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Dokumentenidentifikation DE69716189T3 29.03.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0000820767
Titel Verwendung von Melatonin-Derivaten zur Hautdepigmentierung sowie diese enthaltende Präparate
Anmelder L'Oréal S.A., Paris, FR
Erfinder Nguyen, Quang Lan, 92160 Antony, FR;
Nadaud, Jean-François, 92140 Clamart, FR
Vertreter BEETZ & PARTNER Patentanwälte, 80538 München
DE-Aktenzeichen 69716189
Vertragsstaaten DE, ES, FR, GB, IT
Sprache des Dokument FR
EP-Anmeldetag 09.07.1997
EP-Aktenzeichen 974016503
EP-Offenlegungsdatum 28.01.1998
EP date of grant 09.10.2002
EPO date of publication of amended patent 25.10.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 29.03.2007
IPC-Hauptklasse A61Q 19/00(2006.01)A, F, I, 20060926, B, H, EP

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Melatoninderivaten als Wirkstoffe zur Depigmentierung in kosmetischen und/oder dermatologischen Zusammensetzungen zur topischen Anwendung auf die Haut des Gesichts und/oder des Körpers, um die Haut zu bleichen oder Pigmentflecken zu behandeln.

In unterschiedlichen Lebensabschnitten treten bei manchen Personen auf der Haut und insbesondere auf den Händen dunklere und/oder farbige Flecken auf, die die Haut heterogen erscheinen lassen. Diese Flecken sind auf eine hohe Melaninkonzentration in den Keratinocyten zurückzuführen, die sich an der Hautoberfläche befinden. Die Melanocyten, die sich in den tieferen Schichten der Epidermis befinden, bilden nämlich das Melanin und geben es an die umgebenden Keratinocyten ab, die dann mit dem Melanin beladen an die Oberfläche der Epidermis wandern.

Der Mechanismus der Pigmentierung der Haut, d.h. die Bildung von Melanin, ist sehr komplex; es laufend schematisch hauptsächlich die folgenden Reaktionsschritte ab:

Tyrosin → Dopa → Dopachinon → Dopachrom → Melanin.

Das Enzym, das in dieser Reaktionsfolge eine wesentliche Rolle spielt, ist die Tyrosinase. Sie katalysiert insbesondere die Umwandlung von Tyrosin in Dopa (Dihydroxyphenylalanin) und die Umformung von Dopa in Dopachinon. Die Tyrosinase wirkt erst nach Aktivierung unter der Einwirkung von verschiedenen biologischen Faktoren.

Eine Substanz wird als depigmentierend angesehen, wenn sie direkt die Vitalität der Melanocyten der Epidermis beeinflußt, wo die Melanogenese abläuft, und/oder in einen der Schritte bei der Biosynthese von Melanin eingreift, indem sie entweder eines der bei der Melanogenese beteiligten Enzyme hemmt oder indem sie sich als Strukturanalogon anstelle einer der Verbindungen der Synthesekette von Melanin einschaltet, wodurch die Kette unterbrochen und eine Depigmentierung bewirkt werden kann.

Bei den am häufigsten als Depigmentierungsmittel verwendeten Substanzen handelt es sich insbesondere um Hydrochinon und seine Derivate und insbesondere seine Ether, beispielsweise Hydrochinonmonomethylether und Hydrochinonmonoethylether. Diese Verbindungen weisen zwar eine gewisse Wirksamkeit auf, sie sind jedoch aufgrund ihrer Toxizität leider nicht frei von Nebenwirkungen, was ihre Verwendung erschwert und sogar gefährlich macht. Ihre Toxizität beruht darauf, daß sie in die Hauptmechanismen der Melanogenese eingreifen, indem Zellen abgetötet werden, die dann ihre biologische Umgebung stören können und daher die Haut dazu veranlassen, sie abzustoßen, wodurch Toxine entstehen.

Das Hydrochinon, dessen Gebrauch im übrigen gesetzlich auf eine Konzentration von 2 % beschränkt ist, ist eine besonders reizende und für Melanocyten cytotoxische Verbindung, so daß zahlreichen Autoren vorgeschlagen haben, sie ganz oder teilweise zu ersetzen.

Es ist daher besonders wünschenswert, unschädliche, topische, depigmentierende Substanzen, die eine hohe Wirksamkeit aufweisen, zu verwenden, um lokal durch Hyperaktivität der Melanocyten auftretende Hyperpigmentierungen, wie beispielsweise idiopathische Melasmen, die während der Schwangerschaft ("Mutterflecken" oder Chloasma) oder bei der oestro-progestativen Kontrazeption auftreten, lokalisiert durch benigne Hyperaktivität und Proliferation der Melanocyten auftretende Hyperpigmentierungen, wie beispielsweise Alterspigmentflecken, die als aktinischer Lentigo bezeichnet werden, zufällige Hyperpigmentierungen, wie Photosensibilisierung oder Narbenbildung nach Läsionen, sowie verschiedene Leukodermien zu behandeln, beispielsweise Vitiligo. Bei den zuletzt genannten Hyperpigmentierungen werden die normalen, übrigen Hautbereiche vollends depigmentiert, um der gesamten Haut einen homogenen weißen Teint zu verleihen, da die geschädigte Haut nicht wieder pigmentiert werden kann, Die Verwendung von 2,5-Dihydroxyphenylcarbonsäurederivaten oder Benzofuranderivaten wurde in den Patentanmeldungen EP 0 524 108 und EP 0 526 302 beschrieben.

Die Anmelderin hat überraschend festgestellt, daß verschiedene Melatoninderivate die Pigmentierung und die Flecken der Haut beeinflussen.

Das Melatonin oder N-Acetyl-5-methoxytryptamin ist vor allem für seine circadiane Aktivität bekannt, die die Hormonproduktion regelt, und insbesondere für seinen Einfluss auf den Schlafrhythmus. Es ist auch aufgrund seiner Antioxidationswirkung und wegen seiner Verwendung in der Dermo-Kosmetik zur Verbesserung des Aussehens der Haut (JP 61 221 104; US-4 746 674) oder zum Schutz der Haut gegen die Wirkungen der UV-Strahlung (EP 0 438 856; E. Bangha et al., Dermatology 191, [2], 176, 1995) beschrieben worden. Verschiedene Melatoninhaltige topische Zusammensetzungen wurden zur therapeutischen oder kosmetischen Verwendung als Lotionen, Cremes oder Milche (JP 61 221 104) beschrieben.

Auch wenn das Melatonin die Bildung von &agr;-MSH im zentralen Bereich und daher die Melaninbildung modulieren kann, wird in der Literatur gelehrt, daß das exogene Melatonin keinen Effekt auf die Pigmentierung der menschlichen Haut hat (D.B. McElhinney et al., J. Invest. Dermatol 102(2), 1994, 258-9).

Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung eines Melatoninderivats der folgenden Formel (I) als Wirkstoff zur Depigmentierung der Haut in kosmetischen Zusammensetzungen oder zur Herstellung von dermatologischen Zusammensetzungen: worin bedeuten:

R1 eine niedere Alkylgruppe,

R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, und

R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Acylgruppe,

wobei sich die Hydroxygruppe in 4-, 6- oder 7-Stellung des Indolrings befinden kann,

und der Salze, Solvate oder Bioprecursoren, die physiologisch akzeptabel sind.

Es handelt sich vorteilhaft um Derivate der folgenden allgemeinen Formel (Ia): worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und sich die Hydroxygruppe in 6-Stellung befindet.

Es handelt sich um Derivate der allgemeinen Formel (I) und (Ia), worin bedeuten: R1 eine Gruppe, die unter den geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylgruppen ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl oder Br) substituiert sind, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, die unter den geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylgruppen ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl oder Br) substituiert sind, und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, deren Alkylgruppe unter den geradkettigen oder verzweigten C1_4-Alkylgruppen ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl oder Br) substituiert sind.

Unter einer niederen Alkylgruppe werden vorzugsweise die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl verstanden. Diese Definition gilt auch für die Alkylreste der Acylgruppen.

Unter einem Salz werden beliebige physiologisch akzeptable Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure verstanden, die in der Kosmetik oder Dermatologie für Wirkstoffe üblich sind, wie beispielsweise Additionssalze mit Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure und dergleichen.

Unter physiologisch akzeptablen Bioprecursoren werden Derivate verstanden, die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach der Verabreichung freisetzen können, insbesondere Ester, wie beispielsweise Alkylphosphate, Alkylsulfate und Acylverbindungen (beispielsweise Acetat), oder Oside (insbesondere Glucosyl, Mannosyl, Fructosyl, N-Acetylglucamin, Galactosyl) der Hydroxygruppe.

Die Melatoninderivate werden erfindungsgemäß vorzugsweise in einem Mengenanteil von 0,0001 bis 10 Gew.-% und noch bevorzugter in einem Mengenanteil von 0,001 bis 1 % verwendet.

Durch die Anwendung einer Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Melatoninderivat enthält, kann eine deutliche Verminderung und sogar das vollständige Verschwinden der Bildung von Pigmentflecken erreicht werden. Die Wirkungsweise der Melatoninderivate ist zwar nicht geklärt, es scheint jedoch, daß die Depigmentierung durch Aufbringen eines Melatoninderivats in einer geeigneten Menge erreicht wird, die ausreichend ist, um die Tyrosinase der Melanocyten der Haut zu inhibieren.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung von Pigmentflecken der Haut, das darin besteht, auf die Haut eine Zusammensetzung aufzutragen, die als Wirkstoff zur Depigmentierung der Haut ein Melatoninderivat der oben definierten Formel (I) enthält.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung eines Melatoninderivats der oben definierten Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Pigmentflecken vorgesehen sind, insbesondere in als Inhibitor der Tyrosinase der Melanocyten der Haut ausreichenden Mengen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzungen, die die Melatoninderivate enthalten, können in beliebigen galenischen Formen vorliegen, die in der Regel für eine topische Anwendung eingesetzt werden, wie beispielsweise in Form von wäßrigen, wäßrig-alkoholischen oder öligen Lösungen, Dispersionen vom Typ Lotion oder Serum, wäßrigen, wasserfreien oder öligen Gelen, Emulsionen von flüssiger oder halbflüssiger Konsistenz vom Typ Milch, die durch Dispersion einer Fettphase in einer wäßrigen Phase (O/W) oder umgekehrt (W/O) hergestellt werden, Suspensionen oder Emulsionen weicher, halbfester oder fester Konsistenz vom Typ einer Creme oder eines Gels oder auch in Form von Mikroemulsionen, Mikrokapseln, Mikropartikeln oder Vesikeldispersionen vom ionischen und/oder nichtionischen Typ. Die Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.

Die erfindungsgemäß verwendeten kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen können natürlich auch Zusatzstoffe enthalten, die in der Kosmetik oder Dermatologie üblich sind, beispielsweise Emulgatoren, hydrophile oder lipophile Gelbildner, hydrophile oder lipophile Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Parfums, Füllstoffe, Filter und Farbmittel. Die Mengenanteile der verschiedenen Bestandteile sind so, wie sie herkömmlich in der Kosmetik und/oder Dermatologie verwendet werden, sie betragen beispielsweise 0,01 bis 20 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Zusatzstoffe können in Abhängigkeit von ihrer Art entweder in die Fettphase, die wäßrige Phase und/oder die Lipidvesikel gegeben werden.

Von den Emulgatoren können in Abhängigkeit von der gewünschten fertigen Emulsion Wasser-in-Öl-Emulgatoren (W/O) oder Öl-in-Wasser-Emulgatoren (O/W) verwendet werden.

Von den Emulgatoren können beispielsweise das PEG-20-Stearat, PEG-100-Stearat, Polysorbat 60 (Tween 60 von der Firma ICI), Sorbitanstearat (Span 60 von der Firma ICI) und der PPG-3-Myristylether genannt werden.

Der Gehalt an Emulgator kann im Bereich von 0,1 bis 15 Gew.-% und vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen.

Zu der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung können Coemulgatoren gegeben werden, beispielsweise in einem Mengenanteil im Bereich von 0,05 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Von den Coemulgatoren kann das Glycerinstearat zum Einsatz kommen.

In den Lipidvesikeldispersionen kann der Emulgator aus ionischen und/oder nichtionischen Lipidvesikeln bestehen.

Als Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Öle können die Mineralöle, pflanzliche Öle (Sonnenblumenöl, Aprikosenkernöl, Sheabutter), synthetische Öle, Siliconöle (Cyclometicon) und die fluorierten Öle (Perfluorpolyether) angegeben werden. Zu den Ölen können auch Fettalkohole (Stearylalkohol), Fettsäuren (Stearinsäure) und Wachse gegeben werden.

Von den hydrophilen Gelbildnern können die Carboxyvinylpolymere, Polyglycerylacrylate oder Polyglycerylmethacrylate, Polyacrylamide, die natürlichen Gummen (Xanthan) und die Tone genannt werden; von den lipophilen Gelbildnern kommen die modifizierten Tone wie die Bentone, die Metallsalze von Fettsäuren, wie Aluminiumstearat, und hydrophobe Kieselsäure in Betracht.

Von den hydrophilen Wirkstoffen können beispielsweise Proteine oder Proteinhydrolysate, Aminosäuren, Polyole und insbesondere Glycerin oder Sorbit, Harnstoff, Allantoin, Zucker und ihre Derivate und Glycyrrhetinsäure verwendet werden.

Lipophile Wirkstoffe sind etwa Tocopherol (Vitamin E) und seine Derivate, die essentiellen Fettsäuren, Ceramide und die etherischen Öle.

In den Zusammensetzungen können auch lipophile oder hydrophile UV-Filter und die Oxide von Titan und Zink eingesetzt werden.

Die Zusammensetzungen sind insbesondere Cremes zum Schutz, zur Behandlung oder zur Pflege des Gesichts, der Hände oder des Körpers, Körpermilche zum Schutz oder zur Pflege, Lotionen, Gele oder Schäume zur Pflege oder zur Behandlung der Haut, Reinigungslotionen oder Lotionen zum Desinfizieren, Zusammensetzungen für das Bad, Make-up oder getönte Cremes. In den zuletzt genanten Fällen enthalten die Zusammensetzungen Pigmente.

In-Vitro Untersuchung:

Der in-vitro-Test zur Inhibierung der Tyrosinase zeigt die depigmentierende Aktivität der erfindungsgemäßen Derivate.

Gemäß diesem Test wird die Menge von Dopachrom spektrophotometrisch im sichtbaren Bereich bei 475 nm gemessen, die in der Reaktionsfolge bei der Umwandlung von Tyrosin zu Melanin gebildet wird. Diese Reaktionen werden in-vitro durch Tyrosinase aus Pilzen in Gegenwart eines reduzierenden Cosubstrats (beispielsweise L-Dopa in geringen Mengen) katalysiert, um die Hydroxylierung von L-Tyrosin zu L-Dopa einzuleiten, das in der Folge katalytisch zu Dopachinon und dann zu Dopachrom oxydiert wird.

Es wird die Konzentration von Dopachrom ermittelt, das im Laufe der Zeit in Gegenwart und bei Fehlen des Inhibitors gebildet wird. Der Effekt der Inhibierung wird als Herabsetzung der maximal gebildeten Menge des Dopachroms, bezogen auf die in Abwesenheit des Inhibitors gebildeten Menge, ausgedrückt (am Plateau der Kurve abgelesener Wert der optischen Dichte bei 475 nm).

Reaktanten

  • A. Phosphatpuffer 0,1 M pH 6,5 (Tween 20 von 1 %)
  • B. Mutterlösung von L-Tyrosin, 2·10–3 M in A
  • C. Mutterlösung von L-Dopa, 10–4 M in A
  • D. Mutterlösung von Tyrosinase aus Pilzen, 2400 Einheiten/ml in A
  • E. Mutterlösung des Inhibitors, 10–2 M in A

Die Lösungen C und D müssen am gleichen Tag hergestellt werden.

Ergebnisse

  • Referenzküvette:

    3 ml A
  • Versuchsküvette:

    1 ml B

    0,1 ml C

    1,85 ml A + E

    Homogenisieren und Equilibrieren bei 25 °C

    Zugabe von 0,05 ml D

Es wird schnell vermischt; und die Kinetik wird durch Messungen der Absorption in Abhängigkeit von der Zeit ermittelt.

Die Versuche wurden mit 6-Hydroxymelatonin mit 0,1 und 0,2 ml Lösung E durchgeführt. In beiden Fällen ergibt sich eine signifikante Inhibierung der Tyrosinaseaktivität durch die Verminderung der prozentualen Bildung von Dopachrom.

Ähnliche Versuche, die mit Melatonin und 5-Hydroxytryptamin durchgeführt wurden, führten zu keiner Inhibierung.

Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die Konzentrationen sind in den Beispielen in Gewichtsprozent angegeben. – 6-Hydroxymelatonin 0,05 % – Octyldodecanol 5 % – Sonnenblumenöl 11 %
– EDTA 0,05 % – Natriumhydroxid 0,02 % – Xanthangummi 0,2 % – Polyacrylamid/Isoparaffin/Laureth-7 (Sepigel 305 von der Firma Seppic) 0,9 % – Cyclomethicon 5 % – Glycerin 4 % – Polyglycerylacrylat von 2 % in einem Wasser/Glycerin- Gemisch (Lubrajel von der Firma Guardian) 5 % – Glycerylstearat 0,6 % – PEG-100-stearat 0,6 % – PEG-20-stearat 1,2 % – Stearinsäure 0,6 % – Stearylalkohol 1 % – Konservierungsmittel 0,3 % – entmineralisiertes Wasser ad 100 %

Man erhält eine fluide Creme von weißer Farbe mit depigmentierenden Eigenschaften. – 6-Hydroxymelatonin 0,1 % – Aprikosenkernöl 10 % – Sheabutter 7 % – PPG-3-myristylether 5 % – Polysorbat 60 (Tween 60) 2,5 % – Sorbitanstearat (Span 60) 2,5 % – Konservierungsmittel 0,2 % – Cyclomethicon 4 % – Xanthangummi 0,2 % – Carboxyvinylpolymer 0,5 % – Triethanolamin (Neutralisationsmittel) 0,5 % – Glycerin 5 – Wasser ad 100 %

Man erhält eine gute depigmentierende Tagescreme


Anspruch[de]
Verwendung eines Melatoninderivats der Formel (I): worin bedeuten:

R1 eine Gruppe, die unter den geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylgruppen ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl oder Br) substituiert sind,

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, die unter den geradkettigen oder verzweigten C1_4-Alkylgruppen ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl oder Br) substituiert sind, und

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, deren Alkylgruppe unter den geradkettigen oder verzweigten C1-4-Alkylgruppen ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl oder Br) substituiert sind,

wobei sich die Hydroxygruppe an dem Indolring in 4-, 6- oder 7-Stellung befindet,

und ihrer Salze, Solvate oder Bioprecursoren, die physiologisch akzeptabel sind, als Wirkstoffe zur Depigmentierung der Haut in einer kosmetischen Zusammensetzung.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Hydroxygruppe in 6-Stellung befindet. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R1 Methyl bedeutet, die Gruppe R2 ein Wasserstoffatom ist und die Gruppe R3 Acetyl bedeutet. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Melatoninderivat in einem Mengenanteil von 0,0001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Melatoninderivat in einem Mengenanteil von 0,001 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet wird. Verfahren zur kosmetischen Behandlung von Pigmentflecken der Haut, das darin besteht, auf die Haut eine Zusammensetzung aufzutragen, die als Wirkstoff zur Depigmentierung der Haut ein Melatoninderivat der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält. Verwendung eines Melatoninderivats der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Pigmentflecken vorgesehen ist. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Melatoninderivat in Mengen verwendet wird, die ausreichend sind, um die Tyrosinase der Melanocyten der Haut zu inhibieren.






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