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Dokumentenidentifikation DE102005059758A1 14.06.2007
Titel Evolutionsmethoden
Anmelder Nölting, Bengt, Dr., 13187 Berlin, DE;
Bartels, Paul, Dipl.-Biol., 10249 Berlin, DE
Erfinder Nölting, Bengt, Dr., 13187 Berlin, DE;
Bartels, Paul, Dipl.-Biol., 10249 Berlin, DE
DE-Anmeldedatum 12.12.2005
DE-Aktenzeichen 102005059758
Offenlegungstag 14.06.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 14.06.2007
IPC-Hauptklasse G06F 17/10(2006.01)A, F, I, 20051212, B, H, DE
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft Verfahren zur Lösung naturwissenschaftlicher oder technischer Fragestellungen. Erfindungsgemäß werden mathematische Formeln bzw. Algorithmen mittels evolutionärer Methoden, vorzugsweise selbst-evolvierender Computerprogramme, optimiert. Die Erfindung kann Anwendung finden z. B. zur Lösung physikalischer Probleme, wie komplizierter Mechaniken mehrerer Körper, sowie zur Vorhersage von Proteinstrukturen und der Auswirkung von Mutationen auf Struktur und Stabilität von Proteinen.

Beschreibung[de]
Hintergrund der Erfindung Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Lösung naturwissenschaftlicher oder technischer Fragestellungen, die zwar mathematisch formuliert werden können, bei denen jedoch keine geschlossene analytische Lösung der mathematischen Gleichung oder Gleichungen gefunden werden kann. Mit der Erfindung werden Limitierungen in herkömmlichen Methoden, wie z.B. Reihenansätzen überwunden.

Des Weiteren findet die Erfindung Verwendung bei Fragestellungen, die noch nicht durch eine mathematische Lösung (Formel bzw. Algorithmus) eindeutig beschrieben werden konnten und bei welchen die Berechnung aller möglichen Antworten (Brute Force) zu zeitintensiv ist. Anhand von Mechanismen der biologischen Evolution generiert die Erfindung Lösungsansätze, die auf rationalem Weg nicht erstellt werden können.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Analytische, explizite Lösungen von naturwissenschaftlichen und technischen Problemen in Formelform können oft nicht gewonnen werden, weil die betreffenden Gleichungen bzw. Gleichungssysteme nicht integrabel sind. Während Hamiltonsche integrable Systeme spezielle Idealisierungen von Prozessen abbilden, weisen komplexere Systeme eine Vielzahl von Wechselwirkungen und Restriktionen auf, die unterschiedliche Entwicklungsszenarien (Periodenverdoppelung, Bifurkationen, determistisches Chaos) zulassen. Obwohl viele Optimierungsstrategien, z.B. simulated annealing, lokale und absolute Minima im Lösungsraum aufspüren, bleibt das Problem der suboptimalen bzw. optimalen Lösungen bei Mehrdeutigkeit von gleichen lokalen bzw. absoluten Minima von mehrfacher Vielfachheit bestehen. Weiterhin ist die Berechnung der exakten Lösung eines solchen Problems mittels herkömmlicher Verfahren teilweise extrem zeitaufwendig. Dies bedingt, daß einige physikalische Probleme nur unbefriedigend genau gelöst werden können. Eine Alternative sind Reihenentwicklungen, die jedoch aufgrund ihrer Starrheit in der mathematischen Konstruktion oft versagen.

Bezüglich eines Überblicks über evolutionäre Methoden siehe z.B. [1, 2]. U.a. werden evolutionäre Algorithmen zur Optimierung technischer Geräte (siehe z.B. [3]), Simulation biologischer oder soziologischer Systeme (siehe z.B. [4]) und zur Bilderkennung [5] vorgeschlagen und zum großen Teil genutzt. Eine interessante Entwicklung zur Anwendung auf sehr komplexe Optimierungen ist die Evolvierung von neuronalen Netzen [6, 7]. Der Hauptteil der existierenden Evolutionsalgorithmen beinhaltet jedoch eine relativ starre, externe Steuerung der Evolution (siehe z.B. [1, 2, 8]). Dabei hat die Evolution i.a. keinen Einfluß auf das Steuerelement der Evolution. Eine gewisse Verallgemeinerung wird durch die Einbeziehung von Fuzzy-Methoden erreicht [9]. Dabei werden auch Suchpfade, die andere herkömmliche Methoden mitunter ignorieren, ermöglicht. Jedoch hat die Verwendung von relativ starren Steuerungsprogrammen auch bei Fuzzy-Logik-Herangehensweisen i.a. den Nachteil der zu geringen Flexibilität des Programms. Die vom Menschen vorgegebene Programmstruktur wird dabei schnell zur Bremse.

Im Gegensatz zu vielen starren und wohldefinierten künstlichen Evolutionsmethoden hat die Evolution in der Natur kein starres übergeordnetes Steuerprogramm. Manchmal wird fälschlich behauptet, die DNA sei solch ein "Überprogramm", welches die Zelle steuert. Jedoch besteht eine klare, sehr erhebliche Wechselwirkung zwischen DNA und Biochemie der Zelle. Die Biochemie der Zelle hat einen sehr erheblichen Einfluß auf die Steuerung der DNA, insbesondere darauf, welche Gene wann überhaupt abgelesen werden. Die Biochemie der Zelle ist ein essentieller Bestandteil der Erbinformation – eine DNA in der Natur frei ausgelegt erzeugt keinen Organismus. Demzufolge haben nicht nur Mutationen in der DNA Einfluß auf die Biochemie der Zelle und somit auf die Evolution des Organismus, sondern auch Schwankungen in der Konzentration von Biomolekülen Einfluß auf die DNA und somit ebenfalls auf die Evolution des Organismus. Diese triviale Erkenntnis wird in vielen evolutionären Computermethoden nicht hinreichend berücksichtigt.

Literatur

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  • [8] Jin Y, Bernhard S, Evolutionary Optimization Method, Patent JP2005209211 (2005)
  • [9] Gerdes I, Klawonn K, Kruse R, Evolutionäre Algorithmen, Vieweg (2004)

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Lösung mathematisch formulierbarer naturwissenschaftlicher oder technischer Probleme, die mit herkömmlichen mathematischen Methoden nur unbefriedigend behandelbar sind.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Lösung bestimmter komplexer physikalischer Probleme zu ermöglichen, ohne an die Einschränkungen von herkömmlich verwendeten Mitteln gebunden zu sein. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die Verwendung von evolutionärer Methoden, vorzugsweise selbst-evolvierenden Computerprogrammen, gelöst, die die Bestandteile der mathematischen Formeln mittels Evolutionmethoden optimieren. Dies kann z.B. geschehen durch Änderung der Reihenfolge dieser Bestandteile, Hinzufügen oder Entfernen von Termen oder auch durch Verknüpfung mehrerer Formeln. Entsprechend dem Grundgedanken der evolutionären Methoden wird eine mehr oder weniger zufällige Veränderung der mathematischen Formel wie oben beschrieben durchgeführt und diese anschließend mittels eines, dem Problem angepaßten, Gütefaktors (z.B. der Gesamtenergie eines Systems) bewertet. Ist der Gütefaktor besser als bei der Ausgangsformel, wird die evolvierte Formel als Ausgangsformel verwendet und der Algorithmus wiederholt. Dies geschieht, bis eine zufrieden stellende Lösung gefunden wurde.

Die Methode kann auf alle Problemstellungen angewandt werden, die sich mathematisch beschreiben lassen. Die Methode kann auch Anwendung zur Optimierung optischer Linsen und Linsensysteme, Strukturvorhersage von Proteinen, Optimierung von mathematischen Wettermodellen, Optimierung von finanzmathematischen Modellen finden.

1. Ausführungsbeispiel: näherungsweise Lösung von Mehrkörperproblemen mittels Formelevolution

Näherungsweise Lösung des 3-Körperproblems oder Mehrkörperproblems: Der Formelansatz wird gemäß evolviert (siehe Legende zu ).

Problemstellung: physikalische Probleme lassen sich oft nicht exakt in einfachen Formeln ausdrücken – hier kann ein Evolutionsverfahren (z.B. ähnlich zu ) mittels Formelevolution eine näherungsweise Lösung generieren, die in günstigen Fällen mathematisch wesentlich unkomplizierter und leichter weiterverwendbar ist. Dazu werden die physikalischen Ausgangsgleichungen und Anfangs- und Randwertbedingungen als Evolutionsdruck verwendet. Dadurch werden analytisch unlösbare Gleichungen aufgelöst (z.B. Dreikörperproblem – siehe ) oder Lösungen erheblich vereinfacht (z.B. die Sundman's-Reihen, bei denen für das beschränkte Dreikörperproblem ca. 108.000.000 Terme nötig sind, um die für astronomische Beobachtungen gewünschte Genauigkeit zu erhalten).

Die Gründe für die Schwierigkeiten bei der Lösung von Mehrkörperproblemen werden v.a. in der Unzulänglichkeit der menschlichen Vorstellungs- und gedanklichen Vorhersagefähigkeit gesehen (Nölting B, Methods in Modern Biophysics, 2. Auflage, Springer, Berlin – Heidelberg New York – Tokyo (2005); Nölting B, Protein Folding Kinetics – Biophysical Methods, 2. Auflage, Springer, Berlin – Heidelberg – New York – Tokyo (2005)). Diese beiden Referenzen deuten die Möglichkeiten der Lösung von Mehrkörperproblemen mittels selbst-evolvierender Computerprogramme an. legen eine Ausführungsform der Methode dar. Einige für dieses Problem in Frage kommende Evolutionsprinzipien sind im folgenden Ausführungsbeispiel und dargelegt. Die Methode kann zunächst an bekannten Datensätzen, z.B. aus der Astronomie (siehe die Planetenorbitalelemente der NASA unter http://ssd.jpl.nasa.gov/elem_planets.html; Explanatory Supplement to the Astronomical Almanac. 1992. K. P. Seidelmann, Ed., p.316 (Table 5.8.1), University Science Books, Mill Valley, California), optimiert werden.

2. Ausführungsbeispiel: Berechnung der Strukturen von Proteinmolekülen

Die Aufklärung der dreidimensionalen Proteinstruktur kann Aufschluß geben über funktionelle Aspekte eines Proteins und wichtig sein bei der Entwicklung von Medikamenten. Die Bestimmung der Proteinstruktur auf experimentelle Weise ist jedoch sehr kostenaufwendig und mitunter unmöglich zu bewerkstelligen. Deshalb wird nach Methoden gesucht, um die Struktur zu berechnen, wobei aber sowohl das rationelle Design von Algorithmen als auch die Berechnung mit Brute Force schnell an ihre Grenzen stoßen.

Erfindungsgemäß wird ein Computerprogramm evolviert, welches Proteinfaltungsreaktionen simuliert und dadurch die Struktur vorhersagen, sowie die Stabilität des Proteins einschätzen kann (siehe z.B. , ). Insbesondere soll das evolvierte Programm angewandt werden, um Unterschiede zwischen mutierten Proteinen und Wildtyp-Proteinen bezüglich Struktur und Stabilität zu detektieren. Eine dementsprechende Beurteilung von Proteinmutanten könnte klinisch-genetische Studien zu krankheitsverursachenden Proteinmutanten unterstützen, oder sogar die Vorhersage toxischer Mutationen ermöglichen (siehe Ausführungsbeispiel 3).

Angewendete Evolutionsmechanismen

Neben den grundlegenden Evolutionsmechanismen von Mutation und Selektion werden bei der Evolution der Programme auch Rekombination und gegebenenfalls horizontaler Gentransfer eingesetzt. In den werden die Evolutionsmechanismen der Natur dargestellt sowie ihre Umsetzung zur Evolution von Computerprogrammen.

: Eine Wechselwirkung, die im Organismus zwischen DNA (19) und Proteinen (20) besteht, wird im evolvierenden Programm zwischen Daten (24) und ausführbarem Programm (25) hergestellt. Im Organismus kodiert die DNA die Aminosäurensequenz der Proteine (22), während die Proteine wiederum für die Vervielfältigung und Reparatur der DNA zuständig sind (21). Dementsprechend kodieren die Daten im evolvierenden Programm ein gemäß einer Programmiersprache ausführbares Programm (27), welches wiederum die Daten kopieren und überschreiben kann (26). Beim Organismus entstehen zufällige Mutationen durch externe Faktoren, wie UV-Licht und freie Radikale und interne Fehler bei der Replikation und Reparatur. Das Programm wird entweder von außen mutiert, oder es mutiert sich selbst anhand von implementierten Mutationsmechanismen. In der Natur entscheidet die Selektion über die Qualität einer Mutation und damit über den Fortbestand des mutierten Organismus, während bei einem evolvierenden Programm ein Qualitätstest entsprechend einer bestimmten Vorgabe entscheidet, ob eine Mutation beibehalten oder verworfen wird.

: Eine biologische Art besetzt eine ökologische Nische, an deren Bedingungen sie angepaßt ist (28), vergleichbar mit einer spezifischen Anwendung (Task), für welche ein Computerprogramm entwickelt wurde. Die Individuen einer Art (29) verfügen über verschiedene Varianten derselben Gene (Allele), welche den Genpool bilden. Auch bei Computerprogrammen kann es individuelle Lösungen für das selbe Problem bzw. Teile dessen geben (29). Die sexuelle Fortpflanzung (30) sorgt für eine Rekombination der verschiedenen Genvarianten, so daß die Nachkommen (31) neue Kombinationsmöglichkeiten aufweisen und eventuell noch besser an die gegebenen bzw. sich verändernden Umweltbedingungen angepaßt sind. Analog können Teile von Computerprogrammen, die unabhängig für die selbe Anwendung evolviert wurden, neu kombiniert werden, um die Problemlösung weiter zu optimieren. Die natürliche Selektion (32) sorgt dafür, daß besser angepaßte Individuen überleben und sich vermehrt fortpflanzen können. Dementsprechend werden auch die rekombinierten Computerprogramme evaluiert und abhängig von ihrer Güte (Performance) weiter evolviert. Wie in der Natur sollte das beste Programm bei der weiteren Rekombination/Evolution stärker berücksichtigt werden als das zweitbeste etc.

: Verschiedene biologische Arten (33, 36) besetzen unterschiedliche biologische Nischen und sind dementsprechend unterschiedlich angepaßt. Kommt es zu einer Übertragung von genetischem Material von der einen auf die andere Art (35), so spricht man von horizontalem Gentransfer. Dem vergleichbar sind Computerprogramme, die für unterschiedliche Anwendungen entwickelt bzw. evolviert wurden und die Übertragung von Teilalgorithmen von einem Programm auf das andere. Der horizontale Gentransfer hat in der biologischen Evolution große Schritte ermöglicht, wie z.B. die Entstehung der Eukaryotischen Zelle. In ermöglicht der Gentransfer die Evolution (38) einer neuen Art (39), die ihre eigene biologische Nische (40) erschließt. Bei der Evolution von Programmen ließen sich Teile von Programme, die unterschiedliche Aufgaben erfüllen zufällig kombinieren, um ein Programm für eine neue Anwendung zu evolvieren, das möglicherweise durch die Einbindung von Algorithmen aus anderen Anwendungen besonders leistungsstark ist. Diese Methode bietet sich besonders an, wenn die Evolution für eine bestimmte Anwendung von Grund auf unmöglich erscheint und deshalb Programme mit wünschenswerten Eigenschaften als Grundlage genommen werden können.

: Ausgehend von einem Initialprogramm (41) werden mehrere Mutanten hergestellt (42). Ein Qualitätstest entscheidet, ob eines der mutierten Programme oder das Initialprogramm weiter evolviert wird. Es folgen beliebig viele derartige Zyklen von Mutation und Selektion aufeinander, bis das Programm den geforderten Ansprüchen genügt. Als Mutationsarten sind beispielhaft Parameteränderungen (42), Deletionen (43), sowie Additionen von Programmcode (44) dargestellt.

Modularer Aufbau eines selbst-evolvierenden Programms

Da bei einem selbst-evolvierenden Programm neben der eigentlichen Anwendung auch die Evolutionsmechanismen implementiert werden müssen, bietet sich ein modularer Aufbau an, wobei die Module unterschiedliche Aufgaben erfüllen.

: Ein selbst-evolvierendes Programm (45) beinhaltet erfindungsgemäß ein Steuermodul (46), ein Mutationsmodul (50) und ein Kalkulationsmodul (51). Das Steuermodul führt Mutations- und Selektionszyklen (47) durch und greift dabei auf das Mutations- und das Kalkulationsmodul zurück. Dabei wird wie oben dargestellt, eine Anzahl von Programm-Mutanten hergestellt und temporär gespeichert (48). Ein Qualitätstest entscheidet jeweils welche Variante das alte Programm überschreibt und die Basis für den nächsten Zyklus bildet (49). Die Zahl der Zyklen kann festgelegt sein, oder sich am Zeitaufwand bzw. dem gewünschten Optimierungsgrad orientieren.

Die eigentliche Berechnung, die für die gewünschte Anwendung erforderlich ist, wird vom Kalkulationsmodul (51) durchgeführt. Das Modul setzt sich aus einer Reihe von Funktionen zusammen, abhängig von der gewünschten Anwendung.

Das Mutationsmodul (50) dient in erster Linie der Mutation des Kalkulationsmoduls und damit der Optimierung der Berechnung. Die Mechanismen zur Mutation beinhalten dabei die Aktivierung und Deaktivierung von Funktionen, den Austausch von Teilfunktionen, Änderungen von Funktionsparametern, sowie der Funktionsabfolge und das Erzeugen neuer Funktionen, sowie Löschen inaktiver Funktionen.

In einem weiterführenden Ansatz soll das Mutationsmodul auch sich selbst und sogar das Steuermodul mutieren. Dadurch nimmt man zwar mehr negative Mutationen in Kauf, erhöht aber die Freiheit der Mutation und kommt so dem natürlichen Vorbild näher. Das Potential, das die Evolution von Programmen bietet wird so besser ausgenutzt, als wenn sich die Mutation nur auf die eigentliche Berechnung bezieht.

3. Ausführungsbeispiel: Evaluierung von Proteinmutationen

Genetische Mutationen, die zu modifizierten Proteinen führen, können Krankheiten hervorrufen. Dies ist beispielsweise bei vielen neurodegenerativen Krankheiten wie der Alzheimer- und Parkinson-Krankheit der Fall. Berechnungen zur Struktur und Stabilität von Proteinmutanten mithilfe von evolvierten Computerprogrammen könnte Erklärungen für die Toxizität von Mutationen liefern, z.B. daß durch Strukturänderungen funktionale Proteindomänen betroffen sind, oder daß durch eine falsche Faltung des Proteins eine Instabilität entsteht, die zum Abbau des Proteins oder zu Aggregation führt.

Sofern es entsprechende Forschungsergebnisse für bekannte Mutationen nicht schon gibt, bietet sich auf diesem Gebiet ein weites Feld für die Anwendung evolvierter Programme. Da in genetischen und klinischen Studien ständig neue Mutationen entdeckt werden, die mit Krankheiten assoziiert sind und über deren Produkte (Protein) wenig oder gar nichts bekannt ist, bietet die geschilderte Methode eine einfache, schnelle und kostengünstige Methode, um die Mutationen bezüglich Struktur und Stabilität zu evaluieren und so die klinisch-genetischen Ergebnisse zu ihrer Toxizität zu unterstützen. Wenn die Methode sich etabliert, könnte auch die Vorhersage von toxischen Mutationen im Vorfeld klinischer Untersuchungen möglich sein.

Bei vielen krankheitsverursachenden Mutationen handelt es sich um Punktmutationen (siehe Tabelle 1), also die Änderung einer Aminosäure des entsprechenden Proteins. Deshalb soll die Methode speziell zur Detektion von Unterschieden in Struktur und Stabilität zwischen mutiertem und Wildtyp-Protein evolviert werden.

Die in dargestellten Methoden können in diesem Ausführungsbespiel Anwendung finden.

Literatur

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Danksagung

Dipl.-Phys. Arno Wirsig und Dipl.-Phys. Dr. Bernd Kutschan wird für technische Hilfe bei der Literaturrecherche gedankt.


Anspruch[de]
Evolutionsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß

– mathematische Formeln zur Lösung naturwissenschaftlicher oder technischer Fragestellungen unter Verwendung eines Evolutionsprinzips in der Formelgenerierung gewonnen werden.
Evolutionsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

– die Formelgenerierung mit einem selbst-evolvierenden Computerprogramm durchgeführt wird
Evolutionsverfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das selbst-evolvierende Computerprogramm selbständig lebt und sich evolviert in dem Sinne, daß kein Überprogramm existiert, welches unabänderlich die Evolution steuert, sondern daß das Steuerelement des Programms physisch benachbart zum ausführenden Element ist und so die Evolution auch das Steuerelement beeinflußt, z.B. durch Softwarefehler, wobei es i.a. zweckmäßig ist, keine zu hohe Mutationsrate des Steuerelements zu haben. Evolutionsverfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß horizontaler Gentransfer angewendet wird, d.h. daß Gene verschiedener Arten gemischt werden können und dadurch Barrieren überwunden werden können, die sonst zu Sackgassen in der Evolution führen würden, z.B. bei Problemen, bei denen zunächst kein Lösungsansatz gefunden wird. Evolutionsverfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß hochgradig komplexe Proteinstrukturen mit 64 Aminosäuerresten und darüber hinaus berechnet werden. Evolutionsverfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß überprüft wird, ob eine Mutation Veränderungen in Struktur und Stabilität eines Proteins hervorruft, um die Krankheitsrelevanz der Mutation einzuschätzen.






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