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Dokumentenidentifikation DE69434752T2 16.05.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001470815
Titel Opioid-Formulierungen zur Schmerzbehandlung
Anmelder EURO-CELTIQUE S.A., Luxemburg/Luxembourg, LU
Erfinder Sackler, Richard, Greenwich Connecticut 06830, US;
Goldenheim, Paul, Wilton Connecticut 06897, US;
Kaiko, Robert, Weston Connecticut 06883, US
Vertreter Maiwald Patentanwalts GmbH, 80335 München
DE-Aktenzeichen 69434752
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 22.11.1994
EP-Aktenzeichen 040098451
EP-Offenlegungsdatum 27.10.2004
EP date of grant 31.05.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 16.05.2007
IPC-Hauptklasse A61K 9/54(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 31/137(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch verfügbare pharmazeutische Depotformulierungen von Oxymorphon oder einem Salz davon, welche eine verlängerte Dauer der Wirkung bereitstellen, wenn sie oral verabreicht werden.

Es ist die Absicht aller Depotzubereitungen, einen längeren Zeitraum pharmakologischer Reaktion nach der Verabreichung des Arzneimittels bereitzustellen, als gewöhnlich nach der Verabreichung der Dosierungsformen mit schneller Freisetzung erfahren wird. Derartige längere Zeiträume der Reaktion stellen viele inhärente therapeutische Vorteile bereit, die mit entsprechenden kurz wirkenden Zubereitungen zu sofortiger Freisetzung nicht erreicht werden. Dies trifft insbesondere bei der Behandlung von Krebspatienten oder anderen Patienten zu, die dringend Behandlung für die Erleichterung von mäßigen bis starken Schmerzen brauchen, wobei Blutkonzentrationen eines analgetischen Opioid-Medikaments bei einem therapeutisch wirksamen Niveau gehalten werden müssen, um Schmerzlinderung bereitzustellen. Wenn nicht herkömmliche Therapie mit schnell wirkendem Arzneimittel sorgfältig in häufigen Abständen verabreicht wird, um wirksame stationäre Blutkonzentrationen des Arzneimittels aufrecht zu erhalten, treten wegen der schnellen Absorption, systemischen Exkretion der Verbindung und durch metabolische Inaktivierung Spitzen und Täler in der Blutkonzentration des wirksamen Arzneimittels auf, wodurch spezielle Probleme bei der Aufrechterhaltung der analgetischen Wirksamkeit erzeugt werden.

Die Lehre des Standes der Technik von der Zubereitung und Verwendung von Zusammensetzungen, die die anhaltende Freisetzung einer wirksamen Verbindung von einem Träger bereitstellen, betrifft im wesentlichen die Freisetzung der wirksamen Substanz in die physiologische Flüssigkeit des Verdauungstrakts. Jedoch ist allgemein erkannt, daß die bloße Anwesenheit einer wirksamen Substanz in den Magen-Darm-Flüssigkeiten nicht von sich aus biologische Verfügbarkeit sichert.

Um absorbiert zu werden, muß die wirksame Arzneimittelsubstanz in Lösung sein. Die Auflösungszeit, die für einen gegebenen Anteil einer wirksamen Substanz aus einer einheitlichen Dosierungsform erforderlich ist, wird durch ein Testverfahren, durchgeführt unter standardisierten Bedingungen, als der Anteil der Menge der wirksamen Arzneimittelsubstanz bestimmt, der aus einer einheitlichen Dosierungsform über eine festgelegte Zeitbasis freigesetzt wird. Die physiologischen Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts sind die Medien zur Bestimmung der Auflösungszeit. Der gegenwärtige Stand der Technik erkennt viele zufriedenstellende Testverfahren, um die Auflösungszeit für pharmazeutische Zusammensetzungen zu messen, an, und diese Testverfahren sind weltweit in offiziellen Kompendien beschrieben.

Das primäre Prinzip, das die Verwendung von Opioid-Analgetika bei der Behandlung chronischer Schmerzen leitet, ist die Individualisierung von Dosierungen, um die verschiedenen und wechselnden Opioid-Anforderungen zwischen und im Inneren jedes einzelnen Patienten zu erfüllen. Autoritäten der Schmerzbehandlung betonen die Bedeutung der Titration. Titration zu der angemessenen Dosis für einen speziellen Patienten wird durch die breiten interindividuellen Unterschiede bei der Reaktion verschiedener Patienten auf gegebene Dosen von Opioiden benötigt. Wenn auch eine Vielzahl von Faktoren für breite interindividuelle Unterschiede bei der Reaktion auf Opioid-Analgetika verantwortlich ist, wurzelt ein wichtiger Faktor in der breiten interindividuellen Schwankung bei Stoffwechsel und Pharmakokinetik.

Diejenigen Opioide, die am wirksamsten titriert werden, sind diejenigen mit relativ kurzen Halbwertszeiten der Eliminierung im Bereich von 3 bis 5 Stunden (z.B. Morphin, Hydromorphon, Oxycodon) im Vergleich zu Analgetika mit langer (12 bis 72 Stunden) und variablerer Halbwertszeit (z.B. Methadon, Levorphanol). Die Arzneimittel mit kürzerer Halbwertszeit nähern sich an ungefähr einem Tag statt an mehreren Tagen bis zu einer Woche oder mehr an stationäre Konzentrationen an. Nur im stationären Zustand kann man erwarten, daß die Ausgewogenheit zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungen bei einem gegebenen Dosierungsplan bestehen bleibt. Vertraut man darauf, daß der Patient etwa einen Tag nach Beginn der Dosierung in einem ungefähr stationären Zustand ist, erlaubt das eine viel schnellere Beurteilung, ob die Dosierung für diesen Einzelnen geeignet ist.

Einmal am Tag oral verabreichbare Dosierungsformen sind auf dem Fachgebiet bereits entwickelt worden und sind im Handel erhältlich. Gegenwärtig gibt es jedoch keine im Handel erhältlichen analgetischen 24-Stunden-Depot-Opioid-Formulierungen; jedoch hat die Erfahrung mit den 12-Stunden-Depotformulierungen zu einem allgemeinen Verständnis in der medizinischen Gemeinschaft geführt, daß, um einen Patienten zu titrieren, der analgetische Opioid-Therapie erhalten soll, es notwendig ist, eine analgetische Opioid-Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung, wie beispielsweise eine parenterale Zubereitung, eine Lösung oder Tablette zu sofortiger Freisetzung oder dergleichen, zu verwenden. Nur nachdem durch Verwendung von Opioid-Zubereitungen zu sofortiger Freisetzung ein geeignetes stationäres Niveau bei dem Patienten erreicht ist, kann ein Patient auf eine orale Depot-Opioid-Formulierung umgestellt werden.

Es folgt daher, daß es für Praktiker sehr wünschenswert wäre, eine analgetische Depot-Opioid-Zubereitung verfügbar zu haben, welche geeignete pharmakokinetische Parameter (z.B. Absorptionsprofil) und begleitende pharmakokinetische Reaktion bei dem Patienten (z.B. Schmerzlinderung) bereitstellt, derart, daß die gleiche Dosierungsform verwendet werden kann, sowohl um einen Patienten zu titrieren, der analgetische Opioid-Therapie erhält, als auch bei chronischer Erhaltungstherapie nach Titration des Patienten verwendet zu werden. Dieses würde die Notwendigkeit beseitigen, zuerst einen Patienten mit einer Opioid-Dosierungsform zu sofortiger Freisetzung zu titrieren, bevor der Patient wie vorstehend beschrieben für chronische Therapie auf eine Depotdosierungsform umgestellt wird. Vorzugsweise stellen die Depotformulierungen eine Dauer der Wirkung bereit, die länger als etwa zwölf Stunden andauert, derart, dass ein Arzneimittel an einen Patienten nur einmal am Tag verabreicht werden kann. Vorzugsweise stellt die Depotdosierungsform nicht nur wirksame Schmerzlinderung für eine Dauer von mehr als etwa 12 Stunden bereit, sondern stellt zusätzlich ein pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil bereit, welches einem Patienten, der analgetische Opioid-Therapie erhalten soll, erlaubt, titriert zu werden und chronisch mit der gleichen Depotdosierungsform behandelt zu werden.

Viele der oralen analgetischen Opioid-Formulierungen, die gegenwärtig auf dem Markt erhältlich sind, müssen täglich alle vier bis sechs Stunden verabreicht werden; eine ausgewählte Minderheit wird für weniger häufige 12-Stunden-Dosierung formuliert.

Es besteht auch ein Bedarf, eine Arzneimittelformulierung zu entwickeln, welche ein Absorptionsprofil bereitstellt, welches sowohl für Titrierung eines Patienten geeignet ist, der analgetische Opioid-Therapie erhält, und welches auch anhaltende Freisetzung eines Opioid-Analgetikums bereitstellt, die ausreichend ist, um Analgesie für mindestens etwa 24 Stunden Dauer bereitzustellen. Dies würde die Notwendigkeit beseitigen, zuerst einen Patienten mit Dosierungsformen zu unmittelbarer Freisetzung (z.B. parenteral, oral, rektal) von Opioid-Analgetikum zu titrieren und dann den Patienten auf eine Depotform des Opioid-Analgetikums umzustellen.

Morphin, welches als das prototypische Opioid-Analgetikum angesehen wird, wurde zu zweimal täglichen Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung formuliert (d.h. Tabletten MS Contin®, im Handel erhältlich von Purdue Frederick Company; und Kapanol®, im Handel erhältlich von F. H. Faulding and Company; und Oramorph® SR, früher bezeichnet als Roxanol® SR, im Handel erhältlich von Roxana). Bezug wird auch auf US-A-4970075 genommen.

Eine oral verabreichbare Opioid-Formulierung, die eine verlängerte Dauer der Analgesie ohne höheres Auftreten abträglicher Wirkungen bereitstellen würde, wäre höchst wünschenswert. Eine derartige orale Depotformulierung eines Opioid-Analgetikums wäre biologisch verfügbar und würde wirksame stationäre Blutkonzentrationen (z.B. Plasmaniveaus) des Arzneimittels bereitstellen, wenn es oral verabreicht wird, derart, daß eine Dauer der analgetischen Wirksamkeit von etwa 24 Stunden oder mehr erhalten wird.

AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist dementsprechend eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Patienten in mäßigen bis starken Schmerzen mit einer oral verabreichten pharmazeutischen Dosierungsform eines Opioid-Analgetikums, das für eine einmal-am-Tag-Verabreichung geeignet ist, bereitzustellen.

Es ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer analgetischen einmal-am-Tag-Opioid-Formulierung bereitzustellen, welche größere analgetische Wirksamkeit bereitstellt als die, welche mit den bevorzugten analgetischen Therapien Q12H (alle 12 Stunden) erhältlich ist.

Es ist weiterhin eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine analgetische Opioid-Dosierungsform bereitzustellen, die anhaltende Freisetzung des Opioids bereitstellt und auch zur Verwendung bei der Titrierung eines Patienten, der analgetische Opioid-Therapie erhält, imstande ist.

In Übereinstimmung mit den vorstehenden Aufgaben und anderen betrifft die vorliegende Erfindung zum Teil die überraschende Entdeckung, daß, um eine 24-Stunden-Dosierungsform eines Opioid-Analgetikums bereitzustellen, es entscheidend ist, eine Depotformulierung mit einer analgetischen Zubereitung zu formulieren, welche eine anfänglich schnelle Freisetzung von Opioid bereitstellt, so daß die minimal wirksame analgetische Konzentration bei vielen Patienten, die zu der Zeit der Dosierung meßbare, wenn nicht deutliche Schmerzen haben, schnell angenähert werden kann. Aufgrund des einzigartigen Freisetzungsprofils der Dosierungsform der Erfindung ist es möglich, eine einzige Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden, um einen Patienten, der analgetische Opioid-Therapie erhält, zu titrieren, während anhaltende Freisetzung eines Opioid-Analgetikums bereitgestellt wird, bis zu einmal-am-Tag-Depot-Opioid-Formulierungen mit oraler Dosierung, welche ein Opioid-Analgetikum und eine wirksame Menge mindestens eines Verzögerungsmaterials umfassen, um zu bewirken, daß das Opioid-Analgetikum mit einer wirksamen Geschwindigkeit freigesetzt wird, um nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten für mindestens etwa 24 Stunden eine analgetische Wirkung bereitzustellen.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen stellen, wenn sie an Menschen verabreicht werden, eine anfänglich schnelle Geschwindigkeit des Anstiegs der Plasmakonzentration des Opioids bereit, gekennzeichnet dadurch, daß eine Halbwertszeit der Absorption von 1,5 bis 8 Stunden bereitgestellt wird. In bevorzugten Ausführungsformen stellen die erfindungsgemäßen einmal täglichen oralen Depotformulierungen eine Halbwertszeit der Absorption von 2 bis etwa 4 Stunden bereit.

Die vorliegende Erfindung kann zum Titrieren menschlicher Patienten mit einer oralen Depot-Opioid-Formulierung verwendet werden. Der erste Schritt dieses Verfahrens umfaßt das Verabreichen einer einheitlichen Dosis der erfindungsgemäßen oralen einmal-am-Tag-Depot-Opioid-Formulierungen, die vorstehend und in den folgenden Abschnitten beschrieben sind, an einen menschlichen Patienten auf einer einmal-am-Tag-Basis. Danach schließt das Verfahren den weiteren Schritt des Überwachens pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Parameter, hervorgerufen durch die Formulierung bei dem menschlichen Patienten, und das Bestimmen ein, ob die pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Parameter geeignet sind, um den Patienten auf einer wiederholten Basis zu behandeln. Der Patient wird titriert, indem die Dosis des an den Patienten verabreichten Opioid-Analgetikums durch Verabreichen einer einheitlichen Dosis der analgetischen Depot-Opioid-Formulierung, enthaltend eine unterschiedliche Menge des Opioid-Analgetikums, angepaßt wird, wenn bestimmt wird, daß die pharmakokinetischen und/oder die pharmakodynamischen Parameter nicht befriedigend sind, oder die Dosis des Opioid-Analgetikums in der einheitlichen Dosis in einer vorher verabreichten Menge aufrechterhalten wird, wenn die pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Parameter für geeignet gehalten werden. Die Titration wird durch weiteres Anpassen der Dosis des Opioid-Analgetikums fortgesetzt, bis geeignete stationäre pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter bei dem Patienten erreicht sind. Danach wird die Verabreichung der Dosis des Opioid-Analgetikums in der oralen Depot-Formulierung auf einer einmal-am-Tag-Basis fortgesetzt, bis die Behandlung beendet wird.

Der Begriff „biologische Verfügbarkeit" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als das Ausmaß, bis zu dem das Arzneimittel (z.B. Opioid-Analgetikum) aus den einheitlichen Dosierungsformen absorbiert wird.

Der Begriff „anhaltende Freisetzung" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Freisetzung des Arzneimittels (z.B. Opioid-Analgetikum) in einer derartigen Geschwindigkeit, daß Konzentrationen im Blut (z.B. Plasma) über einen Zeitraum von etwa 24 Stunden oder länger innerhalb des therapeutischen Bereichs, aber unterhalb toxischer Niveaus gehalten werden.

Der Ausdruck „schnelle Geschwindigkeit des Anstiegs" in bezug auf die Opioid-Plasmakonzentration ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Kennzeichnung, daß die Formulierung eine T1/2(abs), oder eine Halbwertszeit der Absorption, von etwa 1,5 Stunden bis etwa 8 Stunden bereitstellt.

Der Begriff T1/2(abs) ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Menge an Zeit, die notwendig ist, damit eine Hälfte der absorbierbaren Dosis des Opioids in das Plasma übertragen wird. Dieser Wert wird als „wahrer" Wert (welcher die Wirkung von Eliminationsvorgängen berücksichtigen würde) statt einer „scheinbaren" Halbwertszeit der Absorption berechnet.

Der Begriff „stationärer Zustand" bedeutet, daß für ein gegebenes Arzneimittel ein Plasmaniveau erreicht worden ist, und welches mit nachfolgenden Dosen des Arzneimittels bei einem Niveau gehalten wird, welches bei oder über dem minimal wirksamen therapeutischen Niveau ist und unter dem minimalen toxischen Plasmaniveau für ein gegebenes Arzneimittel ist. Für Opioid-Analgetika ist das minimal wirksame therapeutische Niveau teilweise durch die Menge an Schmerzlinderung bestimmt, die bei einem gegebenen Patienten erreicht wird. Es ist für den Fachmann auf medizinischem Gebiet verständlich, daß Schmerzmessung höchst subjektiv ist und unter den Patienten große individuelle Schwankungen auftreten können.

Die Begriffe „Erhaltungstherapie" und „chronische Therapie" sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Arzneimitteltherapie, die an einen Patienten verabreicht wird, nachdem ein Patient mit einem Opioid-Analgetikum bis zu einem wie vorstehend definierten stationären Zustand titriert ist.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Die folgenden Figuren illustrieren Ausführungsformen der Erfindung und sollen nicht den Umfang der Erfindung, wie von den Ansprüchen umfasst, limitieren.

1 ist eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern);

2 ist eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern);

3 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern);

4 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern);

5 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern);

6 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern);

7 ist eine grafische Darstellung der mittleren Probandenfragebögen versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern);

8 ist eine grafische Darstellung der mittleren Probandenfragebögen versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern);

9 ist eine grafische Darstellung des mittleren Morphinplasmakonzentration-Zeitprofils, welches mit dem Vergleichsbeispiel (MS Contin 30 mg) (nüchtern) im Vergleich mit der Kapsel gemäß Beispiel 1 (nach einer Mahlzeit, „fed", und nüchtern) und Beispiel 2 (nüchtern) erhalten wurde;

10 ist eine grafische Darstellung des mittleren Morphinplasmakonzentrations-Zeitprofils, welches mit dem Vergleichsbeispiel (MS Contin 30 mg) (nüchtern) im Vergleich mit der Kapsel gemäß Beispiel 3 (nach einer Mahlzeit und nüchtern) erhalten wurde;

11 ist eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern);

12 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern);

13 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern); und

14 ist eine grafische Darstellung der mittleren probandenmodifizierten spezifischen Arzneimittelwirkungsfragebögen versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern).

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG

Auch bei stationären Dosierungen von Opioid-Analgetika verbleiben die meisten Patienten in meßbaren oder deutlichen Schmerzen. Die Herangehensweise des Standes der Technik an Opioid-Therapie mit kontrollierter Freisetzung besteht darin, Formulierungen bereitzustellen, welche Pharmakokinetik nullter Ordnung aufweisen und bei wiederholter Dosierung minimale Peak-zu-Tal-Fluktuation der Opioid-Niveaus haben. Diese Freisetzung mit nullter Ordnung stellt sehr langsame Opioid-Absorption und eine im allgemeinen über die Zeit flache Serumkonzentrationskurve bereit. Eine flache Serumkonzentrationskurve wird im allgemeinen als vorteilhaft angesehen, weil sie praktisch ein stationäres Niveau nachahmen würde, wobei Wirksamkeit bereitgestellt wird, aber für Opioid-Analgetika übliche Nebenwirkungen minimiert werden. Jedoch wurde durch Formulierung von Depot-Opioiden in dieser Weise entdeckt, daß die Patienten oftmals beträchtliches Unbehagen zu etwa der Zeit erfahren, in der die nächste orale Dosis des Opioids verabreicht wird.

Es wurde jetzt überraschenderweise entdeckt, daß schnellere und größere analgetische Wirksamkeit durch orale 24-Stunden-Opioid-Formulierungen erreicht wird, welche nicht eine im wesentlichen flache Serumkonzentrationskurve aufweisen, sondern welche statt dessen eine schnellere anfängliche Opioid-Freisetzung bereitstellen, so daß die minimal wirksame analgetische Konzentration bei vielen Patienten, die meßbare, wenn nicht deutliche Schmerzen zu der Zeit der Dosierung haben, schneller angenähert werden kann. Auch bei stationären Dosierungen oraler Opioid-Analgetika wurde gefunden, daß die meisten Patienten in meßbaren oder deutlichen Schmerzen verbleiben und in großem Maße von der hierin offenbarten Behandlung mit der neuen Herangehensweise zu oraler Opioid-Behandlung Vorteil haben würden. Ebenfalls überraschend und unerwartet ist die Tatsache, daß, während die Verfahren der vorliegenden Erfindung schnellere und größere analgetische Wirksamkeit erreichen, es kein deutlich größeres Auftreten von Nebenwirkungen gibt, welches normalerweise erwartet werden würde, wenn höhere Spitzenplasmakonzentrationen vorkommen.

Das Definieren wirksamer analgetischer Plasmaniveaus von Opioid (z.B. Morphin) ist sehr komplex. Jedoch gibt es im allgemeinen eine „minimal wirksame analgetische Konzentration" (MEAC) im Plasma für ein spezielles Opioid, unterhalb derer keine Analgesie bereitgestellt wird. Während es eine indirekte Beziehung zwischen z.B. Plasmamorphinniveaus und Analgesie gibt, sind höhere Plasmaniveaus im allgemeinen mit überlegener Schmerzlinderung verbunden. Es gibt eine Verzögerungszeit oder Hysterese zwischen der Zeit von Opioid-Spitzenplasmaniveaus und der Zeit von Spitzenarzneimittelwirkungen. Dies gilt allgemein für die Behandlung von Schmerzen mit Opioid-Analgetika.

Die erfindungsgemäßen einmal-am-Tag-Depotformulierungen können durch die Tatsache gekennzeichnet werden, daß sie gestaltet sind, um eine anfänglich schnelle Geschwindigkeit des Anstiegs der Plasmakonzentration des Opioids, gekennzeichnet durch Bereitstellen einer Halbwertszeit der Absorption von etwa 1 bis etwa 8 Stunden, bereitzustellen, wenn die orale Depotformulierung im Fastenzustand (d.h. ohne Nahrung) verabreicht wird. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Halbwertszeit der Absorption vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 6 Stunden und stärker bevorzugt von etwa 1 bis etwa 3 Stunden.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können weiter dadurch gekennzeichnet werden, daß sie eine überraschend schnelle Zeit bis zu der Spitzenarzneimittelplasmakonzentration (d.h. tmax) haben. Die tmax der Depotformulierungen der vorliegenden Erfindung können von etwa 2 bis etwa 10 Stunden betragen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen können die durch diese Formulierungen bereitgestellten tmax von etwa 4 bis etwa 9 Stunden betragen.

Die Verabreichung von oralen 24-Stunden-Opioid-Depotformulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung läßt ein größeres Maß der Intensität bestimmter pharmakodynamischer Endpunkte während der früheren Anteile der Plasmakonzentrationskurve (z.B. 4–8 Stunden nach oraler Verabreichung) erkennen, wie beispielsweise Beruhigung der Atmungsgeschwindigkeit, Pupillengröße und/oder kombinierte Bewertungen aus einem Fragebogen von Opioidwirkungen, angegeben von den Patienten zu serienmäßigen Zeiten nach jeder Behandlung (d.h. Verabreichung der oralen Dosierungsform). Andere Maße analgetischer Wirksamkeit wie beispielsweise die Summe der Differenz der Schmerzintensität (SPID) und die gesamte Schmerzlinderung (TOTPAR) haben mit den vorliegend beanspruchten Verfahren übereinstimmend höhere numerische Bewertungen, während in vielen Fällen auch weniger ungünstige Vorfälle erzeugt werden (welche im allgemeinen überwiegend milde oder mäßige Schläfrigkeit, Übelkeit und/oder Schwindel sind).

Analgesische Opioidverbindungen, die allgemein verwendet werden können, umfassen Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Cyclazocin, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetyl, Butyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazenfentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levallorphan, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Nalbuphin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propiram, Propoxyphen, Sufentanil, Tramadol, Tilidin, Salze davon, Mischungen aus jeglichen der vorangehenden, gemischte &mgr;-Agonisten/Antagonisten, &mgr;-Antagonistkombinationen, und ähnliche. Das Opioid-Analgesikum kann in Form der freien Base, eines Salzes, eines Komplexes vorliegen. Gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die oralen Dosierungsformen Oxymorphon oder ein Salz davon.

Orale Opioid-Depotdosierungsformen umfassen Hydromorphon als therapeutisch aktiven Bestandteil in einer Gewichtsmenge von ungefähr 4 bis ungefähr 64 mg Hydromorphonhydrochlorid oder von ungefähr 5 mg bis ungefähr 800 mg Morphin. Alternativ kann die Dosierungsform molar äquivalente Mengen von anderen Hydromorphon- oder Morphinsalzen oder der Base enthalten oder von ungefähr 5 mg bis ungefähr 400 mg Oxycodon. In einer bevorzugten Ausführungsform der gegenwärtigen Erfindung umfasst die Dosierungsform eine geeignete Menge an Oxymorphon oder eines Salzes davon, um eine im wesentlichen äquivalente therapeutische Wirkung bereitzustellen.

Die Depotdosierungsformen der vorliegenden Erfindung erreichen und halten im allgemeinen therapeutische Niveaus im wesentlichen ohne deutliche Zunahmen der Intensität und/oder des Maßes gleichzeitiger Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen oder Benommenheit, welche mit hohen Blutkonzentrationen von Opioid-Analgetika oft verbunden sind. Es gibt auch Anzeichen für die Vermutung, daß die Verwendung der vorliegenden Dosierungsformen zu einem verminderten Risiko der Arzneimittelsucht führt. Weiterhin setzen die Depotdosierungsformen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise das Opioid-Analgetikum in einer Geschwindigkeit frei, die unabhängig vom pH, z.B. zwischen pH 1,6 und 7,2, ist. Mit anderen Worten vermeiden die Depotdosierungsformen der vorliegenden Erfindung „Dosisablagerung" bei oraler Verabreichung.

In der vorliegenden Erfindung wurden die oralen Opioid-Analgetika formuliert, um eine verlängerte Dauer der analgetischen Wirkung bereitzustellen, die einmal tägliche Dosierung erlaubt. Überraschenderweise sind diese Formulierungen bei vergleichbaren täglichen Dosierungen des herkömmlichen Arzneimittels zu sofortiger Freisetzung mit einem geringeren Auftreten der Schwere ungünstiger Arzneimittelreaktionen verbunden und können auch mit einer geringeren täglichen Dosis als herkömmliche orale Medikation verabreicht werden, während die Schmerzkontrolle erhalten wird.

Das Verzögerungsmaterial, das in den Depotformulierungen der Erfindung verwendet wird, kann eines sein, das in der Fachwelt bekannt ist, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf, Acrylpolymere, Alkylcellulosen, Schellack, Cein, hydriertes Pflanzenöl, hydriertes Kastoröl, und Mischungen jeglicher der vorangehenden.

Opioide Depotdosierungsformen können eine Vielzahl von Substraten umfassen, die den Wirkstoff umfassen, wobei die Substrate mit einer Beschichtung zur anhaltenden Freisetzung, umfassend ein Verzögerungsmaterial, beschichtet sind. Die Beschichtungsformulierungen sollten in der Lage sein, einen starken, durchgehenden Film zu produzieren, der glatt und elegant ist, in der Lage sein, Pigmente und andere Beschichtungszusätze zu tragen, nichttoxisch, inert und klebefrei sein.

Die Depotzubereitungen können in Verbindung mit einem beliebigen multidispersen System, wie beispielsweise Kügelchen, kugelförmige Körper, Mikrokugeln, Samen, Pellets, Ionenaustauscherharzkügelchen und andere multidisperse Systeme, verwendet werden, um eine anhaltende Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels zu erhalten. Kügelchen, Körnchen, kugelförmige Körper oder Pellets, können in einer Kapsel oder in einer anderen geeigneten einheitlichen Dosierungsform dargeboten werden.

Wenn die Substrate der vorliegenden Erfindung inerte pharmazeutische Kügelchen sind, können die inerten pharmazeutischen Kügelchen von etwa 8 mesh bis etwa 50 mesh, z.B. 18/20-Kügelchen, betragen.

Die opioiden Depotdosierungsformen umfassen eine Vielzahl von Substraten, die den Wirkstoff umfassen, wobei die Substrate mit einer Beschichtung zur anhaltenden Freisetzung beschichtet sind. Die Beschichtungsformulierungen sollten in der Lage sein, einen starken, durchgehenden Film zu produzieren, der glatt und elegant ist, in der Lage sein, Pigmente und andere Beschichtungszusätze zu tragen, nicht toxisch, inert und klebefrei sein.

Um eine anhaltende Freisetzung des Opioids zu erreichen, die ausreicht, um eine analgetische Wirkung für die verlängerten Zeitspannen, die in der vorliegenden Erfindung dargelegt sind, bereitzustellen, kann das Substrat, das den therapeutisch aktiven Wirkstoff umfasst, mit einer ausreichenden Menge an hydrophobem Material beschichtet werden, um einen Gehalt an Gewichtszuwachs von ungefähr 2 bis ungefähr 30% zu erreichen, obwohl die Überbeschichtung größer sein kann, abhängig u. a. von den physikalischen Eigenschaften der speziellen verwendeten analgetischen Opioidverbindung, und der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit.

Um eine anhaltende Freisetzung des Opioids zu erreichen, die ausreicht, um eine analgetische Wirkung für die in der vorliegenden Erfindung dargestellten verlängerten Zeitspanne, bereitzustellen, kann das Substrat, das den therapeutisch aktiven Wirkstoff umfasst, mit einer ausreichenden Menge von Verzögerungsmaterial beschichtet werden, um einen Gewichtszuwachs von ungefähr 2 bis ungefähr 30% zu erreichen, obwohl die Überbeschichtung größer sein kann, abhängig u.a. von den physikalischen Eigenschaften des speziellen verwendeten analgetischen Opioids, und der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit.

Das Lösemittel, das für das Verzögerungsmaterial verwendet wird, das typischerweise hydrophob ist, kann jegliches pharmazeutisch akzeptable Lösemittel sein, einschließlich Wasser, Methanol, Ethanol, Methylenchlorid und Mischungen daraus. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Beschichtungen auf wässrigen Dispersionen des hydrophoben Materials basieren.

Das hydrophobe Polymer, das die Depotbeschichtung umfasst, ist ein pharmazeutisch akzeptables Acrylpolymer, umfassend Acrylsäure- und Methacrylsäurecopolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamidcopolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäureanhydrid), Methylmethacrylat, Polymethacrylat, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer und Glycidylmethacrylat-Copolymere.

Das Acrylpolymer kann aus einem oder mehreren Ammoniomethacrylatcopolymeren bestehen. Ammoniomethacrylatcopolymere sind in der Fachwelt gut gekannt und sind in NF XVII als voll polymerisierte Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt von quaternären Ammoniumgruppen beschrieben.

Die Acrylbeschichtung kann ein Acrylharz-Lack, verwendet in der Form einer wässrigen Dispersion, sein, wie z.B. derjenige, der im Handel von Rohm Pharma unter dem Markennamen Eudragit® erhältlich ist. Die Acrylbeschichtung kann eine Mischung aus zwei Acrylharzlacken, die im Handel von Rohm Pharma unter den Markennamen Eudragit® RL 30 D und Eudragit® RS D, erhältlich sind, umfassen. Eudragit® RL 30 D und Eudragit® RS 30 D sind Copolymere aus Acryl- und Methacrylestern mit einem niedrigen Gehalt von quaternären Ammoniumgruppen, wobei das molare Verhältnis von Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth)acrylsäureestern 1:20 bei Eudragit® RL 30 D und 1:40 in Eudragit® RS 30 D beträgt. Das mittlere Molekulargewicht beträgt ungefähr 150.000. Die Codebenennungen RL (hohe Durchlässigkeit) und RS (niedrige Durchlässigkeit) beziehen sich auf die Durchlässigkeits-Eigenschaften dieser Wirkstoffe. Eudragit® RL/RS-Mischungen sind in Wasser und in Verdauungsflüssigkeiten unlöslich. Jedoch sind aus diesen gebildete Beschichtungen in wässrigen Lösungen und Verdauungsflüssigkeiten quellbar und durchlässig.

Die Eudragit® RL/RS Dispersionen können in jeglichem gewünschten Verhältnis gemischt werden, um schließlich eine Depotformulierung zu erhalten, die ein wünschenswertes Lösungsprofil aufweist. Wünschenswerte Depotformulierungen können beispielsweise aus einer Verzögerungsbeschichtung aus 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL und 50% Eudragit® RS, und 10% Eudragit® RL: Eudragit® 90% RS erhalten werden. Natürlich wird ein Fachmann erkennen, dass auch andere Acrylpolymere verwendet werden können, z.B. Eudragit® L.

Die hydrophoben Polymere, die verwendet werden können, tun die Substrate der gegenwärtigen Erfindung zu beschichten, können ebenfalls ein hydrophobes Alkylcellulosematerial sein, wie z.B. Ethylcellulose. Fachleute werden erkennen, dass auch andere Cellulosepolymere, einschließlich anderer Alkylcellulose-Polymere, für einen Teil oder die ganze Ethylcellulose, die in den hydrophoben Polymerbeschichtungen eingeschlossen sind, ersetzt werden können.

Eine im Handel erhältliche wässrige Dispersion aus Ethylcellulose ist Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A). Aquacoat® wird durch Auflösen der Ethylcellulose in einem Wasser-unmischbaren organischen Lösemittel und darauffolgendes Emulsifizieren des selben in Wasser in Gegenwart eines Tensids und eine Stabilisators dargestellt. Nach Homogenisation, um Submikron-Tröpfchen zu erzeugen, wird das organische Lösemittel unter Vakuum verdampft, um eine Pseudo-Latex zu bilden. Der Weichmacher wird während der Herstellungsphase nicht in die Pseudo-Latex eingeschlossen. Daher ist es vor der Verwendung der selben als Beschichtung nötig, Aquacoat® gut mit einem geeigneten Weichmacher zu mischen.

Eine weitere wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist im Handel als Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.) erhältlich. Dieses Produkt wird durch Einschließen des Weichmachers in die Dispersion während des Herstellungsprozesses dargestellt. Eine heiße Schmelze aus Polymer, Weichmacher (Dibutylsebacat) und Stabilisator (Ölsäure) wird als eine homogene Mischung hergestellt, welche dann mit einer alkalischen Lösung verdünnt wird, um eine wässrige Dispersion zu erhalten, die direkt auf die Substrate aufgetragen werden kann.

In Ausführungsformen, in denen die Beschichtung eine wässrige Dispersion eines hydrophoben Polymers umfasst, wird der Einschluss einer wirksamen Menge eines Weichmachers in der wässrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers die physikalischen Eigenschaften des Films weiter verbessern. Z.B. ist es, da Ethylcellulose eine relativ hohe Glasübergangstemperatur aufweist und unter normalen Beschichtungsbedingungen keine flexiblen Filme bildet, nötig, die Ethylcellulose weich zu machen, bevor sie als Beschichtungsmaterial verwendet wird. Im allgemeinen basiert die Menge eines Weichmachers, die in einer Beschichtungslösung eingeschlossen ist, auf der Konzentration des Filmbildners, z.B. am öftesten von ungefähr 1 bis ungefähr 50 Gew.-% des Filmbildners. Die Konzentration des Weichmachers kann jedoch nur richtig nach genauen Experimenten mit der bestimmten Beschichtungslösung und dem Verfahren der Aufbringung bestimmt werden.

Beispiele von geeigneten Weichmachern für Ethylcellulose umfassen wasserunlösliche Weichmacher wie beispielsweise Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin, obwohl es möglich ist, dass andere, wasserunlösliche Weichmacher (wie z.B. acetylierte Monoglyceride, Phthalatester und Castoröl) verwendet werden können. Triethylcitrat ist besonders bevorzugt.

Beispiele von geeigneten Weichmachern für die Acrylpolymere umfassen Zitronensäureester wie z.B. Triethylcitrat NF XVI, Tributylcitrat, Dibutylphthalat, und möglicherweise 1,2-Propylenglycol, Polyethylenglycole, Propylenglycol, Diethylphthalat, Castoröl, und Triacetin, obwohl es möglich ist, dass andere, wasserunlösliche Weichmacher (wie z.B. acetylierte Monoglyceride, Phthalatester und Castoröl) verwendet werden können. Triethylcitrat ist besonders bevorzugt.

Das Profil zur anhaltenden Freisetzung kann z.B. durch Variieren der Dicke der hydrophoben Beschichtung, Verändern des verwendeten bestimmten hydrophoben Materials, oder Verändern der relativen Mengen von z.B., verschiedenen Acrylharzlacken, Verändern der Art, auf welche der Weichmacher zugegeben wird (z.B., wenn die Depotbeschichtung von einer wässrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers abgeleitet ist), durch Variieren der Menge des Weichmachers relativ zu dem hydrophoben Polymer, durch den Einschluss von zusätzlichen Bestandteilen oder Exzipienten, durch Verändern des Herstellungsverfahrens, etc. verändert werden.

Depotkügelchen oder kugelförmige Körper, beschichtet mit einem Opioid, können z.B. durch Auflösen des opioiden Analgetikums in Wasser und dann Sprühen der Lösung auf ein Substrat, z.B. Nu Pariel 18/20 Kügelchen, unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes, hergestellt werden. Wahlweise können zusätzliche Bestandteile auch vor der Beschichtung der Kügelchen zugegeben werden, um die Opioidbindung an die Substrate zu unterstützen, und/oder die Lösung zu färben. Z.B. kann ein Produkt, welches Hydroxypropylmethylcellulose mit oder ohne Farbstoff umfasst, zu der Lösung zugegeben werden, und die Lösung vor der Aufbringung auf die Kügelchen gemischt werden (z.B. für ungefähr 1 Stunde). Das resultierende beschichtete Substrat, in diesem Fall Kügelchen, kann dann wahlweise mit einem Grenzmittel überbeschichtet werden, um den therapeutischen Wirkstoff von der hydrophoben Depotbeschichtung zu trennen. Ein Beispiel eines geeigneten Grenzmittels ist eines, welches Hydroxypropylmethylcellulose umfasst. Jedoch kann jeglicher Filmbildner, der in der Fachwelt bekannt ist, verwendet werden. Es wird bevorzugt, dass das Grenzmittel die Auflösungsgeschwindigkeit des Endproduktes nicht beeinflusst.

Die opioiden, (wahlweise) HPMC-geschützten Kügelchen können dann mit einem hydrophoben Polymer überbeschichtet werden, vorzugsweise mit einer wirksamen Menge an Weichmacher.

Die Beschichtungslösungen enthalten vorzugsweise zusätzlich zu dem Filmbildner, Weichmacher und Lösemittelsystem (d.h. Wasser) einen Farbstoff, um Eleganz und Produktunterscheidung bereitzustellen. Die Farbe kann anstatt dessen zu der Lösung des therapeutischen Wirkstoffs hinzugefügt werden, oder zusätzlich zu der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers.

Die weichgemachte wässrige Dispersion aus hydrophobem Polymer kann auf das Substrat, das den therapeutischen Wirkstoff umfasst, durch Sprühen unter Verwendung jeglicher Sprühausrüstung, die in der Fachwelt bekannt ist, aufgebracht werden. In einem bevorzugten Verfahren wird ein Wurster-Flüssigbett-System verwendet, in welchem eine Luftdüse, die von unten bedient wird, das Kernmaterial verflüssigt und das Trocknen bewirkt, während die Acrylpolymerbeschichtung aufgesprüht wird. Eine ausreichende Menge der wässrigen Dispersion an hydrophobem Polymer, um eine vorbestimmte anhaltende Freisetzung von therapeutischem Wirkstoff zu erreichen, wenn das beschichtete Substrat wässrigen Lösungen ausgesetzt ist, z.B. Magenflüssigkeit, wird vorzugsweise aufgebracht, wobei die physikalischen Merkmale des therapeutischen Wirkstoffs in Betracht gezogen werden, die Art der Einbringung des Weichmachers. Nach der Beschichtung mit dem hydrophoben Polymer wird wahlweise eine weitere Überbeschichtung eines Filmbildners, wie z.B. Opadry®, auf die Kügelchen aufgebracht. Diese Überbeschichtung wird, falls überhaupt, bereitgestellt, um die Agglomeration der Kügelchen wesentlich zu reduzieren.

Als nächstes werden die beschichteten Kügelchen gehärtet, um eine stabilisierte Freisetzungsgeschwindigkeit des therapeutischen Wirkstoffs zu erhalten.

Wenn die Beschichtung eine wässrige Dispersion von Ethylcellulose umfasst, wird das beschichtete Substrat der Härtung vorzugsweise bei einer Temperatur größer als der Glasübergangstemperatur der Beschichtungslösung (d.h. Ethylcellulose) und bei einer relativen Feuchtigkeit von ungefähr 60% bis ungefähr 100% ausgesetzt, bis der Härtungsendpunkt erreicht ist, z.B., ungefähr 60 °C und eine relative Feuchtigkeit von ungefähr 60% bis ungefähr 100% für eine Zeitspanne von ungefähr 48 bis ungefähr 72 Stunden, wie im US Patent Nr. 5,273,760 beschrieben.

In Ausführungsformen, die auf die Acrylbeschichtung gerichtet sind, wird ein stabilisiertes Produkt erhalten, in dem das beschichtete Substrat bei einer Temperatur oberhalb der Tg des weichgemachten Acrylpolymers für eine erforderliche Zeitspanne der Ofenhärtung ausgesetzt wird, wobei die optimalen Werte für die Temperatur und Zeit für die bestimmte Formulierung experimentell bestimmt werden. In gewissen Ausführungsformen wird das stabilisierte Produkt durch eine Ofenhärtung erhalten, die bei einer Temperatur von ungefähr 45 °C bei einer Zeitspanne von ungefähr 24 bis ungefähr 48 Stunden oder länger durchgeführt wird, wie in US Patent Nr. 5,286,493 beschrieben.

Die Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs aus der Depotformulierung kann weiter beeinflusst werden, d.h., auf eine gewünschte Geschwindigkeit durch Zugabe von eines oder mehreren freisetzungsmodifizierenden Mittel angepasst werden, oder durch Bereitstellen eines oder mehrerer Durchgänge durch die Beschichtung. Das Verhältnis von hydrophobem Polymer zu wasserlöslichem Material wird, u.a., durch die benötigte Freisetzungsgeschwindigkeit und die Löslichkeitscharakteristika der gewählten Materialien bestimmt.

Die freisetzungsmodifizierenden Mittel, die als Porenbildner funktionieren, können organisch oder anorganisch sein, und umfassen Materialien, die gelöst, extrahiert oder aus der Beschichtung in der Gebrauchsumgebung ausgelaugt werden können. Die Porenbildner können ein oder mehrere hydrophile Polymere, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, umfassen. Die Depotbeschichtungen können ebenfalls auswaschungsfördernde Mittel wie Stärke und Gummis umfassen. Die Depotbeschichtungen können ebenfalls Materialien umfassen, die zum Herstellen von mikroporösen Lamina in der Gebrauchsumgebung nützlich sind, wie z.B. Polycarbonate, die aus linearen Polyestern von Kohlensäure bestehen, in denen Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederauftauchen. Das freisetzungsmodifizierende Mittel kann auch ein halbdurchlässiges Polymer umfassen. In gewissen bevorzugten Ausführungsformen ist das freisetzungsmodifizierende Mittel aus Hydroxypropylmethylcellulose, Laktose, Metallstearaten, und Mischungen aus jeglichen der vorangehenden ausgewählt. Die Depotbeschichtungen können auch ein Ausgangsmittel umfassen, umfassend mindestens einen Durchweg, eine Öffnung, oder etwas Ähnliches. Der Durchweg kann durch Verfahren wie diejenigen, die in US Patenten Nr. 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064; und 4,088,864 beschrieben sind, geformt sein. Der Durchweg kann jegliche Form aufweisen, wie z.B. rund, dreieckig, quadratisch elliptisch, unregelmäßig.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine multidisperse Depotmatrix verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen mindestens ein Depotmatrix-Material, das ausgewählt ist aus der Gruppe:

  • (a) Hydrophile Polymere, wie Gummis, Celluloseether, Acrylharze und von Protein abgeleitete Materialien. Von diesen Polymeren sind die Celluloseether, insbesondere Hydroxyalkylcellulosen und Carboxyalkylcellulosen bevorzugt. Die orale Dosierungsform kann zwischen 1% und 80% (dem Gewicht nach) mindestens eines hydrophilen oder hydrophoben Polymers enthalten.
  • (b) Verdauliche, langkettige (C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Fettsäuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Mineral- und pflanzliche Öle und Wachse. Kohlenwasserstoffe, die einen Schmelzpunkt zwischen 25 °C und 90 °C aufweisen, sind bevorzugt. Von dieses langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien sind (aliphatische) Fettalkohole bevorzugt. Die orale Dosierungsform kann bis zu 60 Gew.-% mindestens eines verdaulichen langkettigen Kohlenwasserstoffs enthalten.
  • (c) Polyalkylenglycole. Die orale Dosierungsform kann bis zu 60% (dem Gewicht nach) mindestens eines Polyalkylenglycols enthalten.

Z.B. kann eine geeignete Matrix eine sein, welche mindestens eine wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose, mindestens einen C12-C36, vorzugsweise C14-C22, aliphatischen Alkohol und wahlweise mindestens einen Polyalkylenglycol umfasst. Die mindestens eine Hydroxyalkylcellulose ist vorzugsweise eine Hydroxy-(C1 bis C6)-Alkylcellulose, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und, insbesondere, Hydroxyethylcellulose. Die Menge der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose in der vorliegenden oralen Dosierungsform wird u.a. durch die genaue Geschwindigkeit der benötigten Opioidfreisetzungsgeschwindigkeit bestimmt. Der mindestens eine aliphatische Alkohol kann z.B. Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein. In gewissen bevorzugten Ausführungsformen ist der mindestens eine aliphatische Alkohol Cetylalkohol oder Cetostearylalkohol. Die Menge des mindestens einen aliphatischen Alkohols in der vorliegenden oralen Dosierungsform wird, wie oben, durch die genaue Geschwindigkeit der benötigten Opioidfreisetzung bestimmt. Es hängt auch davon ab, ob mindestens ein Polyalkylenglycol in der oralen Dosierungsform gegenwärtig ist oder nicht. In Abwesenheit des mindestens einen Polyalkylenglycols enthält die orale Dosierungsform bevorzugt zwischen 20 und 50% (Gew.-%) des mindestens einen aliphatischen Alkohols. Wenn mindestens ein Polyalkylenglycol in der oralen Dosierungsform gegenwärtig ist, dann machen das kombinierte Gewicht des mindestens einen aliphatischen Alkohols und des mindestens einen Polyalkylenglycols vorzugsweise zwischen 20 und 50 Gew.-% der totalen Dosierung aus.

In einer Ausführungsform bestimmt das Verhältnis von z.B. mindestens einer Hydroxyalkylcellulose oder eines Acrylharzes zu mindestens einem aliphatischen Alkohol Polyalkylenglycol in einem beträchtlichen Ausmaß die Freisetzungsgeschwindigkeit des Opioids aus der Formulierung. Ein Verhältnis der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose zu mindestens einem aliphatischen Alkohol/Polyalkylenglycol zwischen 1:2 und 1:4 wird bevorzugt, wobei ein Verhältnis zwischen 1:3 und 1:4 besonders bevorzugt wird.

Mindestens ein Polyalkylenglycol kann zum Beispiel Polypropylenglycol oder vorzugsweise Polyethylenglycol sein. Ein zahlenmittleres Molekulargewicht des mindestens einen Polyalkylenglycols von zwischen 1000 und 15000, insbesondere zwischen 1500 und 12000, wird bevorzugt.

Eine weitere geeignete Depotmatrix würde eine Alkylcellulose (insbesondere Ethylcellulose), einen C12 bis C36 aliphatischen Alkohol und wahlweise einen Polyalkylenglycol umfassen.

Zusätzlich zu den vorstehenden Bestandteilen kann eine Depotmatrix auch geeignete Mengen anderer Materialien, z.B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierungshilfsmittel, Färbemittel, Geschmackstoffe und Gleitmittel, die auf dem pharmazeutischen Fachgebiet herkömmlich sind, enthalten.

Diese Depotmatrices können z.B. dargestellt werden durch

  • (a) Bilden von Körnchen, umfassend mindestens eine wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose und Opioid oder ein Opioidsalz,
  • (b) Mischen der Hydroxyalkylcellulose umfassend die Körnchen mit mindestens einem C12-C36 aliphatischen Alkohol, und
  • (c) wahlweise Komprimieren und Formen der Körnchen. Bevorzugt werden die Körnchen durch Feuchtgranulation der/des Hydroxyalkylcellulose/Opioids mit Wasser gebildet. Die Menge an Wasser, die während des Feuchtgranulationsschritts zugegeben wird, kann z.B. zwischen 1,5 und 5mal, insbesondere zwischen 1,75 und 3,5mal, das Trockengewicht des Opioids betragen.

In anderen Alternativen kann ein kugelig machendes Mittel zusammen mit dem wirksamen Bestandteil kugelig gemacht werden, um kugelförmige Körper zu erzeugen. Mikrokristalline Cellulose wird bevorzugt, obwohl für Depotformulierungen von Morphinsulfat, hergestellt mit Pulverüberschichtungstechniken, vorzugsweise feinste wasserhaltige Lactose verwendet wird. Eine geeignete mikrokristalline Cellulose ist zum Beispiel das Material, das als Avicel PH 101 (Trade Mark, FMC Corporation) verkauft wird. In solchen Ausführungsformen können die kugelförmigen Körper zusätzlich zu dem wirksamen Bestandteil und dem kugelig machenden Mittel auch ein Bindemittel enthalten. Geeignete Bindemittel, wie beispielsweise wasserlösliche Polymere mit niedriger Viskosität sind dem Fachmann auf pharmazeutischem Gebiet bekannt. Jedoch wird wasserlösliche Hydroxyniederalkylcellulose, wie Hydroxypropylcellulose, bevorzugt. Zusätzlich (oder alternativ) können die kugelförmigen Körper ein wasserunlösliches Polymer, insbesondere ein Acrylpolymer, ein Acrylcopolymer, wie bspw. Methacrylsäure-Ethylacrylatcopolymer, oder Ethylcellulose enthalten. In derartigen Ausführungsformen wird die Depotbeschichtung im allgemeinen ein wasserunlösliches Material umfassen, wie z.B. (a) ein Wachs, entweder allein oder in Mischung mit einem Fettalkohol; oder (b) Schellack oder Zein.

Die Substrate der vorliegenden Erfindung können auch durch eine Schmelzpelletisierungstechnik hergestellt werden. Unter solchen Umständen wird das Opioid in fein zerteilter Form mit einem Bindemittel (ebenfalls in teilchenförmiger Form) und gegebenenfalls anderen inerten Bestandteilen vereinigt, und danach wird das Gemisch pelletisiert, z.B. durch mechanisches Bearbeiten des Gemisches in einem Mischer mit hoher Scherung, um die Pellets (Körnchen, Kugeln) zu erzeugen. Danach können die Pellets (Körnchen, Kugeln) gesiebt werden, um Pellets der erforderlichen Größe zu erhalten. Das Bindemittelmaterial ist vorzugsweise in teilchenförmiger Form und hat einen Schmelzpunkt über etwa 40 °C. Zu geeigneten Bindemittelsubstanzen gehören zum Beispiel hydriertes Castoröl, hydriertes Pflanzenöl, andere hydrierte Fette, Fettalkohole, Fettsäureester und Fettsäureglyceride.

In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge des Opioids in einer Form zu sofortiger Freisetzung in die 24-Stunden-Depot-Einheitsdosis-Opioidformulierung eingeschlossen, um verabreicht zu werden. Die Form des Opioids zu sofortiger Freisetzung wird in einer Menge eingeschlossen, welche wirksam die Zeit bis zu maximaler Konzentration des Opioids im Blut (z.B. Plasma) verkürzt. In solchen Ausführungsformen kann eine wirksame Menge des Opioids in einer Form zu sofortiger Freisetzung auf die Substrate der vorliegenden Erfindung aufgebracht werden. Wenn z.B. die verzögerte Freisetzung des Opioids aus der Formulierung auf eine Beschichtung zur gesteuerten Freisetzung zurückzuführen ist, würde die Schicht zur sofortigen Freisetzung oben auf die Beschichtung zur gesteuerten Freisetzung darüberbeschichtet werden. Gemäß der Erfindung kann die Schicht zu sofortiger Freisetzung auf die Oberfläche von Substraten aufgebracht werden, in denen das Opioid in eine Matrix zu gesteuerter Freisetzung eingebracht ist. Wenn eine Mehrzahl der Depotsubstrate, umfassend eine wirksame einheitliche Dosis des Opioids (z.B. multidisperse Systeme einschließlich Pellets, Kugeln und Kügelchen) in eine Hartgelatinekapsel eingebracht wird, kann der Anteil der Opioid-Dosis zu sofortiger Freisetzung durch Einschluß der hinreichenden Menge des Opioids zu sofortiger Freisetzung als Pulver oder Granulat innerhalb der Kapsel in die Gelatinekapsel eingebracht werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Gelatinekapsel selbst mit einer Schicht des Opioids zu sofortiger Freisetzung beschichtet werden. Ein Fachmann würde noch andere alternative Weisen des Einbringens des Opioid-Anteils zu sofortiger Freisetzung in die einheitliche Dosis erkennen. Derartige andere Ausführungsformen werden als durch die angehängten Ansprüche umfaßt angesehen. Es wurde entdeckt, daß durch Einschließen einer derartigen wirksamen Menge des Opioids zu sofortiger Freisetzung in die einheitliche Dosis die Erfahrung relativ höherer Schmerzpegel bei Patienten deutlich vermindert wird.

Die Dosierungsform kann durch Herstellen einer mit einem der vorstehend beschriebenen Verfahren vereinbaren Dosierungsform oder durch andere dem Fachmann auf pharmazeutischen Gebiet bekannte Mittel bereitgestellt werden.

Die Depot-Oxymorphon-Formulierungen gemäß der Erfindung werden als Tabletten hergestellt. Die Tablette kann, wenn gewünscht, zusätzlich zu dem Opioid und dem Verzögerungsmaterial geeignete Mengen anderer Materialien, z.B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierungshilfsmittel, Färbemittel, Geschmackstoffe und Gleitmittel, enthalten, die auf dem pharmazeutischen Gebiet in Mengen bis zu etwa 50 Gew.-% des teilchenförmigen Materials herkömmlich sind. Spezielle Beispiele pharmazeutisch verträglicher Träger und Excipienten, die verwendet werden können, um orale Dosierungsformen zu formulieren, sind in dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung fester oraler Dosierungsformen sind in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, Herausgeber), Zweite Auflage, herausgegeben von Marcel Dekker, Inc., beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (zusammengepreßt und geformt), Kapseln (Hart- und Weichgelatine) und Pillen sind ebenfalls in Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, Herausgeber), 1553–1593 (1980), beschrieben.

Um einen menschlichen Patienten mit den erfindungsgemäßen Depot-Opioid-Formulierungen zu titrieren, wird über den Verlauf des Dosierungszeitraums eine Mehrzahl von Blutproben von dem Patienten entnommen. Die so erhaltenen Proben werden dann getestet, um das Plasmaniveau des Opioid-Analgetikums und aller aktiven Metabolite davon zu bestimmen. Die so erhaltenen Werte können dann verwendet werden, um zusätzliche pharmakokinetische Parameter zu bestimmen. Eine Bestimmung, ob der Patient mit der Dosierungsform eine angemessene pharmakodynamische Reaktion erhalten hat, wird, z.B. durch Bezug auf vorherbestimmte Blutkonzentrationen, Vergleich der Ergebnisse subjektiver Schmerztests, ausgeführt mit dem Patienten, das Profil der ungünstigen Auswirkung des Arzneimittels bei dem Patienten oder dergleichen gemacht. Eine Festlegung kann dann getroffen werden, ob eine Anpassung der Dosis aufwärts oder abwärts notwendig ist.

Die Verabreichung der einheitlichen Depotdosierungsform wird über den Dosierungszeitraum der einheitlichen Dosis fortgesetzt, um mit der Depotdosierungsform eine angemessene pharmakodynamische Reaktion zu erhalten. Vorzugsweise dauert die angemessene pharmakodynamische Reaktion zwischen ungefähr 12 und ungefähr 24 Stunden, am bevorzugtesten ungefähr 24 Stunden oder mehr.

Die Verabreichung der einheitlichen Depotdosierungsform wird über den Dosierungszeitraum der einheitlichen Dosis fortgesetzt, um eine angemessene pharmakodynamische Reaktion mit der Depotdosierungsform aufrecht zu erhalten.

Wenn notwendig werden die vorstehenden Stufen wiederholt, bis mit der einheitlichen Depotdosierungsform eine Bestimmung der angemessenen pharmakodynamischen Reaktion erhalten wird.

Nach dem vorstehenden Verfahren kann ein Patient mit einer Depotdosierungsform des Opioid-Analgetikums titriert werden. Nachfolgende Erhaltenstherapie kann mit der gleichen Depot-Dosierungsform bereitgestellt werden.

BEZUGSBEISPIELE 1 BIS 2

In Beispiel 1 wurden Morphinsulfat-Depotkügelchen mit einer 5%igen w/w Depotbeschichtung, umfassend Eudragit® RS dargestellt, umfassend eine 10%ige Morphinsulfatüberbeschichtung zur sofortigen Freisetzung. In Beispiel 2 wurden Morphinsulfat-Depotkügelchen mit einer 8%igen w/w Depotbeschichtung umfassend Eudragit® RS hergestellt, umfassend eine 10%ige Morphinsulfatüberbeschichtung zur sofortigen Freisetzung.

Die Morphinsulfatkügelchen wurden zunächst unter Verwendung einer Rotorprozessierungstechnik hergestellt. Die Formel der Morphinsulfatkügelchen, auf welche die Depotbeschichtung aufgebracht wurde, ist nachstehend in Tabelle 1 angegeben:

Dann wurde eine Depotbeschichtung auf die Morphinsulfatkügelchen aufgebracht. Die Formel für die Depotbeschichtung der Beispiele 1 und 2 ist unten in Tabelle 2 angegeben:

Die Depotbeschichtung wurde wie folgt hergestellt. Das Eudragit RS30D wurde mit Triethylcitrat und Talk für ungefähr 30 Minuten weich gemacht. Eine Beladung von Morphinsulfatkügelchen wurde in einen Wurster-Einsatz eines Glatt, ausgerüstet mit einer 1,2 mm Sprühdüse, eingefüllt, und die Kügelchen wurden bis auf eine Gewichtszunahme von 5% und bzw. 8% für die Beispiele 1 bzw. 2 beschichtet. Die endgültige schützende Opadry-Dispersionsüberbeschichtung wurde dann in dem Wurster-Einsatz aufgebracht. Nach Beendigung wurden die Kügelchen für zwei Tage in einem Trockenofen bei 45 °C gehärtet. Die gehärteten Kügelchen wurden dann mit einer Wirkungsstärke von 30 mg in Gelatinekapseln eingefüllt.

Das Testen der Auflösung an den Gelatinekapseln wurde mit der U.S.P.-Apparatur II (Paddle-Verfahren) durchgeführt. Die Kapseln wurden für die erste Stunde bei 100 Umdrehungen pro Minute und 37 °C in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben, und dann nach der ersten Stunde in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben. Die Ergebnisse der Prozent an aufgelöstem Morphinsulfat in Relation zur Zeit für Beispiele 1 und 2 sind nachstehend in Tabelle 3 angegeben:

Klinische Bewertung der Beispiele 1 bis 2

Zehn normale gesunde männliche Versuchspersonen wurden in eine 4fach randomisierte Einfachdosis pharmakokinetische/pharmakodynamische Überkreuzuntersuchung aufgenommen, um die Wirkung von Nahrung auf das pharmakokinetische/pharmakodynamische Profil des Beispiels 1 verglichen mit dem gleichen Produkt und mit einer Morphin CR 30 mg Tablette (MS Contin®) zu studieren, jeweils im nüchternen Zustand, unter Verwendung der Plasmamorphinkonzentration und von pharmakodynamischen Parametern. Ein Vergleich von Beispiel 2 mit der gesteuerten Freisetzungs-Morphin 30 mg Tablette (MS Contin®) wurde ebenfalls durchgeführt. Die Plasmamorphinkonzentrationen wurden für die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet, umfassend: (a) Absorptions- und Eliminationsgeschwindigkeiten; (b) Fläche unter der Kurve (AUC); (c) maximale Plasmakonzentration (Cmax); (d) Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax); (e) T1/2 (Elimination). Der pharmakodynamische Effekt verglichen mit den Plasmakonzentrationen an Morphin sollte aus den Daten, die aus den folgenden pharmakodynamischen Parametern erhalten wurden, beschrieben werden: Stimmung, Sedierung, Atemfrequenz, Puppillometrie und einem beigefügten Fragebogen.

Klinische Laborauswertungen

Blutproben wurden für die Hämatologie (Hämoglobin, Hämatocrit, Zählung der roten Blutzellen, Zählung der weißen Blutzellen mit Differenzial, Blutplättchenzahl) und Blutchemieanalysen gesammelt (Kalzium, anorganisches Phosphat, Harnsäure, Gesamtprotein, Albumin, Cholesterin, Alkaliphospatase, Laktatdehydrogenase (LDH), Gesamt-Bilirubin, Serumglutamsäure-Oxalsäure-Essigsäure-Transaminase (SGPT), Serumglutaminsäure-Pyruvattransaminase (SGOT), Blutglucose beim Fasten, Blutharnstoff-Stickstoffgehalt (BUN), Serumkreatinin) vor und nach (72 Stunden) der Untersuchung (d.h., 72 Stunden nach Phase 4 der Dosis). Es wurde eine Urinprobe zur Urinanalyse (spezifische Gravimetrie, Glucose, Albumin, Galle, pH, Aceton, mikroskopische Untersuchung) vor und nach der Untersuchung (72 Stunden) (d.h., 72 Stunden nach Phase 4 der Dosis) genommen. Eine Urinanalyse vor der Untersuchung auf unerlaubte Arzneimittel wurde während des Selektionsverfahrens und direkt nach der Dosierung bei jeder Anwendung des Untersuchungsarzneimittels (Tag 1 der Phasen 1 bis 4) durchgeführt.

Plasmamorphinkonzentrationen wurden aus den Blutproben, die direkt vor der Dosierung (0 Stunden) und danach bei 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48 und 72 Stunden, folgend jeder Dosierung genommen werden, bestimmt. Die Blutproben, jede ungefähr 10 ml, wurden in Röhrchen enthaltend Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)-Lösung, ein Antikoagulanz, genommen. Folgend auf die Zentrifugation wurde das Plasma in zwei beschriftete 5 ml Polypropylenröhrchen pipettiert und bei –20 °C eingefroren. Ein Satz an Proben wurde zum bestimmten analytischen Labor in ausreichend Trockeneis verfrachtet, um sie für zwei Tage gefroren zu halten, und der zweite Satz wurde am Untersuchungsort als Sicherheit gefroren zurückbehalten.

Pharmakodynamische Messungen

Messungen der folgenden pharmakodynamischen Parameter wurden genau vor der Blutentnahme an der Grundlinie (innerhalb von 30 Minuten vor der Dosierung) und danach bei 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 26, 48 und 72 Stunden folgend auf jede Dosierung durchgeführt.

Stimmung (gemessen durch eine optische analoge Skala (VAS) auf einem Probandentagebuchblatt) – 10 Minuten vor der Blutentnahme. Die VAS wurde an einem Ende als schlechteste Stimmung und an dem anderen Ende als die beste Stimmung definiert.

Sedierung (gemessen durch die VAS auf einem Probandentagebuchblatt) – 10 Minuten vor der Blutentnahme. Die VAS wurde an einem Ende als schlafend und an dem anderen Ende als wach definiert.

Atmungsfrequenz (Atemzüge pro Minute) – innerhalb 5 Minuten von der Blutentnahme (Daten wurden auf einem Probandentagebuchblatt aufgenommen).

Pupillengröße – gemessen durch Puppillometrie – innerhalb von 5 Minuten von der Blutentnahme. Nur das linke Auge wurde innerhalb aller Zeitspannen gemessen. (Die Daten wurden auf einem Probandentagebuchblatt aufgenommen).

1 ist eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern). 2 ist eine grafische Darstellung der Kurve der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern). 3 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern). 4 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern).

Plasmamorphinkonzentrationen wurden durch ein Hochleistungsflüssigchromatographieverfahren bestimmt. Der arithmetische Mittelwert Cmax, Tmax, AUC, die Halbwertszeiten, die aus der individuellen Plasmamorphinkonzentration versus Zeit kalkuliert wurde, und die oralen Bioverfügbarkeitsdaten, waren wie nachstehend in den Tabellen 4 und 5 angegeben:

  • * Statistisch signifikant (p < 0,0500), wenn es mit MS Contin® verglichen wird (basierend auf den untransformierten Daten)
  • F0 (%) = Orale Bioverfügbarkeit (Test-Mittelwert der kleinsten Quadrate/Referenzmittelwert der kleinsten Quadrate)

Tabelle 6 stellt die Mittelwert-(± S.D.) Plasmamorphinkonzentrationen (ng/ml) folgend auf die Dosierung mit MS Contin® und die Beispiele 1 und 2 bereit.

Tabelle 7 stellt die mittleren (± S.D.) pharmakokinetischen Parameter, folgend auf die Dosierung mit MS Contin® und die Beispiele 1 bis 2, bereit.

Beim Vergleichen von Beispiel 1 (nüchtern) mit MS Contin® (nüchtern) gab es einen statistisch signifikanten Unterschied in Cmax. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Behandlungen in Tmax, AUC (0,72), AUC (0, oo) und T1/2 (elim) oder T1/2 (abs). Die 90% Konfidenzintervalle für alle pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80–120% Grenzen.

Beim Vergleichen von Beispiel 1 (nach einer Mahlzeit) mit MS Contin® (nüchtern) gab es einen statistisch signifikanten Unterschied in Cmax. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Behandlungen in Tmax, AUC (0,72), AUC (0,oo) und T1/2 (elim) oder T1/2 (abs). Die 90% Konfidenzintervalle für alle pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80 bis 120%-Grenzen.

Beim Vergleichen von Beispiel 1 unter nüchternen Bedingungen und nach einer Mahlzeit gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in Cmax, Tmax, AUC (0,72), AUC (0, oo) und T1/2 (elim) oder T1/2 (abs.). Die 90% Konfidenzintervalle für alle pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80–120% Grenzen.

Die Wirkung von Nahrung auf die Absorption von Beispiel 1 ist durch einen größeren Cmax und erweiterte Tmax und T1/2 (abs) – Werte charakterisiert. Das Ausmaß der Absorption (basierend auf AUCs) ist jedoch weniger als 3% unterschiedlich unter nüchternen Bedingungen oder nach einer Mahlzeit.

Beim Vergleich von Beispiel 2 (nüchtern) mit MS Contin® (nüchtern) gab es statistisch signifikante Unterschiede in Cmax, Tmax, AUC (0,72), AUC (0, oo) und T1/2 (elim). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den zwei Behandlungen in TS (abs). Die 90% Konfidenzintervalle für alle pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80–120% Grenzen.

Basierend auf der 90% Konfidenzintervallanalyse sind weder Beispiel 1 unterer nüchternen Bedingungen oder nach einer Mahlzeit noch Kügelchen des Beispiels 2 äquivalent zu MS Contin® Tabletten. Jedoch stellen beide einen relativ niedrigeren Cmax und erweiterten Tmax und anscheinend T1/2 (elim) Werte bereit, obwohl keine der Morphinformulierungen mit experimentell gesteuerter Freisetzung zu den MS Contin®-Tabletten bioäquivalent sind.

Lineare Regression jedes pharmakodynamischen Parameters auf die log-transformierten Konzentrationen für jeden Probanden und für jede Behandlung resultierte in 48 der 240 Regressionen (48/240; 20%) darin, dass sie einen R2-Wert von 20% oder höher aufwiesen, von denen 8 (8/240; 3%) einen Wert von 50% oder höher aufwiesen. Wenn sie nur durch Behandlung analysiert wurden, waren alle R2-Werte niedriger als 10%. Diese Werte zeigen keinen signifikante lineare Beziehung zwischen den pharmakodynamischen Messungen und den log-Konzentrationen an.

Untersuchung der mittleren Hysteresekurven offenbarte eine mögliche Beziehung zwischen der Pupillengröße und der Morphinkonzentration. Bei MS Contin® und Beispiel 1 tendierte die Pupillengröße mit einem Anstieg der Morphinkonzentration dazu, abzunehmen, und dann zuzunehmen, als die Morphinkonzentration abnahm. 5 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern). 6 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern). Es wurde keine Beziehung zwischen den Morphinkonzentrationen und irgendeinem der anderen Parameter beobachtet.

Zwei Testpersonen (20%) berichteten sechs negative Erfahrungen, während sie MS Contin® erhielten. Drei Testpersonen (30%) berichteten sechs negative Erfahrungen, während sie Morphinkügelchen (Beispiel 1; nüchtern) zur gesteuerten Freisetzung erhielten. Eine Testperson berichtete in jeder der folgenden Behandlungsgruppen eine einzige negative Erfahrung: Beispiel 1 (nach einer Mahlzeit) und Beispiel 2 (nüchtern). Keine klinisch signifikanten Veränderungen in der physischen Untersuchung oder in den EKG-Ergebnissen, klinischen Laborwerten oder Lebenszeichen-Messungen traten während der Untersuchung auf.

Modifizierter spezieller Arzneimittelwirkungsfragebogen

Der Fragebogen war eine Modifikation des 22-Punkt Fragebogens, der von Jasinski, D.R. (1977), Auswertung des Missbrauchspotentials von morphinähnlichen Arzneimitteln (Verfahren, die in Menschen angewendet wurden) [„Assessment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (Methods Used in Man)"], verwendet wurde. In Drug Addiction I (Martin, W.R., Herausgeber), Seiten 197–258. Springer-Verlag, New York; und Preston, K.L., Jasinski, D.R., und Testa, M. (1991), Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphin (Missbrauchspotential und pharmakologischer Vergleich von Tramadol und Morphin). Drug and Alcohol Dependence 27:7–17. Der Fragebogen bestand aus 10 Punkten, die von der Versuchsperson und vom Beobachter bewertet werden mussten. Die Punkte bezogen sich auf Zeichen von Opiat-Agonist-Arzneimitteln und waren wie folgt:

Fragen an die Testperson

  • 1. Fühlen Sie irgendwelche Auswirkungen der Arzneimittel?
  • 2. Juckt Ihre Haut?
  • 3. Fühlen Sie sich entspannt?
  • 4. Sind Sie schläfrig?
  • 5. Sind Sie betrunken?
  • 6. Sind Sie nervös?
  • 7. Sind Sie voll von Energie?
  • 8. Müssen Sie reden?
  • 9. Ist Ihnen übel?
  • 10. Ist Ihnen schwindlig?

Die Testperson stufte jede dieser Fragen durch Platzieren einer vertikalen Markierung längs einer 100 mm VAS, der an einem Ende, als „überhaupt nicht" und am anderen Ende als „sehr stark" definiert wurde, ein.

Fragen an den Beobachter

  • 1. Zeigt die Testperson irgend eine Auswirkung des Arzneimittels?
  • 2. Kratzt sich die Testperson?
  • 3. Ist die Testperson entspannt?
  • 4. Ist die Testperson betrunken?
  • 5. Ist die Testperson nervös?
  • 6. Spricht die Testperson?
  • 7. Übergibt sich die Testperson?
  • 8. Ist die Testperson verwirrt?
  • 9. Ist die Testperson ruhelos?
  • 10. Schwitzt die Testperson?

Der Beobachter stufte jede dieser Fragen durch Platzieren einer vertikalen Markierung längs einer 100 mm VAS, die an einem Ende als „überhaupt nicht" und am anderen Ende als „extrem" definiert wurde, ein. 7 ist eine grafische Darstellung der mittleren Probandenfragebogen versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern). 8 ist eine grafische Darstellung der mittleren Probandenfragebogen versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern).

Nachteilige Erfahrungen

Nachteilige Erfahrungen, ob sie spontan berichtet wurden oder erst bei direkter Befragung hervorgerufen wurden, wurden umgehend durch den Hauptuntersucher aufgezeichnet und ausgewertet, um die Schwere, Dauer und die Einleitung von Korrektivmaßnahmen, falls angebracht, zu bestimmen. Es wurde den Testpersonen gefolgt, bis sie zum Grundlinienstatus zurückgekehrt waren.

Analytik

Es wurden Plasmamorphinanalysen unter Verwendung von Hochleistungsflüssig-Chromatographie (HPLC) durchgeführt. Die Grenze der Quantifizierung war 0,5 ng/mL. Der Anhang V enthält den Plasmamorphin-Analytik-Bericht.

Statistische und pharmakometrische Verfahren Parameter

Die fortlaufenden Plasmamorphinwerte, die von jeder Testperson und Behandlung gesammelt wurden, wurden durch Subtraktion des Null-Stunden-Wertes von allen folgenden Werten in dieser Serie auf den 0 Stunden-Wert korrigiert.

Jeglicher fortlaufende Datensatz, in dem der Null-Stunden-Wert die minimale Probensensitivität überschritten wurde, wie oben festgehalten, für die Datenanalyse als unzulässig erachtet. Die folgenden Parameter wurden für jede Testperson und jedes Verfahren unter Verwendung der grundlinienkorrigierten Plasmawerte geschätzt:

  • Cmax (ng/mL) – größter beobachteter Plasmamorphinwert
  • Tmax (Stunden) – Zeit des Erscheinens von Cmax, relativ zur Zeit der Dosierung
  • T1/2 (elim; Stunden) – scheinbare Halbwertszeit der Plasmamorphineliminierung, berechnet gemäß:
  • T1/2 (elim) – 0,693/Ke

Wobei Ke die scheinbare Eliminationsratenkonstante erster Ordnung ist, die durch PROC NLIN in SAS Release 6,07 (SAS Institute, Cary, NC) berechnet wurde.

  • T1/2 (abs; Stunden) – scheinbare Halbwertszeit der Absorption, berechnet gemäß:
  • T1/2 (abs) – 0,693/Ke

9 ist eine grafische Darstellung des mittleren Plasmamorphinkonzentrations-Zeitprofils, das mit dem Vergleichsbeispiel (MS Contin® 30 mg) (nüchtern) erhalten wurde, verglichen mit den Kapseln von Beispiel 1 (nach einer Mahlzeit und nüchtern) und Beispiel 2 (nüchtern).

Aus den oben dargelegten Ergebnissen kann gesehen werden, dass die Formulierung von Beispiel 1 einen höheren und früheren Cmax erreicht, aber ein leicht niedrigeres Ausmaß der Morphinabsorption als die Formulierung von Beispiel 2. Die optische Untersuchung der Zeit – Aktionsdaten im Hinblick auf die Sedierung, Atemfrequenz, Pupillengröße und die kombinierten Punktzahlen aus einem Fragebogen der Opioidwirkungen, die von den Testpersonen bei fortlaufenden Zeiten, folgend jeder Behandlung berichtet wurden, enthüllt einen größeren Grad der Intensität jedes pharmakodynamischen Endpunktes während des früheren Teils (z.B. 4 bis 8 Stunden) der Zeit-Aktionskurven.

BEZUGSBEISPIEL 3

Kügelchen mit einer höheren Beladung an Morphinsulfat wurden durch die Verwendung der Pulverbeschichtungstechnik im Glatt Rotor Processor hergestellt. Die Formulierung der Kügelchen mit der hohen Beladung ist nachstehend in Tabelle 8 angegeben:

Die Depotbeschichtung umfasst ein Acrylpolymer (d.h. Eudragit® RL). Eine HPMC-Schutzbeschichtung wurde ebenfalls zwischen der Eudragit-Schicht und der Morphinschicht zur sofortigen Freisetzung eingeschlossen, um die Stabilität weiter zu verbessern. Die Formel der Depotbeschichtung von Beispiel 1 ist nachstehend in Tabelle 9 angegeben:

Die Beschichtungen zur anhaltenden Freisetzung und zur sofortigen Freisetzung wurden wie folgt aufgetragen. Das Eudragit RL 30D wurde mit Triethylcitrat und Talk für ungefähr 30 Minuten weich gemacht. Eine Beladung der Morphinsulfatkügelchen wurde in einen Wurster-Einsatz eines Glatt, der mit einer 1,2 mm Sprühdüse ausgerüstet war, eingefüllt, und die Kügelchen werden auf einen Gewichtszuwachs von 5% beschichtet. Der endgültige, schützende Opadry-Dispersionsmantel wurde dann in dem Wurster-Einsatz aufgebracht. Nach der Vollendung, wurden die Kügelchen für zwei Tage in einem Trockenofen bei 45 °C gehärtet. Die gehärteten Kügelchen wurden dann mit einer Wirkungsstärke von 30 mg in Gelatinekapseln eingefüllt.

Die Kapseln wurden dann dem Testen der Auflösung unterworfen. Das Testen der Auflösung wurde an den fertigen Produkten mit der USP-Apparatur II-(Paddle-Verfahren) durchgeführt.

Die Kapseln wurden in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) für die erste Stunde bei 100 UPM und 37 °C gegeben, und dann nach der ersten Stunde in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben. Die Ergebnisse des Testens der Auflösung sind nachstehend in Tabelle 10 angegeben: prozentgelöstes Zeit Morphin-Sulfat 1 Stunde 11,7% 2 Stunden 12,1% 4 Stunden 22,0% 8 Stunden 45,3% 12 Stunden 63,7% 18 Stunden 81,8% 24 Stunden 92,5%

Klinische Bewertung von Beispiel 3

Dreizehn normale männliche Versuchspersonen wurden in eine 5-fach randomisierte Überkreuzuntersuchung mit offenem Etikett aufgenommen, die die Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von einzelnen 30 mg Dosen (Kapseln) von Beispiel 3 bewertet. Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Ergebnisse der Formulierungen mit verzögerter Freisetzung bei diesen Testpersonen (nach einer Mahlzeit und nüchtern) wurden auch mit denjenigen der MS Contin® 30 mg Tabletten bei nüchternen Testpersonen verglichen. Der Plasmamorphingehalt wurde verwendet, um pharmakokinetische Parameter zu berechnen, einschließlich: (a) scheinbare Absorptions- und Eliminations-geschwindigkeiten; (b) Fläche unter der Kurve (AUC); (c) maximale Plasmakonzentration (Cmax); (d) Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax); (e) T1/2 (abs), und (f) T1/2 (elim). Die pharmakodynamischen Effekte wurden auf Basis der Auswertung von Stimmung, Sedierung, Atemfrequenz, Pupillometrie und der den Versuchspersonen beigegebenen Fragebogen ausgewertet.

Die Plasmamorphinkonzentrationen wurden durch ein Hochleistungsflüssigchromatografisches Verfahren bestimmt. Alle Testpersonen beendeten die Studie und wurden in die biopharmazeutische Analyse eingeschlossen. Der arithmetische Mittelwert Cmax, Tmax, AUC, die Halbwertszeiten, die aus der individuellen Plasmamorphinkonzentration versus Zeit ermittelt wurde, und die oralen Bioverfügbarkeitsdaten sind nachstehend in Tabellen 11 und 12 angegeben:

  • F0 (%) = orale Bioverfügbarkeit (Testmittel/Referenzmittel)

Tabelle 13 stellt die mittleren (± S.D.) Plasmamorphinkonzentrationen (ng/ml) folgend auf die Dosierung mit MS Contin® und Beispiel 3 bereit.

Tabelle 14 stellt die mittleren (± S.D.) pharmakokinetischen Parameter folgend auf die Dosierung mit MS Contin® und Beispiel 3 bereit.

Die Verhältnisse des Kleinstquadrat-Mittels AUC für die 30 mg Kapseln von Beispiel 3, die unter nüchternen Bedingungen und nach einer Mahlzeit gegeben werden, zeigen an, dass die AUC-Werte unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit innerhalb von ± 20% von denjenigen unter nüchternen Bedingungen sind. Der Wert von Cmax war 64% größer unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit. Der Wert von Tmax unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit war ungefähr 50% von dem, wenn unter nüchternen Bedingungen verabreicht wurde. Die scheinbare Absorptionsraterate war ungefähr 35% größer unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit und die scheinbare Eliminationsrate unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit war ungefähr 35% von derjenigen unter nüchternen Bedingungen, was andeutet, dass die Absorption von Morphin durch die Anwesenheit von Nahrung verlangsamt wird, und die Eliminationsrate erhöht wird.

Die Verhältnisse des Kleinstquadrat-Mittels AUC für die 30 mg Kapsel von Beispiel 3 und die MS Contin® 30 mg Tablette zeigen an, das die AUC (0,72) Werte für Beispiel 3 innerhalb von ± 20% von denjenigen für MS Contin® sind, und die AUC (0,00) – Werte sind 44% größer für Beispiel 3. Der Wert von Cmax für Beispiel 3 war 29,5% von dem für MS Contin®. Der Wert von Tmax unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit war über 5mal desjenigen für Beispiel 3. Die scheinbare Absorptionsrate war ungefähr 91% größer für Beispiel 3 und die scheinbare Eliminationsrate für Beispiel 3 war über 16mal derjenigen für MS Contin®, was anzeigt, dass die Absorption und Elimination von Morphin für Beispiel 3 langsamer ist.

Lineare Regression von jedem pharmakodynamischen Parameter auf die log-transformierten Konzentrationen für jede Testperson und Behandlung resultierte in 74 von 315 Regressionen (24%) darin, dass sie einen R2-Wert von 20% oder höher aufwiesen, und 12 von 315 (4%) einen Wert von 50% oder höher aufwiesen. Wenn sie nur durch Behandlung analysiert wurden, gab es null R2-Werte, die größer als 10% waren. Von denjenigen einzelnen R2-Werten, die über 20% waren, tauchten 21 in den 63 Regressionen (33%) der Testpersonen-Punktzahlen der modifizierten speziellen Arzneimitteleffektfragebögen auf der log-Konzentration auf, und 7 der 63 (11%) waren über 50%. Diese Werte zeigen eine mögliche lineare Abhängigkeit zwischen den log-Konzentrationen und den Testpersonen – MSDEQ-Punktzahlen an. Die Untersuchung der mittleren Hysteresekurven zeigt ebenfalls eine mögliche Beziehung zwischen der Morphinkonzentration und den MSDEQ-Punktzahlen der Testperson. Bei jeder Formulierung tendierten die Testperson-Punktzahlen des modifizierten speziellen Arzneimitteleffektfragebogen dazu, mit einer Erhöhung in der Morphinkonzentration zu steigen, und dann zu sinken, wenn die Morphinkonzentration sich verringerte. Es wurden keine Beziehungen zwischen den Morphinkonzentrationen und irgendwelchen der anderen pharmakodynamischen Parameter beobachtet.

10 ist eine grafische Darstellung des mittleren Plasmamorphinkonzentrations-Zeitprofils, das mit dem Vergleichsbeispiel (MS Contin 30 mg) (nüchtern) erhalten wurde, verglichen mit den Kapseln von Beispiel 3 (nach Mahlzeit und nüchtern). 11 ist eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern). 12 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern). 13 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern). 14 ist eine grafische Darstellung der mittleren probandenmodifizierten spezifischen Arzneimittelwirkungsfragebögen Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern).

BEZUGSBEISPIEL 4

Kügelchen mit einer höheren Beladung von Morphinsulfat wurden durch die Verwendung der Pulverbeschichtungstechnik in dem Glatt Rotor Processor hergestellt. Die Formulierung der Kügelchen mit der hohen Beladung ist nachstehend in Tabelle 15 angegeben.

Diese Kügelchen zur sofortigen Freisetzung wurden unter Verwendung der Pulverschichtungstechnik in dem Glatt Rotor Processor dargestellt.

Die Depotbeschichtung umfasste ein Ethylcelluloseacrylpolymer (d.h. Aquacoat ECD 30). Es wurde ebenfalls eine schützende HPMC-Schicht nach der Aquacoat-Schicht eingeschlossen, um die Stabilität weiter zu verbessern. Die Formel der Depotbeschichtung von Beispiel 1 ist nachstehend in Tabelle 16 angegeben.

Die Depotbeschichtung und die endgültige Überbeschichtung wurden wie folgt aufgebracht: Die Kombination von Aquacoat ECD 30 und Methocel E5 Premium wurde mit Triethylcitrat ungefähr 30 Minuten weich gemacht. Eine Beladung aus Morphinsulfatkügelchen wurde in einen Wurster-Einsatz eines Glatt, der mit einer 1,2 mm Sprühdüse ausgerüstet war, eingefüllt, und die Kügelchen werden bis auf einen Gewichtszuwachs von 25% beschichtet. Nach der Beendigung des Verzögerungsmittels wurden die Kügelchen 3 Tage in einer Temperatur-/Feuchtigkeitskammer bei 60 °C/80% Prozent Feuchtigkeit gehärtet. Die gehärteten Kügelchen wurden dann für einen Tag bei 60 °C in einem Trockenofen getrocknet. Dann wurden die gehärteten getrockneten Kügelchen in einen Wurstereinsatz eines Glatt, der mit einer 1,2 mm Sprühdüse ausgerüstet war, geladen, und die endgültige schützende Opadry-Dispersionsüberbeschichtung wurde dann aufgebracht. Die fertigen Kügelchen zur anhaltenden Freisetzung wurden, zusammen mit den Morphinsulfatkügelchen mit der geringen Beladung zur sofortigen Freisetzung, einzeln in die gleichen Gelatinekapseln mit einer kombinierten Wirkungsstärke von 60 mg gefüllt. Die Kügelchen zur anhaltenden Freisetzung umfassten 90% oder 54 mg der Stärke und die Kügelchen zur sofortigen Freisetzung umfassten 10% oder 6 mg der Kapselstärke.

Die Kapseln wurden dann dem Testen der Auflösung unterworfen. Das Testen der Auflösung wurde an den fertigen Produkten mit der USP-Apparatur II (Paddle-Verfahren) durchgeführt. Die Kapseln wurden für die erste Stunde in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) bei 100 U/Minute und 37 °C, und dann nach der ersten Stunde in 900 ml simulierter Darmflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben. Ergebnisse des Testens der Auflösung sind nachstehend in Tabelle 17 angegeben. Zeit % gelöstes Morphinsulfat 1 Stunde 10,4% 2 Stunden 11,4% 4 Stunden 17,5% 8 Stunden 31,8% 12 Stunden 54,0% 18 Stunden 88,6% 24 Stunden 102,3%

BEZUGSBEISPIEL 5

Kügelchen mit einer höheren Beladung an Morphinsulfat wurden durch die Verwendung der Pulverbeschichtungstechnik in dem Glatt Rotor Processor hergestellt. Die Formulierung der Kügelchen mit der hohen Beladung ist wie in Tabelle 18 in Beispiel 5 angegeben.

Die Depotbeschichtung umfasste ein Acrylpolymer (d.h., Eudragit® RS/RL). Es wurde ebenfalls eine HPMC-Schutzschicht nach der Eudragit-Schicht eingeschlossen, um die Stabilität weiter zu verbessern. Die Formel der Depotbeschichtung des Beispiels 5 ist nachstehend in Tabelle 18 angegeben.

Die Beschichtungen zur anhaltenden Freisetzungen und die endgültigen Beschichtungen wurden wie folgt aufgebracht. Das Eudragit RS/RL 30 D wurde mit Triethylcitrat und Talk ungefähr 30 Minuten weich gemacht. Eine Beladung der Morphinsulfatkügelchen wurde in einen Wurster-Einsatz eines Glatt, der mit einer 1,2 Millimeter Sprühdüse ausgerüstet war, eingeladen, und die Kügelchen wurden bis auf einen Gewichtszuwachs von 5% beschichtet. Die endgültige schützende Opadry-Dispersionsüberbeschichtung wurde dann in dem Wurster-Einsatz aufgebracht. Nach Beendigung wurden die Kügelchen zwei Tage in einem Trockenofen bei 45 °C gehärtet. Die gehärteten Kügelchen wurden dann mit einer Wirkungsstärke von 60 mg in Gelatinekapseln eingefüllt.

Die Kapseln wurden dann dem Testen der Auflösung unterworfen. Das Testen der Auflösung wurde an den fertigen Produkten mit der USP-Apparatur II (Paddle-Verfahren) durchgeführt. Die Kapseln wurden für die erste Stunde bei 100 U/Min und 37 °C in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben und dann nach der ersten Stunde in 900 ml simulierter Darmflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben. Die Ergebnisse des Testens der Auflösung sind nachstehend in Tabelle 19 angegeben. Zeit % gelöstes Morphinsulfat 1 Stunde 10,4% 2 Stunden 11,4% 4 Stunden 17,5% 8 Stunden 31,8% 12 Stunden 54,0% 18 Stunden 88,6% 24 Stunden 102,3%

BEZUGSBEISPIEL 6 MATRIXKÜGELCHEN

Matrixkügelchen mit einer höheren Beladung von Morphinsulfat wurden mit der Verwendung der Pulverbeschichtungstechnik in dem Glatt Rotor Processor hergestellt. Die Formulierung der Matrixkügelchen mit hoher Beladung ist nachstehend in Tabelle 20 angegeben.

Die Matrixkomponente besteht aus einem Ethylcellulose-Polymer (d.h. Aquacoat ECD 30). Eine HPMC-Schutzschicht wurde nach der Aquacoat-Schicht ebenfalls eingeschlossen, um die Stabilität weiter zu erhöhen.

Die Matrixkügelchen wurden wie folgt hergestellt. Das Aquacoat ECD 30 wurde ungefähr 30 Minuten mit Tributylcitrat weichgemacht. Morphinsulfat-Pulver und Lactose wurden ungefähr 5 Minuten in einem Hobart-Mischer gemischt. Eine Beladung von Zuckerkügelchen wurde in den Rotoreinsatz eines Glatt, ausgestattet mit einer 1,2-mm-Sprühdüse/Pulverzufuhr-Anordnung, eingefüllt. Ein Accurate Powder Feeder (Vorrichtung zur genauen Pulverzuführung) wurde über der Sprühdüse/Pulverzufuhr-Anordnung positioniert und mit dem Morphinsulfat/Lactose-Gemisch gefüllt. Das Morphinsulfat/Lactose-Gemisch wird dann auf die Zuckerkügelchen aufgeschichtet, wobei die weichgemachte hydrophobe Polymerdispersion (d.h. Aquacoat ECD 30 und Tributylcitrat) als Bindemittel verwendet wird. Nach Abschluß des Beschichtungsvorgangs wurde dann die endgültige Deckschicht der schützenden Opadry-Dispersion aufgebracht. Die Kügelchen wurden dann für einen Tag in einem trockenen Ofen von 60 °C gehärtet. Die gehärteten Kügelchen wurden dann mit einer Wirkungsstärke von 60 mg in Gelatinekapseln eingefüllt.

Die Kapseln wurden dann dem Testen der Auflösung unterworfen. Das Testen der Auflösung wurde an den fertigen Produkten mit der USP-Apparatur II (Paddle-Verfahren) durchgeführt. Die Kapseln wurden für die erste Stunde bei 100 U/min und 37 °C in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben und dann nach der ersten Stunde in 900 ml simulierter Darmflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben. Die Ergebnisse des Testens der Auflösung sind nachstehend in Tabelle 21 angegeben. Zeit % gelöstes Morphinsulfat 1 Stunde 32,4% 2 Stunden 44,8% 4 Stunden 59,6% 8 Stunden 76,6% 12 Stunden 88,0% 18 Stunden 97,6% 24 Stunden 102,2%

Klinische Bewertung von Beispielen 4, 5 und 6

14 normale gesunde menschliche Versuchspersonen wurden in eine 6fach-randomisierte Überkreuzuntersuchung mit offenem Etikett aufgenommen, die die Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer einzelnen Dosis von entweder Beispiel 1, 2 oder 3 mit oder ohne Nahrung bewertet. Plasmaproben wurden auf Morphingehalte analysiert, und die folgenden pharmakokinetischen Ergebnisse wurden berechnet, und die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 22 angegeben.

BEZUGSBEISPIEL 7 Hydromophon HCl 8 mg Kapseln zur einmal täglichen Verabreichung Arzneimittelbeladung

Hydromorphon-Kügelchen wurden durch Auflösen von Hydromorphon-HCl in Wasser, Hinzufügen von Opadry Y-5-1442 und Mischen für ungefähr 1 Stunde, um eine 20%ige w/w Suspension zu erhalten, hergestellt. Diese Suspension wurde dann auf Nu-Pareil 18/20 Mesh Kügelchen unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes gesprüht.

Erste Überbeschichtung

Die beladenen Hydromorphonkügelchen wurden dann mit einem Zuwachs von 5% w/w an Opadry Light Pink unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes überbeschichtet. Diese Überbeschichtung wurde als eine schützende Schicht aufgetragen.

Verzögerungsschicht

Nach der ersten Überbeschichtung wurden die Hydromorphonkügelchen dann mit einem 5%igen Gewichtszuwachs mit einer verzögernden Beschichtungsmischung aus Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 D in einem Verhältnis von 90:10 RS zu RL beschichtet. Die Zugabe von Triethylcitrat (ein Weichmacher) und Talk (ein Mittel gegen Klebrigkeit) wurde ebenfalls in der Eudragit-Suspension eingeschlossen. Der Wurster-Einsatz wurde verwendet, um die Beschichtungssuspension aufzutragen.

Zweite Überbeschichtung

Sobald die verzögernde Beschichtung fertig war, gab man den Hydromorphonkügelchen unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes eine letzte Überbeschichtung aus Opadry Light Pink bis zu einem 5%igen Gewichtszuwachs. Diese Überbeschichtung wurde ebenfalls als eine schützende Beschichtung aufgetragen.

Härtung

Nach Vollendung der letzten Überbeschichtung wurden die Hydromophonkügelchen in einem 45 °C Ofen für 2 Tage gehärtet.

Einkapselung

Die Kügelchen wurden von Hand in klare Gelatinekapseln von Größe Nr. 2 mit einer Wirkungsstärke von 8 mg an Hydromorphon HCl gefüllt.

Die Formulierung für Beispiel 7 ist nachstehend in Tabelle 23 angegeben.

Lösungstest

Die obigen Kapseln wurden unter Verwendung der USP-Methodik getestet und es wurden die folgenden Ergebnisse gefunden:

Es wurde eine Einzeldosis, randomisierte Überkreuzuntersuchung der Bioverfügbarkeit mit den obigen 8 mg Hydromorphon HCl-Kapseln zur gesteuerten Freisetzung und mit zwei 4 mg Tabletten zur sofortigen Freisetzung (Dilaudid®) als Referenz unter nüchternen Bedingungen und nach einer Mahlzeit durchgeführt. Blutproben wurden auf Hydromorphongehalte untersucht, und die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurde errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 24 bereitgestellt:


Anspruch[de]
Orale Darreichungsformulierung mit retadierier Freisetzung, welche eine wirksame Menge an Oxymorphon oder einem Salz davon und eine wirksame Menge an mindestens einem Retard-Matrix-Material, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus hydrophilen Polymeren, hydrophoben Polymeren, verdaulichen C12-C40 Kohlenwasserstoffen und Polyalkylenglycolen, umfasst, wobei die Formulierung in Form einer Tablette vorliegt und die Formulierung das Oxymorphon oder das Salz davon mit einer wirksamen Geschwindigkeit freisetzt, um nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten einen analgetischen Effekt für mindestens 12 Stunden zu gewährleisten. Orale Darreichungsformulierung mit retadierter Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Formulierung mindestens ein Retard-Matrix-Material, ausgewählt aus der Gruppe von Acrylpolymeren, Alkylcellulosen, Schellack, Zein, hydriertem pflanzlichen Öl, hydriertem Kastoröl und jeglichen Mischungen davon, umfasst. Orale Darreichungsformulierung mit retadierter Freisetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Formulierung mindestens ein hydrophiles Polymer, wie einen Gummi, Celluloseether, Acrylharz und Protein-abgeleitetes Material umfasst. Orale Darreichungsformulierung mit retadierter Freisetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Formulierung zwischen 1 Gew.-% und 80 Gew.-% mindestens eines hydrophilen oder hydrophoben Polymers enthält. Orale Darreichungsformulierung mit retadierter Freisetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Formulierung Alkylcellulose umfasst. Orale Darreichungsformulierung mit retadierter Freisetzung gemäß Anspruch 5, wobei die Alkylcellulose Ethylcellulose ist. Orale Darreichungsformulierung mit retadierter Freisetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Formulierung ferner andere Materialien, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verdünnern, Schmierstoffen, Bindern, Granulierhilfsmitteln, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und Gleitmitteln, umfasst. Orale Darreichungsformulierung mit retadierter Freisetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Formulierung ferner mindestens einen Binder umfasst. Orale Darreichungsformulierung mit retadierter Freisetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Formulierung ferner mindestens einen Verdünner umfasst. Orale Darreichungsformulierung mit retadierter Freisetzung gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Formulierung das Oxymorphone oder Salz davon mit einer wirksamen Geschwindigkeit freisetzt, um nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten einen analgetischen Effekt für mindestens 24 Stunden zu gewährleisten. Verwendung von mindestens einem Retard-Matrix-Material, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus hydrophilen Polymeren, hydrophoben Polymeren, verdaulichen C12-C40 Kohlenwasserstoffen und Polyalkylenglycolen, um eine Retardformulierung herzustellen, in Form einer Tablette, umfassend Oxymorphon oder ein Salz davon und wobei die Formulierung das Oxymorphon oder Salz davon mit einer wirksamen Geschwindigkeit freisetzt, um nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten einen analgetischen Effekt für mindestens 12 Stunden zu gewährleisten. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei das mindestens eine Retard-Matrix-Material aus der Gruppe aus Acrylpolymeren, Alkylcellulosen, Schellack, Zein, hydriertem Pflanzenöl, hydriertem Kastoröl und jeglichen Mischungen davon ausgewählt ist. Verwendung gemäß Anspruch 11 oder 12, wobei mindestens ein Matrix-Material ein hydrophobes Polymer, wie etwa ein Gummi, Celluloseether, Acrylharz oder Protein-abgeleitetes Material ist. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei die Formulierung zwischen 1 Gew.-% und 80 Gew.-% von mindestens einem hydrophilen oder hydrophoben Polymer enthält. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, wobei das mindestens eine Retard-Matrix-Material Alkylcellulose ist. Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die Alkylcellulose Ethylcellulose ist. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16, wobei die Formulierung ferner andere Materialien aus der Gruppe, bestehend aus Verdünnern, Schmiermitteln, Bindern, Granulierhilfsmitteln, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und Gleitmitteln umfasst. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 17, wobei die Formulierung ferner mindestens einen Binder umfasst. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 18, wobei die Formulierung ferner mindestens einen Verdünner umfasst. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 19, wobei die Formulierung das Oxymorphon oder Salz davon mit einer wirksamen Geschwindigkeit freisetzt, um nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten einen energetischen Effekt für mindestens 24 Stunden zu gewährleisten.






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