].

Zu einer Lösung von 72 mg (0,168 mmol) des Amindienons A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) in 1,6 ml Pyridin bei 0 °C wurden 18,0 ml (185 mmol) Ac2O gegeben. Nach 2,5 Stunden wurde ein Tropfen Ac2O dazugegeben und 30 Minuten später wurde die Lösung unter langsamer Stickstoffströmung partiell eingeengt. Das resultierende gelb-braune Öl wurde mit 19 mg des vorher erhaltenen Produkts vereinigt und anschließend auf Silicagel (90 % EtOAc in Hexanen) chromatographiert, was das Dienonacetamid A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R10 = CH3, R6 = R12 = H) (64,8 mg) in Form eines Feststoffs lieferte. Drei im Anschluss erfolgende Reversed-Phase-MPLC-Reinigungen (80:20, MeOH:H2O, 75:25, MeOH:H2O und 77,5:22,5, MeOH:H2O) lieferten das Dienon A-8 (R1 = 4-Me2N-, R10 = CH3, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) (37,7 mg, 38 % Ausbeute [angepasst]) mit einer Reinheit von > 97 %, wie mittels HPLC-Analyse bestimmt. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,70 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,67 (1H, s), 5,55 (1H, br s), 4,36 (1H, d, J=6,2 Hz), 2,92 (6H, s), 1,93 (3H, s), 1,87 (3H, s), 0,49 (3H, s). Analyse berechnet für C31H38N2O2·0,5 H2O: C, 77,63; H, 8,20; N, 5,84. Gefunden: C, 77,30; H, 8,20; N, 5,77. MS m/z (relative Intensität) 470 (M+, 100), 411 (9), 280 (44), 121 (41).

Beispiel 5. 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&bgr;-(N-formamido)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R10 = R6 = R12 = H)].

Zu einer Lösung von 2,11 g (10,2 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 11 ml CHCl3 bei Raumtemperatur wurden 20,4 ml (20,4 mmol) 1,00 M Ameisensäure in CHCl3 gegeben, was zu einem weißen Niederschlag führte. Nach 45 Minuten wurde die Mischung zu einer Lösung von 2,19 g (5,11 mmol) des Aminpropins A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R6 = R12 = H) und 2,47 ml (30,7 mmol) Pyridin in 22 ml CHCl3 gegeben. Nach 20 Minuten wurden 66 ml Ether dazugegeben und die resultierende Mischung wurde durch ein Celitepolster filtiert und sechsmal mit 10 ml Ether gespült. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, anschließend mit 22 ml EtOAc verdünnt und 10 Minuten lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde durch ein Celitepolster filtriert und achtmal mit 3 ml EtOAc gespült. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde schrittweise dreimal mit 11 ml Toluol verdünnt und im Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt. Nach weiterem Abdampfen von Lösemittel in vacuo war der leicht grünliche Rückstand laut 1H-NMR-Analyse pyridinfrei und wurde auf Silicagel (75 % EtOAc in Hexanen) chromatographiert, was das Formamid A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = CH3CC-, R10 = R6 = R12 = H) (1,56 g, 67 % Ausbeute) [Smp 128-142 °C (amorph)] lieferte. Bei dem Produkt wurde bei einer HPLC-Analyse eine Reinheit von > 97 % festgestellt und man konnte das Produkt in vacuo 16 Stunden lang bei 90 °C erhitzen, was ein lösemittelfreies Produkt lieferte, bei dem laut HPLC-Analyse eine Reinheit von > 97 % erhalten bleibt. Diese Verbindung existierte als Mischung von miteinander im Gleichgewicht stehenden Formen (mittels 1H-NMR beobachtbar). 1H-NMR(250 MHz, CDCl3, Integration angepasst an das Verhältnis von häufig vorkommenden zu weniger häufig vorkommenden Formen) &dgr; 8,52 (1H, d, J=11,7 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,21 (1H, d, J=11,8 Hz), 5,77 (1H, s), 4,37 (1H, d, J=6,7 Hz), 2,91 (6H, s), 1,90 (3H, s), 0,47 (3H, s); weniger häufig vorkommende Form: 8,08 (1H, s), 7,04 (Schulter), 5,68 (1H, s), 1,88 (3H, s), 0,50 (Schulter). Analyse berechnet für C30H36N2O2·1,25 H2O: C, 75,20; H, 8,10; N, 5,85. Gefunden: C, 75,17; H, 7,56; N, 5,80. MS m/z (relative Intensität) 456 (M+, 94), 280 (44), 134 (51), 121 (100).

Beispiel 6. Synthese von 17&bgr;-Amino-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;4-(N-piperidino)phenyl]estra-4,9-dien-3-on [A-6 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H)]. 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;,10&agr;-oxidoestr-9(11)-en-17-on.

Zu einer Lösung von 32,0 g (102 mmol) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]estra-5(10),9(11)-dien-17-on in 192 ml CH2Cl2 bei 0 °C wurden 7,04 ml (50,9 mmol) Hexafluoracetontrihydrat (Lancaster Synthesis, Inc.) und dann 2,46 g (17,3 mmol) Na2HPO4 gegeben und anschließend wurden 8,64 ml (153 mmol) 50 % H2O2 zu der stark gerührten Mischung (mechanisches Rührwerk, „overhead mechanical stirring") zugetropft. Kräftiges Rühren wurde 18 Stunden lang fortgesetzt und währenddessen ließ man die Temperatur kontinuierlich auf Raumtemperatur ansteigen, dann wurden 192 ml gesättigtes wässriges Na2S2O3 dazugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wurde die Mischung mit einer anderen Charge (32,0 g), die bis hierher in gleicher Weise hergestellt worden war, vereinigt. Die wässrige Phase (unten) wurde abgetrennt und dreimal mit 80 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit 240 ml EtOAc verdünnt, zweimal mit 80 ml gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung und zweimal mit 80 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der gelbe Feststoff (76,1 g) wurde unter 12-stündigem magnetischem Rühren in einem geschlossenen Kolben mit 320 ml Diethylether zerrieben. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde mit drei anderen Chargen (3 × 32,0 g), die bis hierher in gleicher Weise (und im Verhältnis) hergestellt worden waren, vereinigt, anschließend durch einen gesinterten Glastrichter mit groben Poren abgenutscht, dreimal mit 40 ml Diethylether gespült und anschließend in 1,5 Stunden trockengenutscht. Der resultierende weiße Filterkuchen wurde vorsichtig zu einem weißen Pulver zerkratzt und in vacuo getrocknet, was das gewünschte Epoxid mit hoher Reinheit (89,5 g, 53 % Ausbeute) lieferte. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 6,06 (1H, br s), 3,98-3,88 (4H, m), 2,52-2,44 (2H, m), 1,32-1,12 (1H, m), 0,88 (3H, s).

1-(4-Bromphenyl)piperidin.

Zu einer Lösung von 320 g (1,86 mmol, 1,00 Äq) 4-Bromanilin in 1,20 l Toluol bei Raumtemperatur wurden in einem rundbodigen 5 l-Kolben, der mit einem mechanischen Rührwerk ausgestattet war, 648 ml (3,72 mmol, 2,00 Äq) Diisopropylethylamin und dann 253 ml (1,86 mmol, 1,00 Äq) 1,5-Dibrompentan gegeben und anschließend mit 200 ml Toluol gespült. Mit Hilfe eines Heizmantels wurde die kräftig gerührte Lösung auf 100 °C bis 115 °C erhitzt, wie mit einem in die Reaktionslösung eingetauchten Thermometer festgestellt wurde. Nach 10 Stunden war mittels TLC-Analyse eine hohe Umwandlung in das erwünschte Produkt zu beobachten. Die resultierende voluminöse, den Niederschlag enthaltende braune Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde mit Hilfe von 390 ml Toluol mit einem Spatel in eine überführungsfähige Aufschlämmung zerstoßen. Die Diisopropylethylaminhydrochloridfeststoffe wurden über Abnutschen durch einen Frittentrichter mit groben Poren und anschließendem Spülen der Feststoffe mit Toluol (3 × 320 ml) entfernt. (Weitere Toluolspülungen der resultierenden braunen Feststoffe lieferten eine nur unbedeutende Menge an Material.) Eine Rotatiosverdampfung des braunen Filtrats unter reduziertem Druck und das weitere Abdampfen von Lösemittel in vacuo für 12 Stunden bei Raumtemperatur lieferten einen weichen braunen Feststoff (398 g, 89 Rohausbeute), der in kleine Stücke zerstoßen wurde. 20,0 g dieses Rohmaterials wurden zur Versuchsoptimierung entnommen, wobei sich das folgende Reinigungsprotokoll ergab.

Zum restlichen Rohprodukt (378 g) wurden unter kräftigem magnetischem Rühren, in fünfmal 300 ml, 1,50 l Diethylether gegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Rühren unterbrochen und der Rührfisch entfernt. Ein dunkler, unlöslicher, feiner Feststoff wurde sich setzen gelassen und die braune Lösung wurde vorsichtig dekantiert, wobei die braunen Feststoffe mit Diethylether (3 × 100 ml) gespült wurden. Zu den vereinigten braunen ätherischen Lösungen bei Raumtemperatur wurden 38,5 ml (406 mmol) Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 300 ml wässrige 10%-ige Salzsäure (d.h. 3,7 HCl(aq)) bei Raumtemperatur dazugegeben und die Mischung wurde für 5 Minuten kräftig gerührt, wobei sich eine kleine Menge gelber Niederschlag bildete. Die Etherphase wurde abgetrennt und mit wässriger 10%-iger Salzsäure (5 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten sauren wässrigen Lösungen wurden dekantiert, um eine kleine Menge eines gelben Feststoffs zu entfernen und anschließend einmal mit 150 ml Diethylether rückextrahiert. Die wässrige Lösung wurde unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur durch langsames Zugeben von 235 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid in einem Zeitraum von 20 Minuten basisch auf pH 10 eingestellt. Zu der resultierenden gelb/weißen, den Niederschlag enthaltenden Mischung wurden unter schnellem Rühren 600 ml Diethylether gegeben, wodurch die Feststoffe nach etwa 10 Minuten vollständig gelöst wurden. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Diethylether (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 150 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck in einem Rotationsverdampfer abgezogen. Ein weiteres Abdampfen von Lösemittel für 12 Stunden in vacuo liefere das hochreine Produkt in Form eines cremefarbenen Feststoffs [338 g, 80 Ausbeute (angepasst an die Entnahme von 20,0 g)]. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,29 (2H, d, J=9,1 Hz), 6,76 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,11-3,07 (4H, m), 1,73-1,66 (4H, m), 1,59-1,51 (2H, m).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estr-9-en-17-on.

Ein rundbodiger 3 l-Kolben, der mit einem mechanischen Rührwerk ausgestattet und 9,67 g (398 mmol) Magnesiumspänen beladen war, wurde unter trockener Stickstoffströmung trockengebrannt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 333 ml THF und anschließend ein paar Iodkristalle dazugegeben, was eine leicht bräunliche Färbung bewirkte. Zu der kräftig gerührten Mischung wurden 40 ml einer Lösung von 91,9 g (383 mmol) 1-(4-Bromphenyl)piperidin in 333 ml THF gegeben. Nach Erhitzen der Mischung unter Rückfluss für etwa 5 Minuten verblasste die Farbe des Iods rasch zu farblos, wobei die Mischung fast auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wurde. Die restliche Bromlösung wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden zugetropft. Die Mischung wurde anschließend in einem Eiswasserbad 1,8 Stunden lang abgekühlt und anschließend wurden 15,1 g (153 mmol) fein gepulvertes CuCl auf einmal dazugegeben. Nachdem die Mischung 60 Sekunden lang kräftig gerührt worden war, wurde eine Lösung von 50,6 g (153 mmol) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;,10&agr;-oxidoestr-9(11)-en-17-on in 380 ml THF in 30 Sekunden zugegeben (zugeschüttet), wodurch sich ein voluminöser, leicht gelblicher Niederschlag bildete. Nach 10 Minuten wurden langsam 250 ml gesättigte wässrige NH4Cl-Lösung und anschließend 630 ml EtOAc dazugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Mischung mit 300 ml Wasser verdünnt und verrührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit 250 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden dreimal mit 250 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen. Das resultierende Material (116 g) wurde mit einer analog hergestellten Charge des Rohprodukts (11,3 g) in 55 ml CH2Cl2 vereinigt, anschließend auf Silicagel (Elution des Nebenprodukts Piperidinphenylreagenz mit CH2Cl2, dann Elution des Produkts mit 60 % EtOAc in Hexanen) chromatographiert, was das erwünschte Produkt lieferte, wobei einige Fraktionen eine geringe Menge eines Bisaddukts aufweisen, wo das Grignard-Reagenz an die 17-Carbonylgruppe addiert wurde. Eine weitere Chromatographie der eingeengten verunreinigten Fraktionen auf Silicagel (60 % EtOAc in Hexanen) unter Vereinigung der resultierenden reinen Fraktionen mit den reinen Fraktionen aus der ersten chromatographischen Auftrennung lieferte ein von Verunreinigungen freies Produkt (65,2 g, 79 % angepasste Ausbeute). 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,07 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,53 (1H, s), 4,30 (1H, d, J=6,8 Hz), 4,02-3,92 (4H, m), 3,13-3,08 (4H, m), 0,50 (3H, s).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estr-9-en-17-oxim.

Zu einer Lösung von 65,1 g (132 mmol) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5a-hydroxy-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estr-9-en-17-on in 450 ml wasserfreiem Pyridin bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurden 15,2 g (218 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Nach 19,5-stündigem Rühren wurden 1,501 Wasser und 475 ml EtOAc dazugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde die die wässrige Phase abgetrennt und dreimal mit 275 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit 275 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen. Der resultierende Schaum wurde schrittweise dreimal mit 275 ml Toluol unter reduziertem Druck bei 40 °C in einem Rotationsverdampfer eingedampft, wobei 4,93 g analog hergestelltes Material vereinigt wurden. Weiteres Lösemittel wurde in vacuo abgezogen, was das erwünschte Oxim in Form eines gelben Schaums (81,7 g), laut H-NMR-Analyse pyridinfrei, lieferte. Das Material wurde ohne weitere Aufreinigung weiterverwendet. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 8,37 (1H, br s), 7,08 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,37 (1H, s), 4,22 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,08-3,89 (4H, m), 3,12-3,08 (4H, m), 0,54 (3H, s).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-11&bgr;-[4-(N-piperidino-N-oxid)phenyl]estr-9-en-17-oxim.

Zu einer Lösung von 81,7 g (148 mmol vermutet) 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estr-9-en-17-oxim in 290 ml CH2Cl2 bei 0 °C wurden 10,3 ml (73,7 mmol) Hexafluoracetontrihydrat gegeben. Unter kräftigem Rühren wurden 17,8 ml (310 mmol) 50%-iges H2O2 zugetropft. Die Mischung wurde 14,5 Stunden lang kräftig gerührt, wobei sich die Mischung allmählich auf Raumtemperatur erwärmte. Wasser (414 ml) und EtOAc (1,65 l) wurden dazugegeben und die resultierende Mischung wurde 20 Minuten lang gut gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und fünfmal mit 125 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Lösungen wurden ohne weitere Behandlung im nächsten Schritt verwendet. Ein kleines Aliquot konnte zu Charakterisierungszwecken in vacuo eingeengt werden: 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 10,7 (1H, br s), 7,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,39-4,32 (1H, m), 4,05-3,97 (4H, m), 3,68-3,56 (2H, m), 3,44-3,39 (2H, m), 0,49 (3H, s).

17-Brom-3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17-nitro-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estr-9-en [A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = Br, R6 = R12 = H)].

Zu einer Lösung von 65,9 g (369 mmol) N-Bromsuccinimid (NBS) in 375 ml 1,4-Dioxan bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 37,0 g (369 mmol) KHCO3 in 375 ml Wasser gegeben. Nach 5 Minuten wurde die obige wässrige Lösung von 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]5&agr;-hydroxy-11&bgr;-[4-(N-piperidino-N-oxid)phenyl]estr-9-en-17-oxim bei Raumtemperatur mit 720 ml 1,4-Dioxan verdünnt und anschließend langsam mit einer solchen Geschwindigkeit zur NBS-KHCO3-Lösung gegeben, dass eine übermäßige Gas- und Schaumbildung vermieden wurde. Nach Rühren der Lösung bei Raumtemperatur für 16 Stunden, wurden 262 g (944 mmol) FeSO4·7 H2O zugegeben, wobei ein voluminöser brauner Niederschlag entstand, dann wurden 375 ml EtOAc und 650 ml Wasser dazugegeben. Nach starkem Rühren für 30 Minuten wurde die wässrige Phase abgetrennt und viermal mit 300 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit 300 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen, was A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = Br, R6 = R12 = H) in Form eines braunen Schaums (69,3 g) lieferte, der im nächsten Schritt direkt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,07 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,87 (2H, m), 4,42 (1H, s), 4,32 (1H, d, J=6,0 Hz), 4,03-3,93 (4H, m), 3,43-3,28 (1H, m), 3,12 (4H, br s), 0,48 (3H, s).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitro-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estr-9-en [A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R6 = R7 = R12 = H)].

Zu einer gut gerührten Lösung von 69,3 g des obigen Rohbromids [A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = Br, R6 = R12 = H)] in 1,17 l THF und 230 ml Wasser bei Raumtemperatur wurden 14,4 g (380 mmol) NaBH4 in kleinen Mengen über einen Zeitraum von 1 Stunde gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde vorsichtig eine Lösung von 84,3 g (1,21 mol) Hydroxalaminhydrochlorid in 595 ml Wasser gegeben. Nach 15 Minuten wurde die wässrige Phase abgetrennt und dreimal mit 116 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden dreimal mit 116 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen, was einen gelben Schaum (56,2 g) lieferte. Das Material wurde in einer minimalen Menge CH2Cl2 aufgenommen und auf Silicagel (55 % EtOAc in Hexanen) chromatographiert, was das Nitrointermediat A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R6 = R7 = R12 = N) (33,3 g, 45 % Ausbeute in 5 Schritten) in Form eines gelben Feststoffs lieferte. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,04 (2H, d, 1=8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,38 (1H, s), 4,33 (1H, t, J=11 Hz), 4,23 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,12-3,07 (4H, m), 2,71 (1H, d, J=13 Hz), 0,36 (3H, s).

17&agr;-(2-Carbomethoxyethyl)-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitro-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estr-9-en [A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)2COOCH3, R6 = R12 = H)].

Zu einer Mischung aus 12,0 g (23,0 mmol) des Nitrointermediats A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R6 = R7 = R12 = H) in 65 ml t-BuOH bei Raumtemperatur wurden 41,2 ml (460 mmol) Methylacrylat gegeben und anschließend wurden 13,2 ml (30,0 mmol) 40 % w/w Triton B in MeOH zugetropft. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden 132 ml gesättigte wässrige NH4Cl-Lösung und 132 ml EtOAc dazugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit 30 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit 132 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen. Chromatographie auf Silicagel (60 % EtOAc in Hexanen) lieferte den Nitroester A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)2COOCH3, R6 = R12 = H) (11,8 g, 85 % Ausbeute). 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,04 (2H, d, J=6,8 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,35 (1H, s), 4,30 (1H, d, J=6,1 Hz), 4,03-3,93 (4H, m), 3,68 (3H, s), 3,11-3,07 (4H, m), 0,38 (3H, s).

3,3-(1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitro-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estr-9-en [A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H)].

Zu einer Lösung von 8,13 g (13,3 mmol) des Esters A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)2COOCH3, R6 = R12 = H) in 145 ml THF bei 0 °C wurden 67,0 ml (67,0 mmol) 1,0 M DIBAL-H in Hexanen gegeben. Nach 15 Minuten wurden 55 ml gesättigte wässrige Kaliumnatriumtartratlösung dazugegeben, was die Bildung eines Gels zur Folge hatte. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden hatte sich das Gel verteilt, so dass eine klare Mischung vorlag. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen, was das Nitropropanol A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H) in Form eines gelben Schaums (7,83 g, 100 % Ausbeute) lieferte. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,05 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,81 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,38 (1H, s), 4,29 (1H, d, J=6,4 Hz), 4,02-3,93 (4H, m), 3,68-3,50 (2H, m), 3,11-3,07 (4H, m), 2,90-2,75 (1H, m), 0,37 (3H, s).

17&bgr;-Amino-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estr-9-en [A-4 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6= R12 = H)].

Zu einer Lösung von 7,25 g (12,5 mmol) des Nitropropanols A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H) und 13,4 g (250 mmol) NH4Cl in 70 ml EtOH, 70 ml Wasser und 140 ml THF bei 70 °C wurden vorsichtig 49,0 g (749 mmol) Zinkstaub (–325 Mesh) über einen Zeitraum von 3 Minuten dazugegeben. Nachdem die resultierende Mischung 18 Stunden lang stark gerührt worden war, wurde sie auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und anschließend mit Hilfe von EtOAc durch ein Celitepolster filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen, was das Aminpropanol A-4 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H) in Form eines weißen amorphen Feststoffs (9,16 g) lieferte, der im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,15 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,40-4,20 (2H, m), 4,05-3,82 (4H, m), 3,46 (2H, br s), 3,10 (4H, br s), 0,54 (3H, s).

17&bgr;-Amino-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estra-4,9-dien-3-on [A-6 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H)].

Zu einer kräftig gerührten milchig-weißen Mischung aus 9,45 g (13,0 mmol vermutet) des Ketals A-4 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H), 575 ml CH2Cl2 und 12 ml Wasser bei 0 °C wurden 16,6 ml (215 mmol) Trifluoressigsäure zugetropft, wodurch sich allmählich eine leicht blaue Färbung ergab, die über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten zu einem blassen Gelb verblasste. Nach kräftigem Rühren für 2 Stunden wurde vorsichtig gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden vorsichtig rühren gelassen. Die Mischung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter reduziertem Druck abgezogen, was das Dienon A-6 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R2 H) in Form eines gelben Schaums (6,18 g, 74 % angepasste Ausbeute in 3 Schritten), laut 1H-NMR-Analyse in einem Zustand höchster Reinheit, lieferte. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,04 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,85 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,76 (1H, s), 4,36 (1H, d, J=6,1 Hz), 3,62-3,42 (2H, m), 3,13-3,09 (4H, m), 0,54 (3H, s). MS m/z (relative Intensität) 488 (M+, 21), 470 (37), 387 (100), 320 (25), 162 (52), 96 (35).

Beispiel 7. Synthese von 17&bgr;-Hydroxylamino-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estra-4,9-dien-3-on (A-3 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H)]. 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-hydroxylamino-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estr-9-en [A-2 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H)].

Zu einer Lösung von 4,43 g (7,47 mmol) des Nitropropanols A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H) und 840 mg (15,7 mmol) NH4Cl in 49 ml EtOH, 49 ml Wasser und 99 ml THF bei Raumtemperatur wurden 4,40 g (67,2 mmol) Zinkstaub (–325 Mesh) gegeben. Nach starkem Rühren für 2,5 Stunden wurde die Mischung mit Hilfe von EtOAc durch ein Celitepolster filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen.

Chromatographie auf Silicagel (6 % MeOH in EtOAc) lieferte das Ausgangsmaterial Nitropropanol A-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H) (420 mg, 10 % Gewinnung) und das gewünschte Hydroxylaminpropanol A-2 (R = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H) (2,95 g, 70 % Ausbeute). 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,29 (1H, br s), 4,35 (1H, s), 4,18-4,16 (1H, br s), 4,01-3,92 (4H, m), 3,75-3,65 (1H, m), 3,60-3,51 (1H, m), 3,10-3,05 (4H, m), 1,02-0,93 (1H, m), 0,57 (3H, s).

17&bgr;-Hydroxylamino-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estra-4,9-dien-3-on [A-3 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H)].

Zu einer kräftig gerührten Mischung aus 2,95 g (5,20 mmol) des Hydroxylamins A-2 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R2 = H), 4,80 ml Wasser und 230 ml CH2Cl2 bei 0 °C wurden 6,50 ml (84,2 mmol) Trifluoressigsäure zugetropft. Nach kräftigem Rühren für 3 Stunden bei 0 °C wurde vorsichtig gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung im Überschuss dazugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen, was einen gelben Schaum (2,77 g) lieferte. Dieses Material wurde mit analog hergestelltem Material (205 mg) in einer minimalen Menge CH2Cl2 vereinigt und auf Silicagel (5,5 % MeOH in EtOAc) chromatographiert, was einen gelben Schaum (1,99 g) lieferte. Dies wurde mit weiterem ähnlichem Material (393 mg) in einer minimalen Menge CH2Cl2 vereinigt und auf Silicagel (5,0 % MeOH in EtOAc) chromatographiert. Eine Vereinigung der Fraktionen, bei denen laut HPLC-Analyse eine Reinheit von > 97 % festgestellt wurde, lieferte das Dienon A-3 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H) (1,69 g, 52 % angepasste Ausbeute). Der Hauptanteil dieses Materials (1,68 g) wurde 38 Stunden lang bei 92 °C bis 94 °C in vacuo getrocknet, um ein, laut 1H-NMR-Analyse, lösemittelfreies Produkt mit einer Reinheit von > 97 % laut HPLC-Analyse bereitzustellen. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,75 (1H, s), 5,21 (1H, br s, austauschbar mit D2O), 4,28 (1H, d, J=6,0 Hz), 3,78-3,74 (1H, m), 3,64-3,61 (1H, m), 3,10-3,02 (4H, m), 1,08-0,93 (1H, m), 0,64 (3H, s). MS m/z: LC-MS 505 (M+1); MS-MS 505 (M+1). Analyse berechnet für C32H4N2O3: C, 76,15; H, 8,79; N, 5,55. Gefunden: C, 75,90; H, 8,77; N, 5,50.

Beispiel 8. 17&bgr;-(N-Formamido)-17&agr;-[3-(formyloxy)propyl]-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OCHO, R10 = R6 = R12 = H)].

Zu einer Lösung von 10,4 g (50,6 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 28 ml CHCl3 bei Raumtemperatur wurden 101 ml (101 mmol) 1,00 M Ameisensäure in CHCl3 gegeben, was zu einem weißen Niederschlag führte. Nach 5 Minuten wurde die Mischung zu einer Lösung von 6,18 g (12,7 mmol) des Aminalkohols A-6 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R6 = R12 = H) und 12,4 ml (152 mmol) Pyridin in 55 ml CHCl3 gegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Spatelspitzel 4-Dimethylaminpyridin dazugegeben. Nach 2,5 Stunden wurde erneut eine Spatelspitze 4-Dimethylaminpyridin dazugegeben. Eine weitere Menge einer Mischung aus 2,60 g (12,7 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 25,3 ml (25,3 mmol) 1,00 M Ameisensäure in CHCi3 in 10 ml CHCl3 wurde 5 Minuten lang gerührt und anschließend zur Reaktionsmischung gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit 600 ml Diethylether verdünnt und 12 Stunden lang kräftig gerührt, dann mit Hilfe von Spülungen mit Diethylether durch ein Celitepolster filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck in vacuo in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 ml EtOAc 45 Minuten lang gerührt, anschließend wurden die resultierenden Feststoffe mit Hilfe von EtOAc-Spülungen durch ein Celitepolster filtriert. Das Filtrat wurde mit einer kleineren Charge des gewünschten Rohprodukts (0,688 mmol, theoretisch), das bis zu diesem Punkt in gleicher Weise hergestellt worden war, vereinigt. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde schrittweise dreimal mit 30 ml Toluol verdünnt und unter reduziertem Druck in einem Rotationsverdampfer eingeengt (um das Pyridin zu entfernen), was 8,42 g orange/gelben Schaum ergab. Das Material wurde zweimal auf Silicagel (85 % EtOAc in Hexanen) chromatographiert, was 4,66 g amorphen gelben Feststoff lieferte. Eine Probe von 1,63 g dieses Materials wurde in 21 Stunden in vacuo bei 95 °C getrocknet, was einen gelben amorphen Feststoff (1,51 g, 51 % angepasste Ausbeute) lieferte. Es war zu beobachten, dass die Formiat-Estergruppe für eine langsame Spaltung in MeOH-Lösung anfällig ist. Eine Analyse mittels analytischer Reversed-Phase-HPLC (C-18-Säulen, YMC, Inc.) zeigte eine Reinheit des gewünschten Produkts von > 97 %, welches in zwei miteinander im Gleichgewicht stehenden Formen vorlag. Eine Bestätigung dieser Ineinander-Umwandelbarkeit wurde durch eine Auftrennung der einzelnen Formen mittels analytischer HPLC und anschließend erneuter Injektion erhalten, bei der bildidentische Chromatogramme bereitgestellt wurden. Dieses Verhalten wurde auch bei zweidimensionalen TLC-Versuchen, sowie bei 1H-NMR-Spektren (Verhältnis etwa 2:1) beobachtet. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3, Integration ist an das Verhältnis von häufiger zu weniger häufig vorkommenden Formen angepasst) &dgr; 8,03 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,75 (1H, s), 5,32 (1H, s), 4,44-4,30 (1H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 3,10 (4H, br s), 0,50 (3H, s); weniger häufig vorkommende Form: 8,14 (1H, d, J=12,4 Hz), 6,99 (2H, überlappendes Duplett), 5,95 (1H, d, J=12,4 Hz). Analyse berechnet für C34H44N2O4: C, 74,97; H, 8,14; N, 5,14. Gefunden: C, 74,72; H, 8,26; N, 5,07. MS m/z (relative Intensität) 544 (M+, 25), 320 (23), 161 (100).

Beispiel 9. 17&bgr;-(N-Formamido)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]estra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R10 = R6 = R12 = H)].

Zu einer Mischung aus 1,43 g (2,62 mmol) des Formiatesters A-8 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OCHO, R10 = R6 = R12 = H) und 24 ml MeOH bei Raumtemperatur wurden unter gutem Rühren 0,48 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid zugetropft, was zur schrittweisen Bildung einer homogenen Lösung führte. Nach 1,2 Stunden wurden 24 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung, 24 ml Wasser und 24 ml EtOAc zugegeben. Die wässrige Phase wurde angetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen, was 1,35 g (100 % Ausbeute) Produkt lieferte. Das Material wurde mit 474 mg in analoger Weise hergestelltem Rohprodukt in einer minimalen Menge CH2Cl2 vereinigt und auf Silicagel (8 % MeOH in EtOAc) chromatographiert, was einen gelben Schaum (1,59 g) lieferte. Das Material wurde schrittweise dreimal mit 15 ml CH2Cl2 verdünnt und unter reduziertem Druck im Rotationsverdampfer eingeengt, um ein,. laut 1H-NMR-Analyse, von allen anderen Lösemitteln freies Produkt bereitzustellen. Das Material wurde in 23,5 Stunden in vacuo bei 95 °C getrocknet, was 1,36 g des im Wesentlichen lösemittelfreien gewünschten Formamidpropanols A-8 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OH, R10 = R6 = R12 = H) [1,45 g, 79 % Ausbeute (angepasst an die ergänzende Bearbeitung)] mit einer Reinheit von > 97 %, laut HPLC-Analyse, lieferte. Es wurde beobachtet, dass miteinander im Gleichgewicht stehende Formen, die analog zu dem oben angegeben Formamid A-8 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R7 = -(CH2)3OCHO, R10 = R6 = R12 H) sind, sich bei analytischer HPLC und 1H-NMR (Verhältnis etwa 1:1) ähnlich verhielten. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3, Integration angepasst an das Verhältnis der Formen) &dgr; 8,12 (1H, d, J=12,3 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,83 (2H, d, 8,6 Hz), 6,39 (1H, d, J=12,9 Hz), 5,75 (1H, s), 4,40-4,31 (1H, m), 3,65-3,62 (2H, m), 3,10-3,08 (4H, m), 0,50 (3H, s); andere Formen, partiell: 8,01 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,39 (1H, s), 0,49 (3H, s). Analyse berechnet für C33H44N2O3·0,25 H2O: C, 76,04; H, 8,61; N, 5,37. Gefunden: C, 75,95; H, 8,62; N, 5,38. MS m/z (relative Intensität) 516 (M+, 44), 387 (16), 320 (38), 161 (100).

Beispiel 10. Synthese von 5'-Oxo-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on [B-3 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R6 = R12 = H)]. 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-5'-oxo-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]-spiro[estr-9-en-17&bgr;,2'-pyrrolidin] [B-2 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R6 = R12 H)].

Eine Lösung des Nitroesters B-1 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R6 = R12 = H, R = CH3) (3,13 g, 5,10 mmol) wurde in 63 ml 50%-igem wässrigem Ethanol und 32 ml THF hergestellt. 1,93 g (73,4 mmol) Ammoniumchlorid und 20 g (306 mmol) Zinkstaub wurden dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden auf 70 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde unter Elution mit 6:3:1 Ethylacetat:Hexan:Methanol auf Silicagel chromatographiert, was 1,97 g (70 % Ausbeute) reines B-2 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R6 = R12 = H) ergab: IR (Lösung, CDCl3) 3495, 2995, 2855, 1685, 1506, 1438, 1384, 1226 cm–1, 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,03 (d, 2, J=8,5 Hz, ArH), 6,83 (d, 2, J=8,8 Hz, ArH), 5,57 (s, 1, NH), 4,39 (s, 1, C5 OH), 4,25 (d, 1, J=5,9 Hz, C11&agr;H), 3,98-4,02 (m, 4 (OCH2)2), 3,09 (m, 4, N(CH2)2), 0,42 (s, 3, C18H).

5'-Oxo-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl]-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on [B-3 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R6 = R12 = H)].

Zu einer Lösung von 120 mg (0,23 mmol) B-2 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R6 = R12 = H) in 2,5 ml CH2Cl2 wurden 0,1 ml Wasser gegeben und die Mischung auf 0 °C abgekühlt. Zu der Lösung wurden etwa 0,5 ml Trifluoressigsäure (TFA) zugetropft. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gestoppt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die CH2Cl2-Schicht wurde mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde anschließend filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit 5:5:1 Methylenchlorid:Hexan:Methanol als Elutionsmittel auf Silicagel chromatographiert, was 79 mg (76 % Ausbeute) reines B-3 (R1 = 4-(N-Piperidino)-, R6 = R12 = H) ergab. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 6,99 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH), 6,64 (d, 2, J=8,8 Hz, ArH), 5,79 (s, 1, NH), 5,77 (s, 1, C4 H), 4,36 (d, 1, J=6,4 Hz, C11&agr;H), 3,12 (m, 4, N(CH2)2), 0,49 (s, 3, C18 H); Massenspektrum, m/z (relative Intensität) 484 (75), 374 (5), 320 (16), 213 (6), 174 (17), 161 (100); Analyse berechnet für C32H40N2O2: C, 79,30; H, 8,32; N, 5,78. Gefunden: C, 79,12; H, 8,26; N, 5,72.

Beispiel 11. Synthese von 11&bgr;-[4-(N,N,-Dimethylamino)phenyl]-1'-hydroxy-5'-methyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on [C-3 (R1 = 4-(Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = CH3)]. 1'-5&agr;-Dihydroxy-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5'-methyl-spiro[estr-9-en-17&bgr;,2'-pyrrolidin] [C-2 (R1 = 4-Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = CH3].

Zu einer gerührten Lösung von C-1 (R1 = 4-Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = CH3) (200 mg, 0,38 mmol) und (3,58 mmol) NaBH3CN in 4 ml Methanol wurden 0,5 ml AcOH zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung gestoppt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wurde abfiltriert und eingeengt, was rohes C-2 (R1 = 4-Me2N-, R6 = R12 = H, R13CH3) lieferte, das ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,06 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH), 6,64 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH), 4,35 (s, 1, C5OH), 4,19 (d, 1, J=6,2 Hz, C11&agr;H), 3,98-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 2,88 (s, 6, N(CH3)2), 1,19 (d, 3, J=6,5 Hz, HONCHCH3), 0,62 (s, 3, C18 H).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-1'-hydroxy-5'-methyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on [C-3 (R1 = 4-Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = CH3)].

Zu einer Lösung von 200 mg (0,38 mmol) C-2 (R1 = 4-Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = CH3) in 2,0 ml CH2Cl2 wurden 0,1 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde auf 0 °C abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung wurden etwa 0,5 ml TFA zugetropft. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt. Die Reaktion wurde anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gestoppt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die CH2Cl2-Schicht wurde mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfeiem Na2SO4 getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit 3:1 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel auf Silicagel chromatographiert, was 114 mg (65 % Ausbeute) reines C-3 (R1 = 4-Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = CH3) ergab. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,02 (d, 2, J=8,6 Hz, ArH), 6,65 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH), 5,74 (s, 1, Ca H), 4,30 (d, 1, J=6,8 Hz, C11&agr;H), 2,89 (s, 6, N(CH3)2), 1,19 (d, 3, J=6,4 Hz, HONCHCH3), 0,69 (s, 3, C18 CH3); Massenspektrum, m/z (relative Intensität) 459 (8), 458 (23), 442 (31), 280 (12), 134 (100), 121 (33), 96 (7); Analyse berechnet für C30H40N2O2· 0,25 H2O: C, 77,45; H, 8,83; N, 5,61. Gefunden: C, 77,46; H, 8,78; N, 6,02.

Beispiel 12. Synthese von 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-1'-hydroxy-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on [C-3 (R1 = 4-Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = H)]. 1'-5&agr;-Dihydroxy-11&bgr;-[4-N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-spiro[estr-9-en-17&bgr;,2'-pyrrolidin] [C-2 (R1 = 4-Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = H)].

Zu einer gerührten Lösung von C-1 (R1 = 4-Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = H) (200 mg, 0,39 mmol) und 234 mg (3,77 mmol) NaBH3CN in 5 ml Methanol wurden 0,5 ml AcOH gegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit gesättigter NH4Cl-Lösung gestoppt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wurde abfiltriert und eingeengt, was das Rohprodukt lieferte, das ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,04 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH), 6,64 (d, 2, J=8,8 Hz, ArH), 4,37 (s, 1, C5 OH), 4,16 (d, 1, J=7,4 Hz, C11&agr;H), 3,92-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 2,90 (s, 6, N(CH3)2), 0,64 (s, 3, C18 H).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-1'-hydroxy-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on [C-3 (R1 4-Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = H)].

Zu einer Lösung von 200 mg (0,39 mmol) C-2 (R1 = Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = H) in 5,0 ml CH2Cl2 wurden 0,1 ml Wasser gegeben und die Mischung wurde auf 0 °C abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung wurden etwa 0,5 ml TFA zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei 0 °C wurde die Reaktion mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gestoppt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die CH2Cl2-Schicht wurde mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit 3:1 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel auf Silicagel chromatographiert, was 115 mg (65 % Ausbeute) reines C-3 (R1 = 4-Me2N-, R6 = R12 = H, R13 = H) ergab. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,00 (d, 2, J=8,7 Hz, ArH), 6,65 (d, 2, J=8,8 Hz, ArH), 5,75 (s, 1, C4 H), 4,29 (d, 1, J=6,7 Hz, C11&agr;H), 2,91 (s, 6, N(CH3)2), 0,66 (s, 3, C18H); Massenspektrum, m/z (relative Intensität) 446 (11), 428 (66), 347 (82), 280 (27), 226 (31), 134 (80), 121 (87), 96 (100), 83 (42); Analyse berechnet für C29H38N2O2·0,25 H2O: C, 77,44; H, 8,84; N, 5,84. Gefunden: C, 77,20; H, 8,60; N, 6,21.

Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit in vitro- und in vivo-Tests untersucht.

Rezeptorbindung:

Die Affinität der Verbindungen für den Rezeptor des Humanhormons Progesteron wurde mit Standardverfahren bestimmt, die denen ähneln, die bei Horwitz et al., Cell, 28:633-42 (1982) und Mockus et al., Endocrinology, 110:1564-71 (1982) beschrieben sind. Der Rezeptor wurde im Cytosol aus humanen T47D-Brustzellen erhalten und [3H]-R5020 wurde als Radioligand verwendet. T47D-Zellen (1 Milliarde/ml) wurden mit Hilfe eines Dounce-Mörsers A in TEDG-Puffer (10 mM Tris, 1,5 mM EDTA, 1 mM Dithiothreitol, 1 mM Natriummolybdat und 10 % Glycerin) homogenisiert und das Homogenat wurde bei 34.000 × g eine 1 Stunde zentrifugiert. Der Überstand wurde bei –80 °C gelagert. Ein Aliquot der Rezeptorpräparation wurde mit der Testverbindung, 0,4 nM [3H]-R5020 und TEDG-Puffer zu einem Endvolumen von 150 &mgr;l vereinigt und 4 Stunden lang bei 4 °C auf Mikrotiterplatten inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden 40 &mgr;l 40%-iges Polyethylenglycol und 15 &mgr;l 1%-iges humanes Gamma-Globulin zum Inkubat gegeben und der Inhalt jeder Vertiefung wurde mit Hilfe einer TomTec-Erntevorrichtung auf doppelt dicken B-Filtervliesen (Wallac LKB) geerntet. Ein Film aus Meltilux-Szintillationswachs wurde auf die trockenen Filtervliese aufgetragen und die Vliese wurden zur Bestimmung der Hemmung der [3H]-R5020-Bindung in einem Szintillationszähler ausgezählt. Die Daten werden in IC50-Werten ausgedrückt, d.h. als Konzentration der Verbindung, die die Radioligandenbindung um 50 % hemmt.

Tabelle 1 zeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen stark, jedoch mit variierender Affinität an den Progestinrezeptor binden.

Um die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen weiter zu charakterisieren wurden auch Tierversuche durchgeführt.

Bestimmung von Progestinaktivität und antiprogestiner Aktivität in vivo:

Progestinaktivität und antiprogestine Aktivität wurden mit dem McGinty-Test (Testverbindung allein, Verfahrensablauf nach McGinty et al., Endocrinology, 24:829-832 (1939)) oder dem anti-McGinty-Test (Testverbindung plus Progesteron, Verfahrensablauf nach Tamara et al., Jpn, J, Fertil. Steril., 24:48-81 (1979)) bei Kaninchen bestimmt. Das Scoring der Ergebnisse erfolgte gemäß McPhail (McPhail, J. Physiol., 83:146 (1934)). Dies sind für einen Fachmann allgemein bekannte Standardverfahren. Die Testergebnisse sind in den Tabellen 2 (agonistische Aktivität) und 3 (antagonistische Aktivität) gezeigt. Die meisten der gezeigten Verbindungen wiesen antiprogestine Aktivität auf. Einige Verbindungen waren in dieser Hinsicht äußerst wirksam. Die Verbindungen I (R1 = 4-Me2N-C6H4, X = O, R6 = R8 = R12 = H, R7 = CH3CC, R9 = CHO) und I (R1 = 4-Me2N-C6H4, X = O, R6 = R8 = R12 = H, R7 = CH3CC, R9 = OH) waren beispielsweise im anti-McGinty-Test (Tabelle 3) bei einer Dosis von nur 0,3 &mgr;g bei der Blockade der Wirkung von Progesteron vollständig wirksam. Die letztgenannte Verbindung zeigte jedoch eine gewisse progestine (agonistische) Aktivität im McGinty-Test (Tabelle 2) bei hohen Dosen und im anti-McGinty-Test mit der höchsten Dosierung. Somit sind bei den erfindungsgemäßen Verbindungen verschiedene agonistische und antagonistische Eigenschaften zu finden.

Antiöstrogene Aktivität:

Manche Verbindungen zeigten nicht-kompetitive antiöstrogene Aktivität der Art, wie sie z.B. bei Wolf et al. (Fertil. Steril., 52:1055-1060 (1989)) für Mifepriston beschrieben wird. Überraschenderweise zeigten sie diese Aktivität trotz der Tatsache. dass sie nicht die sowohl für Mifepriston als auch Östrogene, wie beispielsweise Östradiol, charakteristischen &bgr;-Hydroxylsubstituenten besitzen, sondern 17&bgr;-Stickstoffsubstituenten. Daher wurde, wenn unreifen Kaninchenweibchen 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-formamido)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on oral mit 10 mg/Tag zusammen mit 5 &mgr;g/Tag Östradiol verabreicht wurde und die Uteri entfernt und gewogen wurden, das Uterusgewicht, das von 216,7 ± 37,2 mg (Standardabweichung) ohne Östradiol auf 1337 ± 105 mg mit Östradiol allein erhöht worden war, auf 716 ± 96,6 mg verringert.


Anspruch[de]
Hormonelle oder antihormonelle Steroidverbindung der Struktur I, worin

R1 (R2R3N(O)r)- ist, wobei r 0 oder 1 ist und R2 und R3 jeweils unabhängig H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder ist, wobei q 0 oder 1 ist, Y -(CH2)m

ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist und wobei jede der CH2-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

R1 N-Imidazolyl-, N-Pyrrolyl-, H, Halo-, HO-, CF3SO2O-, C1-6-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-S(O)-, C1-6-Alkyl-S(O2)-, C1-6-Alkyl-CO-, C1-6-Alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, 2'-Furyl-, 3'-Furyl-,

2'-Thiophenyl-, 3'-Thiophenyl-, 2'-Pyridyl-,

3'-Pyridyl-, 4'-Pyridyl-, 2'-Thiazolyl-,

2'-N Methylimidazolyl-, 5'-Pyrimidinyl-, C6H5-,

H2C=CH-, C1-6-Alkyl- oder MeC(=CH2)- ist;

R12 H oder Halo ist; oder bilden, wobei W CH2, CH, NH, N, O oder S ist und R4 H oder C1-6-Alkyl ist; und

X O oder NOR5 ist, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl oder Heteroaryl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

X (H, H), (H, OH), (H, OSi(C1-6-Alkyl)3) oder (H, OCOR5) ist, wobei R5 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder ist, wobei Y -(CH2)m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist oder Z ein mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiertes Kohlenstoffatom ist;

R6 H, C1-6-Alkyl oder Halogen ist;

R7 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, CN, COOR10 oder CONHR10 ist, wobei R10 H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann,

s 0 oder 1 ist;

R8 und R9 jeweils unabhängig H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, R10CO, OR11 sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann,

wobei R10 H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, und

wobei R11 H, C1-6-Alkyl, Si(C1-6-Alkyl), 2'-Tetrahydropyranyl oder R10CO ist, wobei R10 wie oben definiert ist; und

wobei, wenn s 0 ist, R8 auch O sein kann und R9 =CH2 oder =C(H, C1-6), =C(H, Aryl) oder =C(C1-6)2 ist und der in 17-Stellung gebundene Stickstoff positiv geladen ist;

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,

wobei der Begriff Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Silicium oder Bor bedeutet, Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet und Halo Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod- bedeutet, Aralkyl, Aralkenyl oder Aralkinyl eine C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe bedeutet, die einen Arylsubstituenten trägt, Heteroaryl eine Einheit mit 5 bis 12 Nicht-Wasserstoffatomen bedeutet, die aus ein oder mehreren Ringstrukturen besteht, die miteinander kondensiert oder verbunden sein können, die 1 bis 5 Heteroatome enthalten und die allgemein vom Fachmann als aromatischen Elektronencharakter aufweisend anerkannt sind,

Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl eine C1-C4-Allcyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe bedeutet, die einen Heteroaryl-substituenten trägt,

"gegebenenfalls substituiert" unsubstituiert oder substituiert mit ein oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenatomen und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Arylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder Heteroarylgruppen bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe wiederum mit ein oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenatomen substituiert sein kann, wobei die Substitution direkt an CH2-Gruppen von cyclischen Aminheterozyklen erfolgen kann, Heteroatome, wenn es ihre Valenz erlaubt, entweder in der Kohlenstoffkette oder durch Bindung durch Einfach- oder Doppelbindungen an diese substituiert sein können,

in allen Fällen, in denen es Valenz und sterische Betrachtungen erlauben, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylgruppen weitere Doppel- oder Dreifach-bindungen und/oder verzweigte Ketten enthalten können,

die Gruppe R6 an C6, wie sie in der Struktur auftritt, entweder in &agr;- oder &bgr;-Stellung vorliegen kann, und

die C11-&bgr;-Arylgruppe durch eine Pyridingruppe ersetzt sein kann, die mit den Gruppen R1 und R12 substituiert ist, wie sie oben beschrieben sind.
Hormonelle oder antihormonelle Steroidverbindung der Struktur II, worin

R1 (R2R3N(O)r)- ist, wobei r 0 oder 1 ist und R2 und R3 jeweils unabhängig H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder ist, wobei q 0 oder 1 ist, Y -(CH2)m ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist und wobei jede der CH2-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

R1 N-Imidazolyl-, N-Pyrrolyl-, Halo-, HO-, CF3SO2O-, C1-6-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-S(O)-, C1-6-Alkyl-S(O2)-, C1-6-Alkyl-CO-, C1-6-Alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, 2'-Furyl-, 3'-Furyl-, 2'-Thiophenyl-, 3'-Thiophenyl-, 2'-Pyridyl-, 3'-Pyridyl-, 4'-Pyridyl-, 2'-Thiazolyl-, 2'-N-Methylimidazolyl-, 5'-Pyrimidinyl-, C6H5-, H2C=CH-, C1-6-Alkyl- oder MeC(=CH2)- ist;

R12 H oder Halo ist; oder

R1 und R12 zusammen einen Ring bilden, wobei W CH2, CH, NH, N, O oder S ist und R4 H oder C1-6-Alkyl ist; und

X O oder NOR5 ist, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Allcenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl oder Heteroaryl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

X (H, H), (H, OH), (H, OSi(C1-6-Alkyl)3) oder (H, OCOR5) ist, wobei R5 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder ist, wobei Y -(CH2)m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist oder Z ein mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiertes Kohlenstoffatom ist;

R6 H, C1-6-Alkyl oder Halogen ist;

s 0 oder 1 ist;

R9 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, R10CO, OR11 ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann,

wobei R10 H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, und

wobei R11 H, C1-6-Alkyl, Si(C1-6-Alkyl), 2'-Tetrahydropyranyl oder R10CO ist, wobei R10 wie oben definiert ist; und

R13 und R14 jeweils unabhängig H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, oder R13R14 O ist, und

R15 und R16 jeweils H sind oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte Gruppe =CH2 bilden,

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,

wobei der Begriff Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Silicium oder Bor bedeutet, Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet und Halo Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod- bedeutet, Aralkyl, Aralkenyl oder Aralkinyl eine C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe bedeutet, die einen Arylsubstituenten trägt, Heteroaryl eine Einheit mit 5 bis 12 Nicht-Wasserstoffatomen bedeutet, die aus ein oder mehreren Ringstrukturen besteht, die miteinander kondensiert oder verbunden sein können, die 1 bis 5 Heteroatome enthalten und die allgemein vom Fachmann als aromatischen Elektronencharakter aufweisend anerkannt sind,

Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl eine C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe bedeutet, die einen Heteroaryl-substituenten trägt,

"gegebenenfalls substituiert" unsubstituiert oder substituiert mit ein oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenatomen und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Arylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder Heteroarylgruppen bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe wiederum mit ein oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenatomen substituiert sein kann, wobei die Substitution direkt an CH2-Gruppen von cyclischen Aminheterozyklen erfolgen kann, Heteroatome, wenn es ihre Valenz erlaubt, entweder in der Kohlenstoffkette oder durch Bindung durch Einfach- oder Doppelbindungen an diese substituiert sein können,

in allen Fällen, in denen es Valenz und sterische Betrachtungen erlauben, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylgruppen weitere Doppel- oder Dreifach-bindungen und/oder verzweigte Ketten enthalten können,

die Gruppe R6 an C6, wie sie in der Struktur auftritt, entweder in &agr;- oder &bgr;-Stellung vorliegen kann, und die C11-&bgr;-Arylgruppe durch eine Pyridingruppe ersetzt sein kann, die mit den Gruppen R1 und R12 substituiert ist, wie sie oben beschrieben sind.
Steroid der Struktur I nach Anspruch 1, wobei

R1-Ph 4-Aminophenyl, 4-(N-Methylamino)phenyl, 4-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 4-(N-Piperidino)phenyl, 4-(N-Pyrrolidino)phenyl, 4-(N-Morpholino)phenyl, 1-Methylindol-5-yl oder 1-Methyl-2,3-dihydroindol-5-yl) ist, oder R1-Ph das N-Oxid von 4-(N,N-Dimethyl)phenyl, 4-(N-Piperidino)phenyl, 4-(N-Pyrrolidino)phenyl oder 4-(N-Morpholino)phenyl ist;

X O, NOH oder NOCH3 ist;

R6 H, CH3, F oder Cl ist;

R7 H, Methyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 3-Propinyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Hydroxy-1-propenyl (E- oder Z-), 3,3,3-Trifluorpropin-1-yl, 3-Hydroxypropin-1-yl, (CH2)2COOCH3, (CH2)2COOC2H5, (CH2)2COCH3, CC-C6H5, CH2C6H5, CN oder COOCH3 ist;

R8 H, CH3 oder CH2C6H5; und

R9 H, OH, OCH3, CHO, CH3CO, C6H5CO oder C6H5CH2CO ist.
Steroid nach Anspruch 2, wobei

R1-Ph 4-Aminophenyl, 4-(N-Methylamino)phenyl, 4-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 4-(N-Piperidino)phenyl, 4-(N-Pyrrolidino)phenyl, 4-(N-Morpholino)phenyl, 1-Methylindol-5-yl oder 1-Methyl-2,3-dihydroindol-5-yl) ist;

X O, NOH oder NOCH3 ist;

R6 H, CH3, F oder Cl ist;

R9 H, OH, CHO, CH3CO, C6H5CO oder C6H5CH2CO ist;

R13 und R14 O, (H, H), (H, CH3) oder (CH3, CH3) sind; und

R15 und R16 (H, H) sind oder R15, R16 (=CH2) ist;
Steroid nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on, 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on, 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxy-N-methylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on, 11 &bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxy-N-methylamino)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on, 17&bgr;-Amino-11&bgr;-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on, 17&bgr;-Amino-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on, 17&bgr;-(N-Acetamido)-11&bgr;-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on, 17&bgr;-(N-Acetamido)-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on, 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-formamido)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on und dessen N-Oxid, 17&bgr;-(N-Formamido)-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on und dessen N-Oxid, 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxylamino)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on, 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxylamino)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on, 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxy-N-methylamino)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on, 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-17&bgr;-(N-hydroxy-N-methylamino)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on, 17&bgr;-Amino-11&bgr;-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on, 17&bgr;-Amino-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)estra-4,9-dien-3-on, 17&bgr;-(N-Acetamido)-11 &bgr;-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on, 17&bgr;-(N-Acetamido)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)-estra-4,9-dien-3-on, 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-formamido)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)estra-4,9-dien-3-on und 17&bgr;-(N-Formamido)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)estra-4,9-dien-3-on, 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-(N-formamido)-17&agr;-(3-formyloxy-1-propyl)estra-4,9-dien-3-on und 17&bgr;-(N-Formamido)-17&agr;-(3-formyloxy-1-propyl)-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)estra-4,9-dien-3-on.
Steroid nach Anspruch 2, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1'-hydroxy-5'-methyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on, 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-1'-hydroxy-5'-methyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on, 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1'-hydroxy-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on, 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-1'-hydroxy-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on, 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-5'-methyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on, 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-5'-methyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on, 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on, 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on, 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)-phenyl)-5'-oxo-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on, 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-5'-oxo-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on, 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-1'-formyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on und 11&bgr;-(4-(N-Piperidino)phenyl)-1'-formyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'-pyrrolidin]-3-on.
Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung der Aktivität von Progesteron, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für einen therapeutischen Zweck. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der therapeutische Zweck die Behandlung von Endometriose oder Uterusfibromen ist. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der therapeutische Zweck Zervixreifung zur Einleitung von Wehen in Vorbereitung der Geburt von Nachkommenschaft ist. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der therapeutische Zweck die Fertilitätskontrolle oder -regulation ist. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der therapeutische Zweck die Behandlung von Tumoren oder Krebs ist. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der therapeutische Zweck Hormonersatztherapie ist. Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung der Aktivität von Progesteron, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 2 für einen therapeutischen Zweck. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, umfassend:

i) Behandeln einer Verbindung der Struktur (III) durch Reduktion der Nitrogruppe und anschließende Hydrolyse von X und Eliminierung der Hydroxylgruppe, worin

R1 (R2R3N(O)r)- ist, wobei r 0 oder 1 ist und R2 und R3 jeweils unabhängig H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder ist, wobei q 0 oder 1 ist, Y -(CH2)m ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist und wobei jede der CH2-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

R1 N-Imidazolyl-, N-Pyrrolyl-, H, Halo-, HO-, CF3SO2O-, C1-6-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-S(O)-, C1-6-Alkyl-S(O2)-, C1-6-Alkyl-CO-, C1-6-Alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, 2'-Furyl-, 3'-Furyl-, 2'-Thiophenyl-, 3'-Thiophenyl-, 2'-Pyridyl-, 3'-Pyridyl-, 4'-Pyridyl-, 2'-Thiazolyl-, 2'-N Methylimidazolyl-, 5'-Pyrimidinyl-, C6H5-, H2C=CH-, C1-6-Alkyl- oder MeC(=CH2)- ist;

R12 H oder Halo ist; oder

R1 und R12 zusammen einen Ring bilden, wobei W CH2, CH, NH, N, O oder S ist und R4 H oder C1-6-Alkyl ist; und ist, wobei Y -(CH2)m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist oder Z ein mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiertes Kohlenstoffatom ist;

R6 H, C1-6-Alkyl oder Halogen ist;

R7 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, CN, COOR10 oder CONHR10 ist, wobei R10 H, C1-18-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann.
Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung der Aktivität von Progesteron, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 2. Zusammensetzung nach Anspruch 7, welche ferner ein oder mehrere pharmakologisch wirksame Verbindungen enthält. Zusammensetzung nach Anspruch 15, welche ferner ein oder mehrere pharmakologisch wirksame Verbindungen enthält.






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