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Dokumentenidentifikation DE102005026768B4 03.05.2007
Titel Verfahren zum Entfernen von Farnesol aus Mischungen mit alpha-Bisabolol
Anmelder Symrise GmbH & Co. KG, 37603 Holzminden, DE
Erfinder Schatkowski, Dietmar, 37627 Stadtoldendorf, DE
Vertreter Eisenführ, Speiser & Partner, 28195 Bremen
DE-Anmeldedatum 10.06.2005
DE-Aktenzeichen 102005026768
Offenlegungstag 21.12.2006
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 03.05.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 03.05.2007
IPC-Hauptklasse C07C 29/88(2006.01)A, F, I, 20061130, B, H, DE
IPC-Nebenklasse C07C 33/14(2006.01)A, L, I, 20061130, B, H, DE   A23L 1/226(2006.01)A, L, I, 20061130, B, H, DE   C07C 67/14(2006.01)A, L, I, 20061130, B, H, DE   C07C 69/767(2006.01)A, L, I, 20061130, B, H, DE   

Beschreibung[de]

Unter Kamillenöl versteht man das ätherische Öl aus den Blütenköpfen der echten Kamille, Chamomilla recutita (L) Rauschert. Als „Oleum chamomillae" ist es im Ergänzungsbuch zum Deutschen Arzneibuch aufgeführt. Die echte Kamille ist eine der gebräuchlichsten Arzneipflanzen. Die Zusammensetzung des Kamillenöls ist von der Provenienz bzw. vom Drogentyp des verwendeten Drogenmaterials abhängig. Sie wird zudem durch die Destillationsbedingungen der Wasserdampfdestillation beeinflußt. Kamillenöl selber enthält eine große Zahl von Mono- und Sesquiterpenen, wobei die therapeutisch relevanten Sesquiterpene quantitativ dominieren. Die wichtigsten Bestandteile des ätherischen Öls sind Chamazulen, das ihm seine tiefblaue Farbe gibt, (–)-alpha-Bisabolol, Bisabolonoxid A, Bisabololoxid B, Bisabolonoxid A, cis- und trans-Spiroether und Farnesen. Kamillenblüten unterschiedlicher Herkunft weisen dabei auch deutliche Unterschiede in ihrer Zusammensetzung auf. Während Kamille des Bisabolol-Typs in ihrem natürlichen Vorkommen auf Nordostspanien beschränkt ist, ist der Bisabolooxid-A-Typ über ganz Mittel-, Süd- und Osteuropa sowie Ägypten verbreitet. Der seltenere Bisabolonoxid-A-Typ ist aus Albanien und der Türkei bekannt.

In der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit von Kamillenextrakt-Präparaten nimmt das (–)-alpha-Bisabolol eine dominierende Stellung ein, da es in seiner antiphlogistischen Wirkung dem (+)-alpha-Bisabolol, dem synthetischen Bisabololracemat sowie den Bisabololoxiden A und B deutlich überlegen ist.

Während der systematische Anbau von Arznei und Gewürzpflanzen aufgrund einer gestiegenen Nachfrage nach „nachwachsenden Rohstoffen" weiterhin an Bedeutung gewinnt, führten die beschränkten natürlichen Ressourcen gleichzeitig zu der Suche und Entwicklung von Verfahren zur Gewinnung synthetischer Produkte.

Synthetisches "alpha-Bisabolol" stellt üblicherweise ein diastereomeres Racemat aus gleichen Anteilen (+/–)-alpha-Bisabolol und (+/–)-epi-alpha-Bisabolol dar. Alle vier Enantiomeren wurden in der Natur gefunden.

(–)-(4S,8R)-alpha-epi-Bisabolol ist ein natürlicher Bestandteil von Citrus bergamia RISSO essential oil [(Ohloff, G.; Giersch, W.; Naf, R.; Delay, F.; Helv. Chim. Acta 1986, 69, 698)] und sein Enantiomer (+)-(4R,8S)-alpha-epi-Bisabolol wurde isoliert aus verschiedenen Abies und Picea Specien [O'Donnel, G.W.; Sutherland, M. D.; Aust. J. Chem. 1989, 42, 2021], während (+)-(4R,8R)-alpha-Bisabolol Bestandteil des Atalantia monophylla corren oils [O'Donnel, G.W.; Sutherland, M. D. Aust. J. Chem. 1989, 42, 2021 Babin, D.; Fourneron, J. D.; Julia, M.; Tetrahedron 1981, 37 (suppl.] und dessen Enantiomer (–)-(4S,8S)-alpha-Bisabolol einer der Hauptbestandteile der deutschen Kamille [Jellinek, J. S.; Parf. Cosm. Aromes 1984, 57, 55] ist

(–)-(4S,8S)-alpha-Bisabolol wird im großen industriellen Maßstab für zahlreiche Anwendungen im Kosmetik- und Riechstoffbereich hergestellt, z.B. zum Einsatz in Schutzcremes, Lotionen, Deodorants etc., und zwar insbesondere wegen seiner antiinflammatorischen, baktereostatischen und antimycocitischen Eigenschaften [C. R.; Fleischhauer, J.; Beyer, J.; Reinhard, E.; Planta Med. 1990, 56, 456].

Lange Zeit wurde die absolute Konfiguration der einzelnen Enantiomeren des alpha-Bisabolol nicht eindeutig bestimmt. X.-J. Chen, A. Archelas, R. Forstoss in J. Org. Chem. 1993, 58, 5528 beschreiben dann aber schließlich ein Verfahren zur Herstellung der einzelnen Isomeren durch enantioselektive Hydrolyse, ausgehend von (4S,8RS)- und (4R,8RS)-8,9-Epoxy-p-Menth-1-en.

Aufgrund seiner beschriebenen Wirkungen besteht ein ständiger Bedarf an (+), (–) und (+/–)-alpha-Bisabolol, und/oder (+)-epi, (–)-epi und (+/–)-epi-alpha-Bisabolol, d.h. an Verbindungen der Formel A in der geschlängelte Linien jeweils unabhängig voneinander für eine S- oder R-Konfiguration am zugehörigen C-Atom stehen. So wurden in der Vergangenheit eine Vielzahl von Verfahren und Prozessen zur Herstellung von Bisabolol ausgehend von Nerolidol beschrieben.

Die erste katalytische Cyclisierung von Farnesol wurde 1913 beschrieben, als man beobachtete, dass bei einer Reaktionsausführung in Anwesenheit von Kaliumhydrogensulfat neben den erwarteten Kohlenwasserstoffen auch einige mono- und bicyclische Verbindungen gefunden wurden [F. M. Semmler, K. E. Spornitz, Chem. Ber. 46, 4024 (1913)]. Spätere Arbeiten indentifizierten dann diese cyclischen Verbindungen als Verbindungen der Bisabolen- und Cadalen-Klasse.

1925 wurde erstmals eine sorgfältige Untersuchung durchgeführt, bei der ausgehend von Nerolidol durch Säurekatalyse Produkte wie Farnesen, Bisabolen und Bisabolol erhalten wurden (L. Ruzicka, E. Capato, Helv. Chim. Acta 8, 259 (1925). Es wurde insbesondere gezeigt, dass Nerolidol durch Zusatz von Acetanhydrid, anschließenden Umsatz mit Essigsäure/Schwefelsäure oder Ameisensäure bei Raumtemperatur und anschließende Verseifung ein Gemisch liefert, welches Bisabolol und Farnesol umfasst.

1968 berichtet dann Gutsche [C. D. Gutsche, J. R. Maycock, C. T. Chang, Tetrahedron 24, 859] über die säurekatalysierte Cyclisierung von Farnesol und Nerolidol. Ausgehend von Farnesol oder Nerolidol wurden zunächst durch Umsatz mit Ameisensäure die entsprechenden Formiate erhalten, die dann in einem zweiten Schritt zu den Alkoholen verseift wurden. Nach dieser Vorgehensweise entstehen jedoch Substanzgemische, die neben Bisabolol auch Farnesole enthalten. Eine anschließende destillative Aufreinigung in hochangereichertes Bisabolol erweist sich als schwierig, insbesondere weil alpha-Bisabolol und cis, cis-Farnesol über nahezu identische Siedepunkte verfügen und die nach der beschriebenen Vorgehensweise erhaltenen Substanzgemische bis zu 5% cis, cis-Farnesol enthalten.

Weitere Synthesen von Bisabolol wurden von Ruzicka und Liguari [L. Ruzicka, M. Liguari, Helv. Chim. Acta 15, 3, (1932)] und durch Manjarrez und Guzmann [A. Manjarrez, A. Guzmann, J. Org. Chem. 31, 348, (1966)] beschrieben. Die säurekatalysierte Cyclisierung in Gegenwart von Ameisensäure in Pentan bzw. AlCl3 in Ether [N. H. Andersen, D. D. Syrdal, Tetrahedron Lett., 1972, 2455], KHSO4 [G. Brieger, T. J. Nestrick, C. McKenna J. Org. Chem., 34, 3789, (1969)] und BF3-Etherat in Methylenchlorid [Y. Ohta, Y. Hirase, Chem. Lett., 1972, 263] wurde ebenfalls beschrieben.

K. Uneyama berichtet dann über eine elektrochemische Darstellungsmethode [K. Uneyama, Y. Masatsugu, T. Ueda, S. Torii, Chem. Lett., 1984, 529]; dabei wird auch über die Herstellung von DL-Bisabolol aus DL-Nerolidol berichtet. Während die zuvor vorgestellten von Nerolidol ausgehenden Verfahren selten zu Bisabolol-Ausbeuten über 30% führten, wurden mit elektrochemischen Verfahren Ausbeuten bis zu 52% erhalten.

WO 2004/033401 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von alpha-Bisabolol, worin Nerolidol in einer Stufe mit einem Gemisch bestehend aus einem Keton, einer Sulfonsäure und Perchlorsäure umgesetzt wird. Dieses Verfahren zeichnet sich unter anderem dadurch aus, dass es zu einem besonders reinen alpha-Bisabolol führt und insbesondere das bei den zuvor beschriebenen Verfahren als Nebenprodukt in einer Ausbeute von bis zu 40% entstehende (+), (–) oder (+/–)-Farnesol nur in vergleichsweise geringen Konzentrationen entsteht.

Den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von Bisabolol ist gemeinsam, dass regelmäßig in mehr oder weniger großen Mengen auch Farnesole entstehen. Die Anwesenheit von Farnesol in Produktgemischen neben Bisabolol ist jedoch unerwünscht, weil Farnsolen ein allergenes Potential zugeschrieben wird, welches insbesondere die Verwendung in kosmetischen Produkten problematisch macht. Bei der Entwicklung von Kosmetikprodukten sind nämlich nicht allein die kosmetischen Eigenschaften von Interesse, sondern es muss auch der Unbedenklichkeit der enthaltenen Substanzen gegenüber Mensch und Umwelt in höchstem Maße Rechnung getragen werden. Zum Wert eines neuen Produktes tragen insbesondere verbesserte toxikologische, ökotoxikologische und dermatologische Eigenschaften bei. Aus dermatologischer Sicht soll ein Kosmetikprodukt keine hautreizenden, sensibilisierenden und/oder photosensibilisierenden Eigenschaften aufweisen. Insoweit wird die Anwesenheit von Farnesol in Kosmetikprodukten in zunehmendem Maße als problematisch empfunden. Von der IFRA (International Fragrance Association) wurden Farnesol sowie eine Reihe weiterer Mono- und Sesquiterpene in eine Unterkategorie 2 eingeordnet, welche Produkte enthält, deren allergenes Potential zwar weniger häufig aber immer noch bei einer signifikant hohen Anzahl an Probanden beobachtet wird. Die zulässigen Einsatzkonzentrationen der in Unterkategorie 2 enthaltenen Verbindungen wurden in verschiedenen Produktkategorien limitiert.

Es wurde bereits erwähnt, dass die destillative Trennung von alpha-Bisabolol und Farnesol insbesondere deshalb schwierig ist, weil alpha-Bisabolol und cis, cis-Farnesol über nahezu identische Siedepunkte verfügen. Wenn Produktgemische, die neben dem erwünschten alpha-Bisabolol auch einen nennenswerten Anteil an Farnesolen umfassen, dennoch destillativ aufgetrennt werden sollen, so ist zum Erreichen zumindest eines gewissen Erfolges eine derart lange thermische Belastung erforderlich, dass es zu einem hohen Maße an Nebenreaktionen und insbesondere zur Zersetzung der zuvor synthetisierten Verbindungen kommt.

Es war deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren anzugeben, welches die Trennung von alpha-Bisabolol und Farnesol(en) ermöglich, so dass insgesamt ein Produkt bzw. Produktgemisch erhalten werden kann, das zumindest im Wesentlichen frei ist von Farnesol(en) und das zumindest im Wesentlichen, vorzugsweise zu mehr als 98 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge des Produktgemisches aus alpha-Bisabolol besteht.

Vorzugsweise sollte ein nach dem Verfahren hergestelltes Produktgemisch einen Anteil von zumindest 98 Gew.-% Bisabolol und einen Anteil an Farnesol von weniger als 0,5 Gew.-% enthalten.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zum Verestern von Farnesol in einer Mischung umfassend alpha-Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile, mit folgenden Schritten:

  • – Bereitstellen oder Herstellen der besagten Mischung (umfassend alpha-Bisabolol, Farnesol und gegebenenfalls weitere Bestandteile),
  • – Hinzufügen von (i) einer oder mehreren Stickstoffbasen und (ii) einer oder mehreren Verbindungen der Formel B worin

    R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder mehr C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2, 3 oder mehr C-Atomen bedeuten,

    X F, Cl, Br oder I bedeutet,
  • – Verestern von Farnesol mit der oder den Verbindung(en) der Formel B bei einer Reaktionstemperatur von –20 bis 50°C, und
  • – Trennen des alpha-Bisabolols und des durch Umsetzung des Farnesols mit der oder den Verbindung(en) der Formel B gebildeten Esters voneinander.

Dabei wird die eingesetzte Mischung umfassend Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile vorzugsweise nach einem der oben diskutierten Verfahren hergestellt, vorzugsweise nach dem Verfahren gemäß WO 2004/033401. Alternative Verfahren zur Herstellung von alpha-Bisabolol, insbesondere solche, die von Nerolidol als Edukt ausgehen, können alternativ zur Herstellung von Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile umfassende Mischungen eingesetzt werden.

Der Begriff „alpha-Bisabolol" umfasst dabei im Rahmen dieses Textes (+)-alpha-Bisabolol, (–)-alpha-Bisabolol, (+)-epi-alpha-Bisabolol und (–)-epi-alpha-Bisabolol sowie Mischungen von zwei, drei oder sämtlichen der genannten Isomeren des alpha-Bisabolol. Insbesondere umfasst der Begriff "alpha-Bisabolol" racemische Gemische von (+/–)-alpha-Bisabolol und/oder (+/–)-epi-alpha-Bisabolol.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass sich das in der Mischung vorliegende Farnesol in Gegenwart von Stickstoffbase(n) mit der oder den Verbindungen der Formel B (wie oben angegeben) zu einem Ester umsetzt, während das gleichzeitig in der Mischung vorliegende alpha-Bisabolol allenfalls in geringem Umfang verestert wird.

Die Verbindung(en) der Formel B haben sich überraschenderweise als äußerst selektive Veresterungsreagenzien erwiesen, die bei Zusatz zu einem Gemisch aus alpha-Bisabolol und Farnesol hoch selektiv die Farnesole verestern, während das alpha-Bisabolol allenfalls in äußerst geringem Umfang verestert wird.

In den erfindungsgemäßen Verfahren reicht die eingesetzte Menge der einen oder mehreren Verbindungen (Aroylhalogenide) der Formel B (wie oben angegeben) vorzugsweise aus, die in der Mischung vorhandene Menge an Farnesol zu verestern. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass neben alpha-Bisabolol und Farnesol noch weitere Alkohole in der Mischung vorliegen können, zum Beispiel Eduktmaterial aus der Bisabolol-Synthese, insbesondere also Nerolidol. In Anwesenheit weiterer Alkohole (neben alpha-Bisabolol und Farnesol) kommt es zu Konkurrenzreaktionen hinsichtlich der Veresterung, was gegebenenfalls bei der vorzugsweise einzusetzenden Menge an Verbindung(en) der Formel B zu berücksichtigen ist.

Insbesondere dann, wenn der Anteil weiterer Alkohole (neben alpha-Bisabolol und Farnesol) nur gering ist, liegt das molare Verhältnis von Farnesol zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindung(en) der Formel B bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 1:50, vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 1:5. Mit derartigen molaren Verhältnissen lässt sich regelmäßig mit hoher Selektivität das in der Mischung vorhandene Farnesol vollständig verestern.

Enthält die zu behandelnde Mischung neben alpha-Bisabolol und Farnesol einen oder mehrere sekundäre Alkohole und/oder einen oder mehrere weitere primäre Alkohole, so wird das molare Verhältnis der Gesamtmenge an primären und sekundären Alkoholen zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindungen der Formel B vorzugsweise so eingestellt, dass es im Bereich von 1:1 bis 1:50 liegt, vorzugsweise im Bereich von 1:1 oder 1:5. Auf diese Weise wird gewährleistet, dass die Menge an der oder den Verbindung(en) der Formel B (Aroylhalogenide) zumindest ebenso groß ist wie die Menge an sekundären und primären Alkoholen (wie Farnesol und Nerolidol).

Die Umsetzung einer Mischung umfassend alpha-Bisabolol und Farnesol ist im folgenden Schema 1 vereinfacht dargestellt. Die gezeigten Isomere des alpha-Bisabolols bzw. des Farnesols sind hierbei lediglich als beispielhaft zu verstehen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden eine oder mehrere Stickstoffbasen eingesetzt. Die eingesetzte Menge an Stickstoffbase(n) wird vorzugsweise so gewählt, dass die bei Umsetzung der Mischung (genauer gesagt: der darin enthaltenen Alkohole) mit der oder den Verbindung(en) der Formel B frei werdende Säure durch die Stickstoffbase vollständig bzw. zumindest im Wesentlichen vollständig neutralisiert werden kann. Die einzusetzende Menge an Stickstoffbase wird folglich in Abhängigkeit von der Menge der zu veresternden Alkohole in der Mischung und/oder von der Menge der Verbindung(en) der Formel B gewählt, die zur Veresterung eingesetzt wird. Das molare Verhältnis von Stickstoffbase zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindung(en) der Formel B wird vorzugsweise im Bereich von 1:1 und 100:1 gewählt, bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 5:1, insbesondere wenn das molare Verhältnis der Gesamtmenge an primären und sekundären Alkoholen (einschließlich Farnesol und gegebenenfalls Nerolidol) zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindungen der Formel B im Bereich von 1:1 bis 1:5 liegt.

Alternativ zum Einsatz von Stickstoffbasen ist der Einsatz sonstiger, insbesondere organischer Basen möglich. Stickstoffbasen besitzen jedoch den Vorteil, dass sie in Produktmischungen aus den oben beschriebenen alpha-Bisabolol-Syntheseverfahren, das heißt in Produktmischungen, die alpha-Bisabolol und Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile umfassen, in ausreichend hoher Konzentration löslich sind. Sofern eine andere (insbesondere organische) Base eine ausreichend hohe Löslichkeit in einer zu behandelnden Mischung (mit alpha-Bisabolol und Farnesol) besitzt, ist ihr Einsatz als Alternative zum Einsatz einer Stickstoffbase in einem erfindungsgemäßen Verfahren möglich.

Je nach Herstellungsverfahren umfassen zu behandelnde Mischungen neben Bisabolol und Farnesol insbesondere die folgenden Bestandteile: Nerolidol; Eliminierungsprodukte des Bisabolols (Bisabolene); Eliminierungsprodukte des Farnesols (Farnesene); Veretherungsprodukte des Farnesols (Difarnesylether); Umlagerungsprodukte des Bisabolols und/oder des Farnesols und/oder des Nerolidols; Sesquiterpene und Sesquiterpenalkohole.

Für die in dem erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzenden Verbindung der Formel B bedeuten R1, R2, R3, R4, R5 unabhängig voneinander vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Methoxy oder Ethoxy.

Insbesondere, wenn die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben, bedeutet in Formel B der Rest X vorzugsweise Cl oder Br. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Benzoylchlorid oder Benzoylbromid als Verbindung der Formel B. Der Einsatz von Benzoylchlorid ist hierbei ganz besonders bevorzugt.

In einem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Stickstoffbase vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Alkanamine mit 1, 2, 3 oder mehr C-Atomen, Benzolamine, Alkanarylamine und Alkandiamine.

Besonders bevorzugt ist der Einsatz der folgenden Stickstoffbasen: Pyridin, Anilin, Diethylamin, Triethylamin, N-Methylethanamin, N,N-Dimethyl-1-propanamin, 1,4-Butandiamin, 2-Ethyl-anilin, 3-Ethyl-anilin, 4-Ethyl-anilin und N-Ethyl-anilin.

In einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren wird die Mischung umfassend Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile zunächst mit der bzw. den Stickstoffbase(n) versetzt. Dann wird bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 50°C (vorzugsweise 0°C bis 15°C) die Verbindung bzw. die Verbindungen der Formel B hinzudosiert, vorzugsweise über einen Zeitraum im Bereich von 10 Minuten bis 4 Stunden (bevorzugt 30 bis 60 Minuten). Anschließend wird vorzugsweise über einen Zeitraum von 1 bis 60 Stunden (bevorzugt 10 bis 24 Stunden) nachgerührt. Anschließend wird das erhaltene Gemisch (umfassend Bisabolol und den Ester des Farnesols) aufgearbeitet bzw. gereinigt (zur Aufarbeitung/Reinigung siehe unten). Hinsichtlich der bevorzugten Auswahl von Stickstoffbase(n) und Verbindung(en) der Formel B verweisen wir auf unsere obigen Ausführungen.

Zur Herstellung eines alpha-Bisabolol umfassenden Produktes umfasst ein erfindungsgemäßes Verfahren folgenden Schritte:

  • – Umsetzen von Nerolidol zu einem alpha-Bisabolol und Farnesol umfassenden Produktgemisch,
  • – Verestern des Farnesols in dem Produktgemisch mit den übrigen Schritten erfindungsgemäßen Verfahrens.

Dabei gilt hinsichtlich der bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens zur Veresterung des Farnesols das Vorgesagte entsprechend.

Die erfindungsgemäßen Verfahren (i) zum Verestern von Farnesol in einer Mischung umfassend alpha-Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile bzw. (ii) zur Herstellung eines alpha-Bisabolol umfassenden Produktes werden durch eine Aufarbeitung/Reinigungsoperation komplettiert. Im Rahmen der Aufarbeitung/Reinigungsoperation werden das alpha-Bisabolol und der durch Umsetzung des Farnesols mit der Verbindung der Formel B gebildete Ester vorzugsweise voneinander getrennt.

Eine besonders bevorzugte Aufarbeitung/Reinigungsoperation umfasst die folgenden Schritte:

  • – Zusetzen von Wasser und einem organischen Lösungsmittel zu dem resultierenden Gemisch, so dass sich eine wässrige und eine organische Phase bilden, wobei (i) alpha-Bisabolol und durch Umsetzung des Farnesols mit der Verbindung der Formel B gebildeter Ester in die resultierende organische Phase und (ii) wasserlösliche Verbindungen in die resultierende wässrige Phase gelangen,
  • – Abtrennen der organischen Phase von der wässrigen Phase,
  • – Destillatives Abtrennen des alpha-Bisabolols aus der organischen Phase.

Nach Trennung des alpha-Bisabolols von dem durch Umsetzung des Farnesols mit der Verbindung der Formel B gebildeten Ester umfasst das gebildete Produkt weder Farnesol noch den besagten Ester. Typischerweise, zum Beispiel nach Durchführung einer fraktionierten Destillation, liegt alpha-Bisabolol in hochreiner Form vor, so wie es von der kosmetischen Industrie gewünscht wird.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1: Herstellung von alpha-Bisabolol

In einer Standardapparatur bestehend aus einem 2000 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 266,4 g (1,2 mol) (+/–) Nerolidol und 528 g (9,1 mol) Aceton vorgelegt. Dann wurde bei 10°C innerhalb von 30 min eine Lösung aus 22 g (0,192 mol) Methansulfonsäure und 10,8 g (67 mmol) Perchlorsäure 60%ig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 15°C gerührt und nach erfolgter GC-Kontrolle aufgearbeitet.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 500 g Wasser und 200 g Diethylether er versetzt und danach die org. Phase abgetrennt wurde. Die org. Phase wurde dann mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 268 g Rohprodukt.

Gaschromatograph (Shimadzu GC14A, DB-1, 30 m, 100–240°C/min);

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min; 47,2%

(+/–)-Farnesol (Summe der 4 Isomere cis/cis; cis/trans; trans/cis; trans/trans)

Rt = 12,3–12,7 min (2,4%)

Das Rohprodukt umfasste zudem erhebliche Mengen an nicht umgesetztem Nerolidol und Farnesene sowie weiterer Sesquiterpenkohlenwasserstoffe.

Beispiel 2: Herstellung von alpha-Bisabolol

In einem 2000 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 264 g (1,2 mol) (+/–)-Nerolidol und 528 g (9,1 mol) Aceton vorgelegt. Dann wurde bei 15°C innerhalb von 40 min 10,8 g (67,2 mmol) Perchlorsäure 60%ig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 20°C nachgerührt und nach erfolgter GC Kontrolle aufgearbeitet.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 500 g Wasser und 200 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Die organische Phase wurde dann mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 272 g Rohprodukt.

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (23,4%)

(+/–)-Farnesol Rt = 12,3–12,7 min (17,4%)

Bisabolen (aufgrund Eliminierung aus Bisabolol) Rt = 9,5–10,3 min (55,4%)

Beispiel 3.1: Herstellung Bisabolylformiat

In einem 2000 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler und Thermometer wurden 264 g (1,2 mol) (+/–)-Nerolidol und 100 g Hexan vorgelegt. Dann wurde bei einer Temperatur von 10–15°C innerhalb von 60 min 92 g (2 mol) Ameisensäure zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 10–15°C gerührt und nach erfolgter GC-Kontrolle aufgearbeitet.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 500 g Wasser versetzt wurde. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 300 g Rohprodukt.

GC Bedingungen Siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolylformiat Rt = 14,1 min (38,9%)

(+/–)-Farnesylformiat Rt = 14,3–14.9 min (29,7%)

Beispiel 3.2: Herstellung von alpha-Bisabolol

In einem 2000 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 300 g (0,8 mol) Rohgemisch aus Beispiel 3.1, 400 g Methanol vorgelegt und anschließend bei einer Temperatur von 20–40°C innerhalb von 15 min mit 480 g 10%ige Natronlauge versetzt. Anschließend wurde 2 Stunden bei 30°–40°C nachgerührt und nach erfolgter GC Kontrolle aufgearbeitet.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 400 g Wasser und 200 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Die organische Phase wurde dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 259,2 g Rohprodukt.

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (37,3%)

(+/–)-Farnesol Rt = 12,3–12,7 min (28,9%)

Beispiel 4: Verestern von Farnesol in Mischungen mit alpha-Bisabolol und Abtrennen des alpha-Bisabolols aus dem resultierenden Gemisch

In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler; Tropftrichter und Thermometer wurden 67 g Rohprodukt [Bisabolol/Farnesol-Gemisch aus Beispiel 1; enthält 2,4% (7,3 mmol) Farnesole], 5 g (0,049 mol) Triethylamin vorgelegt und bei einer Temperatur von 5–10°C innerhalb von 15 min mit 6,5 g (0,046 mol) Benzoylchlorid versetzt. Anschließend rührt man 8 Stunden bei dieser Temperatur nach und arbeitet nach erfolgter GC-Kontrolle auf.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 100 g Wasser und 100 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Anschließend wurde die organische Phase zunächst mit 50 g 5%iger Salzsäure und anschließend mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 68,9 g Rohprodukt.

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (48,9%)

(+/–)-Farnesol Rt = 12,3–12,7 min (nicht nachweisbar)

Die anschließende destillative Reinigung erfolgte an einer 1 m Drehbandkolonne

Es wurden 27,3 g alpha-Bisabolol erhalten

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (99,8%)

(+/–)-Farnesol Rt = 12,3–12,7 min (nicht nachweisbar)

Beispiel 5: Verestern von Farnesol in Mischungen mit alpha-Bisabolol und Abtrennen des alpha-Bisabolols aus dem resultierenden Gemisch

In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler; Tropftrichter und Thermometer wurden 68 g Rohprodukt [Bisabolol/Farnesol-Gemisch aus Beispiel 2; enthält 17,4% (0,053 mol) Farnesole], 35,5 g (0,48 mol) Diethylamin vorgelegt und bei einer Temperatur von 5–10°C innerhalb von 45 min mit 22,9 g (0,16 mol) Benzoylchlorid versetzt. Anschließend rührt man 10 Stunden bei dieser Temperatur nach und arbeitet nach erfolgter GC-Kontrolle auf.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 150 g Wasser und 100 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Anschließend wurde die organische Phase zunächst mit 100 g 5%iger Salzsäure und anschließend mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 73,5 g Rohprodukt.

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (24,3%)

(+/–)-Farnesol Rt = 12,3–12,7 min (nicht nachweisbar)

Die anschließende destillative Reinigung erfolgte an einer 1 m Drehbandkolonne

Es wurden 16,3 g alpha-Bisabolol erhalten

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (99,7%)

(+/–)-Farnesol Rt = 12,3–12,7 min (< 0,1%)

Beispiel 6: Verestern von Farnesol in Mischungen mit alpha-Bisabolol und Abtrennen des alpha-Bisabolols aus dem resultierenden Gemisch

In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler; Tropftrichter und Thermometer wurden 64 g Rohprodukt [Bisabolol/Farnesol-Gemisch aus Beispiel 3.2; enthält 28,9% (0,083 mol) Farnesole], 74 g (1 mol) Diethylamin vorgelegt und bei einer Temperatur von 5–10°C innerhalb von 60 min mit 61,3 g (0,33 mol) Benzoylbromid versetzt. Anschließend rührt man 15 Stunden bei dieser Temperatur nach und arbeitet nach erfolgter GC-Kontrolle auf.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 150 g Wasser und 100 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Anschließend wurde die organische Phase zunächst mit 100 g 5%iger Salzsäure und anschließend mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 81,9 g Rohprodukt.

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (39,7%)

(+/–)-Farnesol Rt = 12,3–12,7 min (0%)

Die anschließende destillative Reinigung erfolgte an einer 1 m Drehbandkolonne

Es wurden 28,9 g alpha-Bisabolol erhalten

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (99,8%)

(+/–)-Farnesol Rt = 12,3–12,7 min (nicht nachweisbar)

Beispiel 7: Verestern von Farnesol in Mischungen mit alpha-Bisabolol und Abtrennen des alpha-Bisabolols aus dem resultierenden Gemisch

In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 68 g Rohprodukt (Bisabolol/Farnesol-Gemisch aus Beispiel 2; enthält 17,4% (0,053 mol) Farnesole] 46,8 g (0,6 mol) Pyridin vorgelegt und bei einer Temperatur von 0°C bis 5°C innerhalb von 45 min. mit 37,2 g (0,2 mol) Benzoylbromid versetzt. Anschließend rührte man 15 Stunden bei dieser Temperatur nach und arbeitete nach erfolgter GC Kontrolle auf.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 200 g Wasser und 100 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Anschließend wurde die organische Phase zunächst mit 100 g 5%iger Salzsäure und danach mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 75,5 g Rohprodukt.

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (25,3%)

(+/–)-Farnesole Rt = 12,3–12,7 min (< 0,1%)

Die anschließende destillative Reinigung erfolgte an einer 1 m Drehbandkolonne

Es wurden 17,2 g alpha-Bisabolol erhalten.

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (99,9%)

(+/–)-Farnesole Rt = 12,3–12,7 min (< 0,1%)

Beispiel 8: Verestern von Farnesol in Mischungen mit alpha-Bisabolol und Abtrennen des alpha-Bisabolols aus dem resultierenden Gemisch

In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 68 g Rohprodukt [Bisabolol/Farnesol-Gemisch aus Beispiel 3.2; enthält 37,3% (0,11 mol) Farnesole] 60,5 g (0,5 mol) Ethylanilin vorgelegt und bei einer Temperatur von 5°C bis 10°C innerhalb von 45 min. mit 36,7 g (0,2 mol) 4-Ethoxybenzoylchlorid versetzt. Anschließend rührte man 24 Stunden bei dieser Temperatur nach und arbeitete nach erfolgter GC Kontrolle auf.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 200 g Wasser und 100 g Diethylether versetzt und danach die org. Phase abgetrennt wurde. Anschließend wurde die org. Phase zunächst mit 100 g 5%iger Salzsäure und danach mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 73,5 g Rohprodukt.

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

Alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (39,3%)

(+/–)-Farnesöle Rt = 12,3–12,7 min (< 0,1%)

Die anschließende destillative Reinigung erfolgte an einer 1 m Drehbandkolonne.

Es wurden 25,5 g alpha-Bisabolol erhalten.

GC-Bedingungen siehe Beispiel 1

alpha-Bisabolol Rt = 11,9 min (99,8%)

(+/–)-Farnesole Rt = 12,3–12,7 min (nicht nachweisbar)


Anspruch[de]
Verfahren zum Entfernen von Farnesol aus Mischungen enthaltend alpha-Bisabolol und Farnesol, umfassend die Schritte:

– Bereitstellen oder Herstellen der besagten Mischung,

– Hinzufügen von (i) einer oder mehreren Stickstoffbasen und (ii) einer oder mehreren Verbindungen der Formel B worin

R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder mehr C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2, 3 oder mehr C-Atomen bedeuten und

X F, Cl, Br oder I bedeutet,

– Verestern von Farnesol mit der oder den Verbindung(en) der Formel B bei einer Reaktionstemperatur von –20 bis 50°C, und

– Trennen des alpha-Bisabolols und des durch Umsetzung des Farnesols mit der oder den Verbindung(en) der Formel B gebildeten Esters voneinander.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die eingesetzte Menge der einen oder mehreren Verbindungen der Formel B ausreicht, die in der Mischung vorhandene Menge an Farnesol zu verestern. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das molare Verhältnis von Farnesol zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindungen der Formel B im Bereich von 1:1 bis 1:50 liegt, vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 1:5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Mischung einen oder mehrere sekundäre Alkohole und/oder neben Farnesol einen oder mehrere weitere primäre Alkohole enthält und das molare Verhältnis der Gesamtmenge an primären und sekundären Alkoholen zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindungen der Formel B im Bereich von 1:1 bis 1:50 liegt, vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 1:5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die eingesetzte Menge an Stickstoffbase ausreicht, um die bei der Veresterung freiwerdende Säure zu neutralisieren. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das molare Verhältnis von Stickstoffbase zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindungen der Formel B im Bereich von 1:1 und 100:1 liegt, vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 5:1. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei in der Mischung ein oder mehrere weitere Bestandteile vorhanden sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Nerolidol, Eliminierungsprodukte des alpha-Bisabolol, Eliminierungsprodukte des Farnesol, Eleminierungsprodukte des Nerolidols, Veretherungsprodukte des Farnesols, der Sesquiterpene und der Sesquiterpenalkohole. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzoylchlorid und Benzoylbromid. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Stickstoffbase ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Alkanamine mit 1, 2, 3 oder mehr C-Atomen, Benzolamine, Alkanarylamine und Alkandiamine. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Stickstoffbase ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Pyridin, Anilin, Diethylamin, Triethylamin, N-Methylethanamin, N,N-Dimethyl-1-propanamin, 1,4-Butandiamin, 2-Ethyl-anilin, 3-Ethyl-anilin, 4-Ethyl-anilin und N-Ethyl-anilin. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das alpha-Bisabolol und Farnesol umfassende Gemisch durch Umsetzen von Nerolidol erhalten wird. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 13, weiter umfassend die folgenden Schritte:

– Zusetzen von Wasser und einem organischen Lösungsmittel zu dem resultierenden Gemisch, so dass sich eine wässrige und eine organische Phase bilden, wobei (i) alpha-Bisabolol und durch Umsetzung des Farnesols mit der Verbindung der Formel B gebildeter Ester in die resultierende organische Phase und (ii) wasserlösliche Verbindungen in die resultierende wässrige Phase gelangen,

– Abtrennen der organischen Phase von der wässrigen Phase,

– Destillatives Abtrennen des alpha-Bisabolol aus der organischen Phase.






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