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Dokumentenidentifikation DE69735644T2 03.05.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0000965339
Titel NATEGLINIDE ZUBEREITUNG IN TABLETTENFORM
Anmelder Ajinomoto Co., Inc., Tokio/Tokyo, JP
Erfinder YABUKI, Res. Lab. Ajinomoto Co. Inc., Akira, Kawasaki-shi Kanagawa.ken 210, JP;
KAIDA, Res.Lab. Ajinomoto Co Inc., Masato, Kawasaki-shi Kanagawa-Ken 210, JP;
ANDO, Res. Lab. Ajinomoto Co Inc, Takahiko, Kawasaki-shi Kanagawa-ken 210, JP;
NINOMIYA, Res. Lab.Ajinomoto Co Inc, Nobutaka, Kawasaki-shi Kanawaga-ken 210, JP;
OZAKI, Res. Lab. Ajinomoto Co Inc, Masanao, Kawasaki-shi Kanagawa-ken 210, JP
Vertreter Strehl, Schübel-Hopf & Partner, 80538 München
DE-Aktenzeichen 69735644
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 14.11.1997
EP-Aktenzeichen 979124591
WO-Anmeldetag 14.11.1997
PCT-Aktenzeichen PCT/JP97/04152
WO-Veröffentlichungsnummer 1998022105
WO-Veröffentlichungsdatum 28.05.1998
EP-Offenlegungsdatum 22.12.1999
EP date of grant 05.04.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 03.05.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/195(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 9/20(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 47/38(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablettenzusammensetzung für die Kontrolle des Blutzuckerspiegels von Diabetikern.

Hintergrund der Erfindung

Es ist bekannt, daß N-(Trans-4-isopropylcyclohexancarbonyl)-D-phenylalanin der folgenden Formel (im folgenden als "Verbindung (1)" bezeichnet) eine hervorragende Wirkung zur Senkung des Blutzuckerspiegels zeigt, wenn es oral eingenommen wird, und deshalb ist es als Arzneimittel gegen Diabetes einsetzbar (japanische Patentveröffentlichung zu Einspruchszwecken (im folgenden als "J. P. Kokoku" bezeichnet) Nr. Hei-4-15221.

Es wurde jedoch gefunden, daß wenn Verbindung (1) vor oder nach einer Mahlzeit oral eingenommen wird, um zu verhindern, daß der Blutzuckerspiegel nach der Mahlzeit steigt, die Bioverfügbarkeit der Verbindung verringert ist.

Offenbarung der Erfindung

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Tablettenzusammensetzung bereitzustellen, die rasch absorbiert wird, ohne von der Einnahme von Mahlzeiten beeinflußt zu werden und ohne die wesentlichen Eigenschaften der Verbindung (1) zu beeinträchtigen, nämlich die Wirkung, daß der Blutzuckerspiegel gesenkt wird und die Wirkung nur kurzzeitig ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablettenzusammensetzung, die die Verbindung (1) als aktiven Bestandteil und eine niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose als Zerfallshilfsmittel enthält.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Tablettenzusammensetzung, die einen Füllstoff, vorzugsweise einen Lactose enthaltenden Füllstoff, zusätzlich zu der Verbindung (1) und der niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose enthält.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die vorstehend beschriebene Tablettenzusammensetzung, die außerdem eine Hydroxypropylcellulose als Bindemittel enthält.

Nach der Verabreichung werden die vorstehend beschriebenen Tablettenzusammensetzungen im Magen rasch zersetzt und ohne Beeinflussung durch die Einnahme von Mahlzeiten absorbiert, so daß verhindert wird, daß der Blutzuckerspiegel von Diabetikern nach der Einnahme von Mahlzeiten steigt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

1 zeigt die Konzentration der Verbindung (1) im Blutplasma von Patienten, die keine Nahrungsmittel aufnehmen.

2 zeigt die Konzentration der Verbindung (1) im Blutplasma von Patienten, die vor der Mahlzeit verabreicht wurde.

Beste Ausführungsform der Erfindung

Die aktive Verbindung in der erfindungsgemäßen Tablettenzusammensetzung ist N-(Trans-4-isopropylcyclohexancarbonyl)-D-phenylalanin (Verbindung 1) der vorstehenden Formel. Verfahren zur Herstellung der Verbindung (1) sind solche, die in J. P. Kokoku Nr. Hei 4-15221 oder dergleichen beschrieben sind. Diese Verbindung kann beispielsweise durch Kondensieren von 4-Isopropylcyclohexancarbonsäure mit D-Phenylalanin oder einem Ester davon beispielsweise durch das Aktivesterverfahren hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung von stabilen Kristallen dieser Verbindung sind in der ungeprüften japanischen veröffentlichten Patentanmeldung (im folgenden als "J. P. Kokai" bezeichnet) Nr. Hei 5-208943 beschrieben. Beispielsweise kann die Verbindung (1) durch Kristallisieren aus einem Mischlösungsmittel aus Ethanol, Azeton oder dergleichen und Wasser bei einer Temperatur von nicht weniger als 10°C erhalten werden.

Die Menge der Verbindung (1) in der erfindungsgemäßen Tablettenzusammensetzung ist üblicherweise 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 40 Gew.-%, und stärker bevorzugt 20 bis 30 Gew.-%.

Die niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, die in der erfindungsgemäßen Tablettenzusammensetzung als Zerfallshilfsmittel enthalten ist, ist ein Hydroxypropylether von Cellulose, erhalten durch Verethern nur eines Teils der Hydroxygruppen des Pyranoserings einer Cellulose mit Propylenoxid. Die getrocknete niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose hat einen Hydroxypropylgruppengehalt von 5,0 bis 16,0 Gew.-% (siehe japanische Pharmacopeia, 13. überarbeitete Auflage, D-885 bis D-888 und U.S. Pharmacopeia, 23. überarbeitete Auflage S. 2253-2254). Beispiele der niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose umfassen niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose L-HPC (LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31 und LH-32; Produkte von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Die Menge der niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose ist üblicherweise 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 40 Gew.-%, stärker bevorzugt 10 bis 40 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt 20 bis 40 Gew.-%.

Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylzellulsoe, Natriumcroscarmellosenatrium und dergleichen sind nicht bevorzugt, weil sie sich während des Lagerns verfärben, obwohl Maisstärke, Natriumcarboxymethylstärke, kristalline Cellulose, teilweise vorgelatinierte Stärke mit geringen Zersetzungseigenschaften vorzugsweise nicht allein eingesetzt werden, werden deren Zersetzungseigenschaften durch Kombinieren jeder dieser Verbindungen mit niedersubstituierter Hydroxypropylcellulose verbessert.

Die erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzung kann außerdem Lactose, Stärke, kristalline Cellulose, Calciummonohydrogenphosphat, leichte wasserfreie Kieselsäure, Titanoxid, Magnesiumaluminiometasilikat als Füllstoff zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen unverzichtbaren Bestandteilen enthalten. Unter diesen ist Lactose bevorzugt, weil es mit der Verbindung (1) kompatibel ist. Die Menge des Füllstoffs kann der Rest in der Tablettenzusammensetzung sein. Sie ist vorzugsweise 10 bis 90 Gew.-%, stärker bevorzugt 20 bis 80 Gew.-%, und stärker bevorzugt 30 bis 60 Gew.-%.

Es ist außerdem wünschenswert 0,5 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 2 Gew.-% Hydroxypropylcellulose als Bindemittel einzusetzen, um die Granulation in dem Herstellungsverfahren zu erleichtern. Die für diesen Zweck eingesetzte Hydroxypropylcellulose unterscheidet sich von der vorstehend beschriebenen niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose. Die Menge der Hydroxypropylgruppe in trockener Hydroxypropylcellulose ist 53,4 bis 77,5 Gew.-% (siehe japanische Pharmacopeia, 13. überarbeitete Auflage, D-880 bis D-885 und U.S. Pharmacopeia, 23. überarbeitete Auflage, S. 2253). Eine solche Hydroxypropylcellulose ist als HPC-L, L (feines Pulver) oder dergleichen leicht erhältlich (Produkte von Nippon Soda Co., Ltd.).

Die erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzung kann Additive enthalten, die üblicherweise zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Bestandteilen in Tablettenzusammensetzungen einverleibt werden, solange die erfindungsgemäße Wirkung nicht beeinträchtigt wird. Die Additive umfassen Füllstoffe, wie kristalline Cellulose, Calciummonohydrogenphosphat, Stärke, leichte wasserfreie Kieselsäure, Titanoxid, Magnesiumaluminometasilikat und Polyethylenglycol; Zerfallshilfsmittel, wie Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylstärke und teilweise vorgelatinierte Stärke; Bindemittel, wie Gelatine, Akazin, Ethylcellulose und Polyvinylalkohol; Gleitmittel, wie Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk und hydriertes Öl, Überzugsmittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Metyhlcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylatcopolymere und Polyvinylacetatphthalat; Farbstoffe, wie Teerfarbstoff und Titanoxid; Korrigenzien, wie Zitronensäure, Adipinsäure, Ascorbinsäure und Menthol; und oberflächenaktive Mittel, wie Glycerinmonostearat, Polysorbate, Natriumlaurylsulfat und Saccharoseester von Fettsäuren.

Die erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzung kann durch ein übliches Naßgranulationsverfahren hergestellt werden, bei dem die vorstehend genannten Bestandteile sorgfältig gemischt und dann mit Wasser, das einen niederen Alkohol, wie Ethanol oder Isopropanol, enthält, granuliert werden, dann werden die so erhaltenen Granulate getrocknet und, falls erforderlich, in ihrer Größe verringert und mit einer Tablettenherstellungsmaschine tablettiert. Die so erhaltenen Tabletten können bei Bedarf überzogen werden.

Die folgenden Beispiele werden die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen.

Beispiel 1

Die in Tabelle 1 gezeigten Bestandteile wurden gewogen, und alle Bestandteile außer Magnesiumstearat wurden mit einem Mischer mit hoher Scherwirkung 10 Minuten gemischt. Gereinigtes Wasser wurde in einer solchen Menge (15 bis 75 Gewichtsteile) zugegeben, so daß Granulate mit einem Durchmesser von 100 bis 500 &mgr;m erhalten wurden, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten mit einem Mischer mit hoher Scherkraft granuliert. Die so erhaltenen Granulate wurden mit einer Mühle zerkleinert und dann getrocknet. Magnesiumstearat wurde zu den so erhaltenen trocknen Granulaten gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 2 Minuten mit einem V-förmigen Mischer gemischt und tablettiert, wobei Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm, einer Dicke von 3 mm und einem Gewicht von 100 mg erhalten wurden. Die Zersetzungszeit der so erhaltenen Tabletten in Wasser wurde gemäß dem Zersetzungstest der japanischen Pharmacopeia bestimmt. L-HPC(LH-31) (ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) mit einem Hydroxypropylgruppengehalt von 10 bis 12,9 Gew.-% und einem mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 30 &mgr;m wurde als die niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die durch Verwendung einer niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose als Zerfallshilfsmittel hergestellten Tabletten rascher zersetzt wurden als die Tabletten, die unter Verwendung anderer Zerfallhilfsmittel hergestellt wurden.

Beispiel 2

250 g der Verbindung (1), 530 Lactose und 200 g einer niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose (LH-31; ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) mit einem Hydroxypropylgruppengehalt von 10,0 bis 13,0 Gew.-% und einem mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 30 &mgr;m wurden mit einem Mischer mit hoher Scherkraft sorgfältig vermischt. 10 g Hydroxypropylcellulose (HPC-L; ein Produkt von Nippon Soda Co., Ltd.), aufgelöst in 500 g gereinigtem Wasser, wurden dazugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit einem Mischer mit hoher Scherkraft granuliert. Die so erhaltenen Granulate wurden zerkleinert und getrocknet. 10 g Magnesiumstearat wurden zu dem Pulver gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde tablettiert, wobei Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm, einer Dicke von 3,7 mm und einem Gewicht von 120 mg und einem Gehalt von 30 mg der Verbindung (1) erhalten wurden. Die Tabletten wurden mit einer Überzugsflüssigkeit, die 8 g Hydroxypropylmethylcellulose, 1,5 g Polyethylenglycol 6000, 2,4 g Talk, 0,5 g Titanoxid und 87,6 g gereinigtes Wasser enthielt, sprühbeschichtet, wobei die überzogenen Tabletten erhalten wurden.

Vergleichsbeispiel 1

250 g der Verbindung (1), 440 g Lactose, 100 g Maisstärke und 200 g kristalline Cellulose wurden mit einem Mischer mit hoher Scherkraft sorgfältig gemischt. 3,0 g Hydroxypropylcellulose (HPC-L; ein Produkt von Nippon Soda Co., Ltd.), aufgelöst in 360 g gereinigtem Wasser, wurden dazugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit einem Mischer mit hoher Scherkraft granuliert. Die so erhaltenen Granulate wurden zerkleinert und getrocknet. 10 g Magnesiumstearat wurden zu dem Pulver gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde tablettiert, wobei Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm, einer Dicke von 3,7 mm und einem Gewicht von 120 mg und einem Gehalt von 30 mg der Verbindung (1) erhalten wurden. Die Tabletten wurden mit einer Überzugsflüssigkeit, die 8 g Hydroxypropylmethylcellulose, 1,5 g Polyethylenglycol 6000, 2,4 Talk, 0,5 g Titanoxid und 87,6 g gereinigtes Wasser enthielten, sprühbeschichtet, wobei die beschichteten Tabletten erhalten wurden.

Der Einfluß von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption der in Beispiel 2 und Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Tabletten wurde untersucht. Als Kontrolle wurden Nr. 3 harte Gelatinekapseln, die jeweils 30 mg der Verbindung (1) und 70 mg Lactose enthielten, eingesetzt. Die Tabletten oder Kapseln wurden oral an Beagles (n = 8) verabreicht, und Nahrung wurde 5 Minuten später gegeben. Blutproben wurden 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 und 480 Minuten nach der Verabreichung genommen, und die Konzentration der Verbindung (1) im Blutplasma wurde durch HPLC bestimmt. Die Zeit zum Erreichen der maximalen Blutkonzentration (Tmax), die maximale Blutkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Kurve der Blutkonzentration (AUC), wurden bestimmt. Zum Vergleich wurden dieselben Tests wiederholt, außer daß die Tabletten oder Kapseln an Beagles verabreicht wurden, die kein Futter bekamen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 und in den 1 und 2 gezeigt.

  • (Mittelwert ± Standardabweichung, n = 8)

Aus Tabelle 2 und 1 geht hervor, daß wenn die erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzung an fastende Beagles verabreicht wurde, die Absorption gleich war oder leicht höher war als die derjenigen der Tablettenzusammensetzung und der Kapseln des Vergleichsbeispiels 1. Wenn andererseits die erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzung vor den Mahlzeiten verabreicht wurde, wobei angenommen wurde, daß die Zusammensetzung in der Praxis auf diese Weise eingesetzt wird, wurde sie rasch absorbiert, ohne von den Nahrungsmitteln beeinflußt zu werden und konnte den Anstieg des Blutzuckerspiegels von Diabetikern nach der Einnahme von Mahlzeiten verhindern, während wenn die Tablettenzusammensetzung oder die Kapseln des Vergleichsbeispiels 1 in Vergleichsbeispiel 1 eingesetzt wurden, die Absorption der Verbindung (1) gering war und somit in der Praxis nicht einsetzbar war.

Beispiel 3

330 g der Verbindung (1), 450 g Lactose und 200 g einer niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose (LH-31; ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) wurden mit einem Mischer mit hoher Scherkraft sorgfältig gemischt. 10 g Hydroxypropylcellulose (HPC-L; ein Produkt von Nippon Soda Co., Ltd.), aufgelöst in 500 g gereinigtem Wasser, wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit einem Mischer mit hoher Scherkraft granuliert. Die so erhaltenen Granulate wurden zerkleinert und getrocknet. 10 Magnesiumstearat wurden zu dem Pulver gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde tablettiert, wobei Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm, einer Dicke von 3,7 mm und einem Gewicht von 121 mg und einem Gehalt von 40 mg der Verbindung (1) erhalten wurden. Die Tabletten wurden mit einer Überzugsflüssigkeit, die 8 g Hydroxypropylmethylcellulose, 1,5 g Polyethylenglycol 6000, 2,4 g Talk, 0,5 g Titanoxid und 87,6 g gereinigtes Wasser enthielt, sprühbeschichtet, wobei die beschichteten Tabletten erhalten wurden.

Der Einfluß von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption der wie vorstehend beschrieben erhaltenen Tabletten wurde untersucht. Die beschichteten Tabletten hatten eine Adsorption die derjenigen der Tabletten oder Kapseln des Vergleichsbeispiels 1 überlegen war, ähnlich den beschichteten Tabletten des Beispiels 2, wenn sie während des Fastens oder vor den Mahlzeiten verabreicht wurden. Insbesondere konnten die beschichteten Tabletten den Anstieg des Blutzuckerspiegels von Diabetikern nach den Mahlzeiten verhindern.

Beispiel 4

125 g Verbindung (1), 655 g Lactose und 200 g niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose (LH-31; ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) wurden mit einem Mischer mit hoher Scherkraft sorgfältig gemischt. 10 g Hydroxypropylcellulose (HPC-L; ein Produkt von Nippon Soda Co., Ltd.), aufgelöst in 500 g gereinigtem Wasser, wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit einem Mischer mit hoher Scherkraft gemischt. Die so erhaltenen Granulate wurden zerkleinert und getrocknet. 10 g Magnesiumstearat wurden zu dem Pulver gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde tablettiert, wobei Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm, einer Dicke von 3,7 mm und einem Gewicht von 120 mg und einem Gehalt von 15 mg der Verbindung (1) erhalten wurden. Die Tabletten wurden mit einer Überzugsflüssigkeit, die 8 g Hydroxypropylmethylcellulose, 1,5 g Polyethylenglycol 6000, 2,4 Talk, 0,5 Titanoxid und 87,6 g gereinigtes Wasser enthielt, sprühbeschichtet, wobei die beschichteten Tabletten erhalten wurden.

Der Einfluß von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption der wie vorstehend beschrieben erhaltenen beschichteten Tabletten wurde untersucht. Die beschichteten Tabletten hatten eine Absorption, die derjenigen der Tabletten oder Kapseln des Vergleichsbeispiels 1 überlegen war, ähnlich wie die beschichteten Tabletten des Beispiels 2, wenn sie während des Fastens oder vor den Mahlzeiten verabreicht wurden. Insbesondere konnten die beschichteten Tabletten den Anstieg des Blutzuckerspiegels von Diabetikern nach den Mahlzeiten verhindern.

Beispiel 5

250 g der Verbindung (1), 430 Lactose, 100 kristalline Cellulose und 200 g niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose (LH-31; ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) wurden mit einem Mischer mit hoher Scherkraft sorgfältig gemischt. 10 g Hydroxypropylcellulose (HPC-L; ein Produkt von Nippon Soda Co., Ltd.), aufgelöst in 570 g gereinigtem Wasser, wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit einem Mischer mit hoher Scherkraft granuliert. Die so erhaltenen Granulate wurden zerkleinert und getrocknet. 10 g Magnesiumstearat wurden zu dem Pulver gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde tablettiert, wobei Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm, einer Dicke von 3,7 mm und einem Gewicht von 120 mg und einem Gehalt von 30 mg der Verbindung (1) erhalten wurden. Die Tabletten wurden mit einer Überzugsflüssigkeit, die 8 g Hydroxypropylmethylcellulose, 1,5 Polyethylenglycol 6000, 2,4 g Talk, 0,5 g Titanoxid und 87,6 g gereinigtes Wasser enthielt, sprühbeschichtet, wobei die beschichteten Tabletten erhalten wurden.

Der Einfluß von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption der vorstehend erhaltenen Tabletten wurde untersucht. Die beschichteten Tabletten hatten eine Absorption, die derjenigen der Tabletten oder Kapseln des Vergleichsbeispiels 1 überlegen war, ähnlich wie die beschichteten Tabletten des Beispiels 2, wenn sie während des Fastens oder vor den Mahlzeiten verabreicht wurden. Insbesondere konnten die beschichteten Tabletten den Anstieg des Blutzuckerspiegels von Diabetikern nach den Mahlzeiten verhindern.

Beispiel 6

250 g der Verbindung (1), 320 g Lactose, 100 g Maisstärke, 100 g kristalline Cellulose, 100 g teilweise vorgelatinierte Stärke und 100 g Hydroxypropylcellulose (LH-31; ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) wurden mit einem Mischer mit hoher Scherkraft sorgfältig gemischt. 10 g Hydroxypropylcellulose (HPC-L; ein Produkt von Nippon Soda Co., Ltd.) aufgelöst in 450 g gereinigtem Wasser, wurden dazugegeben und das erhaltene Gemisch wurde mit einem Mischer mit hoher Scherkraft granuliert. Die so erhaltenen Granulate wurden zerkleinert und getrocknet. 10 g Mangnesiumstearat wurden zu dem Pulver gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde tablettiert, wobei Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm, einer Dicke von 3,5 mm und einem Gewicht von 100 mg und einem Gehalt von 30 mg der Verbindung (1) erhalten wurden. Die Tabletten wurden mit einer Überzugsflüssigkeit, die 8 g Hydroxypropylmethylcellulose, 1,5 g Polyethylenglycol 6000, 2,4 g Talk, 0,5 Titanoxid und 87,6 g gereinigtes Wasser enthielt, sprühbeschichtet, wobei die beschichteten Tabletten erhalten wurden.

Der Einfluß von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption der vorstehend erhaltenen beschichteten Tabletten wurde untersucht. Die beschichteten Tabletten hatten eine Absorption, die derjenigen der Tabletten oder Kapseln des Vergleichsbeispiels 1 überlegen war, ähnlich wie die beschichteten Tabletten des Beispiels 2, wenn sie während des Fastens oder vor den Mahlzeiten verabreicht wurden. Insbesondere konnten die beschichteten Tabletten den Anstieg des Blutzuckerspiegels von Diabetikern nach den Mahlzeiten verhindern.

Beispiel 7

250 g der Verbindung (1), 430 g Lactose, 100 Natriumcarboxymethylstärke und 200 g niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose (LH-31, ein Produkt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) wurden mit einem Mischer mit hoher Scherkraft sorgfältig gemischt. 10 g Hydroxypropylcellulose (HPC-L; ein Produkt von Nippon Soda Co., Ltd.), aufgelöst in 640 g gereinigtem Wasser, wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit einem Mischer mit hoher Scherkraft granuliert. Die so erhaltenen Granulate wurden zerkleinert und getrocknet. 10 g Magnesiumstearat wurden zu dem Pulver gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde tablettiert, wobei Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm, einer Dicke von 3,7 mm und einem Gewicht von 120 mg und einem Gehalt von 30 mg der Verbindung (1) erhalten wurden. Die Tabletten wurden mit einer Überzugsflüssigkeit, die 8 g Hydroxypropylmethylcellulose, 1,5 g Polyethylenglycol 6000, 2,4 g Talk, 0,5 g Titanoxid und 87,6 g gereinigtes Wasser enthielt, sprühbeschichtet, wobei die beschichteten Tabletten erhalten wurden.

Der Einfluß von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption der vorstehend erhaltenen beschichteten Tabletten wurde untersucht. Die beschichteten Tabletten hatten eine Absorption, die derjenigen der Tabletten oder Kapseln des Vergleichsbeispiels 1 überlegen war, ähnlich wie die beschichteten Tabletten des Beispiels 2, wenn sie während des Fastens oder vor den Mahlzeiten verabreicht wurden. Die beschichteten Tabletten konnten insbesondere den Anstieg des Blutzuckerspiegels von Diabetikern nach den Mahlzeiten verhindern.

Wie vorstehend eingehend beschrieben wurde, kann die vorliegende Erfindung eine Tablettenzusammensetzung von N-(Trans-2-isopropylcyclohexancarbonyl)-D-phenylalanin bereitstellen, die rasch absorbiert wird und die Blutzuckerspiegelsenkende Wirkung ohne Beeinflussung durch Mahlzeiten zeigt.


Anspruch[de]
Tablettenzusammensetzung, die N-(trans-4-Isopropylcyclohexancarbonyl)-D-phenylalanin und eine niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxypropylgruppengehalt von 5,0 bis 16,0 Gew.-% enthält. Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Menge der niedersubstituierten Hydroxypropylcellulose 5 bis 50 Gew.-% ist. Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem einen Füllstoff enthält. Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 3, worin mindestens eine Art des Füllstoffs Lactose ist. Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 1, die außerdem Hydroxypropylcellulose enthält. Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Hydroxypropylcellulose 53,4 bis 77,5 Gew.-% Hydroxypropylgruppen enthält. Tablettenzusammensetzung, die 5 bis 50 Gew.-% N-(trans-4-Isopropylcyclohexancarbonyl)-D-phenylalanin, 5 bis 40 Gew.-niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, die einen Hydroxypropylgruppengehalt von 5 bis 16,0 Gew.-% aufweist, und 10 bis 90 Gew.-% eines Füllstoffs enthält. Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 7, die 10 bis 80 Gew.-% eines Füllstoffs enthält. Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, worin der Füllstoff Lactose ist. Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, die außerdem Hydroxypropylcellulose enthält. Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 10, worin die Hydroxypropylcellulose 53,4 bis 77,5 Gew.-% Hydroxypropylgruppen enthält. Tablettenzusammensetzung, die 5 bis 50 Gew.-% N-(trans-4-Isopropylcyclohexancarbonyl)-D-phenylalanin, 5 bis 40 Gew.-% niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxypropylgruppengehalt von 5,0 bis 16,0 Gew.-%, 10 bis 80 Gew.-% eines Füllstoffs und 0,1 bis 5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxypropylgruppengehalt von 53,4 bis 77,5 Gew.-% enthält. Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 12, die zwischen 20 und 80 Gew.-% eines Füllstoffs enthält. Tablettenzusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, worin der Füllstoff Lactose ist.






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