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Dokumentenidentifikation DE102005038992A1 03.05.2007
Titel Mittel gegen Einzeller sowie dessen Verwendung
Anmelder Gottardi, Waldemar, Dr., Innsbruck, AT
Vertreter Harders, G., Dr.rer.nat., Pat.-Anw., 23879 Mölln
DE-Anmeldedatum 16.08.2005
DE-Aktenzeichen 102005038992
Offenlegungstag 03.05.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 03.05.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/185(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse A61P 33/02(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   A01N 41/08(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   
Zusammenfassung Ein Mittel gegen Einzeller (Protozoen), wie z. B. Amoeben, Trichomonaden oder Leishmanien, enthält N-Chlortaurin oder eines seiner Salze in wässriger Lösung, beispielsweise in Konzentrationen von 0,01 bis 10%. Es eignet sich zur Behandlung von durch Einzeller verursachten Infektionskrankheiten.

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel, das geeignet ist zum Abtöten von Einzellern (Protozoen) bzw. zur Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Einzeller hervorgerufen werden, sowie die Verwendung des Mittels.

Einzeller (Protozoen) können verschiedenartige Erkrankungen hervorrufen, wie zum Beispiel Hornhautentzündung (Keratitis) und Darmentzündung durch Amoeben [11], Scheidenentzündung durch Trichomonaden [12], Hautgeschwüre durch Leishmanien [13].

Diese Erreger können nicht mit gängigen Antibiotika, sondern nur mit speziellen Medikamenten behandelt werden, welche zum Teil erhebliche unerwünschten Wirkungen haben [1]. Zudem kommt es häufig zu Resistenzentwicklungen [2]. Auch mild wirksame Desinfektionsmittel und Antiseptika, wie zum Beispiel Octenidin oder Taurolidin, wirken nicht [3]

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass N-Chlortaurin (NCT), insbesondere in Form seiner Salze, wie z.B. des Natrium-Salzes (NCT-Na), gegen Einzeller ausgezeichnet abtötend wirkt. Diese Wirkung kann durch Zusatz von Ammoniumsalzen, wie z.B. Ammoniumchlorid, oder Aminverbindungen, zu NCT noch verstärkt werden.

NCT-Na wird in vivo hervorragend vertragen, was am Auge, im Mittelohr, am äußeren Ohr, in den Nasennebenhöhlen, auf Hautgeschwüren, in der Mundhöhle und der Harnblase nachgewiesen werden konnte [4-10].

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Mittel zu schaffen, das eine erfolgreiche Therapie von durch Einzeller verursachten Krankheiten, u.a. von Augenentzündungen, Scheidenentzündungen und Hautgeschwüren, unter schonenden Bedingungen und mit einem minimalen Risiko für den Patienten ermöglicht. Im Falle der Spermatozoen ist die Aufgabe, ein Mittel zu schaffen, welches zur Verhütung der Befruchtung eingesetzt wird.

Gelöst wird diese Aufgabe erfindungsgemäß durch ein gattungsgemäßes Mittel mit den Merkmalen des kennzeichnenden Teils des Hauptanspruchs. Die Unteransprüche geben bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung wieder.

Das erfindungsgemäße Mittel zur Behandlung von durch Einzeller verursachten Krankheiten kann auf folgende Weise auf die betroffenen äußeren und inneren Oberflächen appliziert werden:

  • – Spülungen;
  • – Inhalation;
  • – Versprühen;
  • – Aufpinseln;
  • – Zäpfchen;
  • – Eintropfen
  • – oral (Verschlucken).

Als übliche Zusatzstoffe können dem erfindungsgemäßem Mittel u.a. beispielsweise folgende Stoffe zugegeben werden:

  • – Kochsalz, z.B. zum Einstellen einer isotonischen Lösung;
  • – Puffersubstanzen;
  • – Stabilisatoren;
  • – Geschmacks- und Geruchskorrigentien
  • – Konservierungsmittel.

Als spezielle Zusatzstoffe können dem erfindungsgemäßem Mittel u.a. beispielsweise folgende Stoffe zugegeben werden, die die protozoide Wirkung des N-Chlortaurins verstärken:

  • – Ammoniumsalze, wie z.B. Ammoniumchlorid
  • – Aminoverbindungen, wie z.B. Aminosäuren

Die Konzentration des N-Chlortaurin kann in weiten Grenzen schwanken und beispielsweise im Bereich von 0.001 bis 50% liegen, vorzugsweise im Bereich von 0.1 bis 10%, insbesondere 0.5 bis 2%. In der praktischen Anwendung hat sich eine Konzentration von ca. 1% als zweckmäßig erwiesen, insbesondere bei einer Behandlung durch Spülung oder Versprühen.

Die in dieser Anmeldung angegebenen %-Angaben beziehen sich, soweit nicht anders angegeben, auf Gew.-%.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1:

Acanthamoeba wurde auf Agarplatten mit einem Bakterienrasen von Klebsiella pneumoniae als Nahrungsquelle gezüchtet. Nach Erreichen des Zystenstadiums wurde 1%ige N-Chlortaurinlösung auf den Agar geschichtet für 1 Stunde. Nach einer Stunde wurde ein Block aus dem Agar ausgeschnitten und auf einen frischen, mit Klebsiellen beschichteten Agar gelegt. Im Gegensatz zu Kontrollen, die mit Phosphatpuffer anstatt N-Chlortaurin behandelt wurden, kam es bei den Proben zu keinem Anwachsen der Amöben mehr.

Beispiel 2:

Acanthamoeba wurde auf Agarplatten, die mit Klebsiella pneumoniae beimpft waren, gezüchtet. Im Trophozoitenstadium, noch vor Erreichen des Zystenstadiums, wurde 1%ige N-Chlortaurinlösung auf den Agar geschichtet. Bereits nach 5 Minuten wurde eine Abkugelung der Amöben sichtbar, was auf eine Störung des Wachstumsstadiums hindeutet.

Beispiel 3:

Menschliche bewegliche Spermatozoen wurden in N-Chlortaurinlösung suspendiert. Nach 1 min in 1% N-Chlortaurin und nach 15 min in 0.1% N-Chlortaurin waren 100% dieser Spermien unbeweglich. Nach den selben Zeiten waren 75% in 1% N-Chlortaurin und 64% in 0.1% N-Chlortaurin abgetötet. In 0.01% N-Chlortaurin waren die Spermatozoen nach 55 Minuten zu 100% unbeweglich und zu 67% abgetötet.

Beispiel 4:

Acanthamoeba wurde auf Agarplatten, die mit Klebsiella pneumoniae beimpft waren, gezüchtet. Nach Erreichen des Zystenstadiums wurde eine wässrige Lösung, welche 1%ige N-Chlortaurin und 1% Ammoniumchlorid enthielt, auf den Agar geschichtet für 1 Stunde. Nach einer Stunde wurde ein Block aus dem Agar ausgeschnitten und auf einen frischen, mit Klebsiellen beschichteten Agar gelegt. Im Gegensatz zu Kontrollen, die mit Phosphatpuffer anstatt N-Chlortaurin und Ammoniumchlorid behandelt wurden, kam es bei den Proben zu keinem Anwachsen der Amöben mehr.

Beispiel 5

Leishmanien wurden in axenischem Flüssigmedium in Zellkulturflaschen gezüchtet, in der exponentiellen Wachstumsphase durch Zentrifugation geerntet und im Hämozytometer gezählt. Die Versuchsreihen wurden in Mikrotiterplatten durchgeführt. Jedes Näpfchen der Platten wurde mit 105 Leishmanien/ml beimpft und die Leishmanien dann mit 25 &mgr;M, 0,25 mM bzw. 2 mM N-Chlortaurin behandelt. Nach 1 Stunde, 3 Stunden und 24 Stunden wurden die Platten ausgewertet. Es zeigte sich, daß bei einer Konzentration von 2 mM bereits nach 1 Stunde alle Leishmanien abgetötet waren. Bei einer Konzentration von 0.25 mM waren nach einer Stunde 50% der Leishmanien abgetötet.

Beispiel 6

Trichomonaden wurden in axenischem Flüssigmedium in Zellkulturflaschen gezüchtet, in der exponentiellen Wachstumsphase durch Zentrifugation geerntet und im Hämozytometer gezählt. Die Versuchsreihen wurden in Mikrotiterplatten durchgeführt. Jedes Näpfchen der Platten wurde mit 105 Trichomonaden/ml beimpft und die Leishmanien dann mit 2.5 mM bzw. 3.6 mM N-Chlortaurin behandelt. Nach 1 Stunde und 3 Stunden wurden die Platten ausgewertet. Es zeigte sich, daß bei einer Konzentration von 3.6 mM nach 1 Stunde 40% der Trichomonaden abgetötet waren.

Literatur:

  • 1. Seitz HM, Maier WA. Spezielle Medizinische Parasitologie. In: Köhler W, Eggers HJ, Fleischer R, Marre R, Pfister H, Pulverer G (eds), Medizinische Mikrobiologie. 8 ed. Munich: Urban & Fischer, 2001: 701-48.
  • 2. Weber JT, Courvalin P. An emptying quiver: antimicrobial drugs and resistance. Emerg Infect Dis 2005; 11: 791-3.
  • 3. Kramer A, Daeschlein G, Kammerlander G, Andriessen A, Aspöck C, Bergemann R, Eberlein T, Gerngross H, Görtz G, Heeg P, Jünger M, Koch S, König B, Laun R, Peter UR, Roth B, Ruef Ch, Sellmer W, Wewalka G, Eisenbeiß W. Konsensusempfehlung zur Auswahl von Wirkstoffen für die Wundantiseptik. Hyg Med 2004; 29: 147-57.
  • 4. Nagl M, Pfausler B, Schmutzhard E, Fille M, Gottardi W. Tolerance and bactericidal action of N-chlorotaurine in a urinary tract infection by an omniresistant Pseudomonas aeruginosa. Zent bl Bakteriol 1998; 288: 217-23.
  • 5. Nagl M, Nguyen VA, Gottardi W, Ulmer H, Höpfl R. Tolerability and efficacy of N-chlorotaurine compared to chloramine T for treatment of chronic leg ulcers with purulent coating. Br J Dermatol 2003; 149: 590-7.
  • 6. Neher A, Nagl M, Prieskorn D, Mitchell A, Brown N, Schrott-Fischer A, Miller JM. Tolerability of N-chlorotaurine in the guinea pig middle ear – a pilot study using an improved application system. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004; 113: 76-81.
  • 7. Neher A, Nagl M, Appenroth E, Gstottner M, Wischatta M, Reisigl F, Schindler M, Ulmer H, Stephan K. Acute Otitis Externa: Efficacy and Tolerability of N-Chlorotaurine, a Novel Endogenous Antiseptic Agent. Laryngoscope 2004; 114: 850-4.
  • 8. Neher A, Fischer H, Appenroth E, Lass-Floerl C, Mayr A, Gschwendtner A, Ulmer H, Gotwald TF, Gstöttner M, Kozlov V, Nagl M. Tolerability of N-Chlorotaurine in Chronic Rhinosinusitis Applied via Yamik Catheter. Auris Nasus Larynx 2005; 32
  • 9. Teuchner B, Nagl M, Schidlbauer A, Ishiko H, Dragosits E, Ulmer H, Aoki K, Ohno S, Mizuki N, Gottardi W, Larcher C. Tolerability and efficacy of N-chlo&sgr;otaurine in epidemic keratoconjunctivitis – a double-blind randomized phase 2 clinical trial. J Ocular Pharmacol Ther 2005; 21: 157-65.
  • 10. Unterberger I, Spiss H, Brandauer E, Engelhardt K, Pfausler B, Kampfl A, Schmutzhard E, Nagl M, Fille M, Gottardi W. N-chlorotaurine – local antibacterial therapy in urinary tract infections by omniresistant Pseudomonas aeruginosa. 21. Annual Conference of the Arbeitsgemeinschaft Neurologische Intensivmedizin (AMIN); 2001 Jan 18; Innsbruck.
  • 11. Ficker L, Seal D, Warhust D, Wright P: Acanthamoeba keratitis – resistance to medical therapy. Eye. 1990; 4 (Pt 6):835-8.
  • 12. Sobel JD, Nagappan V, Nyirjesy P. Metronidazole-resistant vaginal trichomoniasis – an emerging problem. N Engl J Med 1999; 341: 292-3.
  • 13. Lira R, Sundar S, Makharia A, Kenney R, Gam A, Saraiva E, Sacks D. Evidence that the high incidence of treatment failures in Indian kala-azar is due to the emergence of antimony-resistant strains of Leishmania donovani. J Infect Dis. 1999 Aug; 180(2):564-7.


Anspruch[de]
Mittel zum Abtöten von Einzellern, gekennzeichnet durch N-Chlortaurin oder eines seiner Salze in wäßriger Lösung. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige N-Chlortaurin Lösung eine Konzentration von 0.01 bis 10% hat. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige N-Chlortaurin Lösung eine Konzentration von 0.5 bis 2% hat. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-Chlortaurin in Form eines Alkalisalzes eingesetzt wird. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß N-Chlortaurin in Form des Natriumsalzes eingesetzt wird. Verwendung von N-Chlortaurin oder eines seiner Salze zur Behandlung von durch Einzeller bedingten Infektionskrankheiten. Verwendung von N-Chlortaurin oder eines seiner Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch Einzeller bedingten Infektionskrankheiten. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die N-Chlortaurin Lösung einen Zusatz von 0.01–10% eine Ammoniumsalzes enthält. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die N-Chlortaurin Lösung einen Zusatz von 0.01–10% einer Aminosäure, z.B. Alanin, enthält.






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