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Dokumentenidentifikation DE69736974T2 03.05.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0000877648
Titel SYSTEM ZUR FILTRATION VON MEDIZINISCHEN UND BIOLOGISCHEN FLÜSSIGKEITEN
Anmelder Baxter International Inc., Deerfield, Ill., US
Erfinder PRINCE, R., Paul, San Juan Capistrano, CA 92675, US;
PEKKARINEN, O., Michael, Lincolnshire, IL 60069, US;
BELLAMY, Jr., David, Kenilworth, IL 60043, US;
STERNBERG, Shmuel, Northbrook, IL 60062, US
Vertreter Müller-Boré & Partner, Patentanwälte, European Patent Attorneys, 81671 München
DE-Aktenzeichen 69736974
Vertragsstaaten BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, IT, LI, NL, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 22.09.1997
EP-Aktenzeichen 979444064
WO-Anmeldetag 22.09.1997
PCT-Aktenzeichen PCT/US97/17071
WO-Veröffentlichungsnummer 1998013131
WO-Veröffentlichungsdatum 02.04.1998
EP-Offenlegungsdatum 18.11.1998
EP date of grant 22.11.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 03.05.2007
IPC-Hauptklasse B01D 65/02(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung bezieht sich im allgemeinen auf das Abtrennen von in Lösung suspendierten Teilchen, basierend auf den einzigartigen Eigenschaften der verschiedenen Teilchen, wie der Form, Größe und/oder Deformierbarkeit, und spezieller auf das selektive Abtrennen oder Filtrieren von Zellen, Zellkomponenten oder Fragmenten davon, die ein oder mehrere verschiedene einzigartige physikalische Eigenschaften haben.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Techniken für das Abtrennen von Bestandteilen von verschiedenen medizinischen/biologischen Flüssigkeiten, wie Vollblut, werden für viele diagnostische, therapeutische und andere mit der Medizin in Verbindung stehende Anwendungen weitgehend verwendet. Beispielsweise ist die Zentrifugalabscheidung, bezogen auf die unterschiedlichen Dichten und Absetzgeschwindigkeiten der Bestandteilkomponenten, die abgetrennt werden sollen, allgemein bekannt. Der CS-3000-Abscheider, verkauft von Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois, ist ein Beispiel eines Zentrifugalabscheiders, der erfolgreich beim Abtrennen von Vollblut in Bestandteilkomponenten, wie rote Blutzellen (RBC), weiße Blutzellen (WBC), Blutplättchen und Plasma zum Sammeln oder Abreichern der gewünschten Komponenten von einem Spender oder Patienten verwendet worden ist. Während die Zentrifugation nachweislich ein im allgemeinen zufriedenstellendes Verfahren zum Erreichen der Abtrennung ist, ist in bestimmten Anwendungen die Reinheit der abgetrennten Komponenten nicht so hoch wie gewünscht aufgrund der sehr engen und/oder überlappenden Dichten und Absetzgeschwindigkeiten der unterschiedlichen suspendierten Teilchen.

Maschen- und Aggregatstrukturen und -membranen werden ebenso verwendet, um Teilchen aus der Suspension zu entfernen. Typischerweise zeigen diese Filter erhebliche Oberflächengröße und/oder -rauhigkeit, die Teilchenschäden in biologischen Suspensionen, z.B. RBC-Hämolyse und Blutplättchenaktivierung in Blut, verursachen können.

Das Abtrennen von biologischen Flüssigkeiten unter Verwendung einer Filtermembran mit einer nominalen Porengröße ist ebenso bekannt. Beispielsweise ist es weitgehend bekannt, daß eine Filtermembran mit einer nominalen Porengröße von 0,22 Mikron (Mikron wird anstelle von Mikrometer durch die Beschreibung hindurch verwendet) verwendet werden kann, um verschiedenartige Bakterien und dergleichen aus einer Flüssigkeit herauszufiltern. Diese Membranen, ebenso manchmal Kapillarporenmembranen genannt, sind in Polyester- und Polycarbonatmaterial von beispielsweise Nuclepore Corporation und in Polysulfon von Gelman Sciences, Inc., erhältlich. Diese Filtermembranen sind ebenso verwendet worden, um die zellulären Komponenten von Blut (manchmal „gebildete" Komponenten genannt) aus flüssigem Plasma zu filtrieren, d. h. „Plasmaphorese".

Während diese Membranen zufriedenstellen in bestimmten Anwendungen arbeiteten, weisen diese Filtermembranen nur nominale Porengrößen auf, die sich von Poren mit präziser und konsistenter Größe, Form und relativem Abstand zueinander unterscheiden. Tatsächlich ist es bei diesen Membranen mit nominaler Porengröße nicht unüblich, daß sie „Dubletts" (d. h., überlappende, einander nicht entsprechende Poren) umfassen, die den Durchgang durch die Membran von Teilchen größer als die nominale Porengröße erlauben. Damit die Filtermembranen bei der Durchführung von Verfahrensweisen nützlich sind, bei denen Teilchen in einer Lösung von unerwünschten Teilchen „gereinigt" werden, wobei die unerwünschten Teilchen um ein Vielfaches größer als die gewünschten Teilchen sind, dürfen sie praktisch keine Dubletts zeigen.

Das Auftreten von Dubletts in Filtermembranen des Standes der Technik setzte aufgrund ihrer Herstellungstechniken einen Kompromiß in ihrer Gestaltung durch. Um speziell das Auftreten von Dublettes auf einem akzeptabel niedrigen Niveau zu halten, muß der mittlere Pore-zu-Pore-Abstand relativ groß sein, was die Porosität (d. h., das Verhältnis der gesamten Porenfläche zu der gesamten Membranfläche) von diesen Membranen des Standes der Technik auf etwa 7% und weniger einschränkt. Im allgemeinen führt eine niedrigere Porosität zu einer niedrigeren Fließgeschwindigkeit durch die Filtermembran. Daher sind, obwohl eine Filtermembran mit einer nominalen Porengröße zum Definieren einer durchschnittlichen oder nominalen maximalen Teilchengröße, die durch die Filtermembran hindurchgeht, geeignet ist, diese Membranen nicht präzise dimensioniert, um die selektive Filtration von Teilchen von vergleichbarer Größe, basierend auf anderen einzigartigen Eigenschaften, wie Form oder Deformierbarkeit, zu erlauben, und haben signifikante Nachteile, die ihre Anwendung einschränken.

Eine weitere Schwierigkeit bei der Membranabtrennung von biologischen und anderen Flüssigkeiten ist die Beeinträchtigung des Flusses durch die Membran aufgrund des Verschmutzens oder Verstopfens der Filtermembran. Dieses Verschmutzen oder Verstopfen führt im allgemeinen zur Ablagerung von Teilchen, die zu groß sind, um durch die Membran hindurch zu gehen, auf der Oberfläche der Filtermembran und Verstopfung der Poren. Es sind verschiedene Verfahren, das Verstopfen von diesen Membranen zu verringern oder zu verhindern, bekannt. Beispielsweise offenbart US-Patent Nr. 5,194,145 von Schoendorfer ein „Couette-Strömungs"-Filtersystem, bei dem die Extraktion von Filtrat durch eine Membran erreicht wird, die auf einem Zylinderrotor innerhalb einer stationären Zylinderzelle befestigt ist. Die relative Bewegung zwischen den zwei konzentrischen Zylindern erzeugt eine Oberflächengeschwindigkeit, die kräftige Wirbel an der Oberfläche des Rotors erzeugt. Diese Wirbel, genannt Taylor-Wirbel, überdecken konstant die Membranoberfläche, um die Zellablagerung einzuschränken, während das Medium, das filtriert werden soll, kontinuierlich aufgefüllt wird.

Eine andere Technik, um die Membranverschmutzung zu verringern, wird in US-Patent Nr. 4,735,726 von Duggins offenbart. Dieses Patent offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Durchführen der Plasmaphorese mittels Leiten von Blut über die Oberfläche einer mikroporösen Membran in sich hin- und herbewegendem pulsierendem Fluß durch einen Peristaltikoszillator oder andere geeignete Pumpe zum Hervorrufen von hin- und herbewegenden Pufsationen.

Spezieller offenbart Duggins ein Filtergehäuse mit einer Blutflußregion zwischen zwei Plasmaflußregionen. Eine zentrale Bluteintrittsöffnung ist mit der Blutflußregion des Gehäuses verbunden, während ein Blutsammelkanal mit einer plasmaarmen Blutaustrittsöffnung verbunden ist und die Plasmasammelöffnung mit einer Plasmaaustrittsöffnung verbunden ist. Ein Paar von Membranen ist zwischen jeder Plasmaflußregion angeordnet, so daß es dort einen Blutflußweg zwischen den Membranen gibt. Blut wird in eine Vorwärtsrichtung (d. h., weg von ihrer Quelle) über die erste Oberfläche von jeder Filtermembran beispielsweise durch eine Rotationsperistaltikpumpe, eine Kolben- oder Spritzenpumpe oder eine Plunger- oder Schlauchpumpe geleitet. Der Blutfluß wird in einer sich hin- und herbewegenden Weise durch einen Peristaltikoszillator pulsiert, der mit dem Gehäuse durch Öffnungen verbunden ist, die mit Flächen nahe dem Ende des Flußweges verbunden sind. Infolgedessen kann Blut in Vorwärtsrichtung und in umgekehrter Richtung über eine erste Oberfläche von jeder Membran bei einem Haltetransmembrandruck geleitet werden, während der Transmembrandruck während der Vorwärts- und Umkehrleitung des Bluts verringert wird. Die Häufigkeit und das Volumen der sich hin- und herbewegenden Pulse werden so ausgewählt, daß sie den Plasmafluß durch die Membranen ohne übermäßiges Bluttrauma erhöhen. Das Plasma, das durch die Membran geführt wird, wird gesammelt, während das plasmaarme Blut in die Blutflußregion rückgeführt wird.

US 5543046 beschreibt eine anorganische Membran, bestehend aus einem makroporösen anorganischen Träger und einer anorganischen Membranschicht, wobei die Poren der Membranschicht Perforationen sind, die als flache Kanäle gebildet sind. Die Perforationen werden mittels eines lithographischen Ätzverfahrens hergestellt, was den Vorteil bietet, daß die Form des Querschnittes der Kanäle gemäß der Anforderung konstruiert werden kann. Es wird außerdem erwähnt, daß es denkbar ist, Teilchen nicht nur in bezug auf ihre Größe, sondern ebenso in bezug auf ihre Form zu trennen, und daß sie zum Abtrennen von biologischen Zellen beispielsweise Blutzellen nützlich sind. WO 88/04184 beschreibt ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Abtrennen diskoider Teilchen von Teilchen mit vergleichbarer Größe, aber unterschiedlicher Form, basierend auf den Flußmerkmalen der suspendierten diskoiden Teilchen innerhalb eines Rohrs längsseits einer Wand, die mit Schlitzen gebildet ist.

WO 95/13860 beschreibt einen Membranfilter, der verwendet wird, um biologische Zellen abzutrennen, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.

WO 89/02305 beschreibt einen Leukozyten-Trennfilter mit feinen Poren, die in bezug auf die Form im wesentlichen länglich sind, und wo die Leukozyten nicht durch den Filter gehen. EP-A-0630675 beschreibt eine Vorrichtung zum Entfernen von Leukozyten, einschließlich eines Filters mit Poren mit einem speziellen Größenbereich. Rote Zellen mit einem größeren Durchmesser als der häufigste Porendurchmesser können durch den Filter gelangen, da sie leicht deformierbar sind.

Seit kurzem ist es möglich, mikroporöse Filtermembranen mit Poren mit präziser Größe und Form durch Techniken herzustellen, wie die, die in der US-Anmeldung Serien Nr. 08/320,199 mit dem Titel „Porous Microfabricated Polymer Membran Structure", eingereicht am 7. Oktober 1994, mit demselben Vertreter wie der vorliegenden Erfindung und veröffentlicht als WO 96 10966 A gezeigt sind.

Die zuvor genannte Anmeldung offenbart im allgemeinen ein Verfahren zur Mikrostrukturherstellung präziser Membranen unter Verwendung eines ätzbaren Polyimidfilms auf einem Siliciumsubstrat. Eine Polymerfilmschicht wird aus einem photoabbildbaren Polyimidmaterial hergestellt. Der Film wird unter Verwendung von negativen Photoresisttechniken oder einer Ätzmembranherstellungstechnik verarbeitet, um ein vordefiniertes geometrisches Muster von Löchern und Zwischenräumen, die Stränge definieren, zu erzeugen.

Alternativ können andere Verfahren, wie positive Photoresisttechniken, RIE(reaktives Ionenätzen), LIGA(eine Abkürzung in Deutsch für lithographische Galvanoformung, Abformung, oder in Englisch, lithography, electroforming and molding), verwendet werden, um Filtermembranen mit sehr kleiner Porengröße (z.B., weniger als 10 Mikron) und praktisch keinen Dubletts, die außergewöhnlich einheitlich sind, mit einem hohen Grad an Konsistenz von einer Pore zur nächsten zu erzeugen. Ferner sind Elektronenstrahl- und Ionenätztechniken ebenso mögliche Mittel zur Herstellung präziser Membranen hoher Porosität mit außergewöhnlich kleinen Poren. Mit dem Dublettproblem, das im wesentlichen durch diese verschiedenen Herstellungstechniken beseitigt wird, können organische Membranstrukturen mit sehr hohen Porositäten (über 35% und möglicherweise bis zu 80%) erzeugt werden, wobei die Porenfläche nur durch strukturelle Umstände eingeschränkt ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zum Abtrennen einer Suspension nach Anspruch 1 und eine Vorrichtung zum Abtrennen einer Suspension nach Anspruch 14 bereitgestellt.

Es ist ein allgemeiner Gegenstand der Erfindung, ein verbessertes Verfahren und eine Vorrichtung unter Verwendung von Membranen mit präziser Porengröße und Form zum selektiven Abtrennen der Teilchen oder Komponenten in einer medizinischen, biologischen oder anderen Suspension bereitzustellen, basierend auf den Größen-, Form-, Deformationseigenschaften oder einem anderen einzigartigen Merkmal der verschiedenen Komponenten, die abgetrennt werden sollen.

Spezieller ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren und eine Vorrichtung zum selektiven Abtrennen der verschiedenen Komponenten von Vollblut, wie rote Blutzellen, weiße Blutzellen und Blutplättchen, oder Substanzen, die in Vollblut gefunden werden, bereitzustellen, basierend auf ihren Größen-, Form- und/oder Deformationseigenschaften.

Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren und eine Vorrichtung, die präzise Porengrößen einsetzt, bereitzustellen, umfassend Mittel zum Verhindern des Verschmutzens oder Verstopfens der Oberfläche der Filtermembran.

Diese Gegenstände sowie andere werden aus dem Bezug auf die folgende ausführliche Beschreibung und den anhängenden Zeichnungen offensichtlicht. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Abtrennen einer Suspension, umfassend mindestens eine erste und zweite Art an Teilchen verschiedener Form, wie in Anspruch 1 beansprucht. Diese Teilchen können biologische Zellen oder zelluläre Komponenten und stärker bevorzugt Tierzellen oder zelluläre Komponenten sein, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine nicht-rigide Zellmembran aufweisen, keine rigide Außenzellwand besitzen und folglich bei Beanspruchung einem Trauma unterliegen. Die erste Art an Teilchen ist bei einer relativ geringen Kraft und/oder schnelleren Rate als die zweite Art an Teilchen deformierbar. Dieses Verfahren umfaßt das Bereitstellen einer Filtermembran mit Poren mit im wesentlichen präzise dimensionierten Porengrößen, wobei die Poren so dimensioniert sind, daß sie den Durchgang der ersten Art an suspendierten Teilchen ohne Verformung oder mit nur minimaler Verformung und den Durchgang der zweiten Art an Teilchen mit nur wesentlicher Verformung erlauben. Da die Filtermembran präzise dimensionierte Poren aufweist, wobei der Abstand zwischen den Poren trotz des kleineren Intervalls zwischen den Poren gehalten wird, kann die Porosität der Membran viel größer sein als die von Membranen mit nominaler Porengröße, wobei weniger Innenwegsvariabilität besteht. Dies ermöglicht schnellere Filtrationsgeschwindigkeiten und/oder kleinere Membranen für eine gegebene Filtrationsgeschwindigkeit, was die Expositionszeit von Zellen innerhalb der Scherumgebung des Abscheiders verringert und folglich Teilchenschäden verringert (wie WBC-Schaden, Blutplättchenaktivierung und/oder RBC-Hämolyse). Ebenso ermöglicht die glatte Membranoberfläche und die Glätte der inneren Wege der Poren konsistentere Flüssigkeitsscherung nahe der Membranoberfläche und verringert ferner die Porenexpositionszeit der Teilchen.

Bei diesem Verfahren wird die Membran mit der Suspension kontaktiert, um den Durchgang der ersten Art an Teilchen zu erlauben und den Durchgang der zweiten Art an Teilchen zu blockieren. Um den Durchgang der ersten Art an Teilchen durch die Poren zu verbessern, kann in einer Klasse der Ausführungsformen die Membrandicke in bezug auf die erste Art an Teilchen klein sein. In einer anderen Klasse der Ausführungsformen kann die Membrandicke in bezug auf die zweite Art an Teilchen groß sein, um die Deformation der zweiten Art an Teilchen weiter zu inhibieren. Um den Durchgang der ersten Art an Teilchen und die Blockierung der zweiten Art an Teilchen zu verbessern, kann die Zeit, die die Suspension und Membran in Kontakt sind, die Kontaktkraft zwischen der Suspension und Membran und/oder die relative Bewegung zwischen der Suspension und Membran selektiv variieren, entweder allein oder in Kombination.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann ein Verfahren zum Filtrieren einer Suspension bereitgestellt werden, umfassend mindestens zwei Arten an Teilchen mit unterschiedlicher Größe und/oder Form, die sich in den Deformierbarkeitseigenschaften unterscheiden. Bei diesem Verfahren weist die Filtermembran im wesentlichen präzise dimensionierte Poren auf und kann ebenso eine sehr hohe Porosität haben. Die Suspension und die Filtermembran mit präziser Porengröße werden miteinander mit einer Kraft oder für eine Zeit, die ausreichend ist, um die Deformation der ersten Art an Teilchen für den Durchgang durch die Poren zu ermöglichen, aber unzurreichend ist, um die Deformation der zweiten Art an Teilchen für den Durchgang durch die Poren zu ermöglichen, in Kontakt gebracht.

Obwohl die zwei obigen Aspekte oder Verfahren separat betrachtet werden, sind sie notwendigerweise nicht separat, und können in Kombination eingesetzt werden. Beispielsweise liegt es innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung, eine Membran mit präziser Porengröße einzusetzen, die eine präzise Porengröße aufweist, und wobei die Lösung, die filtriert werden soll, erste und zweite Arten an Teilchen von unterschiedlicher Form und unterschiedlichen Deformationseigenschaften umfaßt. Die präzise dimensionierten Poren können eine Form, die im allgemeinen nur der Form des ersten Teilchens entspricht, und eine Größe besitzen, die gewisse Deformation des ersten Teilchens erfordert, um hindurch zu gelangen. Die Suspension wird mit der Membran für ausreichende Zeit und/oder Druck in Kontakt gebracht, damit das erste Teilchen deformieren kann und durch die Poren hindurchgehen kann, aber nicht das zweite Teilchen. Wie in dem zuerst beschriebenen Verfahren, können die Zeit, die die Suspension und Membran in Kontakt sind, die Kontaktkraft zwischen der Suspension und der Membran und/oder die relative Bewegung zwischen der Suspension und der Membran selektiv variieren, entweder allein oder in Kombination, um den Durchgang der ersten Art an Teilchen durch die Membran zu verbessern.

In dem oben bezeichneten Verfahren verbessert der Mangel von einander nicht entsprechenden Poren die Reinheit der Abtrennung und die sehr hohe verfügbare Porosität verbessert das Verfahren durch Verringern der Expositionszeit der suspendierten Teilchen in dem Filtrationsschergebiet, wenn die Teilchen durch die Membran gehen, durch einen Faktor von etwa 3 bis 11, wodurch das Trauma der abgetrennten Teilchen aufgrund von Filtrieren verringert wird. Die erforderliche Membranfläche wird durch einen ähnlichen Faktor verringert, wodurch möglicherweise die Vorrichtungsgröße und Kosten wesentlich verringert werden und die Teilchenbeanspruchung verringert wird, die mit der Teilchenexpositionszeit dem Schergebiet in Verbindung steht.

In den oben beschriebenen Verfahren kann ein zusätzlicher Schritt des Reinigens der Stromaufwärtsoberfläche der Membran einbezogen werden, um die Akkumulation der zweiten Art an Teilchen auf der Oberfläche der Membran zu verhindern, was zum Verstopfen oder Blockieren der Poren führen kann. Mittels der Beispiele und ohne Einschränkung kann der Reinigungsschritt durch Fließen der Suspension über, d. h. parallel zu, der Oberfläche der Filtermembran, Erzeugen von Turbulenzen auf der Oberfläche der Membran, um die verstopfenden Teilchen von der Oberfläche wegzufegen, oder relatives Oszillieren der Membran und Suspension, um die zweite Art an Teilchen von der Oberfläche der Membran wegzuspülen, durchgeführt werden.

Die vorliegende Erfindung verkörpert ebenso eine Vorrichtung zum Abtrennen einer Suspension, umfassend zumindest erste und zweite Arten an Teilchen von unterschiedlicher Form, wie in Anspruch 14 beansprucht. Eine Vorrichtung zum Durchführen des ersten genannten Verfahrens umfaßt beispielsweise eine Filtermembran mit im wesentlichen präzise dimensionierten Poren (die Membrandickenerfordernisse umfassen), die geformt sind, um im wesentlichen der Form der ersten Art an Teilchen zu entsprechen, und um den Durchgang davon ohne oder bei nur geringer Deformation der ersten Art an Teilchen zu erlauben, aber den Durchgang der zweiten Art an Teilchen zu blockieren. Es wird ein Mittel bereitgestellt, um die Suspension und die Membran ausreichend in Kontakt zu bringen, um den Durchgang der ersten Art an Teilchen durch die Membran zu erlauben, aber unzureichend, um den Durchgang von im wesentlichen jeder der zweiten Art an Teilchen durch die Membranporen zu erlauben. Das zuvor genannte Mittel kann ebenso Verstopfung der Membranporen verringern.

Die Vorrichtung zum Durchführen des zweiten identifizierten Verfahrens kann ebenso eine Filtermembran mit im wesentlichen präzise dimensionierten Poren umfassen (die Membrandickenerfordernisse umfassen). In der zweiten Ausführungsform werden die Membranporen präzise dimensioniert, um den Durchgang der ersten Art an Teilchen nur bei Deformation zu erlauben, und die erste Art an Teilchen ist bei einer schnelleren Geschwindigkeit als die zweite Art an Teilchen deformierbar. Wie die Vorrichtung zum Durchführen des ersten Verfahrens umfaßt die zweite Vorrichtung ebenso Mittel zum Inkontaktbringen der Suspension mit der Membran mit einer Kraft – entweder direkt oder durch Scherung – und für eine Zeit, die ausreichend ist, um die Deformation der ersten Art an Teilchen und den Durchgang durch die Membran zu erlauben, aber unzureichend ist, um die Deformation von im wesentlichen jeder der zweiten Art an Teilchen zum Durchgang durch oder Verstopfen der Membranporen zu erlauben. Natürlich ist bei der Wahl der Membranmaterialien für die Abtrennung, Konzentration oder Entfernung von Teilchen aus der Suspension, insbesondere in dem Fall von biologischen Suspensionen, wie Blut, große Vorsicht notwendig. Hydrophile Materialien, wie Polycarbonat, oder spezielle Oberflächenbeschichtungen oder -modifikationen sind zusätzlich zu gerinnungshemmenden Mitteln typischerweise für Blutprodukte erforderlich, um Blutplättchenaktivierung, Blutzellenaggregation, Gerinnen und/oder Hämolyse zu vermeiden oder zu minimieren.

Wie nachstehend ausführlicher dargestellt, finden diese Verfahren und Vorrichtungen besondere Anwendung bei der selektiven Abtrennung der gebildeten Elemente von Blut (rote Zellen, weiße Zellen und Blutplättchen) voneinander oder der Abtrennung von gebildeten Komponenten aus dem Plasma, der Flüssigkeit, in der sie suspendiert sind. Wenn beispielsweise in dem ersten Verfahren und der Vorrichtung die Flüssigkeit, die abgetrennt werden soll, Vollblut ist, und es speziell gewünscht ist, die weißen Blutzellen von den roten Blutzellen abzutrennen, kann eine Filtermembran bereitgestellt werden, die Poren aufweist, die präzise rechtwinklig, mit ungefähr 1,8 Mikron bis 3,5 Mikron mal ungefähr 6,0 Mikron bis 14,0 Mikron, dimensioniert sind, um den Durchgang von roten Blutzellen ohne Deformation oder mit nur geringer Deformation und weißen Blutzellen nur bei wesentlicher Deformation der weißen Blutzellen zu erlauben. Es ist bekannt, daß weiße Blutzellen bei einer wesentlich langsameren Geschwindigkeit als die roten Blutzellen deformieren, wenn sie derselben Kraft unterzogen werden. Das Vollblut und die Filtermembran werden für eine Zeit, die ausreichend ist, oder mit einer Kraft, die ausreichend ist, oder eine Kombination von Zeit und Kraft, die ausreichend ist, um jegliche erforderliche Deformation der roten Blutzellen für den Durchgang durch die Poren in der Filtermembran zu erlauben, aber unzureichend, um im wesentlichen alle der weißen Blutzellen für den Durchgang durch die Poren zu deformieren, in Kontakt gebracht.

Die obige Beschreibung ist nur als Zusammenfassung gedacht. Eine ausführlichere Beschreibung der verschiedenen Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung wird nachstehend dargestellt.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

1 ist eine Draufsicht eines Teils einer Kunststoffmembran mit präzisen Poren gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die Poren in der Form oval oder rechtwinkelig sind, in einem abwechselnden Paarmuster angeordnet sind und beispielsweise 2,5 Mikron mal 9 Mikron messen, während ebenso die Verschiedenheit solcher Poren, basierend auf den Größen der verschiedenen Blutkomponenten, veranschaulicht wird;

2 ist eine Draufsicht einer Filtermembran mit präzisen Poren ähnlich 1, wobei die Poren beispielsweise 2 Mikron mal 8 Mikron messen;

3 ist eine Draufsicht einer Filtermembran mit präzisen Poren ähnlich 1, außer daß die Poren in einer überlappenden in einer Richtung liegenden Beziehung angeordnet sind, und beispielsweise 2,5 Mikron mal 9 Mikron messen;

4 ist eine Draufsicht einer Familie der Filtermembran mit präzisen Poren ähnlich 3, wobei die Poren beispielsweise 2,5 Mikron mal 12 Mikron messen, und den Durchgang einer roten Zelle und die Blockierung einer weißen Zelle darstellt;

5 ist eine Draufsicht einer Filtermembran mit präzisen Poren mit sehr hoher Porosität mit Dimensionstoleranzen zum Filtrieren von Plasma aus Vollblut mit abwechselnden Reihen von kreisförmigen Poren, wobei die Poren beispielsweise etwa 0,70 Mikron im Durchmesser messen;

6 ist eine schematische Querschnittsansicht einer Filtermembran mit präzisen Poren mit einem Scherfluß von Blut über seine Oberfläche und einem positiven Transmembrandruck;

7 ist eine schematische Querschnittsansicht einer Filtermembran mit präzisen Poren, wobei der Transmembrandruck variiert, beispielsweise durch positives und negatives Oszillieren;

8 ist eine perspektivische Ansicht im Teilquerschnitt eines rotierenden Membranfilters von dem Typ, von dem angenommen wird, daß er für die Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung geeignet ist;

9 ist eine perspektivische Ansicht im Querschnitt eines rotierenden Membranfilters von dem Typ, der in 8 gezeigt wird, der Taylor-Wirbel in der Lücke zwischen einem inneren Rotor und einem äußeren Gehäuse zeigt;

10 ist eine Querschnittsansicht der Lücke und Membran, die in 9 gezeigt wird, die die RBC-Orientierungen in der Grenzschicht und das Kippen von RBCs beim Eindringen in die Poren in der Membran zeigt;

11 ist ein schematisches Diagram einer Zellwaschvorrichtung des Typs, der für die Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sein wird, und

12a–c zeigen die relativen Größen von verschiedenen Blutzellen in bezug auf spurgeätzte Membranen des Standes der Technik.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Wendet man sich den Figuren zu, beginnend mit 1, wird die vorliegende Erfindung im allgemeinen in einem System oder einer Vorrichtung verkörpert, die eine Filtermembran 100 mit präzise dimensionierten Poren 102 mit einer speziellen Größe und/oder Form einsetzt, die in Abhängigkeit der Suspension oder anderen Flüssigkeit, die filtriert werden soll, ausgewählt werden kann. Wie hierin mit Bezug auf die Membranporengröße verwendet, bedeuten „präzise", „präzise dimensioniert" oder Varianten davon Porengrößen, die im wesentlichen von einer ausgewählten Größe und Form sind, aber typischerweise notwendigerweise nicht weniger als etwa 10 bis 20 Mikron und mindestens 0,1 Mikron und kleiner, mit Dicken von typischerweise, aber nicht notwendigerweise weniger als etwa 1 bis 15 Mikron.

Die Membran, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, kann aus polymerem Material sein, wie Polyimidmaterial, und kann gemäß dem Verfahren, das in der oben identifizierten US-Patentanmeldung Serien Nr. 08/320,199, veröffentlicht als WO 96 10966 A, dargestellt ist, hergestellt werden. Im allgemeinen sind formbare Materialien, wie thermoplastische Kunststoffe, optimiert, um die Oberflächen für die Suspensionsmedien und -teilchen schlüpfrig zu machen, für das Abtrennen von Blutkomponenten geeignet. Medizinisches Polycarbonat kann durch Verfahren wie LIGA gebildet werden. Alternativ würde für Anwendungen, einschließlich hydrophoben Suspensionen, z.B. die Regenerierung von Petrol-basierenden Suspensionen wie Transmissionsflüssigkeit, eine Membran mit präziser Porengröße und Form aus einem hydrophoben Material geeignet sein. Membranen mit präziser Porengröße von anderen Materialien oder in anderen Wegen hergestellt, ob zuvor bekannt oder danach entwickelt, liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung.

Obwohl im Kontext der Blutfiltration oder -abtrennung dargestellt, ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese spezielle Anwendung beschränkt. Die 1 bis 5 zeigen beispielsweise verschiedene Ausführungsformen einer Membran mit präziser Porengröße, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann. Diese Membranen können entweder flache oder gekrümmte Oberflächen haben. 1 stellt eine Membran 100 mit einem Muster von abwechselnden Poren 102 dar. Die dargestellten Poren 102 sind in der Form im allgemeinen rechtwinklig mit einer Länge von 9 Mikron und einer Breite von etwa 2,5 Mikron. Der Abstand zwischen den Poren 102 kann mindestens die Dimensionstoleranzen betragen, und die Festigkeit des Membranmaterials erlaubt, daß die Porosität für ein gegebenes Material und Anwendung maximiert werden kann.

Die Form und Größe der präzisen Poren und der Abstand zwischen den Poren kann in Abhängigkeit der gewünschten Anwendung ausgewählt werden. Es wird angenommen, daß die rechtwinklige oder ovale Porenform oder -größe, dargestellt in 1, beim Abtrennen von Leukozyten von roten Zellen, Blutplättchen und Plasmakomponenten von Menschenblut besonders nützlich sind. (Für die Zwecke dieser Anwendung sollte „Vollblut" ebenso ungerinnbares Vollblut und Blut mit Krankheiten, wie Sichelzellanämie umfassen.) Reife normale menschliche rote Zellen, die keinen Kern haben, sind typischerweise von diskoider Form mit einem Durchmesser von etwa 7 Mikron und einer Dicke von etwa 2 Mikron. Obwohl nicht perfekt sphärisch, haben Leukozyten oder weiße Zellen typischerweise einen äußeren Durchmesser von einem Minimum von etwa 4,5 Mikron bis etwa 20 Mikron mit einem Kern von typischerweise 3,8 bis 4 Mikron oder größer. Blutplättchen sind viel kleiner als sowohl rote Zellen als auch weiße Zellen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung würde ein Membranfilter mit präziser Porengröße mit im allgemeinen rechtwinkligen oder ovalförmigen Poren von etwa 9 Mikron × 2,5 Mikron den Durchgang von roten Zellen, Blutplättchen und Plasma erlauben, aber im wesentlichen den Durchgang der weißen Zellen verhindern. Dies wird in 1 dargestellt, die eine rote Zelle 104, die durch eine Pore 102 hochkant durchgeht, ein Blutplättchen 106, das durch eine Pore durchgeht und einen Leukozyten 108 zeigt, der vor dem Durchgang aufgrund der geringen Breite der Pore 102 blockiert wird, die kleiner als die Größe der weißen Zelle oder seines Kerns ist.

2 zeigt eine Membran 100 mit einem ähnlichen abwechselnden Muster von präzisen Poren 102 mit im wesentlichen rechtwinkligen Poren mit einer Länge von etwa 8 Mikron und einer Breite von 2 Mikron. Der Abstand zwischen benachbarten Poren 102 beträgt etwa 3 bis 4 Mikron. Sehr kleine Abrundungen 110, wie 0,5 Mikron × 0,5 Mikron, werden in jeder Ecke der Pore bereitgestellt, um die Spannungskonzentrationen zu verringern und übermäßigen oder unnötigen Plasmafluß durch die Poren zu verhindern. Während die Eckenabrundungen 110 die Poren 102 „oval" für die Zwecke dieser Anwendung machen, sind diese ovalen Poren im wesentlichen rechtwinklig. Eine rote Zelle bzw. weiße Zelle wird dargestellt, die durch eine Pore geht und durch eine Pore blockiert wird.

Wie oben angegeben, kann die Größe und Form der präzisen Poren in Abhängigkeit der gewünschten Anwendung ausgewählt werden. Dasselbe kann man ebenso von dem Muster der Poren sagen. 3 zeigt eine Filtermembran 100 ähnlich 1, außer daß die Poren 102 in einer parallelen, überlappenden, in einer Richtung liegenden Beziehung angeordnet sind. Diese Anordnung kann die Wahrscheinlichkeit von richtiger RBC-Anordnung für bestimmte Abtrennmittel, wie Rotationsmembranvorrichtungen, erhöhen, während das abwechselnde Porenmuster die Wahrscheinlichkeit der richtigen Anordnung von RBCs in anderen Filtervorrichtungen, wie oszillierende Querstromsysteme, die nachstehend ausführlicher erläutert werden, erhöhen kann.

4 stellt eine Familie von Membranen 100 mit Poren 102 von im allgemeinen rechtwinkliger oder aufgrund der Eckenabrundungen 110 mit ziemlich ovaler Form, etwa 12 Mikron lang und 2,5 Mikron breit, dar. Während nur ein einzelner Block von drei Poren in 4 dargestellt wird, kann eine Membran 100 diese Blöcke aufweisen, die mit der Hauptachse der Poren in beiden Richtungen angeordnet sind, wie die Membranen, die in den 1 und 2 dargestellt sind. Es wird in Betracht gezogen, daß eine Breite von der rechtwinkligen Pore 102 bis zu etwa 3 bis 3,5 Mikron eng genug sein wird, um im allgemeinen den Durchgang von Leukozyten zu blockieren. Die Membran 100 kann eine Vielzahl von Dicken aufweisen, wie 1,0 ± 0,1 Mikron, 3,0 ± 0,3 Mikron, 5,0 ± 0,3 Mikron oder 10,0 ± 0,5 Mikron, was ein Parameter der präzisen Größe und Form der Poren ist. Je näher natürlich die Breite der Poren an dem Durchmesser des Kerns der weißen Zellen, der minimal etwa 3,8 Mikron ist, und an dem Gesamtdurchmesser der weißen Zellen, der minimal etwa 5 Mikron sein kann, liegt, desto größer ist die Möglichkeit der weißen Zellen durch die Membran hindurchzugehen.

5 stellt eine Membran 100 mit präziser Porengröße mit präzisen Poren 102 dar, die im wesentlichen kreisförmig sind, die verwendet werden kann, beispielsweise in Einzelteilchen- (z.B. Blutzellen-)-konzentrations- und -waschanwendungen und in Suspensionsmediensammelanwendungen, wie dem Sammeln von Plasma aus Vollblut, wobei das Blutplättchen-freie Plasma als Medium betrachtet wird (einschließlich ausgesprochen kleine suspendierte Proteine, die in bezug auf diese Membranporengrößen vernachlässigbar klein sind). Ein solches Verfahren wird „Suspensionskonzentration" genannt, ob das gewünschte Produkt entweder die konzentrierte Teilchensuspension oder das im wesentlichen Teilchen-freie Mediumfiltrat ist, oder beides. Die Packungsdichte der Poren ist optimiert worden, um eine einzigartig hohe Porosität bereitzustellen, die durch präzises Dimensionieren und Toleranzgebung der Poren erreichbar ist. Diese Membran stellt eine Porosität von etwa 56% bereit, ungefähr das achtfache von den spurgeätzten Membranen des Standes der Technik. Diese achtfache Erhöhung der Porosität stellt die Möglichkeit für überaus erhöhte Filtratfließgeschwindigkeiten oder überaus verringerte Scherkräfte für äquivalente Filtratfließgeschwindigkeiten oder überaus verringerte Membranflächen für verringerte Abscheiderkosten bereit. Die Verringerung der Membranfläche verringert signifikant die Zellexpositionszeit in Hochscher-Couette-Strömungs-Abscheidern, verringert Zellspannung, Blutplättchenaktivierung und RBC-Hämolyse.

Membranen von dem Typ, dargestellt in 5, können für geringen Druckverlust innerhalb der Membranporen durch Erhöhen der präzise dimensionierten Porengröße bis auf eine Größe, die den Fluß an freiem Medium durch die Poren erlaubt, während im wesentlichen keine Teilchendeformation erlaubt wird, optimiert werden, um den Teilchendurchgang durch die Poren zu inhibieren. Präzise dimensionierte Poren haben Porengrößen und Größentoleranzen und einen Pore-zu-Pore-Abstand und Abstandstoleranzen, damit keine einander nicht entsprechende Poren (Dubletts) entstehen. Während verschiedene Porenbreitenbereiche, -längenbereiche und -dickenbereiche offenbart worden sind, müssen viele zusammenhängende Parameter zusätzlich zu den spezifischen Teilchengrößen-, -form- und -deformierbarkeitseigenschaften bei der Membrandimensionsoptimierung berücksichtigt werden. Diese Parameter umfassen Filtratfließgeschwindigkeiten (beeinflussen den Kontaktdruck), Konzentratfließgeschwindigkeiten und RPM (beeinflussen die Expositionszeit einer Zelle über einer Pore und Scherkräfte), Membrandicke, Steifigkeiten, Viskositäten, Oberflächeneigenschaften und die Plasma- oder Mediengrenzschichten, sowohl in bezug auf die gesamte Membran und den Abscheider als auch die benachbarten inneren Oberflächen der Porenwände, die notwendig sind, um den Transport von (und die Schmierung von) RBCs zu unterstützen, so daß sie leicht durch die Poren ohne Zusetzen (Verstopfen) der Membran oder Beschädigen der Zellen hindurchgehen. Deformation und Mangel an wesentlicher Deformation von Suspensionsteilchen umfassen dreidimensionale Geometrien, Drücke, Kräfte und lokale Fließmuster.

Obwohl die oben erläuterten Figuren für das Abtrennen von Teilchen aufgrund ihrer Größe und/oder Form gezeigt worden sind, kann gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung die relative Deformierbarkeit der Teilchen in der Lösung berücksichtigt werden, um die Filtration zu verbessern. Beispielsweise ist es bekannt, daß in menschlichem Blutmaterial normale rote Zellen wesentlich leichter deformierbar sind als weiße Zellen, und sich schneller und unter weniger Kraft als die weißen Zellen deformieren, während bei ausreichender Zeit die WBCs großer Deformation unterliegen können und tatsächlich durch kleine vaskuläre Öffnungen hindurchgehen.

In dem Artikel Rheology of Leukocytes, Chien, et al., Annals of The New York Academy of Sciences, UMI Article Clearing House, Bd. 516, 1987, berichtet Chien über die Forschungen von großen Deformationen von WBCs durch Untersuchen ihrer Filtrierbarkeit durch Polycarbonatsiebe mit Poren von 5 Mikron und schlossen daraus, daß die Ergebnisse sowohl durch die geometrischen als auch intrinsischen Theologischen Eigenschaften der Zelle beeinflußt werden. Nachstehend ist eine Tabelle, wiedergegeben von Chien et al., die die rheologischen und die geometrischen Eigenschaften von menschlichen Erythrozyten (RBCs) und Neutrophilen (WBCs) vergleicht;

Chien et al. geben an, daß die geometrische Beziehung zwischen Zellvolumen und Membranfläche von WBCs so ist, daß sie in der Lage sein sollten, zu deformieren, so daß sie durch einen so engen Kanal wie den der RBCs passen. Jedoch fanden Chien et al. heraus, daß WBCs eine relative Unfähigkeit im Vergleich zu RBCs aufwiesen, einen 5-Mikron-Kanal zu überqueren, und führten dies hauptsächlich auf den Unterschied in ihren viskoelastischen Eigenschaften zurück. Die Kurzzelt-Deformationsbeständigkeit von WBCs ist das vierfache von der der RBCs, und die zelluläre Viskosität von WBCs ist mehr als das 150fache höher als die von RBCs. Ferner weisen WBCs Kerne auf, die weniger deformierbar als das Zellzytoplasma sind, während reife RBCs keine Kerne haben. Chien et al. nehmen an, daß ihre Ergebnisse die mögliche Wichtigkeit von erhöhten WBCs beim Hervorrufen der Mikrogefäßverstopfung darstellen.

Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Flüssigkeitsdruck oder Transmembrandruck bereitgestellt, und eine Porengröße und -form werden bereitgestellt, um den relativ freien Durchgang von RBCs oder mit etwas Deformation zu erlauben, während WBCs gezwungen sind, im größeren Maße zu deformieren. Die Dicke der Filtermembran ist umgekehrt sowohl mit der Durchlaufzeit als auch -kraft verbunden, die erforderlich ist, um eine WBC oder RBC zu deformieren, so daß sie durch die Filtermembran gehen kann. Die Filtermembranen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, liegen in der Größenordnung von etwa 1 bis 15 Mikron Dicke. Da die WBC-Deformation 10- bis 50fach langsamer als die RBC-Deformation stattfindet, muß in Membranen, wie die, die oben beschrieben sind, die Porenbreiten aufweisen, die wesentlich kleiner als der Durchmesser einer weißen Zelle sind, die WBCs am Eingang zu den Poren für eine begrenzte Zeit bleiben, bevor sie vollständig eindringen können und in die Membran einfallen. Durch Auswählen der Flüssigkeitsscherrate und Expositions- oder Kontaktzeit und/oder Druck zwischen der Quellsuspension und der Membran können sich die roten Zellen deformieren und hindurchgehen, während weiße Zellen, die größere Beständigkeit gegenüber Deformation aufweisen, im wesentlichen herausfiltriert werden.

Es gibt verschiedene Techniken zum Kontrollieren der Zeit, die die Lösung und Membran in Kontakt sind, und/oder zum Kontrollieren des relativen Drucks zwischen der Lösung und Membran. 6 stellt beispielsweise im Querschnitt eine Filtermembran 100 mit in eine Richtung verlaufenden präzisen Poren 102 dar (wie die, die in 3 gezeigt sind), was die Breiten der Poren 102 zeigt. Es wird gezeigt, daß die Lösung, die rote Zellen 104 und weiße Zellen 108 umfaßt, umgekehrt über die Oberfläche der Membran fließt. Die relative Geschwindigkeit der Lösung über die Oberfläche der Membran 100 ist ein Verfahren zum Bestimmen oder Variieren der Kontaktzeit zwischen der Lösung und der Membran. Mit anderen Worten, ist durch die Verwendung einer relativ hohen Geschwindigkeit zwischen der Membran 100 und Lösung nur eine geringe Menge an Zeit für die Zellen verfügbar, um durch die Poren mit präziser Größe und Form hindurchzugehen. Dies unterstützt beispielsweise das Erlauben des Durchgangs von roten Zellen 104 durch die Membran, aber erlaubt keine ausreichende Zeit für die Deformation von weißen Zellen 108, um in die Poren einzudringen, bevor sie durch die Scherkraft weggefegt werden, die durch relative Bewegung der Flüssigkeit über die Membran ausgeübt wird.

Ein anderer Weg, um den Durchgang von einem Teilchen zu optimieren und den Durchgang von anderen Teilchen zu blockieren, basierend auf den unterschiedlichen Deformierbarkeitsgeschwindigkeiten, ist, den Transmembrandruck zwischen den Stromaufwärts- und Stromabwärtsseiten der Membran zu verändern, wie allgemein in 7 dargestellt. Dies kann beispielsweise durch Oszillieren der Membran 100 in bezug auf die Suspension, die filtriert werden soll, oder durch Verändern des Drucks der Suspension erreicht werden. Relative Oszillation der Membran 100 zu und weg von der Lösung oder umgekehrt würde beispielsweise den Durchgang der Teilchen, die relativ schnell deformierbar sind oder die wenig Deformation erfordern, wie rote Zellen 104, durch die Membran 100 erlauben, während die weniger deformierbaren Teilchen, wie weiße Zellen 108, nicht ausreichend Zeit haben, zu deformieren, um in die Membran einzufallen oder durch die Poren 102 hindurchzugehen, bevor die relative Oszillation die weniger deformierbaren Teilchen bewegt. Die Teilchen, die durch die Poren 102 hindurchgehen, können aus der Region, die zu der Membran 100 nachbarständig ist, beispielsweise durch den Fluß parallel zu der Membranoberfläche entfernt werden. Eine beständige Strömung parallel zu der Oberfläche der Filtermembran kann durch eine Pumpe gehalten werden, während der hin- und herbewegende Fluß, der senkrecht zu der Filtermembran ist, mit beispielsweise piezoelektrischen Vorrichtungen erzeugt werden kann, um eine entsprechende maximale Kontaktzeit zwischen den WBCs und der Filtermembran bereitzustellen, so daß WBCs nicht durch die Membran gehen.

Ein anderes Verfahren zum Sicherstellen, daß die WBCs nicht in Kontakt mit der Filtermembran für einen Zeitraum bleiben, der ausreichend für sie ist, entweder ausreichend zu deformieren, durch die Membran hindurchzugehen oder bloß die Filtermembran zu verstopfen oder zu verschmutzen, umfaßt das Abwischen der Membran mit einem hohen Scherfluß, wie Taylor-Wirbel (wie in Schoendorfer in Verbindung mit einem Rotationsfilter offenbart), oder das Vorhandensein eines hin- und herbewegenden pulsierenden Flusses (wie in Duggins offenbart).

Relative Oszillation und relativer Scherfluß zwischen der Suspension und Membran kann ebenso in Kombination verwendet werden, um den Durchgang der gewünschten Teilchen oder Zellen zu verbessern und um Akkumulation von Teilchen oder Zellen, die aus der Suspension entfernt wurden, zu verhindern. Beispielsweise wird die kontinuierliche Retention von WBCs nahe der Stromaufwärtsseite der Filtermembran eine Leukozyten-reiche Blutschicht nahe der Membran bilden und kann schließlich die Fähigkeit überwinden, die Öffnungen sauber von WBCs zu halten. Die Leukozyten, die eine WBC-reiche Schicht bilden, können von der Membranoberfläche durch jede Anzahl von Verfahren weggewischt werden, einschließlich beispielsweise durch Fließen des Zufuhrbluts tangential über die Membran, wie oben erläutert, oder durch relative oszillierende Bewegung der Membran und Suspension. Wenn das Plasma durch die Membran gezogen wird, erhöht sich ferner die WBC-Konzentration, was möglicherweise zur Membranverstopfung beiträgt. Die WBC-Konzentration kann durch Einführen eines Verdünnungsmittels oder einer Waschflüssigkeit, wie Blutplasma oder andere Medien, bei einem oder mehreren Eingabehähnen entlang der Filtervorrichtung verringert werden.

Der Artikel von Chien et al. gibt an, daß eine kreisförmige Öffnungsfläche, die sich zwischen RBCs und WBCs unterscheidet, in dem Bereich von 6 bis 15 Mikron2 liegt, basierend auf der Beobachtung, daß eine Membran mit Poren von 6,9 Mikron Durchmesser Blut frei durchließen; während Membranen mit Poren von 4,5 Mikron Durchmesser Blut mit einem sich langsam erhöhenden Druck infolge von progressivem Verstopfen der Poren durchließen und eine Membran mit Poren von 2,6 Mikron Durchmesser anfangs mit WBCs verstopften. Infolgedessen wird angenommen, daß Poren, die ungefähr 1,8 Mikron bis 3,5 Mikron mal ungefähr 8,0 Mikron bis 12,0 Mikron messen, RBCs durchlassen werden, aber WBCs unter entsprechenden Kombinationen von Fließgeschwindigkeiten, RPM und Transmembrandruck (für eine Couette-Vorrichtung), oder tangentialer Fließgeschwindigkeit, pulsierender Frequenz und Amplitude und Transmembrandruck (für eine Duggins-Vorrichtung) für die spezielle Quellsuspension (z.B. Vollblut, Leukozyten- und Thrombozytenschicht oder Suspensionen mit niedrigem Hämatokritgehalt in Zellwaschanwendungen) zurückhalten.

Automatisierte Kontrollsysteme zum Kontrollieren der Expositionszeit und -kraft von Blutsuspensionen gegen eine mikroporöse Membran in rotierenden Filtervorrichtungen werden in US-Patenten Nr. 4,879,040 und 5,069,792 von Prince et al., und US-Patent Nr. 4,994,188 von Prince gezeigt, wobei alle denselben Vertreter wie die vorliegende Erfindung haben. Diese Systeme werden in automatisierter Apherese verwendet, um den Membranströmungswiderstand des Wegwerffilters für das Spenderplasma zu messen, und Kontrollkurven zu definieren (US-Patent Nr. 4,879,040), RPM-Werte zu kontrollieren (US-Patent Nr. 4,994,188) und Oberflächen zu kontrollieren (US-Patent Nr. 5,069,792), um den Transmembrandruck bei einem im wesentlichen sicheren Wert für das Quellbluthämatokrit und die Quell- und Filtratfließgeschwindigkeiten zu halten. Dieser maximale sichere Wert stellt im wesentlichen maximalen Plasmadurchsatz bereit, während man innerhalb einer reversiblen Membranverstopfungsregion (worin Blutzellen nahe der Membranporen den Druck beeinflussen, aber die Membran nicht verstopfen) und unter einer irreversiblen Membranverstopfungsregion (worin Blutzellen in den Membranporen gefangen sind die Membran irreversibel verstopfen) innerhalb der vier Dimensionen Plasmafluß, Druck, RPM und Blutfluß bleibt.

Der Widerstand gegen Blutfluß durch die Filter mit sehr kleinen Poren erhöht sich schnell, wenn sich der Porendurchmesser verringert. Folglich wird angenommen, daß „ovale" oder rechtwinklige Poren signifikante Vorteile gegenüber kreisförmigen Poren haben können. Eine ovale Pore mit einer Breite, die klein genug ist, um den Durchgang von WBCs zu verhindern, weist einen signifikant größeren Querschnitt als eine kreisförmige Pore auf, die klein genug ist, um den Durchgang von WBCs zu verhindern. Infolgedessen kann, während der Widerstand gegen Fluß von suspendierten RBCs viel niedriger für ovale Poren als für kreisförmige Poren sein kann, der lokale Druck auf eine WBC verringert werden.

Die Filtermembranen 100, wie in den 1 bis 5 gezeigt, können in vielen unterschiedlichen Filtrationssystemen eingesetzt werden, einschließlich statischer Filtration, Rührfiltration, Kreuzströmungsfiltration, Vibrationsfiltration und Couette-Strömungs-Filtration.

Ein Filtersystem 10, wie in 8 gezeigt, worin die Elemente nur im allgemeinen angegeben worden sind, stellt ein Beispiel einer Blutabtrennungsvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung im Kontext der Blutproduktsammlung bei Apherese bereit. Vollblut wird von einem Spender durch eine Nadel 12 genommen. Wegwerfröhrchen werden verwendet, um das Blut von dem Spender zu leiten, und es mit einem Fluß an Gerinnungshemmer aus einer Quelle 13 zu vereinigen. Eine Bluteinspeisungspumpe 14, wie eine peristaltische oder Druckrollenvorrichtung, speist den vereinigten Fluß, bei Betätigung durch eine damit verbundene Blutpumpenkontrolle 16, in einen Transmembrandrucksensor 18 und ebenso eine Wegwerfabscheidervorrichtung 20 ein.

Der Abscheider 20 liegt in Form eines Rotors 22 mit magnetischen Elementen 23, die mit einem Ende eine Einheit bilden und um eine zentrale Längsachse in einem stationären Gehäuse oder Scheibenwand 24 drehbar sind, vor. Der Rotor 22 befindet sich zwischen einem Paar von Positionierträgern 25, 26, die entlang der Mittelachse voneinander beabstandet sind. Der obere Träger 25 stellt einen Positioniersitz für einen nicht-rotierenden oberen Teil der Abscheidervorrichtung 20 bereit. Am oberen Ende ist ein magnetischer Antrieb 27 enthalten und ist magnetisch mit den magnetischen Elementen 23 verbunden, die mit dem Rotor 22 eine Einheit bilden, und wird durch einen Antriebsmotor 28 gedreht. Der untere Träger 26 nimmt das untere Ende des stationären Gehäuses 24 auf und definiert eine Öffnung, durch die ein Filtratauslaß 30, der mit der Mittelachse koaxial ist, Plasma als Ausstoß unter Verwendung einer präzisen Kunststoffporenmembran, ähnlich der, die in 5 für die Abtrennung von Plasma von Vollblut dargestellt ist, bereitstellen kann.

Alternativ kann die Oberfläche des Rotors 22 durch eine präzise Kunststoffporenfiltermembran 40 von dem oben erläuterten Typ abgedeckt werden, wie in 1 dargestellt, die Oberflächenöffnungen in dem Bereich von ungefähr 1,8 bis 3,5 Mikron mal ungefähr 6,0 bis 14,0 Mikron aufweist. Die Membran 40 weist einen Krümmungshalbmesser auf, dessen Mitte mit der Rotationsachse des Rotors 22 übereinstimmt. Die Filtermembran 40 kann mit einem Polyestermaschen-Trägermaterial (nicht gezeigt) ausgestattet werden, um adäquaten Halt bereitzustellen. Es wird angenommen, daß Scher-, Turbulenz- und/oder Taylor-Wirbel (9), die in der Lücke zwischen dem Rotor 22 und dem Gehäuse 24 erzeugt werden, wesentliches mischen und „zufälliges Anordnen" der RBC-Ausrichtung in dieser Region verursachen werden. Jedoch kann, wie in 10 dargestellt, eine dünne Grenzschicht 30, die die Membranoberfläche 32 umgibt, eine bevorzugt „ebene Ausrichtung" nahe der Oberfläche verursachen. Dies kann durch einen radialen Einwärtsfiltratfluß 34 überwunden werden. „Ebene Ausrichtung" tritt auf, wenn die ebenen Oberflächen der diskoiden RBCs 104 parallel zu einer ebenen Tangente zu der Rotoroberfläche 32sind. Es kann daher eine bevorzugte Ausrichtung von Poren geben, die eine Membrangestaltung wie in 3 einsetzt.

In einer Ausführungsform ist die Filtermembran 40 bevorzugt an dem Rotor befestigt, so daß die Hauptachse der Poren parallel zu der Rotationsachse des Rotors 22 angeordnet ist (d. h., wenn die Abscheiderrotationsachse vertikal ist, ist die Hauptachse der Poren vertikal). Diese Orientierung der Poren kann aufgrund der Wirkung der radialen Einwärtsfließkräfte vorteilhaft sein, die gewöhnlich den führenden RBC-Rand in die Pore kippen können, gekennzeichnet als vertikale Pore 36. Dies kann zu dem geringsten radialen Einwärtswiderstand gegen RBC-Fluß führen. Jedoch verkompliziert die außergewöhnliche komplexe Beschaffenheit der Fließmuster, Taylor-Wirbel, Flüssigkeitsgrenzschichten, RBC-Dynamiken und Einfluß auf den Einwärtsradialfluß eine analytische Beschreibung. Es hat sich als am besten erwiesen, die Porenhauptachse normal zu der Drehachse zu orientieren, gekennzeichnet in Figur 10 als horizontale Pore 38 (in einer zweiten Ausführungsform), oder das abwechselnde Porenmuster (in einer dritten Ausführungsform) kann am effektivsten Membranen wie in 1 und 2 einsetzen.

Unter der Membran 40 wird die Rotoroberfläche konfiguriert, um eine Vielzahl von Ringnuten 42 zu definieren, die durch Längsnuten 44 miteinander verbunden sind, die wiederum über Radialleitungen 46 mit einem zentralen Verteiler 48 kommunizieren. Der Verteiler 48 ist durch eine Endverschluß- und Lageranordnung (nicht ausführlich gezeigt) mit dem Filtratauslaß 30 verbunden.

Blut vom Spender wird in den Raum zwischen Rotor 22 und Innenwand des konzentrischen Gehäuses 24 über einen tangentialen Quelleinlaß 50, der durch eine flexible Rohrleitung (nicht ausführlich gezeigt) mit der Bluteinlaßpumpe 14 verbunden ist, eingespeist. Ein Konzentratfluß wird aus einer tangentialen Auslaßöffnung 52 entnommen, die von dem Einlaß entlang der Längsachse der Abscheidervorrichtung 20 beabstandet ist. Die flexible Rohrleitung (ebenso nicht ausführlich gezeigt) verbindet den Auslaß 52 durch eine peristaltische Pumpe 53, betrieben durch eine Kontrolle 54, mit einem Speicher 55. Der Betrieb des Abscheiders 20 kann dadurch von dem Spender isoliert werden.

Die Abscheidervorrichtung 20 extrahiert RBCs (und Blutplättchen und Plasma) aus dem Vollblutfluß durch die Membran 40. RBCs und Blutplättchen fließen durch die Membran 40 in die Ring- und Längsnuten 42, 44 auf der Rotoroberfläche 22 und dann in den zentralen Verteiler 48 über die Radialleitungen 46. Die gesammelten RBCs und Blutplättchen in dem zentralen Verteiler 48 strömen durch den Filtratauslaß 30 zu dem Sammelbehälter 62.

Ungeachtet des verwendeten Filtrationsverfahrens, um hohe Fließgeschwindigkeiten durch den Filter zu erhalten, ist es notwendig, Verstopfen oder Verschmutzen der Filtermembran durch Teilchen, die zu groß sind, daß sie durch die Poren passen, oder durch aktivierte oder gerinnende Blutelemente zu verhindern. Dieses Verstopfen oder Verschmutzen kann verhindert oder zumindest minimiert werden, indem ein Fluß der Suspension über die Oberfläche der Filtermembran, wie in 6 gezeigt, geleitet wird. Nur beispielhalber kann dies durch Verwendung der Vorrichtung, die in dem oben erläuterten Schoendorfer-Patent offenbart wird, erreicht werden. Alternativ kann der Transmembrandruck, wie in 7 gezeigt, durch Einsetzen eines sich hin- und herbewegenden pulsierenden Flusses oszilliert werden, wie in dem oben erläuterten Duggins-Patent gezeigt. Alternativ kann die Filtermembran selbst oszilliert werden.

11 stellt ein zelluläres Suspensions-Konzentrationssystem dar (ähnlich dem, das in US-Patent Nr. 5,234,608 offenbart ist, das denselben Vertreter wie die vorliegenden Erfindung hat), das vorteilhafterweise die Erfindung der vorliegenden Anmeldung nutzen kann. Das '608-Patent offenbart eine einzelne zelluläre Konzentration unter Verwendung von Blutplättchenkonzentration, und ist ebenso eingesetzt worden, um eine Suspension aus einer Vielzahl von Zelltypen abzutrennen oder zu waschen (wie RBCs, WBCs und Blutplättchen), um die WBCs unter Verwendung von beispielsweise spurgeätzten Membranen mit einem Durchmesser von 3,8 Mikron zu isolieren (d. h., Auswaschen der Blutplättchen und RBCs).

Die 12a–c zeigen die ungefähren relativen Größen von RBCs und Blutplättchen in bezug auf die kleinsten WBCs, die wünschenswerterweise erhalten werden sollen, und zeigen graphisch, daß ein Porendurchmesser von 4,0 Mikron (12b) – der notwendig ist, um im wesentlichen alle WBCs zu blockieren – hohen Widerstand gegen den Fluß von RBCs zeigt. Poren mit 5,0 Mikron (12c) lassen jeweils RBCs hindurch, aber ebenso leicht kleine WBCs. Das Verringern der kreisförmigen Porengröße auf 3,0 Mikron (12a) blockiert im allgemeinen alle WBCs, aber inhibiert ebenso größtenteils den Durchgang von RBCs. Dieses System stellt ein anderes besonders geeignetes Beispiel für die Anwendung der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von beispielsweise dem Porenmuster von 4 bereit.

Betrachtet man erneut 11, kann eine Menge an mononuklearem Zellpräparat 136 erhalten werden, beispielsweise von einem Spender oder Patienten während einer Apheresesitzung auf einem Zentrifugalzellabscheider, wie Baxter CS-3000. Dieses Produkt enthält wünschenswerte mononukleare Zellen (WBCs) und einige unerwünschten RBCs und Blutplättchen. Die Pumpe 182 führt das mononukleare Zellpräparat (MNC) zu dem Spinnmembranabscheider 148, der beispielsweise bei 3600 U/min über Rohrleitungswege 168 und 142 bei einer Fließgeschwindigkeit von beispielsweise 70 ml/min betrieben wird. Das anfängliche Volumen von MNC kann beispielsweise 500 ml betragen und enthält beispielsweise 3,8 × 104 WBC/Mikroliter, 3,3 × 105 RBC/Mikroliter und 1,9 × 106 Blutplättchen/Mikroliter.

Eine Fraktion der unerwünschten Blutplättchen und RBCs wird durch die Membran 114 in Filtratrohrleitung 166 und in den Abfallsack 180, der den Abfall 138 enthält, geführt. Dies hinterläßt eine konzentrierte Suspension, die eine höhere WBC-Konzentration als die Einlaßkonzentration 142 aufweist. Die konzentrierte Suspension wird von der Vorrichtungslücke 140 durch die Konzentratöffnung 144 und Rohrleitung 164 durch die Pumpe 174 abgezogen und zurück in den Behälter 176 geführt.

An einem Punkt in diesem Verfahren, wie wenn das Volumen der konzentrierten Suspension beispielsweise 75 ml beträgt, wie durch die Waage 184 gemessen, beginnt das System in einer „rezirkulierenden Weise" zu arbeiten, was die konzentrierte WBC-Suspension 136 aus dem Behälter 176 abzieht, Verdünnungsmittelwaschflüssigkeit 132 zufügt, die Suspension filtriert, RBCs, Blutplättchen, Plasma und Waschflüssigkeit durch die Filtratrohrleitung 166 als Abfall 138 entfernt. Die Waschflüssigkeit 132 kann durch die Pumpe 172 und Rohrleitung 162 in den Einlaßfluß in die Rohrleitung 142 eingeführt werden. Die Fließgeschwindigkeit der Waschflüssigkeit kann beispielsweise ungefähr 70 ml/min betragen.

Die Abfallfließgeschwindigkeit der entfernten RBCs, Blutplättchen, Plasma und Waschflüssigkeit ist die Nettogeschwindigkeit von: (Rate der Pumpe 182 + Rate der Pumpe 172 – Rate der Pumpe 174) und kann beispielsweise 70 ml/min mit der Pumpe 174 betragen, die bei 70 ml/min betrieben wird. Ein Kontrollsystem kann beispielsweise eingestellt werden, um das Volumen im Behälter 176 bei einem vorbestimmten Volumen von 300 ml durch Modulieren der Pumpe 172, 182 oder 174 oder eine Kombination davon in bezug auf die Waage, die mehr oder weniger als das Zielvolumen abliest, zu halten. Nach einer kurzen Zeit, in der beispielsweise 300 ml der Waschflüssigkeit verbraucht worden sind und die schließlich konzentrierte WBC-Suspension 136 getrennt wird, kann ein exemplarisches Endprodukt 6,4 × 104 WBC/ml, 2 × 105 RBC/ml und 9,7 × 104 Blutplättchen/ml enthalten. In diesem Beispiel war die Wirksamkeit der Blutplättchenentfernung sehr hoch, wobei das Plt/WBC-Verhältnis in der ursprünglichen Lösung etwa 50 : 1 und das Plt/WBC-Verhältnis in dem Endprodukt etwa 1,5 : 1 betrug. Das RBC/WBC-Verhältnis in diesem typischen Beispiel wurde von 8,7 auf 3,1 für einen RBC/WBC-Kontaminations-Reduktionsfaktor von 8,7/3/1 = 2,8 verringert.

Durch das Gleichhalten aller Fließparameter (d. h., ohne weitere Optimierung) und nur Verändern von der spurgeätzten Polycarbonatmembran mit einer kreisförmigen Pore von 3,8 Mikron, 7% Porosität mit ungefähr 0,1% Dublett, zu einer erfindungsgemäßen Membran (beispielsweise die, die in 4 gezeigt ist) wird der obige RBC/WBC-Kontaminations-Reduktionsfaktor von 2,8 im wesentlichen aufgrund der Form- und Deformierbarkeitsselektivität, Mangel an Dubletts und hoher Porosität in der erfindungsgemäßen Membran erhöht, und die Waschverfahrenszeit wird wesentlich aufgrund des ungefähren 3,4 : 1-Verhältnisses in den Membranporositäten verringert.

Mit erneutem Bezug auf 5 werden exemplarische Toleranzwerte in den Membranmerkmalen gezeigt. Unter Verwendung der zuvor erläuterten Mikrostrukturherstellungsverfahren werden Filtrationsmembranen, die diese Größen- und Porenpositioniertoleranzen erfüllen, zu Null-Dubletts oder einander nicht entsprechenden Poren führen. In dieser Weise können außergewöhnlich reine Filtrate erwartet werden. In bestimmten Anwendungen, wie RBC-Transfusionsproduktfiltrierung, um mögliche infizierte WBCs zu entfernen, wird die Produktreinheit unter Verwendung der Membranstrukturen hierin ohne Dublettporen wesentlich verbessert. Außerdem erlaubt die hohe Porosität der erfindungsgemäßen Membranen Filtratfließgeschwindigkeiten, die mit Membranen des Standes der Technik vergleichbar sind, während wesentlich weniger Membranflächen verwendet werden – wie nur etwa 10% bis 30. Bei Systemen, einschließlich Couette-Strömungs-Abtrennung mit hochkonzentrierten Blutzellen in der Lücke (wie RBC-Sammlung, Blutplättchensammlung oder Plasmaphorese) für äquivalente Scherrateniveaus werden die Blutzellenexpositionszeiten entsprechend verringert – wie auf weniger als etwa 20% der Systeme des Standes der Technik. Die Zellexpositionszeit in einer Scherumgebung (z.B. die Lücke in einem rotierenden Membranfilter) beeinflußt stark die RBC-Hämolyse und Blutplättchenaktivierung. Folglich werden diese durch die Verwendung der vorliegenden Erfindung wesentlich verringert.

Während die Erfindung in erster Linie in bezug auf das Abtrennen von Blutkomponenten beschrieben worden ist, gibt es keine Absicht, die Erfindung auf selbiges zu beschränken. Tatsächlich sind die Prinzipien der Erfindung auf die Abtrennung von irgendeiner Suspension, deren Bestandteile ausreichend ausgeprägte Größen-, Form- und/oder Deformationseigenschaften aufweisen, anwendbar.


Anspruch[de]
Verfahren zum Abtrennen einer Suspension, umfassend mindestens eine erste und zweite Art an Teilchen (104, 108) verschiedener Form, wobei die erste Art an Teilchen (104) entweder mit einer relativ geringeren Kraft als die zweite Art an Teilchen (108) deformierbar ist, oder mit einer relativ schnelleren Rate bzw. Geschwindigkeit als die zweite Art an Teilchen (108) deformierbar ist, wobei das Verfahren umfaßt:

das Bereitstellen einer Filtermembran (100) mit Poren (102) mit präzise dimensionierten Formen und Größen in einem vordefinierten geometrischen Muster an Poren (102) von präziser und konsistenter Größe, Form und relativem Abstand zueinander, wobei

(i) die Formen und Größen der Pore (102) dimensioniert sind, um im wesentlichen der Form des ersten Teilchens (104) zu entsprechen, um den Durchgang der ersten Art an Teilchen (104) zu erlauben und den Durchgang der zweiten Art an Teilchen (108) zu blockieren, und/oder wobei

(ii) die Poren (102) dimensioniert sind, um den Durchgang der ersten und zweiten Arten an Teilchen (104, 108) nur bei Deformation der Teilchen (104, 108) zu erlauben,

das Inkontaktbringen der Suspension und der Membran (100) mit entweder einer Kraft, die ausreichend ist, oder für eine Zeit, die ausreichend ist, um jedwede benötigte Deformation der ersten Art an Teilchen (104) zum Durchgang durch die Poren (102) zu erlauben, und unzureichend ist, um die Deformation der zweiten Art an Teilchen (108) zum Durchgang durch die Poren (102) zu erlauben, um so den Durchgang der ersten Art an Teilchen (104) durch die Poren (102) zu erlauben und den Durchgang der zweiten Art an Teilchen (108) durch die Poren zu blockieren.
Verfahren nach Anspruch 1, weiter das Entfernen der zweiten Art an Teilchen (108) von der Membran (100) umfassend, um das Verstopfen der Poren (102) zu verhindern. Verfahren nach einem vorstehenden Anspruch, wobei der Schritt des Inkontaktbringens der Suspension und der Membran (100) das Bereitstellen einer relativen Bewegung zwischen der Suspension und der Membran (100) einschließt. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Membranporen (102) ähnlich orientiert sind, um eine ausrichtbare Membran (100) bereitzustellen. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, in welchem die relative Bewegung eine Bewegung im allgemeinen parallel zu der Membran (100) einschließt. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, in welchem die relative Bewegung eine Bewegung im allgemeinen senkrecht zu der Membran (100) einschließt. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welchem der Kontaktdruck zwischen der Suspension und der Membran (100) variiert wird, um den Durchgang der ersten Art an Teilchen (104) durch die Poren (102) zu erhöhen. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in welchem der Kontaktdruck zwischen der Suspension und der Membran (100) variiert wird, um das Entfernen der zweiten Art an Teilchen (108) von dem Eingang zu den Poren (102) zu erhöhen. Verfahren nach Anspruch 8, in welchem der Kontaktdruck zwischen der Suspension und der Membran (100) für eine Zeit erhöht wird, die ausreichend ist, um jedwede benötigte Deformation und den Durchgang der ersten Art an Teilchen (104) durch die Poren (102) zu erlauben, und unzureichend ist, um die Deformation der zweiten Art an Teilchen (108) zum Durchgang durch die Poren (102) zu erlauben. Verfahren nach einem vorstehenden Anspruch, in welchem die ersten Teilchen (104) rote Blutzellen sind und die zweiten Teilchen (108) weiße Blutzellen sind und die Poren (102) im wesentlichen rechteckig geformt sind, mit einer Breite von etwa 1,0 bis 3,5 Mikrometer und einer Länge von 6 bis 14 Mikrometer. Verfahren nach Anspruch 10, in welchem die ersten Teilchen (104) normale menschliche rote Blutzellen sind und die zweiten Teilchen (108) normale menschliche weiße Blutzellen sind. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, in welchem die Suspension Vollblut ist. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in welchem die Suspension Vollblut ist, die ersten Teilchen (104) rote Blutzellen sind und die zweiten Teilchen (108) weiße Blutzellen sind und die Poren (102) der Membran (100) dimensioniert sind, um im wesentlichen der Form eines Querschnitts der roten Blutzellen zu entsprechen, um den Durchgang von im wesentlichen nicht-deformierten roten Blutzellen durch die Poren (102) zu erlauben, während der Durchgang von nicht-deformierten weißen Blutzellen ausgeschlossen wird. Vorrichtung (20) zum Abtrennen einer Suspension, umfassend mindestens eine erste und zweite Art an Teilchen (104, 108) verschiedener Form, wobei die erste Art an Teilchen (104) entweder mit einer relativ geringeren Kraft als die zweite Art an Teilchen (108) deformierbar ist, oder mit einer relativ schnelleren Rate bzw. Geschwindigkeit als die zweite Art an Teilchen (108) deformierbar ist, wobei die Vorrichtung (20) umfaßt:

eine Filtermembran (100) mit Poren (102) mit präzise dimensionierten Formen und Größen in einem vordefinierten geometrischen Muster an Poren (102) von präziser und konsistenter Größe, Form und relativem Abstand zueinander, wobei

(i) die Formen und Größen der Pore (102) dimensioniert sind, um im wesentlichen der Form des ersten Teilchens (104) zu entsprechen, um den Durchgang der ersten Art an Teilchen (104) zu erlauben und den Durchgang der zweiten Art an Teilchen (108) zu blockieren, und/oder wobei

(ii) die Poren (102) dimensioniert sind, um den Durchgang der ersten und zweiten Arten an Teilchen (104, 108) nur bei Deformation der Teilchen (104, 108) zu erlauben,

Mittel zum Inkontaktbringen der Suspension und der Membran (100) mit entweder einer Kraft, die ausreichend ist, oder für eine Zeit, die ausreichend ist, um jedwede benötigte Deformation der ersten Art an Teilchen (104) zum Durchgang durch die Poren (102) zu erlauben, und unzureichend ist, um die Deformation der zweiten Art an Teilchen (108) zum Durchgang durch die Poren (102) zu erlauben, um so den Durchgang der ersten Art an Teilchen (102) durch die Poren zu erlauben und den Durchgang der zweiten Art an Teilchen (108) durch die Poren zu blockieren.
Vorrichtung (20) nach Anspruch 14, weiter Mittel zum Entfernen der zweiten Art (108) an Teilchen von der Membran (100) umfassend, um das Verstopfen der Poren (102) zu verhindern. Vorrichtung (20) nach einem der Ansprüche 14 bis 15, weiter Mittel zum Bereitstellen einer relativen Bewegung zwischen der Suspension und der Membran (100) umfassend. Vorrichtung (20) nach Anspruch 16, wobei die Poren (102) Haupt- und Nebenachsen aufweisen und die Hauptachsen der Poren (102) ähnlich auf der Membran (100) orientiert sind, so daß die Membran (100) ausrichtbar ist. Vorrichtung (20) nach Anspruch 16, in welcher die relative Bewegung im allgemeinen parallel zu den Hauptachsen der Poren (102) ist. Vorrichtung (20) nach Anspruch 16, in welcher die relative Bewegung im allgemeinen senkrecht zu den Hauptachsen der Poren (102) ist. Vorrichtung (20) nach einem der Ansprüche 14 bis 19, umfassend Mittel zum Variieren des Kontaktdruckes zwischen der Suspension und der Membran (100), um den Durchgang der ersten Art an Teilchen (104) durch die Poren (102) zu erhöhen, während der Durchgang der zweiten Art an Teilchen (108) durch die Poren (102) im wesentlichen inhibiert wird. Vorrichtung (20) nach Anspruch 16, in welcher die relative Bewegung im allgemeinen parallel zu der Membran (100) ist. Vorrichtung (20) nach Anspruch 16, in welcher die relative Bewegung im allgemeinen senkrecht zu der Membran (100) ist. Vorrichtung (20) nach Anspruch 14, welche Mittel zum Variieren der Dauer des Kontakts zwischen der Suspension und der Membran (100) einschließt, um den Durchgang der ersten Art an Teilchen (104) durch die Poren (102) zu erhöhen, während der Durchgang der zweiten Art an Teilchen (108) durch die Poren (102) im wesentlichen inhibiert wird. Vorrichtung (20) nach einem der Ansprüche 14 bis 23, geeignet vom Abtrennen einer Suspension, in welcher die ersten Teilchen (104) rote Blutzellen sind und die zweiten Teilchen (108) weiße Blutzellen sind, wobei die Poren (102) im wesentlichen rechteckig geformt sind, mit einer Breite von etwa 1,0 bis 3,5 Mikrometer und einer Länge von etwa 6 bis 14 Mikrometer. Vorrichtung (20) nach Anspruch 16, wobei die Membran (100) mit der Länge der Poren (102), im allgemeinen mit der Richtung der relativen Bewegung ausgerichtet, angeordnet ist. Vorrichtung (20) nach Anspruch 16, geeignet zum Abtrennen einer Suspension in welcher die erste Art an Teilchen (104) Länge- und Breitedimensionen größer als in der Dicke aufweist, und die Poren (102) eine Länge und Breite aufweisen, welche der Länge und Dicke der ersten Art an Teilchen (104) entspricht, wobei die Länge im allgemeinen senkrecht zu der Richtung der relativen Bewegung ausgerichtet ist. Vorrichtung nach Anspruch 14, in welcher die Poren (102) im wesentlichen rechteckig geformt sind, mit einer Breite von etwa 1,0 bis 3,5 Mikrometer und einer Länge von etwa 6,0 bis 14,0 Mikrometer. Vorrichtung nach Anspruch 14 zum Abtrennen von roten Blutzellen in Vollblut von weißen Blutzellen, wobei die Poren (102) der Membran (100) dimensioniert sind, um den Durchgang der roten Blutzellen und der weißen Blutzellen nur bei deren Deformation zu erlauben, und wobei die roten Blutzellen die erste Art an Teilchen (104) sind und die weißen Blutzellen die zweite Art an Teilchen (108) sind. Vorrichtung nach Anspruch 14 zum Abtrennen von roten Blutzellen in Vollblut von weißen Blutzellen, in welcher die Poren (102) der Filtermembran (100) dimensioniert sind, um im wesentlichen der Form eines Querschnitts der roten Blutzellen zu entsprechen, um den Durchgang von im wesentlichen nichtdeformierbaren roten Blutzellen durch die Poren zu erlauben, während der Durchgang von nicht-deformierten weißen Blutzellen ausgeschlossen wird.






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