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Dokumentenidentifikation DE69932922T2 03.05.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001052963
Titel VERWENDUNG VON ALKANSÄUREN-ENTHALTENDEN ZUSAMMENSETZUNGEN ZUR BEHANDLUNG VON NAGELPILZ-ERKRANKUNGEN
Anmelder Buck, Carol J., Princeton, N.J., US
Erfinder Buck, Carol J., Princeton, NJ 08540, US
Vertreter Dehmel & Bettenhausen, Patentanwälte, 80331 München
DE-Aktenzeichen 69932922
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 12.02.1999
EP-Aktenzeichen 999059702
WO-Anmeldetag 12.02.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/US99/03169
WO-Veröffentlichungsnummer 1999040888
WO-Veröffentlichungsdatum 19.08.1999
EP-Offenlegungsdatum 22.11.2000
EP date of grant 23.08.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 03.05.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/19(2006.01)A, F, I, 20060309, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 17/12(2006.01)A, L, I, 20060309, B, H, EP   A61P 31/10(2006.01)A, L, I, 20060309, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments für eine nicht systematische Behandlung von Nagelpilzerkrankungen, einschließlich der Nagelmykose.

Säugetiernägel und -hufe besitzen eine hohe Menge an Keratinprotein und können durch die Zusammensetzungen der Erfindung denaturiert werden. Diese Denaturierung von Keratin führt zur Weichmachung der Keratinoberfläche und Keratinablagerung, dem Aufbau des Nagelgewebes unter der Nagelplatte medizinisch bekannt als Nagelmykose (OM), eine lokalisierte Infektion des Nagels oder des Nagelbetts verursacht durch pathogene Pilze. Obwohl in Finger-, als auch in Zehennägeln auftretend, ist dies primär eine Funktionsstörung der Zehennägel, welche häufiger in älteren Erwachsenen auftreten und zwischen 18 % und 40 % aller Nagelfunktionsstörungen ausmachen. OM, das auch als tinea unguium bekannt ist, wird durch Mikroorganismen der Dermatophyten-Familie, Candida albicans, und selten durch den Schimmelpilz Scopulariopsis brevicaulis verursacht. OM präsentiert sich anfänglich als eine Verdickung und Trübung der Nagelplattenkanten. Weiße Flicken können sich bilden, wo Lufttaschen auftreten, und verschiedene Niveaus an Erosion, subunguale Blutung und andere Verfärbungen können aufgrund des Fortschreitens des Pilzes resultieren. Die totale dystrophische OM, welche die am fortgeschrittenste und allgemeinste Form ist, verursacht bei der Nagelplatte, verdickt zu werden mit zugrunde liegender Keratinablagerung, welche die Nagelplatte um einen bedenklichen Winkel zum Nagelbett erhöhen. Schmerz und Schwierigkeit beim Tragen von Fußbekleidung wird oft beobachtet.

Aktuelle Verfahren der Behandlung

Da Dermatophyten in Keratinnagelgewebe eindringen, sind Nagelpilzinfektionen eine der schlimmsten Formen von externen Infektionen für eine Behandlung. Während aktuelle Behandlungen nur gering effektiv sind, haben sie nachteilige Nebeneffekte, und sind kontraindiziert für Patienten, die bestimmte Medikamente nehmen. Das kürzlich FDA-anerkannte Terbinafin (Lamisil®) ist jetzt das allgemein akzeptierte Medikament der Wahl. Es ist eine synthetische Allylamin-Verbindung, welche die Wirkung von Squalenexpoxidase inhibiert, ein entscheidendes Enzym in der Bildung von Ergosterol, was zum Membranbruch und zum dermatophytischen Zelltod führt. Orales Terbinafin wird im Allgemeinen gut toleriert mit den häufigsten schädlichen Effekten welche Übelkeit, abdominaler Schmerz und allergische Hautreaktionen sind. Geschmacksbeeinträchtigung und hepatische Toxizität wurden auch berichtet. Itraconzol (Sporanox®) ist eine alternative Behandlung, welche Cytochrom P450 abhängige Synthese von Ergosterol inhibiert. Berichtete Nebeneffekte schließen Kopfschmerzen, Rhinitis, die Infektion des oberen Atemtrakts, Sinusitis, reversible Hepatitis, schwere Hepatotoxizität, Diarrhoe, Dyspepsie, Blähung, Schwindelanfall, Übelkeit, Zystitis, Harnwegsinfektion, Myalgie, Erhöhung des Appetits, Verstopfung, Gastritis, Gastroenteritis, Myalgie, Fieber, Schmerz, Tremor, Gürtelrose, Asthenie, Rachenkatarrh, Hautausschlag und Erbrechen ein. Eine Vielzahl von Medikamenteninteraktionen mit Itraconzol verursachen auch Erhöhungen und Senkungen des Plasmaniveaus. Klinische Studien zeigen an, dass 89 % der Verwender eine Verbesserung feststellten, 14 % wurden geheilt und 21 % der geheilten Gruppe erfuhren eine Reinfektion. In der Vergangenheit wurden Griseofulvin, ein Antipilzwirkstoff abgeleitet von einer Anzahl von Penicillium-Spezies, welche die Zellteilung und die Nukleinsäuresynthese inhibieren, Ketoconazol, eine orale oder topische synthetische Ioxolan-Imidazol-Verbindung, welche mit der Biosynthese von Ergosterol interferriert, und Fluconazol, eine orale synthetische Bistriazolverbindung, welche den Cytochrom P450-abhängigen 14 Alphademethylierungsschritt in der Bildung von Ergosterol inhibiert, für OM verschrieben und, für einige Patienten, bleiben sie als das Arzneimittel der Wahl, trotz eines höheren Risikos von schweren Nebeneffekten.

Ähnlich zu oralen Verfahren, benötigen topische Medikationen für OM eine kontinuierliche Behandlung über viele Monate (d.h. 3 bis 18). Die Entfernung des Nagels durch chirurgische Mittel oder durch 40 %-iger Harnstoffcreme kann die gesamte Dauer der Behandlung verkürzen. Fungizide Cremes schließen Mykonazolnitrat, Clotrimazol, 10 % Providiniod und 1 % Econozolnitrat ein.

Hintergrund von schwachen Säuren

Schwache Säuren sind Säuren, die nur schwach Elektrizität leiten (niedrige Leitfähigkeit) und sind nur teilweise in Lösung ionisiert. Die Leitfähigkeit von Lösungen von Säuren wurde gründlich untersucht und die elektrische Leitfähigkeit der schwachen Säure, Eisessig oder Essigsäure (C2H3O2H), zum Beispiel, bei einer Molarität von 0,1 beträgt 4,67 Reciproke Ohm (mho). Dies ist entgegengesetzt zu der Leitfähigkeit von starken Säuren, welche in Lösung komplett ionisieren und eine hohe Leitfähigkeit in einem Bereich von 60 bis 350 mho bei derselben Molarität besitzen. Schwache Säuren ionisieren nur teilweise und ihre Ionen, reagieren kontinuierlich miteinander, dissoziieren und rekombinieren kontinuierlich in einem Zustand, bekannt als Gleichgewichtsposition. Wie bekannt ist, tritt dies auf, da die polaren Wassermoleküle beginnen, die Säuren in seine Ionen aufzubrechen, aber können sie nicht davor stoppen, auch gegenseitig zueinander angezogen zu werden. Während Wassermoleküle ausreichend polar sind, um jegliche permanenten Rekombinationen der Ionen der starken Säuren zu verhindern, ist Wasser weniger effektiv bei dieser Aufgabe bei der Handhabung von schwachen Säuren, und Rekombination von Ionen beginnt stattzufinden, sobald eine nennenswerte Konzentration von Ionen in der Lösung vorhanden ist. Sobald die Rate die Rekombination die Rate der Dissoziation erreicht, verlaufen beide Prozesse danach, bei gleicher Geschwindigkeit und dann existiert ein Gleichgewichtszustand.15

15
Hess Fred C., überarbeitet durch Thomas, Arthur L., Chemistry Made Simple, überarbeitete Auflage 1982, Doubleday & Co. NY 1984, S. 71–74

Es ist zudem bekannt, dass wenn 0,01 Mol reiner Essigsäure in einem Liter Wasser bei Raumtemperatur gelöst werden, werden etwa 4 % der gelösten Substanz zu dem Zeitpunkt, an dem das Gleichgewicht erreicht ist, ionisiert werden. Dieser Gleichgewichtszustand wird jedoch abhängig von der Temperatur und Konzentration variieren. Zum Beispiel, wenn 0,1 Mol reiner Essigsäure zu einer Flasche so zugegeben wird, dass das Endvolumen 1 Liter ist, werden nur 1,3 % der Essigsäure zu Acetat ionisiert.16

16
Organic Chemistry, Ibid., S. 772
Die verbleibenden 98,7 % verbleiben in Lösung. Je höher der Prozentsatz der schwachen Säure, desto stärker sind die denaturierenden Eigenschaften der Lösung durch Protonierung der Keratin-Carbonaminosäuren. Ein Ansteigen in der Temperatur wird auch den Gleichgewichtszustand in die Richtung des Prozesses der Absorption von Energie verändern und macht die Säure reaktiver mit Carbonaminosäuren. Deshalb kann die Reaktivität der Lösung sowohl durch die Konzentration der Lösung, als auch ihre Temperatur moduliert werden.

Essigsäure (CH3COOH) ist ein nicht-polares Lösungsmittel (Unterklasse 102):

Struktur der Essigsäure17

17
Wade, L.G., Jr., Organic Chemistry, (Prentice Hall, 1987); siehe auch Atkins P. Atoms Electrons and Change, WH Freeman & co., New York 1991, S. 46

Essigsäure wird als Eisessig bezeichnet (in reiner Form), und in einer wässrigen Lösung als Ethansäure, Ethylsäure, Methancarbonsäure, Holzessig und Weinessigsäure.

Zum Beispiel wird Essig, eine 5 %-ige wässrige Lösung der Essigsäure, durch Fermentation von Zuckern und Stärken hergestellt. Vielmehr, wenn fermentierte alkoholische Getränke, wie Wein und Cider, der Luft ausgesetzt werden, wird der Alkohol zu Essigsäure umgesetzt.

Essigsäure wird in der Herstellung von Essigsäureanhydrid, Zelluloseacetat, Vinylacetatmonomer, Essigestern, Chloressigsäure, genauso wie für die Herstellung von Kunststoffen, Arzneimitteln, Farbstoffen, Insektiziden, photographischen Chemikalien usw. verwendet; es ist auch ein Nahrungszusatzmittel (ansäuernd), ein Latexcoagulierungsmittel, ein Öl-geeignetes Säuerungsmittel und wird in der Textilbedruckung verwendet.18

18
Hawley, Gessner G., The Condensed Chemical Dictionary, 9. Auflage, Van Nostrand Reinhold Co, New York, 1977, S. 5
Essigsäure ist im Stand der Technik als ein fixierender Wirkstoff von Protein bekannt, der in der Lage ist, sowohl die Struktur, als auch die chemischen Zusammensetzungen von Tier- oder Pflanzengeweben zu bewahren, dabei irgendwelche Proteine zu kombinieren oder zu präzipitieren.19
19
Vier Typen von fixierenden Wirkstoffen sind möglich: (1) additiv, Koagulierungsmittel, (2) additiv, kein Koagulierungsmittel, (3) nicht additiv, Koagulierungsmittel und (4) nicht additiv, kein Koagulierungsmittel. Andere hauptfixierende Wirkstoffe, welche durch die Kategorie definiert sind, sind: Aceton (3), Chrom-Trioxid (1), Ethanol (3), Formaldehyd (2), Glutaraldehyd (2), Quecksilberchlorid (1), Methanol (3), Osmium Tetroxi (2), Pikrinsäure (1), Kaliumdichromat (2) und Trichloressigsäure (3).
Essigsäurelösungen für die Aufreinigung von Proteinen schließen Verfahren zur Aufreinigung von Fragmenten von Fibrinogen ein, was wichtig für die Blutgerinnung ist.20
20
Der Test für die Euglobingerinnsellysezeit (CPT Kode Nr. 85360) verwendet eine 10 %-ige Essigsäurelösung, um Fibrinogen vorher zu präzipitieren, um es dann mit Thrombin zu vermischen, um die Gerinnsellysezeit zu messen.
Es ist auch in der Praxis der Biochemie für Peptidsequenzierung bekannt, dass die Disulfidbindungen in vitro durch die Carbonsäure, Perameisensäure,21
21
Quelle: Biochemistry 659: Class Notes, Perdue Universitiy, 1967
welche alle cys-Reste – gleichgültig, ob sie durch Disulfidbrücken verbunden sind, oder nicht – in Cysteinsäurereste umwandelt, welche sowohl in sauren, als auch in basischen Lösungen stabil sind. Die Schadensanfälligkeit von Disulfidbrücken hinsichtlich eines Essigsäureangriffs wurde auch in der Nahrungsmittelverarbeitung22
22
Keck-Gassenmeier B., Wieser H. (1996), Disulfide bonds in acetic acid: Soluble and insoluble glutenin fractions. In: Gluten '96, Proceedings of the 6 International Gluten Workshop (Wrigley C.W., Herausgeber) RACI, North Melbourne, Australia, S. 145–148
und der Käseherstellung verwendet.

US Patentnummer 4,240,450 nach Grollier, et al., beschreibt die Zusammensetzungen, welche eine Kombination eines anionischen Polymers und eines kationischen Copolymers haben, welche Sulfonsäure, Carbonsäure oder eine Phosphorsäure-Endeinheit enthalten, wobei die Zusammensetzungen nützlich für die Behandlung von Keratinmaterialien sind.

US Patentnummer 5,091,171 nach Yu, et al., beschreibt die Verwendung von amphoteren Zusammensetzungen, welche Alpha-Hydroxysäuren, Alpha-Ketosäuren, verwandte Verbindungen oder polymere Formen von Hydroxysäuren in der Behandlung von dermatologischen Funktionsstörungen enthalten, einschließlich Nagelinfektionen.

US Patentnummer 2,729,586 der Rystan Company, beschreibt die Verwendung von wasserlöslichem Chlorophyll und Salzen von Fettsäuren in der Behandlung von Dermatomykosen.

US Patentnummer 5,462,714 nach Talwalker, R. T. und Barve, S. S. beschreibt die Verwendung einer Kombination von Iod, Fettsäure, eines nicht-ionischen Oberflächenwirkstoffes, ein puffernder Wirkstoff und Wasser als eine wesentliche nicht-ätzende antimikrobielle Zusammensetzung.

E.P. Patentanmeldung Nr. 0 755 676 A1 beschreibt die Verwendung einer Zusammensetzung, welche eine Monocarbonsäure als ein Keratin-härtenden Wirkstoff umfasst.

Patentanmeldungsnr. WO/99/20250 beschreibt die Verwendung einer topischen, schäumenden Zusammensetzung, welche mindestens einen Antipilz-Wirkstoff, einschließlich Fettsäuren, enthält, und weniger als 20 % eines nicht-flüchtigen Bestandteils in der Behandlung von Pilzkrankheiten hat.

Meyerson, M. S. et. al., (1992) Cutis 49 (5), 359–362 beschreibt eine Studie, welche eine topische Fungoid®Tinktur in der Behandlung von Nagelmykose verwendet.

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments, um Keratin für nicht-systematische Verschorfung oder Abblätterung Pilzinfizierten Keratins des Zehen- und Fingernagels zu denaturieren.

1 zeigt die Gummiband-ähnlichen Wasserstoffbrückenbindungen von &agr;-Helix-Keratincoils.

2 zeigt die Ergebnisse der Behandlung von Nagelmykose und Hyperkeratose. Die Photographien zeigen die erzeugten Verhärtungen und OM des Patienten auf dem großen Zehennagel vor und nach der Behandlung wie in Beispiel 1 diskutiert ist. Dieses Beispiel zeigt auch Hyperkeratose (Entgegenhaltung) und Verhärtungen (vor und nach der Behandlung) (Entgegenhaltung) des Patienten.

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung in der Herstellung eines Medikaments, um Keratin für nicht-systematische Verschorfung oder Abblätterung Pilzinfizierten Keratins des Zehen- und Fingernagels zu denaturieren.

Dies wird erreicht durch regelmäßiges und periodisches Baden des Keratingewebes in einer wässrigen Lösung, welche Alkansäure enthält.

Deshalb stellt die Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung zur Verfügung, welche zwischen 1 Gew.% und 20 Gew.% von mindestens einer Alkansäure in wässriger Lösung umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Dekansäure, Oktansäure, Heptansäure, Adepinsäure und Oktadekansäure und einem geeignetem Träger, für die Herstellung eines Medikaments für die nicht-systemische Behandlung von Nagelpilzerkrankungen.

Die bevorzugte Alkansäure ist Essigsäure (CH3COOH) als 5 %ige Lösung (aq) mit Wasser als Verdünnungsmittel.

Eine andere Alkansäure, Ameisensäure (Methansäure, HCO2H), kann bei einem sehr niedrigen pH-Wert (2,37) ersetzt werden für oder zugegeben zu den bevorzugten schwachen Säuren, Propionsäure und Essigsäure, in Bad- oder Lotionsformulierung. Für die Nagelanwendung ist die vorgeschlagene Konzentration 2,0 Mol der Ameisensäure zu einem Liter der Lösung.

Der Begriff „Verdünnungsmittel", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Substanzen, welche für die Verdünnung der entsprechenden Säuren verwendet werden. Geeignete Verdünnungsmittel schließen Wasser und eine Vielzahl von Alkoholen ein.

Weichmachung des Nagelgewebes

Die Verwendungen, die hierin beschrieben wurden, erweichen und lösen die Oberfläche schrittweise auf und ermöglichen das Abschälen dieser und von überschüssigem Gewebe, bekannt als Keratinablagerung, in welcher die Pilze überleben. Durch Angriff auf bestimmte Aminosäuren der betroffenen Keratinablagerung wird sie erweicht, was ihre sichere und schmerzlose Entfernung allmählich und mit der Zeit gestattet, während das angrenzende gesunde Gewebe, welches weniger Keratin enthält, durch die Behandlung nicht beeinflusst wird.

Essig- und Propion (Propan)-Säuren sind bekannt, Antipilz-Eigenschaften zu haben, insbesondere gegen Pseudomonas Aeruginose-, Candida- und Aspergillus-Stämme. Die Verwendung dieser Säuren für die Behandlung von Nagelpilzkrankheiten war jedoch nicht wirksam, da diese Säuren nicht sicher auf dem Nagelgewebe in hohen Stärken angewendet werden können, und können nicht zu der Quelle des Pilzes vordringen, welche subungual unter dem Nagel und in der harten Keratinablagerung liegt.

Es sollte bemerkt werden, dass diese Erfindung Keratin behandelt, das Habitat des Pilzes, während das Vorliegen einer Alkansäure in niedrig konzentrierter wässriger Lösung die Antipilz-Ergebnisse des Verfahrens in der Behandlung von OM steigern kann. Durch Ausrottung des Habitats als ein ablösender Wirkstoff wird der Pilz selber eliminiert. Dies ist ähnlich zu der gegenwärtigen Forschung, welche antiangiogene Wirkstoffe erforscht, welche Krebstumore daran hindern, ein vaskuläres System zu behaupten. Durch selektive Eliminierung der Umgebung des Tumors stirbt dieser. Auf ähnliche Weise wird OM durch Auflösen des spezifischen Keratingewebes, in welchem OM-Pilze überleben, behandelt.

Zusätzlich, wenn die Verwendung, welche hierin offenbart wurde, folgt, werden die bekannten Antipilz-Eigenschaften der Essig- und Propansäuren wirksam zu dem Nagelpilzhabitat zugeführt, was es ihnen erlaubt, in Kontakt mit den Pilzstämmen zu kommen und als Fungizide zu agieren. Dies wird durch elektrostatische Wirkung erreicht, welche durch die Unfähigkeit der Alkansäuren erzeugt wird, in Wasser zu ionisieren und die Carbonaminosäuren des Keratinproteins zu protonieren. Deshalb ist die Erfindung eine sichere und effektive, nicht-systemische Behandlung von Nagelpilzerkrankungen durch einen neuen Weg der Zufuhr eines bekannten Fungizids und Denaturierung von Keratin, was sich als Konsequenz der Protonierung der beiden Carbonaminosäuren in Keratin, Glutaminsäure und Asparaginsäure auflöst und ablöst, was wiederum zu der Denaturierung von Zystin und der resultierenden Spaltung der Disulfidbindungen führt. Es ist dieser Pfad von Ereignissen, welcher in die physikalische Manifestierung von aufweichenden Keratingeweben resultiert. Sobald sie nach mehreren Wochen der Einweichungsbehandlungen aufgeweicht sind, kann das Gewebe, das viel Keratin enthält, sicher von dem normalen Gewebe durch Auflösung, Abkratzung oder Abschälung abgehoben werden. Bei OM ist der Pilz nicht länger vorhanden als eine Konsequenz der Entfernung oder Ablösung aus seiner Umgebung.

Die Verwendungen, welche hierin beschrieben wurden, weichen ein, lösen überschüssiges Nagelgewebe, in welchem sich die Pilze sammeln und überleben, schrittweise auf und ermöglichen das Abschälen. Durch Angriff auf die Keratinablagerung des Nagels und die Ermöglichung seiner sicheren und schmerzlosen Entfernung schrittweise und mit der Zeit, verbleiben die zurückbleibenden Gewebe – gesunder Nagel und normale oder weiche Haut –, welche niedrige Niveaus an Keratin enthalten, unbetroffen durch die Behandlung und, im Fall von OM, pilzfrei.

Die Verwendungen, welche hierin beschrieben wurden, setzen die Nägel einer 1-monatigen bis 3-monatigen Kur aus, von zwei täglichen Fußbädern, in welchen eine Alkansäure in warmen Wasser aufgelöst ist, bei einem bevorzugten Verhältnis eines Säureanteils zu 16 Teilen an warmen Wasser. Die elektrostatische Wirkung der schwachen Säure in Wasser (welche die Protonierung von Glutaminsäure und Asparaginsäure in dem Keratinprotein und die Spaltung seiner Disulfidbindungen verursacht) erweicht schrittweise das Keratin des Nagels. Keratinablagerung erweicht bei einer größeren Rate als die gesunde Nagelplatte, was in ihrer Auflösung und die leichte Entfernung durch mechanische Mittel resultiert. Verfärbender Pilz auf der Oberfläche und den Kanten der Nagelplatte wird auch mit Zellen der Oberfläche der Nagelplatte aufgelöst, was den Nagel klar und topisch pilzfrei zurück lässt. Gleichzeitig attackiert die nicht-ionisierte Alkansäure elektrostatisch die Carbonaminosäuren in der subungualen Keratinablagerung, erweicht diese, bis evtl. die Basis, „Lumina area", freigelegt wird und die Ablagerung von diesem Gebiet genauso aufgelöst wird. Wenn die Keratinablagerung erweicht wird, kann die Behandlung durch vorsichtige Bohrung in die Keratinablagerung mit einem kleinen Nagelhautwerkzeug oder Aufpiecken und Erzeugen von Spülungskanälen vorangetrieben werden, durch welche die Säure-Badelösung vordringen kann, um die Geschwindigkeit des Erweichungsprozesses zu erhöhen. Ohne eine Umgebung, in welcher der Pilz überleben kann, verschwindet der Pilz selber. Der Prozess dauert ein bis drei Monate, abhängig von der Menge des existierenden Ablagerungsmaterials, welches aufgelöst, erweicht und abgeschält wird (siehe Beispiel 1 und 2).

Eine ähnliche Vorgehensweise und Zusammensetzung kann verwendet werden, für ein Handbad, in welchem Fingernägel, welche mit einer Pilzinfektion kontaminiert sind, behandelt werden können.

Mechanismus der Wirkung.

Während man nicht von irgendeiner Theorie gebunden zu sein will, wird vermutet, dass die vorliegenden Zusammensetzungen schrittweise und durch wiederholte Anwendungen in der Lage sind, die Sekundärstruktur der Keratinpolypeptidkette zu verändern, indem sie mit den Carbonsäuren und im Zuge dessen mit den Aminobasen dieses Proteins reagieren, so dass die Glutaminsäure und Asparaginsäure protoniert sind mit ihrer Elektronenladung, welche von negativ zu neutral/positiv wechselt. Für diese Reaktion wird vermutet, dass sie in die folgenden denaturierenden Ereignisse resultiert:

  • 1. Für Protonierung von Gluatminsäure und Asparaginsäure ist bekannt, dass sie verursacht, dass diese Aminosäuren sich einwärts drehen auf sich selber oder in „von innen nach außen", was an diesen Orten die Wasserstoffbrückenbindungsabstände und -stärken verändert.
  • 2. Salzbrücken werden auch aufgespalten, wobei sich die Elektronenladung der Asparagin- und Glutaminsäure ändert. Es ist bekannt, dass diese negativ geladenen Aminosäuren mit Arginin und Lysin, welche positiv geladen sind, Ionenbindungen bilden, auch bekannt als Salzbrücken. Wenn die ersteren ihre Ladung verlieren, spalten die Ionenbindungen und das Keratin wird zudem denaturiert.
  • 3. Man denkt, dass Disulfidbindungen „loslassen", sobald die Protonierung die Sekundärstruktur des Proteins dekonfiguriert. Diese Bindungen sind immer noch an ihrem Ort platziert, aber nicht länger an der Kette verankert.

Sobald ein Prozentsatz der ionischen Wasserstoff- und Zysteinbindungen durch wiederholte Spülung mit den schwachen Alkansäurelösungen gespalten sind, wird das Keratin in den Nagelgeweben erweicht und evtl. abgelöst.

Die Zusammensetzungen können zudem eine Lotion, eine Creme, ein Gel oder eine Salbe umfassen, oder der Träger selbst kann eine Lotion, eine Creme, ein Gel oder eine Salbe sein. Die Zusammensetzungen können zudem ein Befeuchtungsmittel oder ein Verdickungsmittel umfassen.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung von Zusammensetzungen für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Nagelpilzkrankheiten, welche mindestens eine Alkansäure in wässriger Lösung umfassen, wobei das Verhältnis von der Alkansäure zu Wasser zwischen 1:16 und 1:20 ist.

Beispiel 1 – Behandlung von Nagelmykose und Hyperkeratose (Entgegenhaltung)

Ein 76 Jahre alter männlicher Patient, welcher berichtet, dass er an allen Zehennägeln seit 30 Jahren an Nagelmykose leidet, genauso wie an Fußverhärtungen im Allgemeinen, wurde für die Behandlung ausgewählt. Beide großen Zehennägel waren in einem Winkel von 45° hinsichtlich des Nagelbetts angehoben, subungual verdichtet mit einer Keratinablagerung. Der Patient litt auch an einer Verhärtung im Allgemeinen an den äußeren lateralen Kanten der Sohle an beiden Füßen. Er wurde zweimal täglich mit einer 5-minütigen Einweichen in einer Fußbadkur für 8 Wochen ausgesetzt. Nach 2 Wochen wurde die Keratinablagerung auf den äußeren Kanten erweicht und konnten durch Bohrung mit einem feinen Instrument gespült werden, um eine größere Aussetzung zu der schwachen Säurebad-Lösung zu erreichen. Nach 4 Wochen hatte sich die gelbe Farbe der Nageloberflächen aufgeklart, und die großen Zehennägel des Patienten begannen abzuflachen, da die Keratinablagerung weiterhin erweichte. Nach dem Ende von 6 Wochen war ein großer Teil des Pilzes gleichzeitig mit dem Verlust der Keratinablagerung verschwunden, und die Verhärtungen wurden abgeschält, wodurch die weiche Haut darunter offengelegt wurde. Die kleinen Zehennägel schienen komplett verjüngt zu sein. Nach 8 Wochen waren die Zehennägel des Patienten frei von sowohl Keratinablagerungen, als auch dem Pilz, welchen sie beherbergten, und neues Nagelwachstum haftete an dem Nagelbett (siehe 2).

Beispiel 2 – Zufuhr von Antipilz-Wirkstoffen zu einem infizierten Nagelgewebe

Zu einer Lösung zusammengesetzt aus 1:16 verdünnter Alkansäure/Wasserkonzentration, werden wasserlösliche Fungizide, wie Terbinafinhydrochlorid oder Fluconazol (leicht löslich) oder Fungistate, wie Griseofulvincan, zu der Pilzbadbehandlung, wie hierin beschrieben wurde, zugegeben. Die Zugabe von bekannten Pilzwirkstoffen erhöhte den Angriff auf Dermatophyten oder anderen Pilzorganismen in dem erhärteten Nagelkeratin und der Keratinablagerung. Da die Säure/Wasserbäder weiterhin erweichen, ablösen und neue Keratingebiete freisetzen, werden die beherbergten Pilze getötet oder bleiben durch das Fungizid oder fungistate Badzutaten statisch. Diese Behandlung kann die Verwendung einer bestimmten Alkansäure, Essigsäure, welche als Fungizid bekannt ist, einschließen. Ein topisches Fungizid oder Fungistat, wie Terbinafinhydrochloridcreme, Myconazolnitrat, Clotrimzol, 10 % Providiniod und 1 % Econozolnitrat können zwischen Alkansäure/Wasserbädern und nach manueller Abschälung der erweichten Nagelgebiete angewendet werden, um die therapeutische Antwort zu beschleunigen. Dies Zufuhr oder neue nützliche Behandlung sind auch gegen Flechtengrint und anderen Pilzinfektionen des Nagels und hyperkeratonischer Haut wirksam.


Anspruch[de]
Verwendung einer Zusammensetzung, die zwischen 1 Gew.% und 20 Gew.% von mindestens einer Alkansäure in wässriger Lösung umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, n-Dekansäure, Oktansäure, Heptansäure, Adipinsäure und Oktadekansäure und einem geeigneten Träger, für die Herstellung eines Medikaments für die nicht-systemische Behandlung von Nagel-Pilz Erkrankungen. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei Alkansäure in wässriger Lösung Essigsäure umfasst. Die Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Zusammensetzung zudem mindestens eine Lotion, eine Creme, ein Gel oder eine Salbe umfasst. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung zudem mindestens ein Befeuchtungsmittel und ein Verdickungsmittel umfasst. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Alkansäure in wässriger Lösung Essigsäure in einer Menge zwischen 5 Gew.% und 20 Gew.% der Zusammensetzung mit Wasser als Verdünnungsmittel umfasst. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Nagel-Pilz Erkrankung die Nagelmykose ist.






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