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Dokumentenidentifikation DE69835954T2 21.06.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0000991704
Titel HERSTELLUNG VON POLYORGANOPHOSPHAZENEN MIT BESTIMMTEM MOLEKULARGEWICHT
Anmelder Parallel Solutions, Inc., Cambridge, Mass., US
Erfinder ANDRIANOV, K., Alexander, Belmont, MA 02178, US;
LEGOLVAN, P., Mark, West Roxbury, MA 02132, US;
SVIRKIN, Yuri, Belmont, MA 02178, US;
SULE, S., Sameer, Marlboro, MA 01752, US
Vertreter LOUIS, PÖHLAU, LOHRENTZ, 90409 Nürnberg
DE-Aktenzeichen 69835954
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 28.05.1998
EP-Aktenzeichen 989238258
WO-Anmeldetag 28.05.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/US98/10823
WO-Veröffentlichungsnummer 1998058014
WO-Veröffentlichungsdatum 23.12.1998
EP-Offenlegungsdatum 12.04.2000
EP date of grant 20.09.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 21.06.2007
IPC-Hauptklasse C08J 9/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse C08G 79/02(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07F 9/06(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft die Herstellung von Polyorganophosphazenen aus Polydichlorphosphazen. In genaueren Worten betrifft diese Erfindung die Herstellung von Polyorganophosphazenen mit erwünschten Molekulargewichten durch Umsetzen von Polydichlorphosphazen mit mindestens einem nukleophilen Reagenz in spezifizierten Molverhältnissen des mindestens einen nukleophilen Reagenz zu dem Polydichlorphosphazen.

Polyorganophosphazene sind Polymere mit Grundgerüsten, die aus alternierenden Phosphor- und Stickstoffatomen bestehen, welche durch alternierende Einfach- und Doppelbindungen (-N=P-) getrennt sind. Jedes Phosphoratom ist kovalent an zwei organische Seitengruppen wie etwa beispielsweise Alkoxy, Aryloxy oder Alkylamino gebunden. Die Vielseitigkeit an Seitengruppen liefert Polyorganophosphazene mit einem Spektrum an Eigenschaften, welche Polyorganophosphazene für eine Reihe von Anwendungen, umfassend flammhemmende und leitfähige Materialien, Elastomere und Biomaterialien, geeignet machen (Allcock, Inorganic Polymers, Hrsg. Mark et al., Prentice Hall, New Jersey, Seiten 61-139 (1992)).

Wasserlösliche Polyphosphazene und deren Hydrogele sind geeignet als Biomaterialien, Membranen und Systeme mit kontrollierter Freisetzung und Systeme zur Ablieferung von Arzneimitteln. Poly[di(carboxylatophenoxy)phosphazen], oder PCPP, ist ein potentes Immunadjuvans und ein hervorragendes Material zur Mikroeinkapselung, wie in den US Patenten Nr. 5,494,673, erteilt an Andrianov et al., und 5,529,777, erteilt an Andrianov et al., beschrieben. Das Molekulargewicht eines PCPP-Polymers kann einen direkten Einfluss auf seine biologische Aktivität haben. Es ist daher wichtig, PCPP-Polymere mit Molekulargewichten zu erhalten, bei denen die biologische Aktivität des PCPP-Polymers optimiert ist.

Polyorganophosphazene können durch makromolekulare Substitution von Polydichlorphosphazen mit nukleophilen Reagenzien hergestellt werden. Dieses Verfahren ermöglicht die umfassende Manipulation der Molekularstruktur und von physikochemischen Eigenschaften von Polyorganophosphazenen. Das Molekulargewicht des Polyorganophosphazens wird jedoch durch das Molekulargewicht von Polydichlorphosphazen bestimmt, das instabil und schwierig zu handhaben ist. Da es während der Synthese von Polydichlorphosphazen nur eine begrenzte oder gar keine Steuerung über das Molekulargewicht gibt, wurden Verfahren zur Behandlung von Polydichlorphosphazen nach der Synthese mit verschiedenen Reagenzien entwickelt. Solche Verfahren sind jedoch kompliziert und erfordern die Verwendung von korrodierenden Reaktanten. Beispielsweise beschreibt US Patent Nr. 3,917,802, erteilt an Allcock et al., die Verwendung von Phosphorpentachlorid, um das Grundgerüst von Polydichlorphosphazen zu spalten. US Patent Nr. 4,225,567, erteilt an de Jaeger, offenbart eine Steuerung des Molekulargewichts von Polydichlorphosphazen durch Erwärmen von Polydichlorphosphazen in der Gegenwart von Phosphoroxychlorid. Es wurden jedoch keine Verfahren beschrieben, welche es ermöglichen, das Molekulargewicht von Polyphosphazenen während der makromolekularen Substitutionsreaktion zu kontrollieren.

Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyorganophosphazenen mit einem erwünschten Gewichtsmittel des Molekulargewichts, ohne das Erfordernis für eine zusätzliche Behandlung von Polydichlorphosphazen, bereitzustellen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Polyorganophosphazens mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von mindestens 1.000 bereitgestellt. Das Verfahren umfasst das Umsetzen von Polydichlorphosphazen und mindestens einem nukleophilen Reagenz in einem Molverhältnis des mindestens einen nukleophilen Reagenz zu dem Polydichlorphosphazen von 2:1 bis 70:1, um ein substituiertes Polyorganophosphazen herzustellen. Danach wird Wasser zu dem substituierten Polyorganophosphazen zugegeben, um das Polyorganophosphazen mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von mindestens 1.000 herzustellen. In einer Ausführungsform hat das Polyorganophosphazen ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 1.000 bis 1.200.000.

In einer anderen Ausführungsform werden das Polydichlorphosphazen und das mindestens eine nukleophile Reagenz in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt. Organische Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Benzol und Diglyme, sind aber nicht darauf beschränkt. In einer Ausführungsform ist das organische Lösungsmittel Diglyme.

Polyorganophosphazene, welche gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, umfassen wasserlösliche Polyorganophosphazene, sind aber nicht darauf beschränkt. Wasserlösliche Polyorganophosphazene sind im Allgemeinen Polyorganophosphazene, die hydrophile Seitengruppen enthalten und homogene Lösungen bilden, wenn sie in Wasser oder wässrigen Lösungen von Säuren, Basen und/oder Salzen dispergiert werden. Beispiele von wasserlöslichen Polyorganophosphazenen umfassen Poly[bis(methylamino)phosphazen], Poly[bis(methoxyethoxyethoxy)phosphazen] und Polyorganophosphazene mit Glucosyl- und Glycerylseitengruppen und Copolymere davon, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele derartiger wasserlöslicher Polyorganophosphazene sind beschrieben in Allcock, Hydrophilic Polymers: Performance with Environmental Acceptance, Hrsg. Glass, American Chemical Society, Adv. Chem. Series, Seiten 3-29 (1996).

Andere Beispiele von Polyorganophosphazenen umfassen wasserlösliche Polyphosphazenpolyelektrolyte. Polyphosphazenpolyelektrolyte sind Polyphosphazene, die ionisierte oder ionsierbare Seitengruppen enthalten, welche das Polyphosphazen anionisch, kationisch oder amphiphil machen. Die ionischen Gruppen können in Form einer Säure, Base oder eines Salzes vorliegen, die bzw. das mindestens teilweise dissoziiert ist oder dissoziiert werden kann. Jedes Ion kann als ein Gegenion des Salzes verwendet werden. Derartige Ionen umfassen Natrium, Kalium, Ammonium, Chlorid und Bromid, sind aber nicht darauf beschränkt. Die wasserlöslichen Polyphosphazenpolyelektrolyte können auch nicht-ionische Seitengruppen enthalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das wasserlösliche Polyorganophosphazen ein Polyanion und enthält Seitengruppen, die Carbonsäure oder Sulfonsäure enthalten. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das wasserlösliche Polyorganophosphazen Poly[di(carboxylatophenoxy)phosphazen], oder PCPP.

Im Allgemeinen können wasserlösliche Polyorganophosphazene, einschließlich PCPP, hergestellt werden durch eine makromolekulare nukleophile Substitutionsreaktion von Polydichlorphosphazen mit einem breiten Spektrum an chemischen Reagenzien oder Reagenziengemischen, gemäß Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind. In einer Ausführungsform wird das wasserlösliche Polyorganophosphazen hergestellt durch Umsetzen von Polydichlorphosphazen mit einem Gruppe I-Metallalkoxid oder Gruppe I-Metallaryloxid, bevorzugt einem Natriumalkoxid oder Natriumaryloxid. Beispiele derartiger nukleophiler Reagenzien umfassen Propyl-p-hydroxybenzoat (Propylparaben), Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat (Natriumpropylparaben), Natrim-ethylhydroxybenzoat, Natriumethylsalicylat, Natrium-2-methoxyethanolat und Natrium-methoxyethoxyethanolat und Gemische davon, sind aber nicht darauf beschränkt.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das mindestens eine nukleophile Reagenz ein Gemisch aus Propyl-p-hydroxybenzoat (Propylparaben) und Natriumpropyl-p-hydroxybenzoat (Natriumpropylparaben). Bevorzugt wird das Polydichlorphosphazen mit dem Gemisch aus Propyl-p-hydroxybenzoat und Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat in einem Molverhältnis des Gemisches von Propylp-hydroxybenzoat und Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat zu dem Polydichlorphosphazen von etwa 2:1 bis etwa 70:1, bevorzugt von etwa 5:1 bis etwa 35:1 umgesetzt. In einer anderen Ausführungsform liegen das Propyl-p-hydroxybenzoat und das Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat in dem Gemisch in einem Molverhältnis von etwa 1:1 vor.

Nach Vollendung der Substitutionsreaktion kann Wasser zu dem substituierten Polyorganophosphazen zugegeben werden. Alternativ kann das substituierte wasserlösliche Polyphosphazen in Wasser oder in wässrigen Lösungen, Säuren, Basen oder Salzen, oder in Gemischen von Wasser mit organischen Lösungsmitteln aufgelöst werden. In einer Ausführungsform wird das substituierte Polyorganophosphazen mit einer Base umgesetzt, in der Gegenwart von Wasser, wobei eine Polyphosphazenpolysäure oder ein Polyphosphazenpolysäuresalz erzeugt wird. Wenn Polydichlorphosphazen mit Propylparaben und Natriumpropylparaben umgesetzt wird, um ein substituiertes Polyorganophosphazen herzustellen, wird nach der Herstellung des substituierten Polyorganophosphazens die Esterfunktion des mit Propylparaben substituierten Polyphosphazens mit Base hydrolysiert, um Poly[di(carboxylatophenoxy)phosphazen], oder PCPP, zu erzeugen. Es ist während dieses Schritts, dass Wasser zugegeben werden kann.

Die Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die Zeichnung beschrieben, worin:

1 ein Graph des log des Molekulargewichts von PCPP ist, das mit unterschiedlichen Molverhältnissen eines Gemisches von Propylparaben und Natriumpropylparaben zu Polydichlorphosphazen hergestellt wurde.

Die Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele beschrieben, der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung soll jedoch dadurch nicht eingeschränkt werden.

Beispiele 1-4

Ein Gemisch von Natriumpropylparaben und Propylparaben (Molverhältnis 1:1) wurde in der Gegenwart von 210 ml Diglyme hergestellt, in den Mengen, welche nachstehend in Tabelle 1 gezeigt sind.

Dieses Gemisch wurde zu einem Reaktionskolben zugegeben, in dem 130 g Polydichlorphosphazen-Lösung in Diglyme (0,2 M) unter Stickstoff vorgelegt worden waren. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlung auf 95°C wurde 16 N Kaliumhydroxidlösung in den Mengen, welche nachstehend in Tabelle 1 gezeigt sind, zu dem Reaktionskolben zugetropft. Danach wurden 5 bis 20 ml Wasser zu den Reaktionsgemischen zugegeben. Das PCPP-Präzipitat wurde absetzen gelassen, und die Lösung, die das organische Lösungsmittel enthielt, wurde dekantiert.

Das PCPP wurde in 1 Liter entionisiertem Wasser aufgelöst und danach mit 500 ml 15% wässriger Natriumchloridlösung oder Salzsäure (für Proben mit niedrigerem Molekulargewicht, wie in Tabelle 1, Einträge 1 und 2, gezeigt) präzipitiert. Nachdem das Wasser dekantiert worden war, wurde das PCPP erneut in 150 ml entionisiertem Wasser aufgelöst und danach mit 150 ml Ethanol präzipitiert.

Gewichtsmittel des Molekulargewichts wurden gemessen durch Gelpermeationschromatographie (GPC) mit einem Mehrwinkel-Laserstreulicht-Detektor in Phosphat-gepufferter Lösung, wie beschrieben in Andrianov et al., J. App. Pol. Sci., Vol. 60, Seiten 2289-2295 (1996). Konzentrationen von Polydichlorphosphazen wurden mittels 31P NMR-Spektrometrie gemessen (Brucker Spektrometer AM360 mit Oxford-Magnet). Die Ergebnisse sind in 1 und nachstehend in Tabelle 1 gezeigt.

  • * Propylparaben wurde berechnet als die Summe von Mol Natriumpropylparaben und Mol Propylparaben.
  • ** Bestimmt mittels GPC unter Verwendung von UV-Detektion und spezifischem PCPP-Standard.

Es ist jedoch zu verstehen, dass der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht auf die spezifischen, vorstehend beschriebenen Ausführungsformen beschränkt sein soll. Die Erfindung kann auf andere Weise wie spezifisch beschrieben praktiziert werden und immer noch unter den Schutzumfang der beigefügten Ansprüche fallen.


Anspruch[de]
Verfahren zur Herstellung eines Polyorganophosphazens mit einem erwünschten Gewichtsmittel des Molekulargewichts von mindestens 1000, umfassend:

(a) das Umsetzen von Polydichlorphosphazen und mindestens einem nukleophilen Reagenz in einem Molverhältnis des mindestens einen nukleophilen Reagenz zum Polydichlorphosphazen von 2:1 bis 70:1 zur Herstellung eines substituierten Polyorganophosphazens; und

(b) das Zusetzen von Wasser zum substituierten Polyorganophosphazen zur Herstellung des Polyorganophosphazens mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von mindestens 1000.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polyorganophosphazen ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 1000 bis 1 200 000 aufweist. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polydichlorphosphazen und das mindestens eine nukleophile Reagenz in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umgesetzt werden. Verfahren nach Anspruch 3, wobei es sich beim organischen Lösungsmittel um Diglyme handelt. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich beim Polyorganophosphazen um ein wasserlösliches Polyorganophosphazen handelt. Verfahren nach Anspruch 5, wobei es sich beim Polyorganophosphazen um einen Polyphosphazen-Polyelektrolyten handelt. Verfahren nach Anspruch 6, wobei es sich beim Polyorganophosphazen um Poly-[di-(carboxylatophenoxy)-phosphazen] handelt. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine nukleophile Reagenz ein Gemisch von Propyl-p-hydroxybenzoat und Natriumpropyl-p-hydroxybenzoat umfasst. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Polydichlorphosphazen mit dem Gemisch aus Propyl-p-hydroxybenzoat und Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat in einem Molverhältnis des Gemisches von Propyl-p-hydroxybenzoat und Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat zum Polydichlorphosphazen von etwa 5:1 bis etwa 35:1 umgesetzt wird. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Propyl-p-hydroxybenzoat und das Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat in einem Molverhältnis des Propyl-p-hydroxybenzoats zum Natrium-propyl-p-hydroxybenzoat von etwa 1:1 vorliegen.






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