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Dokumentenidentifikation DE102005050498A1 06.06.2007
Titel Cyclopropylessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
Anmelder Bayer HealthCare Aktiengesellschaft, 51373 Leverkusen, DE
Erfinder Becker, Eva-Maria, Dr., 42117 Wuppertal, DE;
Hahn, Michael G., Dr., 40764 Langenfeld, DE;
Knorr, Andreas, Dr., 40699 Erkrath, DE;
Pilger, Christian, Dr., 67063 Ludwigshafen, DE;
Stasch, Johannes-Peter, Dr., 42651 Solingen, DE;
Schlemmer, Karl-Heinz, Dr., 42113 Wuppertal, DE;
Wunder, Frank, Dr., 42117 Wuppertal, DE
DE-Anmeldedatum 21.10.2005
DE-Aktenzeichen 102005050498
Offenlegungstag 06.06.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 06.06.2007
IPC-Hauptklasse C07C 59/64(2006.01)A, F, I, 20051021, B, H, DE
IPC-Nebenklasse A61K 31/194(2006.01)A, L, I, 20051021, B, H, DE   
IPC additional class A61P 9/00  (2006.01)  A,  L,  N,  20051021,  B,  H,  DE
Zusammenfassung Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Cyclopropylessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Beschreibung[de]

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Cyclopropylessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Eines der wichtigsten zellulären Übernagungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.

Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.

Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.

Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.

In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Isoliquiritigenin [Yu et al., Br. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587], sowie verschiedene substituierte Pyrazolderivate (WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619).

Die vorstehend beschriebenen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase stimulieren das Enzym entweder direkt über die Häm-Gruppe (Kohlenmonoxid, Stickstoffmonoxid oder Diphenyliodoniumhexafluorophosphat) durch Interaktion mit dem Eisenzentrum der Häm-Gruppe und eine sich daraus ergebende, zur Erhöhung der Enzymaktivität führende Konformationsänderung [Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71] oder über einen Häm-abhängigen Mechanismus, der unabhängig von NO ist, aber zu einer Potenzierung der stimulierenden Wirkung von NO oder CO führt [z.B. YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999) 14; oder die in WO 98/16223, WO 98/16507 und WO 98/23619 beschriebenen Pyrazolderivate].

Die in der Literatur behauptete stimulierende Wirkung von Isoliquiritigenin und von Fettsäuren, wie z.B. von Arachidonsäure, Prostaglandin-Endoperoxiden und Fettsäure-Hydroperoxiden auf die lösliche Guanylatcyclase konnte nicht bestätigt werden [vgl. z.B. Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14].

Entfernt man von der löslichen Guanylatcyclase die Häm-Gruppe, zeigt das Enzym immer noch eine nachweisbare katalytische Basalaktivität, d.h. es wird nach wie vor cGMP gebildet. Die verbleibende katalytische Basalaktivität des Häm-freien Enzyms ist durch keinen der vorstehend genannten bekannten Stimulatoren stimulierbar.

Es wurde eine Stimulation von Häm-freier löslicher Guanylatcyclase durch Protoporphyrin IX beschrieben [Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35]. Allerdings kann Protoporphyrin IX als Mimik für das NO-Häm-Addukt angesehen werden, weshalb die Zugabe von Protoporphyrin IX zur löslichen Guanylatcyclase zur Bildung einer der durch NO stimulierten Häm-haltigen löslichen Guanylatcyclase entsprechenden Struktur des Enzyms führen dürfte. Dies wird auch durch die Tatsache belegt, dass die stimulierende Wirkung von Protoporphyrin IX durch den vorstehend beschriebenen NO-unabhängigen, aber Häm-abhängigen Stimulator YC-1 erhöht wird [Mülsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47].

Im Gegensatz zu den vorstehend beschriebenen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Lage, sowohl die Häm-haltige als auch die Häm-freie Form der löslichen Guanylatcyclase zu aktivieren. Die Stimulierung des Enzyms verläuft bei diesen neuen Aktivatoren also über einen Häm-unabhängigen Weg, was auch dadurch belegt wird, dass die neuen Aktivatoren am Häm-haltigen Enzym einerseits keine synergistische Wirkung mit NO zeigen und andererseits sich die Wirkung dieser neuartigen Aktivatoren nicht durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, 1H-1,2,4-Oxadiazol-(4,3-a)-chinoxalin-1-on (ODQ), blockieren lässt.

In EP 0 341 551-A1 werden Alkensäure-Derivate als Leukotrien-Antagonisten für die Behandlung von Erkrankungen des Kreislauf- und Atmungssystems offenbart. In WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 werden Dicarbonsäure- bzw. Aminodicarbonsäure-Derivate als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beschrieben. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften Nachteile aufweisen, wie insbesondere eine geringe Bioverfügbarkeit und/oder eine nur kurze Wirkdauer nach oraler Gabe.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche als Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken, jedoch nicht die vorstehend aufgeführten Nachteile der Verbindungen aus dem Stand der Technik aufweisen.

Diese Aufgabe wird durch die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen gelöst. Diese Verbindungen zeichnen sich strukturell im Vergleich zu den Verbindungen aus dem Stand der Technik durch eine 1,4-Diphenylbut-1-en-3-yl- oder 1,5-Diphenylpent-1-en-3-yl-Kernstruktur in Verbindung mit einer Cyclopropylessigsäure-Seitenkette aus.

Im Einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher

A für eine Bindung, (C1-C7)-Alkandiyl, (C2-C7)-Alkendiyl oder (C2-C7)-Alkindiyl steht,

D für Wasserstoff, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe A und

E eine Bindung, CH2, -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet,

n für die Zahl 1 oder 2 steht,

R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Cyano und Nitro stehen,

und

o, p, q, r und s unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen,

wobei für den Fall, dass R1, R2, R3, R4 oder R5 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

(C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

(C1-C7)-Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkandiylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1,2-Ethylen, Ethan-1,1-diyl, 1,3-Propylen, Propan-1,1-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, 1,4-Butylen, Butan-1,2-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-2,3-diyl, Pentan-1,5-diyl, Pentan-2,4-diyl, 3-Methyl-pentan-2,4-diyl und Hexan-1,6-diyl.

(C2-C7)-Alkendiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und bis zu 3 Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkendiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Doppelbindungen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen-1,1-diyl, Ethen-1,2-diyl, Propen-1,1-diyl, Propen-1,2-diyl, Propen-1,3-diyl, But-1-en-1,4-diyl, But-1-en-1,3-diyl, But-2-en-1,4-diyl, Buta-1,3-dien-1,4-diyl, Pent-2-en-1,5-diyl, Hex-3-en-1,6-diyl und Hexa-2,4-dien-1,6-diyl.

(C2-C7)-Alkindiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten divalenten Alkinylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und bis 3 Dreifachbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkindiylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Dreifachbindungen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethin-1,2-diyl, Propin-1,3-diyl, But-1-in-1,4-diyl, But-1-in-1,3-diyl, But-2-in-1,4-diyl, Pent-2-in-1,5-diyl, Pent-2-in-1,4-diyl und Hex-3-in-1,6-diyl.

(C1-C6)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

(C1-C4)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.

Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für eine Bindung oder (C1-C7)-Alkandiyl steht,

D für Wasserstoff, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe A bedeutet,

n für die Zahl 1 oder 2 steht,

R1, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy stehen,

o, q, r und s unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,

wobei für den Fall, dass R1, R3, R4 oder R5 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,

R2 für Fluor steht

und

p für die Zahl 0 oder 1 steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I-A) in welcher

A für (C1-C7)-Alkandiyl,

D für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe A und

R3A Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet,

und

n für die Zahl 1 oder 2

stehen,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II) in welcher R2, n und p jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

T1 und T2 gleich oder verschieden sind und für Cyano oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl stehen, entweder

  • [A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III-A) in welcher A, D, R1 und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

    L für Phenyl oder o-, m- oder p-Tolyl

    und

    X für Halogenid oder Tosylat steht,

    zu Verbindungen der Formel (IV-A) in welcher A, D, R1, R2, n, o, p, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

    umsetzt

    oder
  • [B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III-B) in welcher R1, o, L und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst zu Verbindungen der Formel (IV-B) in welcher R1, R2, n, o, p, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

    umsetzt und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V) D-A1-Q(V),in welcher D die oben angegebene Bedeutung hat,

    A1 die oben angegebene Bedeutung von A hat, jedoch nicht für eine Bindung steht,

    und

    Q für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Tosylat oder Mesylat, steht,

    zu Verbindungen der Formel (IV-C) in welcher A1, D, R1, R2, n, o, p, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

    alkyliert
und die resultierenden Verbindungen der Formel (IV-A) bzw. (IV-C) dann durch Hydrolyse der Ester- bzw. Nitril-Gruppen T1 und T2 in die Dicarbonsäuren der Formel (I) überführt

und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.

Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III-A) → (IV-A) und (II) + (III-B) → (IV-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Gemische dieser Lösungsmittel. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran im Gemisch mit Hexan verwendet.

Als Basen für diese Verfahrensschritte sind die für eine Wittig-Reaktion üblichen Basen geeignet. Hierzu zählen insbesondere starke Basen wie n-, sek.- oder tert.-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid. Bevorzugt ist n-Butyllithium.

Die Umsetzungen (II) + (III-A) → (IV-A) und (II) + (III-B) → (IV-B) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +20°C, bevorzugt bei -20°C bis +10°C durchgeführt.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV-B) + (V) → (IV-C) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Acetonitril verwendet.

Für diesen Verfahrensschritt geeignete Basen sind insbesondere Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder n-Butyllithium. Bevorzugt wird Kaliumcarbonat verwendet.

Die Reaktion (IV-B) + (V) → (IV-C) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +120°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C durchgeführt.

Die Hydrolyse der Ester- bzw. Nitril-Gruppen T1 und T2 in den Verfahrensschritten (IV-A) → (I) und (IV-C) → (I) erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester bzw. Nitrile in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterem die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden. Im Falle der tert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung bevorzugt mit Säuren.

Bei unterschiedlichen Gruppen T1 und T2 kann die Hydrolyse gegebenenfalls simultan in einer Eintopf-Reaktion oder in zwei separaten Reaktionsschritten durchgeführt werden.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol, bei der Nitril-Hydrolyse bevorzugt Wasser oder n-Propanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Trifluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.

Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Lithium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid.

Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.

Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +20°C bis +60°C. Die Nitril-Hydrolyse wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +90°C bis +110°C durchgeführt.

Die genannten Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.

Die Aldehyde der Formel (II) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise über eine sequentielle Dialkylierung von Malonsäurediallylester mit Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) in welchen R2, n, p, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, stehen,

zu Verbindungen der Formel (VIII) in welcher R2, n, p, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

anschließende Esterspaltung zu Verbindungen der Formel (IX) in welcher R2, n, p, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

und nachfolgende Reduktion der Carbonsäure-Gruppierung hergestellt werden (siehe auch nachfolgende Reaktionsschemata 2 und 3).

Die Verbindungen der Formeln (III-A) und (III-B) können nach literaturüblichen Verfahren durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (X-A) bzw. (X-B) in welchen A, D, R1 und o jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und

Z für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen oder Tosylat, oder für Hydroxy steht,

mit beispielsweise Triphenylphosphin bzw. (im Falle von Z = OH) Triphenylphosphin-Hydrobromid erhalten werden (siehe auch nachfolgendes Reaktionsschema 4).

Die Verbindungen der Formel (VI) können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise aus Cyclopropanon-Acetalen über eine Wittig-Reaktion, nachfolgende Michael-Addition, Hydroborierung und Halogenierung erhalten werden (siehe nachfolgendes Reaktionsschema 1).

Die Verbindungen der Formeln (V), (VII), (X-A) und (X-B) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen insgesamt vergleiche auch die in EP 0 341 551-A1, WO 01/19355, WO 01/19776 sowie WO 01/19778 beschriebenen Herstellverfahren).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: [a) Ph3P=CHCOOEt, Benzoesäure, Toluol, 90°C, 18 h; b) Vinylmagnesiumchlorid, Kupfer(I)-chlorid, Lithiumchlorid, THF, -78°C → -5°C; c) 1. Boran-THF-Komplex, THF, 0°C → RT, 1 h; 2. Brom, Natriummethylat, Methanol, -5°C]. [X = Cl oder Br, n = 1 oder 2; d) Natriumhydrid, Dioxan oder Dioxan/THF, 0°C → 40°C → 110°C, 4-16 h; e) Natriumhydrid, [1-(2-Bromethyl)cyclopropyl]essigsäureethylester, DMF, 0°C → 100°C, 8-12 h]. [f) Palladiumacetat, Triphenylphosphin, Triethylamin, Ameisensäure, Dioxan, 100°C, 2-12 h; g) Boran-THF-Komplex, THF, -10°C → 0°C, 2 h; h) PCC, Dichlormethan, RT, 12 h; i)(2-Hydroxybenzyl)-triphenylphosphoniumbromid, n-Butyllithium, THF/Hexan, 0°C, 2 h; j) R-X (X = Cl, Br oder I), Kaliumcarbonat, Acetonitril, 80°C, 12 h; k) Lithium- oder Natriumhydroxid, Wasser, THF oder Dioxan, 50°C, 12 h].

  • [Abkürzungen: DMF = Dimethylformamid; Et = Ethyl; PCC = Pyridiniumchlorochromat; Ph = Phenyl; RT = Raumtemperatur; THF = Tetrahydrofuran].

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Als besonderes und überraschendes Merkmal weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften wie beispielsweise eine erhöhte Bioverfügbarkeit und/oder eine verlängerte Wirkdauer nach oraler Gabe auf.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen führen zu einer Gefäßrelaxation, zu einer Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, peripheren Durchblutungsstörungen, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen, Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz, von Osteoporose, Glaukom und Gastroparese eingesetzt werden.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose sowie von rheumatischen Erkrankungen verwendet werden.

Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Respiratory Distress-Syndromen und chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), von akuter und chronischer Niereninsuffizienz sowie zur Förderung der Wundheilung.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächftnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

  • • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
  • • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
  • • NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
  • • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
  • • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, Beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
  • • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BAY 59-7939, DU-176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenterai, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele

Abkürzungen:

  • abs.
    absolut
    aq.
    wässrig
    Bsp.
    Beispiel
    CI
    chemische Ionisation (bei MS)
    DC
    Dünnschichtchromatographie
    DCI
    direkte chemische Ionisation (bei MS)
    DMF
    Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    d. Th.
    der Theorie (bei Ausbeute)
    ee
    Enantiomerenüberschuss
    EI
    Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
    eq.
    Äquivalent(e)
    ESI
    Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    GC
    Gaschromatographie
    h
    Stunde(n)
    HPLC
    Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    LC/MS
    Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
    min
    Minute(n)
    MS
    Massenspektroskopie
    NMR
    Kernresonanzspektroskopie
    Rf
    Retentionsindex (bei DC)
    RT
    Raumtemperatur
    Rt
    Retentionszeit (bei HPLC)
    THF
    Tetrahydrofuran
    UV
    Ultraviolett-Spektroskopie
    v/v
    Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)

LC/MS-Methoden: Methode 1 (LC-MS)

  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2&mgr; Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 2 (LC-MS)

  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2&mgr; Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 3 (LC-MS)

  • Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2&mgr; Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4 LC-MS

  • Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2&mgr; Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 5 (LC-MS)

  • Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3&mgr; 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

GC/MS-Methoden: Methode 1 (GC-MS)

  • Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 &mgr;m × 0.25 &mgr;m; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (1.7 min halten).

Methode 2 (GC-MS)

  • Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m × 250 &mgr;m × 0.25 &mgr;m; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 250°C; Gradient: 60°C (0.30 min halten), 50°C/min → 120°C, 16°C/min → 250°C, 30°C/min → 300°C (8.7 min halten).

HPLC-Methoden: Methode 1 (HPLC)

  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 &mgr;m; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 2 (HPLC)

  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 &mgr;m; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig)/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 15 min 90% B → 15.2 min 2% B → 16 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.

Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A

Eine Suspension von 38.49 g (220.80 mmol)[(1-Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan, 100.0 g (287.04 mmol)(Triphenylphosphoranyliden)essigsäureethylester und 3.51 g (28.70 mmol) Benzoesäure in 600 ml Toluol wird für 18 Stunden bei 90°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz auf 800 g Kieselgel-60 gegossen und sukzessive mit je 3 Liter Petrolether 40-60 und Dichlormethan eluiert. Das Dichlormethan-Eluat wird nach Entfernen des Lösungsmittels bei 160°C und 14 mbar im Kugelrohr destilliert. Es werden 17.95 g (64% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.

GC-MS (Methode 1): Rt = 3.38 min; MS: m/z = 98 [M-28]+.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): &dgr; = 1.23 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 6.23 (m, 1H).

Beispiel 2A

Unter Argon werden 0.55 g (5.53 mmol) Kupfer(I)chlorid und 0.59 g (13.82 mmol) Lithiumchlorid in 150 ml wasserfreiem THF suspendiert. Die Reaktionsmischung wird auf -78°C abgekühlt, mit 48.8 ml (82.95 mmol) Vinylmagnesiumchlorid-Lösung (1.7 M in THF) versetzt und für 10 min gerührt. Anschließend wird über einen Zeitraum von 30 min eine Lösung von 8.72 g (69.12 mmol) Cyclopropyliden-essigsäureethylester (Beispiel 1A) in 50 ml wasserfreiem THF zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Kältebad gegen ein Eis/Aceton-Bad ausgetauscht. Nach weiteren 15 min wird die Reaktion durch Zutropfen von 100 ml 1 N Salzsäure beendet. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumchlorid gesättigt und anschließend mit 100 ml einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung, die 5 ml einer 25%-igen wässrigen Ammoniak-Lösung enthält, versetzt. Der Ansatz wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit ammoniakalischer Natriumchlorid-Lösung so lange gewaschen, bis die wässrige Phase farblos bleibt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Kugelrohr-Destillation des Rückstands bei 150°C und 15 mbar werden 7.10 g (67% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.

GC-MS (Methode 1): Rt = 3.60 min; MS: m/z = 154 [M]+.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): &dgr; = 0.73 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 2.42 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H).

Beispiel 3A

Unter Argon wird eine Lösung von 14.00 g (90.79 mmol)(1-Vinylcyclopropyl)essigsäureethylester (Beispiel 2A) in 80 ml wasserfreiem THF bei 0°C tropfenweise mit 30.86 ml (30.86 mmol) Boran-THF-Komplex-Lösung (1M in THF) versetzt. Nach 30 min bei 0°C wird der Ansatz für weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 0.20 ml (5.00 mmol) Methanol versetzt. Bei -5°C werden anschließend zur Reaktionsmischung sukzessive 5.61 ml (108.94 mmol) Brom und 26.98 g (150.0 mmol) Natriummethylat-Lösung (30%-ig in Methanol) getropft. Nachdem der Ansatz Raumtemperatur erreicht hat, werden 30 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird dreimal mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Kugelrohr-Destillation des Rückstands bei 180°C und 0.04 mbar werden 12.90 g (60% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten, welches sich bei Lagerung im Kühlschrank in wenigen Stunden stark verdunkelt.

GC-MS (Methode 1): Rt = 5.94 min; MS: m/z = 189 [M-45]+.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): &dgr; = 0.49 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.93 (t, 2H), 2.25 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.14 (q, 2H).

Beispiel 4A

Unter Argon wird eine Lösung von 27.28 g (148.09 mmol) Malonsäurediallylester in 220 ml wasserfreiem Dioxan bei 0°C portionsweise mit 4.44 g (111.0 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nachdem der Ansatz für 30 min bei 40°C gerührt wurde, wird eine Lösung von 18.00 g (74.04 mmol) 4-(2-Bromethyl)benzoesäuremethylester bei Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend für 16 Stunden auf 110°C erwärmt. Nach Zusatz von 25 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung wird das Dioxan weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml Essigsäureethylester und 100 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation eines Großteils des überschüssigen Diallylmalonats wird das Rohprodukt über 100 g Kieselgel-60 vorgereinigt (Eluent: Cyclohexan/Dichlormethan 2:1, dann Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1). Das gewünschte Produkt wird anschließend mittels präparativer HPLC isoliert. Es werden 11.60 g (22% d. Th.) eines farblosen Öls erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 2.53 min; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): &dgr; = 2.26 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.40 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.63 (d, 4H), 5.25 (d, 2H), 5.33 (d, 2H), 5.90 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.96 (d, 2H).

Beispiel 5A

Unter Argon wird eine Lösung von 1.34 g (3.87 mmol) 2-[4-(Methoxycarbonyl)phenyl]ethylmalonsäurediallester in 10 ml wasserfreiem DMF bei 0°C portionsweise mit 0.22 g (5.41 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nachdem der Ansatz für 30 min bei 40°C gerührt wurde, wird bei dieser Temperatur eine Lösung von 1.00 g (4.25 mmol) [1-(2-Bromethyl)cyclopropyl]essigsäureethylester in 5 ml wasserfreiem DMF zugetropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend für 12 Stunden auf 110°C erwärmt. Nach Zusatz von 100 ml Wasser und 100 ml Essigsäureethylester sowie Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wird die organische Phase fünfmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt mittels präparativer HPLC. Es werden 0.33 g (17% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): &dgr; = 0.35 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.61 (d, 4H), 5.24 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.88 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.94 (d, 2H).

Beispiel 6A

Eine Lösung von 650 mg (1.3 mmol){2-[1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]ethyl}{2-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]ethyl}malonsäurediallylester, 24 mg (0.09 mmol) Triphenylphosphin und 6 mg (0.026 mmol) Palladiumacetat in 15 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0.6 ml (4.3 mmol) Triethylamin und 0.12 ml (3.25 mmol) Ameisensäure in 15 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend bei 100°C 12 Stunden lang gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird die Reaktionslösung abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Anschließend wird der Rückstand in Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die organischen Phasen anschließend vereinigt, mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Es werden 406 mg (83% d. Th.) eines gelben Öls erhalten.

LC-MS (Methode 4): Rt = 2.55 min; m/z = 377 [M+H+].

Beispiel 7A

Zu einer Lösung von 400 mg (1.06 mmol) 4-[1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]-2-{2-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]ethyl}butansäure in 10 ml THF werden 2.13 ml einer 1 M Boran-THF-Komplex-Lösung (2.13 mmol) bei -10°C zugetropft. Nach Erwärmen auf 0°C wird bei dieser Temperatur noch 2 Stunden nachgerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bis zur Trockene eingeengt. Es werden 330 mg (85% d. Th.) eines farblosen Öls erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 2.42 min; m/z = 363 [M+F-I+].

Beispiel 8A

Eine Lösung von 330 mg (0.91 mmol) Methyl 4-[5-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]-3-(hydroxymethyl)pentyl]benzoat in 30 ml Dichlormethan wird mit 235.5 mg (1.09 mmol) Pyridiniumchlorochromat (PCC) versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständigem Umsatz werden 10 g Kieselgel zugegeben und das Lösungsmittel vorsichtig im Vakuum bis zur Trockene entfernt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Es werden 192 mg (58% d. Th.) eines farblosen Öls erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rt = 2.56 min; m/z = 361 [M+H+].

Beispiel 9A

Zu einer Lösung von 359 mg (0.799 mmol)(2-Hydroxybenzyl)-triphenylphosphoniumbromid in 5 ml wasserfreiem THF werden bei 0°C 0.6 ml (1.5 mmol) einer 2.5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan langsam hinzugefügt und 45 min nachgerührt. Anschließend werden bei dieser Temperatur 192 mg (0.53 mmol) Methyl 4-{5-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]-3-formylpentyl}benzoat langsam zugegeben und die Mischung zwei Stunden bei 0°C gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird die Reaktionslösung mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Es werden 178.5 mg (74% d. Th.) eines farblosen Öls erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 3.25 min; m/z = 451 [M+H+].

Beispiel 10A

Eine Lösung von 178 mg (0.395 mmol) Methyl 4-[(4E)-3-{2-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]ethyl}-5-(2-hydroxyphenyl)pent-4-en-1-yl]benzoat in 5 ml trockenem Acetonitril wird mit 134.6 mg (0.59 mmol) 4-(tert.-Butyl)benzylbromid und 163.8 mg (1.18 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird der Ansatz zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1) gereinigt. Es werden 130.6 mg (55% d. Th.) eines Feststoffs erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 3.74 min; m/z = 597 [M+H+].

Beispiel 11A

Eine Lösung von 56.7 g (0.3 mol) Malonsäurediallylester in 375 ml Dioxan und 75 ml THF wird bei 0°C portionsweise mit 14.42 g (0.36 mol) Natriumhydrid versetzt (Vorsicht: Wasserstoffentwicklung). Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird der Ansatz 1 Stunde bei 40°C gerührt. Anschließend werden 111.88 g (0.6 mol) 4-Chlormethyl-benzoesäuremethylester, gelöst in 375 ml Dioxan, langsam bei 40°C zugetropft und die Reaktionslösung dann über Nacht bei 110°C (Badtemperatur) gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 1200 ml Wasser gegeben. Dabei ist darauf zu achten, dass der pH-Wert < 7 ist (gegebenenfalls werden wenige ml 1 M Salzsäure bis ca. pH 2 zudosiert). Der Ansatz wird dann dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an 3 kg Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 10:1) gereinigt. Es werden 85.4 g (0.26 mol, 85% d. Th.) eines farblosen Feststoffes erhalten.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3, &dgr;/ppm): 7.96 (2H, d), 7.29 (2H, d), 5.91-5.74 (2H, m), 5.32-5.17 (4H, m), 4.59 (4H, d), 3.93 (3H, s), 3.74 (1H, t), 3.31 (2H, d).

MS (DCI, NH3): 349 (M+NH4 +).

Beispiel 12A

Unter Argon wird eine Lösung von 10.87 g (32.70 mmol)[4-(Methoxycarbonyl)benzyl]malonsäurediallylester in 60 ml wasserfreiem DMF bei 0°C portionsweise mit 1.67 g (41.62 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) versetzt. Nachdem der Ansatz für 30 min bei 40°C gerührt wurde, wird bei dieser Temperatur eine Lösung von 6.99 g (29.73 mmol) [1-(2-Bromethyl)cyclopropyl]essigsäureethylester in 60 ml wasserfreiem DMF zugetropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend für 8 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Zusatz von 600 ml Wasser und 200 ml Essigsäureethylester sowie Phasentrennung wird die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend wird die organische Phase fünfmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt zunächst flash-chromatographisch (400 g Kieselgel-60, Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1), dann mittels präparativer HPLC. Es werden 4.87 g (28% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten.

LC-MS (Methode 2): Rc = 2.92 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): &dgr; = 0.34 (m, 2H), 0.44 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 4.59 (m, 4H), 5.23 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 5.85 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).

Beispiel 13A

Eine Lösung von 4.58 g (9.41 mmol){2-[1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]ethyl}[4-(methoxycarbonyl)benzyl]malonsäurediallylester, 173 mg (0.66 mmol) Triphenylphosphin und 42 mg (0.19 mmol) Palladiumacetat in 60 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 4.33 ml (31.06 mmol) Triethylamin und 0.89 ml (23.53 mmol) Ameisensäure in 20 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend bei 100°C 2 Stunden lang gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird die Reaktionslösung abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Anschließend wird der Rückstand in Essigsäureethylester und Wasser aufgenommen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die organischen Phasen anschließend vereinigt, mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Es werden 2.68 g (73% d. Th., 95% Reinheit) eines farblosen Feststoffes erhalten.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-db, &dgr;/ppm): 12.22-12.08 (1H, breit), 7.88 (2H, d), 7.31 (2H, d), 4.02 (2H, q), 3.84 (3H, s), 2.92-2.82 (1H, m), 2.81-2.72 (1H, m), 2.22-2.10 (2H, m), 1.63-1.45 (2H, m), 1.39-1.19 (3H, m), 1.16 (3H, t), 0.41-0.32 (2H, m), 0.31-0.22 (2H, m).

LC-MS (Methode 1): Rt = 2.62 min; m/z = 363 [M+H+].

Beispiel 14A

Zu einer Lösung von 2.23 g (6.15 mmol) 4-[1-(2-Ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]-2-[4-(methoxycarbonyl)benzyl]butansäure in 50 ml THF werden 12.31 ml einer 1 M Boran-THF-Komplex-Lösung (12.31 mmol) bei -10°C zugetropft. Nach Erwärmen auf 0°C wird bei dieser Temperatur noch 2 Stunden und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Anschließend werden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bis zur Trockene entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Es werden 1680 mg (78% d. Th.) eines farblosen Öls erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 2.52 min; m/z = 349 [M+H+].

Beispiel 15A

Eine Lösung von 1680 mg (4.82 mmol) Methyl 4-[4-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]-2-(hydroxymethyl)butyl]benzoat in 100 ml Dichlormethan wird mit 1247 mg (5.79 mmol) Pyridiniumchlorochromat (PCC) versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständigem Umsatz werden 10 g Kieselgel zugegeben und das Lösungsmittel vorsichtig im Vakuum bis zur Trockene entfernt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Es werden 1270 mg (76% d. Th.) eines farblosen Öls erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 2.74 min; m/z = 347 [M+H+].

Beispiel 16A

Zu einer Lösung von 2.471 g (5.5 mmol)(2-Hydroxybenzyl)triphenylphosphoniumbromid in 25 ml wasserfreiem THF werden bei 0°C 4.11 ml (10.26 mmol) einer 2.5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan langsam hinzugefügt und 45 min nachgerührt. Anschließend werden bei dieser Temperatur 1.27 g (3.67 mmol) Methyl 4-{4-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]-2-formylbutyl}benzoat langsam zudosiert und die Mischung zwei Stunden bei 0°C gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird die Reaktionslösung mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt. Es werden 757 mg (47% d. Th.) eines gelblichen Öls erhalten.

1H-NMR(400 MHz, DMSO-db, &dgr;/ppm): 9.41 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.99 (1H, t), 6.80-6.68 (2H, m), 6.48 (1H, d), 6.04-5.90 (1H, m), 4.00 (2H, q), 3.82 (3H, s), 2.86-2.76 (1H, m), 2.75-2.52 (1H, m), 2.47-2.32 (1H, m), 2.25-2.07 (2H, m), 1.58-1.46 (1H, m), 1.44-1.30 (2H, m), 1.27-1.18 (1H, m), 1.11 (3H, t), 0.41-0.20 (4H, m).

LC-MS (Methode 4): Rt = 3.09 min; m/z = 437 [M+H+].

Beispiel 17A

Eine Lösung von 400 mg (0.92 mmol) Methyl 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]ethyl}-4-(2-hydroxyphenyl)but-3-en-1-yl]benzoat in 10 ml trockenem Acetonitril wird mit 312.2 mg (1.37 mmol) 4-(tert.-Butyl)benzylbromid und 253.3 mg (1.83 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird der Ansatz zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) gereinigt. Es werden 289 mg (54% d. Th.) eines Feststoffs erhalten.

1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, &dgr;/ppm): 7.84 (2H, d), 7.41-7.34 (3H, m), 7.31 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.15 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.06-5.96 (1H, m), 5.02 (2H, s), 3.98 (2H, q), 3.81 (3H, s), 2.86-2.78 (1H, m), 2.73-2.62 (1H, m), 2.48-2.3 8 (1H, m), 2.24-2.10 (2H, m), 1.60-1.49 (1H, m), 1.45-1.33 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.18 (1H, m), 1.09 (3H, t), 0.40-0.31 (2H, m), 0.30-0.20 (2H, m).

LC-MS (Methode 1): Rt = 3.68 min; m/z = 600 [M+NH4 +].

Beispiel 18A

Eine Lösung von 416.7 ml (1.83 mol) 48%-iger Bromwasserstoffsäure wird bei 0°C mit 50 g (0.304 mol) 5-Phenylpentan-1-ol versetzt und 30 min bei 0°C nachgerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung 12 Stunden bei 100°C gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Extraktion wird die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan) gereinigt. Es werden 59.4 g (0.26 mol, 86% d. Th.) einer farblosen Flüssigkeit erhalten.

1H-NMR(300 MHz, CDCl3, &dgr;/ppm): 7.32-7.22 (2H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 3.40 (2H, t), 2.61 (2H, t), 1.97-1.81 (2H, m), 1.72-1.58 (2H, m), 1.56-1.39 (2H, m).

MS (CI): 226 [M+].

Beispiel 19A

Eine Lösung von 350 mg (0.8 mmol) Methyl 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]ethyl}-4-(2-hydroxyphenyl)but-3-en-1-yl]benzoat in 10 ml trockenem Acetonitril wird mit 273 mg (1.2 mmol)(5-Brompentyl)benzol und 222 mg (1.6 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird der Ansatz zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 9:1) gereinigt. Es werden 275 mg (58% d. Th.) eines Feststoffs erhalten.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, &dgr;/ppm): 7.82 (2H, d), 7.37-7.22 (5H, m), 7.21-7.09 (4H, m), 6.91-6.80 (2H, m), 6.32 (1H, d), 6.04-5.94 (1H, m), 3.99 (2H, q), 3.89 (2H, t), 3.80 (3H, s), 2.85-2.76 (1H, m), 2.73-2.62 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.32 (1H, m), 2.25-2.19 (2H, m), 1.75-1.49 (5H, m), 1.45-1.32 (4H, m), 1.29-1.15 (1H, m), 1.10 (3H, t), 0.41-0.32 (2H, m), 0.31-0.23 (2H, m).

LC-MS (Methode 1): Rt = 3.70 min; m/z = 600 [M+NH4 +].

Ausführungsbeispiele: Beispiel 1

Eine Lösung von 138 mg (0.23 mmol) Methyl 4-((4E)-5-{2-[(4-tert.-butylbenzyl)oxy]phenyl}-3-{2-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]ethyl}pent-4-en-1-yl)benzoat in 3 ml Dioxan wird mit 0.69 ml (0.69 mmol) 1 M Natronlauge versetzt und 12 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Dioxan abgezogen und die wässrige Phase mit 1 M Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Dabei fällt das Produkt aus, welches abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 100.4 mg (78% d. Th.) eines weißen Feststoffs erhalten.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, &dgr;/ppm): 12.90-11.90 (2H, breit), 7.82 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.39 (4H, s), 7.29 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.08 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.09-5.98 (1H, m), 5.11 (2H, s), 2.74-2.63 (1H, m), 2.63-2.51 (1H, m), 2.11-2.00 (1H, m), 1.79-1.68 (1H, m), 1.67-1.47 (2H, m), 1.46-1.13 (5H, m), 1.25 (9H, s), 0.40-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).

LC-MS (Methode 2): Rt = 3.10 min; m/z = 555 [M+H+].

100 mg (0.18 mmol) der so erhaltenen racemischen 4-((4E)-5-{2-[(4-tert.-Butylbenzyl)oxy]phenyl}-3-{2-[1-(carboxymethyl)cyclopropyl]ethyl}pent-4-en-1-yl)benzoesäure werden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt. Es werden jeweils enantiomerenrein 6 mg bzw. 20 mg der beiden E-Isomere als farblose Feststoffe erhalten (siehe Beispiele 2 und 3).

Beispiel 2 4-((4E)-5-{2-[(4-tert.-Butylbenzyl)oxy]phenyl}-3-{2-[1-(carboxymethyl)cyclopropyl]ethyl} pent-4-en-1-yl)benzoesäure (Enantiomer 1) Methode Enantiomerentrennung:

  • Säule: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm × 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan (mit 1 % Wasser und 0.2% Essigsäure)/Isopropanol 50:50 (v/v); Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 29°C.
  • Rt 10.05 min; Reinheit > 99%; > 96% ee
  • Ausbeute: 6 mg.

Beispiel 3 4-((4E)-5-{2-[(4-tert.-Butylbenzyl)oxy]phenyl}-3-{2-[1-(carboxymethyl)cyclopropyl]ethyl}pent-4-en-1-yl)benzoesäure (Enantiomer 2) Methode Enantiomerentrennung: siehe Beispiel 2.

  • Rt 13.04 min; Reinheit > 99%; > 98.5% ee
  • Ausbeute: 20 mg.

Beisiel 4

Eine Lösung von 285 mg (0.49 mmol) Methyl 4-((3E)-4-{2-[(4-tert.-butylbenzyl)oxy]phenyl}-2-{2-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]ethyl}but-3-en-1-yl)benzoat in 8 ml THF und 8 ml Wasser wird mit 23 mg (0.98 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und 12 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das THF abgezogen und die wässrige Phase mit 1 M Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Dabei fällt das Produkt aus, welches abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1 → 50:1 → 40:1) weiter gereinigt. Es werden 179 mg (67% d. Th.) eines farblosen Feststoffs erhalten.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, &dgr;/ppm): 12.80-12.00 (2H, breit), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).

LC-MS (Methode 1): Rt = 3.16 min; m/z = 541 [M+H+].

179 mg (0.33 mmol) der so erhaltenen racemischen 4-((3E)-4-{2-[(4-tert.-Butylbenzyl)oxy]phenyl}-2-{2-[1-(carboxymethyl)cyclopropyl]ethyl}but-3-en-1-yl)benzoesäure werden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt. Es werden jeweils enantiomerenrein 69 mg bzw. 79 mg der beiden E-Isomere als farblose Feststoffe erhalten (siehe Beispiele 5 und 6).

Beispiel 5 4-((3E)-4-{2-[(4-tert.-Butylbenzyl)oxy]phenyl}-2-{2-[1-(carboxymethyl)cyclopropyl]ethyl}but-3-en-1-yl)benzoesäure (Enantiomer 1) Methode Enantiomerentrennung:

  • Säule: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm × 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Isopropanol (mit 1% Wasser und 0.2% Trifluoressigsäure) 78:22 (v/v); Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 25°C.
  • Rt 6.97 min; Reinheit > 99%; > 99.5% ee
  • Ausbeute: 69 mg
  • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, &dgr;/ppm): 12.80-12.00 (2H, breit), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.3 8 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).

Beispiel 6 4-((3E)-4-{2-[(4-tert.-Butylbenzyl)oxy]phenyl}-2-{2-[1-(carboxymethyl)cyclopropyl]ethyl}but-3-en-1-yl)benzoesäure (Enantiomer 2) Methode Enantiomerentrennung: siehe Beispiel 5.

  • Rt 7.61 min; Reinheit > 99%; > 99.5% ee
  • Ausbeute: 79 mg
  • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, &dgr;/ppm): 12.80-12.00 (2H, breit), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).

Beispiel 7

Eine Lösung von 270 mg (0.46 mmol) Methyl 4-((3E)-2-{2-[1-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclopropyl]ethyl}-4-{2-[(5-phenylpentyl)oxy]phenyl}but-3-en-1-yl)benzoat in 5 ml THF wird mit 1.39 ml (1.39 mmol) 1 M Natronlauge versetzt und 12 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das THF abgezogen und die wässrige Phase mit 1 M Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Dabei fällt das Produkt aus, welches abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 228 mg (91 % d. Th.) eines leicht gelben Feststoffs erhalten.

LC-MS (Methode 1): Rt = 3.18 min; m/z = 541 [M+H+].

228 mg (0.42 mmol) der so erhaltenen racemischen 4-((3E)-2-{2-[1-(Carboxymethyl)cyclopropyl]ethyl}-4-{2-[(5-phenylpentyl)oxy]phenyl}but-3-en-1-yl)benzoesäure werden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt. Es werden jeweils enantiomerenrein 77 mg bzw. 79 mg der beiden E-Isomere als farblose Feststoffe erhalten (siehe Beispiele 8 und 9).

Beispiel 8 4-((3E)-2-{2-[1-(Carboxymethyl)cyclopropyl]ethyl}-4-{2-[(5-phenylpentyl)oxy]phenyl}but-3-en-1-yl)benzoesäure (Enantiomer 1) Methode Enantiomerentrennung:

  • Säule: KBD 6328 [chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-L-isoleucin-pentylamid)], 430 mm × 40 mm; Elutionsmittel: Essigsäureethylester; Fluss: 80 ml/min; UV-Detektion: 270 nm; Temperatur: 24°C.
  • Rt 6.86 min; Reinheit 99%; > 99.5% ee
  • Ausbeute: 77 mg
  • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, &dgr;/ppm): 12.80-11.90 (2H, breit), 7.80 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.30-7.21 (4H, m), 7.20-7.07 (4H, m), 6.93-6.81 (2H, m), 6.34 (1H, d), 6.05-5.94 (1H, m), 3.95-3.78 (2H, m), 2.88-2.74 (1H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.33 (1H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.74-1.50 (5H, m), 1.48-1.31 (4H, m), 1.30-1.16 (1H, m), 0.44-0.31 (2H, m), 0.31-0.20 (2H, m).
  • LC-MS (Methode 2): Rt = 2.98 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H]-.

Beispiel 9 4-((3E)-2-{2-[1-(Carboxymethyl)cyclopropyl]ethyl}-4-{2-[(5-phenylpentyl)oxy]phenyl}but-3-en-1-yl)benzoesäure (Enantiomer 2) Methode Enantiomerentrennung: siehe Beispiel 8.

  • Rt 10.04 min; Reinheit 99%; 99.1% ee
  • Ausbeute: 79 mg
  • 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, &dgr;/ppm): 12.80-11.90 (2H, breit), 7.80 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.30-7.21 (4H, m), 7.20-7.07 (4H, m), 6.93-6.81 (2H, m), 6.34 (1H, d), 6.05-5.94 (1H, m), 3.95-3.78 (2H, m), 2.88-2.74 (1H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.33 (1H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.74-1.50 (5H, m), 1.48-1.31 (4H, m), 1.30-1.16 (1H, m), 0.44-0.31 (2H, m), 0.31-0.20 (2H, m).
  • LC-MS (Methode 4): Rt = 3.18 min; MS (ESIneg): m/z = 539 [M-H]-.

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:

B-1. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro:

Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von Thiopental-Natrium narkotisiert bzw. getötet (ca. 50 mg/kg) und entblutet. Die Arteria Saphena wird entnommen und in 3 mm breite Ringe geteilt. Die Ringe werden einzeln auf je einem triangelförmigen, am Ende offenen Häkchenpaar aus 0.3 mm starkem Spezialdraht (Remanium®) montiert. Jeder Ring wird unter Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht: NaCl 119 mM; KCl 4.8 mM; CaCl2 × 2 H2O 1 mM; MgSO4 × 7 H2O 1.4 mM; KH2PO4 1.2 mM; NaHCO3 25 mM; Glucose 10 mM; Rinderserumalbumin 0.001 %. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments, München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreibern registriert. Kontraktionen werden durch Zugabe von Phenylephrin induziert.

Nach mehreren (allgemein 4) Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der unter dem Einfluss der Testsubstanz erzielten Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die in der Vorkontrolle erreichte Kontraktion auf 50% zu reduzieren (IC50-Wert). Das Standard-Applikationsvolumen beträgt 5 &mgr;l. Der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.

Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt:

B-2. Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro:

Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) durch die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne Natriumnitroprussid sowie mit und ohne den Häm-abhängigen sGC-Inhibitor 1H-1,2,4-Oxadiazol-(4,3a)-chinoxalin-1-on (ODQ) werden nach der in folgender Literaturstelle im Detail beschriebenen Methode durchgeführt: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23. Die Häm-freie Guanylatcyclase wird durch Zugabe von Tween 20 zum Probenpuffer (0.5% in der Endkonzentration) erhalten.

Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird als n-fache Stimulation der Basalaktivität angegeben. Das Ergebnis für Beispiel 9 ist in Tabelle 2 gezeigt:

  • [DEA/NO = 2-(N,N-Diethylamino)diazenolat-2-oxid; ODQ = 1H-1,2,4-Oxadiazol-(4,3a)-chinoxa-lin-1-on].

Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, dass eine Stimulation sowohl des Häm-haltigen als auch des Häm-freien Enzyms erreicht wird. Weiterhin zeigt die Kombination aus Beispiel 9 und 2-(N,N-Diethylamino)diazenolat-2-oxid (DEA/NO), einem NO-Donor, keinen synergistischen Effekt, d.h. die Wirkung von DEA/NO wird nicht potenziert, wie dies bei einem über einen Häm-abhängigen Mechanismus wirkenden sGC-Aktivator zu erwarten wäre. Darüber hinaus wird die Wirkung des erfindungsgemäßen sGC-Aktivators durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase ODQ nicht blockiert, sondern sogar gesteigert. Die Ergebnisse aus Tabelle 2 belegen somit den Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen als Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase.

B-3. Radiotelemetrische Messung von Blutdruck und Herzfrequenz an wachen SH-Ratten

Für die im Folgenden beschriebenen Messungen an wachen SH-Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma Data Sciences International DSI, USA, eingesetzt.

Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: (1) Implantierbare Sender, (2) Empfänger, die über einen Multiplexer mit einem (3) Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck und Herzfrequenz an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.

Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen, spontan-hypertensiven Ratten (SH-Ratten) mit einem Körpergewicht von > 200 g durchgeführt. Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon-Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. Der Tag/Nacht-Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.

Die eingesetzten Telemetriesender (TAM PA-C40, DSI) werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.

Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobarbital (Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Messkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonDTM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde schichtweise verschlossen. Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.).

Versuchsablauf:

Die zu untersuchenden Substanzen werden jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel-behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.

Die Telemetrie-Messeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registriert.

Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar und werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (DataquestTM A.R.T. for Windows, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner, der die Versuchsnummer trägt.

Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen: (1) systolischer Blutdruck (SBP)(2) diastolischer Blutdruck (DBP), (3) arterieller Mitteldruck (MAP) und (4) Herzfrequenz (HR).

Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten-Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind in der Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) aufgeführt.

Die Verabreichung der Prüfsubstanzen erfolgt am Versuchstag um 9:00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter über 24 Stunden gemessen. Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DataquestTM A.R.T. Analysis) sortiert. Als Leerwert wird der Zeitpunkt 2 Stunden vor Substanz-Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.

Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten-Mittelwert, 30 Minuten-Mittelwert) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:

Tablette: Zusammensetzung:

  • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25)(Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.

Herstellung:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension: Zusammensetzung:

  • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.

Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Oral applizierbare Lösung: Zusammensetzung:

  • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.

Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.

i.v.-Lösung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.


Anspruch[de]
Verbindung der Formel (I) in welcher

A für eine Bindung, (C1-C7)-Alkandiyl, (C2-C7)-Alkendiyl oder (C2-C7)-Alkindiyl steht,

D für Wasserstoff, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe A und

E eine Bindung, CH2, -CH2-CH2- oder -CH=CH- bedeutet,

n für die Zahl 1 oder 2 steht,

R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Cyano und Nitro stehen,

und

o, p, q, r und s unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen,

wobei für den Fall, dass R1, R2, R3, R4 oder R5 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher

A für eine Bindung oder (C1-C7)-Alkandiyl steht,

D für Wasserstoff Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe A bedeutet,

n für die Zahl 1 oder 2 steht,

R1, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy stehen,

o, q, r und s unabhängig voneinander jeweils für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,

wobei für den Fall, dass R1, R3, R4 oder R5 mehrfach auftreten, ihre Bedeutungen jeweils gleich oder verschieden sein können,

R2 für Fluor steht

und

p für die Zahl 0 oder 1 steht,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I-A) in welcher

A für (C1-C7)-Alkandiyl,

D für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel worin * die Verknüpfungsstelle mit der Gruppe A und

R3A Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet,

und

n für die Zahl 1 oder 2

stehen,

sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II) in welcher R2, n und p jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und

T1 und T2 gleich oder verschieden sind und für Cyano oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl stehen,

entweder

[A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III-A) in welcher A, D, R1 und o jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und

L für Phenyl oder o-, m- oder p-Tolyl

und

X für Halogenid oder Tosylat steht,

zu Verbindungen der Formel (IV-A) in welcher A, D, R1, A2, n, o, p, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt

oder

[B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III-B) in welcher R1, o, L und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

zunächst zu Verbindungen der Formel (IV-B) in welcher R1, R2, n, o, p, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

umsetzt und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V) D-A1-Q(V),in welcher D die oben angegebene Bedeutung hat,

A1 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung von A hat, jedoch nicht für eine Bindung steht,

und

Q für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Tosylat oder Mesylat, steht,

zu Verbindungen der Formel (IV-C) in welcher A1, D, R1, R2, n, o, p, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,

alkyliert

und die resultierenden Verbindungen der Formel (IV-A) bzw. (IV-C) dann durch Hydrolyse der Ester- bzw. Nitril-Gruppen T1 und T2 in die Dicarbonsäuren der Formel (I) überführt

und die Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, Stimulatoren der Guanylatcyclase, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 7 bis 9 definiert.






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