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Dokumentenidentifikation DE69932515T2 09.08.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001082338
Titel 17 BETA-NITRO-11 BETA-ARYLSTEROIDE UND DEREN DERIVATE MIT HORMONALEN AGONIST- ODER ANTAGONISTEIGENSCHAFTEN
Anmelder Research Triangle Institute, Research Triangle Park, N.C., US
Erfinder COOK, C. Edgar, Staunton, VA 24401-9617, US;
KEPLER, A., John, Raleigh, NC 27607, US;
SHETTY, S., Rupa, West Cester, Pennsylvania 19380, US;
BARTLEY, Gary S., Durham, NC 27705, US;
LEE, Yue-wei, David, Chapel Hill, NC 27514, US
Vertreter WINTER, BRANDL, FÜRNISS, HÜBNER, RÖSS, KAISER, POLTE, Partnerschaft, 85354 Freising
DE-Aktenzeichen 69932515
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 28.05.1999
EP-Aktenzeichen 999242084
WO-Anmeldetag 28.05.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/US99/10481
WO-Veröffentlichungsnummer 1999062929
WO-Veröffentlichungsdatum 09.12.1999
EP-Offenlegungsdatum 14.03.2001
EP date of grant 26.07.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 09.08.2007
IPC-Hauptklasse C07J 17/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse C07J 21/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07J 41/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   C07J 43/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/56(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/58(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/695(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft eine neue Klasse von Steroiden, von denen man annimmt, dass sie an den Progestinrezeptor binden, und welche eine potente Antiprogesteron-artige Aktivität aufzeigen. Solche Verbindungen sind brauchbar für die Behandlung von Fibroiden, Endometriose und bestimmten Tumoren durch Verursachen einer Zervixreifung vor der Verabreichung vor der Entbindung, bei der Hormonersatztherapie und bei der Kontrolle der Fertilität und Fortpflanzung.

Diskussion des Hintergrunds

Progesteron spielt eine bedeutende Rolle bei der Gesundheit und Funktionsfähigkeit auf dem Gebiet der Fortpflanzung. Seine Wirkungen auf zum Beispiel den Uterus, die Brust, den Zervix und das Hypothalamus-Hypophysen-System sind gut bekannt. Es besitzt auch Aktivitäten außerhalb der Fortpflanzung, die weniger gut untersucht sind, wie Effekte auf das Hirn, das Immunsystem, das Gefäßendothelialsystem und auf den Lipidmetabolismus. Angesichts dieses großen Bereichs der Wirkungen ist es verständlich, dass Verbindungen, welche einige der Effekte von Progesteron nachahmen (Agonisten), diese Effekte antagonisieren (Antagonisten) oder gemischte Effekte aufzeigen (partielle Agonisten oder gemischter Agonist/Antagonist), brauchbar sein können bei der Behandlung einer Vielzahl an Krankheiten und Krankheitszuständen.

Steroidhormone zeigen ihre Wirkungen zum Teil durch Binden an intrazelluläre Rezeptoren auf. Verbindungen, die an die geeigneten Rezeptoren binden und Antagonisten oder partielle Agonisten der Östrogenhormone und Androgenhormone sind, sind seit langem bekannt, jedoch wurde bis ungefähr 1982 keine Entdeckung erwähnt im Hinblick auf Verbindungen, welche an den Progesteronrezeptor binden und die Wirkungen von Progesteron antagonisieren. Seit dieser Zeit wurde eine Anzahl solcher Verbindungen in der wissenschaftlichen und Patentliteratur berichtet, und es wurden ihre Wirkungen in vitro, in Tieren und im Menschen untersucht. Obwohl Verbindungen wie Östrogene und bestimmte Enzyminhibitoren die physiologischen Wirkungen von endogenem Progesteron verhindern können, wurde "Antiprogestin" in dieser Diskussion auf solche Verbindungen beschränkt, welche an den Progestinrezeptor binden.

Es sind nun Informationen verfügbar, die aufzeigen, dass Antiprogestine bei einer Anzahl an medizinischen Zuständen wirksam sein würden. Diese Informationen wurden zusammengefasst in einem Bericht des Institute of Medicine (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Herausgeber, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993). Im Hinblick auf die zentrale Rolle, die Progesteron bei der Fortpflanzung spielt, ist es nicht überraschend, dass Antiprogestine einen Beitrag zur Fertilitätskontrolle leisten könnten, einschließlich der Empfängnisverhütung (über lange Zeit und im Notfall oder nach dem Geschlechtsverkehr), der Einleitung der Menstruation und der medizinischen Beendigung der Schwangerschaft, jedoch gibt es viele andere potentielle Anwendungen, die von kleinen klinischen oder vorklinischen Studien gestützt wurden. Darunter sind Folgende:

  • 1. Geburt und Entbindung – Antiprogestine können verwendet werden zur Zervixreifung vor der Einleitung der Geburt wie bei der Tragzeit oder wenn die Geburt aufgrund des Todes des Fötus eingeleitet werden muss. Sie können auch verwendet werden zur Unterstützung der Einleitung der Geburt zur Tragzeit oder bei Spätgeburtsschwangerschaften.
  • 2. Behandlung von Uterusleiomyomen (Fibroiden) – diese nichtmalignen Tumore können bis zu 20 % der Frauen mit einem Alter über 30 Jahre betreffen und sind einer der häufigsten Gründe für einen chirurgischen Eingriff bei Frauen während der Jahre ihrer Fortpflanzung. Die Hysterektomie, die übliche Behandlung bei fortbestehenden Symptomen, führt natürlich zur Sterilität.
  • 3. Behandlung einer Endometriose – dieser häufige (Vorkommen von 5 bis 15 %, deutlicher häufiger bei unfruchtbaren Frauen) und oft schmerzhafte Zustand wird nun mit Arzneimitteln wie Danazol oder Gonadotrophin-freisetzenden Hormonanaloga behandelt, die merkliche Nebeneffekte aufweisen, oder muss durch einen chirurgischen Eingriff behandelt werden.
  • 4. Hormonersatztherapie, wo sie gegeben werden können, um die Aktivität von Progestinen zu unterbrechen oder zu beschränken.
  • 5. Krebse, insbesondere Brustkrebse – das Vorhandensein von Progestinrezeptoren bei vielen Brustkrebsen hat die Verwendung von Antiprogestinen bei der Behandlung von metastatischem Krebs oder bei der Verhinderung eines erneuten Auftretens oder einer anfänglichen Entwicklung von Krebs nahe gelegt.
  • 6. Andere Tumore wie Meningioma – diese Hirnmembrantumore führen, obwohl. sie nichtmalign sind, zum Tod des Patienten, und es fehlt an nichtchirurgischen Behandlungsmöglichkeiten.
  • 7. Verhütung beim Mann – Antiprogestine können die Lebensfähigkeit von Spermien beeinträchtigen, obwohl kontrovers diskutiert wird, ob dies ein Antiprogestineffekt ist oder nicht, da sich dies auf die Antiglucocorticoidaktivität solcher Verbindungen beziehen kann.
  • 8. Antiöstrogene Wirkungen – zumindest einige Antiprogestine wirken der Wirkung von Östrogenen bei bestimmten Tests entgegen, jedoch offensichtlich über einen Mechanismus, der nicht die klassischen Hormonrezeptoren einschließt. Dies eröffnet eine Vielzahl an Möglichkeiten für deren medizinische Anwendung.
  • 9. Antiglucocorticoideffekte – dies ist ein üblicher Nebeneffekt von Antiprogestinen, der in einigen Fällen brauchbar sein kann, wie der Behandlung des Cushing Syndroms, und zum Beispiel eine Rolle bei Immunstörungen spielen könnte. In anderen Fällen ist es wünschenswert, solche Effekte zu minimieren.

Die Wirkungen und Anwendungen von Progesteronagonisten wurden gut dokumentiert. Darüber hinaus wurde vor Kurzem gezeigt, dass bestimmte Verbindungen, die strukturell mit den bekannten Antiprogestinen verwandt sind, eine starke Agonistenaktivität in bestimmten biologischen Systemen aufweisen (z. B. die klassischen Progestineffekte im Östrogen-sensibilisierten unreifen Kaninchenuterus; vgl. C.E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Solche Verbindungen sind partielle Agonisten in aus menschlichen Zellen gewonnenen Rezeptorsystemen, wo sie an eine Stelle binden, die von sowohl den Progestin- als auch Antiprogestinstellen verschieden ist (Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)). Somit kann die allgemeine Klasse an Antiprogestinen Unterklassen aufweisen, die hinsichtlich ihrer klinischen Profile variieren können.

Zusätzlich dazu, dass sie einen 11&bgr;-Aryl-Substituenten besitzen, waren die frühesten Antiprogestine mit einer 17&bgr;-Hydroxylgruppe und verschiedenen 17&agr;-Substituenten substituiert. (Siehe zum Beispiel Teutsch, Jean G.; Gosterousse, Germain; Philibert, Daniel und Deraedt, Roger. Neue Steroide. US 4,386,085. 1983; Philibert, Daniel; Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain und Deraedt, Roger. 3-Keto-19-nor&Dgr;-4,9-Steroide. US 4,477,445. 1983; Teutsch, Jean G.; Pantin, Germain; Costerousse, Saint-Maurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt, Erfinder. Steroidderivate. Roussel Uclaf, Zessionar. US 4,447,424. 1984; Cook, C. Edgar; Tallent, C. Ray; Reel, Jerry R. und Wani Mansukh C. 17&agr;-(substituiertes Methyl)-17&bgr;-(Hydroxyl/verestertes Hydroxyl)-Steroide und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. US 4,774,236 (1988) und 4,861,763 (1989)). Es wurde dann entdeckt, dass eine 17&bgr;-Acetyl-, 17&agr;-Acyloxy-Gruppe in der Gegenwart von 11&bgr;-Aryl auch Verbindungen mit antiprogestiven Wirkungen erzeugen könnte (Cook, C. Edgar; Lee, Y.-W.; Reel, Jerry R.; Wani, Mansukh C., Rector, Douglas. 11&bgr;-substituiertes Progesteron-Analoga. US-Patent Nrn. 4,954,490 (1990) und 5,073,548 (1991)), und es wurden auch zahlreiche Permutationen dieser Entdeckungen hergestellt. Es wurde jedoch berichtet, dass die Einführung einer 16&agr;-Ethylgruppe oder eines Wasserstoffsubstituenten an der 17&agr;-Position in der 17&bgr;-Acyl-Serie der Verbindungen zu einer Agonistenaktivität oder partiellen Agonistenaktivität führt (C.E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). US-A-4,634,695 offenbart 17-Oxim, 17&bgr;-Arylestran-Derivate mit Antiprogestin-artiger Aktivität.

Im Allgemeinen wurde eine Antiprogestin-artige Aktivität in Zusammenhang gebracht mit dem Vorkommen eines 11&bgr;-Aryl-Substituenten am Steroidkern, zusammen mit einer &Dgr;4,9-3-Keton- oder &Dgr;-4-4-Keton-Gruppierung. Es wurde jedoch gezeigt, dass Substituenten am D-Ring des Steroids einen ausgeprägten Einfluss auf das biologische Profil dieser Verbindungen haben können (siehe oben). Somit resultieren Änderungen im D-Ring des Steroids in einer großen Vielfalt an Wirkungen auf die biologische Aktivität.

Es wurde gezeigt, dass die 17&bgr;-Position der derzeitigen Antiprogestine charakterisiert war durch eine Substitution mit einem Kohlenstoff- oder einem Sauerstoffatom. Es gibt keine Berichte über die Wirkung eines Nitrosubstituenten oder eines verwandten Nitrosubstituenten wie eines Spironitrons an der 17&bgr;-Position in Steroiden, welche einen 11&bgr;-Aryl-Substituenten tragen. Diese Erfindung stellt eine Gruppe neuer 17&bgr;-Nitro-Steroide zur Verfügung, welche charakterisiert sind durch eine 11&bgr;-Substitution, insbesondere eine 11&bgr;-Aryl-Substitution. Es wurden sehr wenige 17&bgr;-Nitro-Steroide und keine mit einer 11&bgr;-Substitution in der allgemeinen chemischen Literatur oder in Patenten berichtet. Vgl. zum Beispiel Patchett, Arthur A.; Metuchen, Glen E.; Arth, Cranford und Hoffman, Frances G. Alkanoylthio- und Pyrazolandrostanderivate. US 3,094,521, 1963. Dieses Patent beschreibt eine Synthese von 17&bgr;-Nitro-Steroiden und deren Michael-Reaktion mit Methylacrylat, jedoch wurde keine biologische Aktivität im Zusammenhang mit den Nitroverbindungen berichtet.

Darüber hinaus stellt diese Erfindung eine Gruppe neuer 17,17-spirocyclischer Nitronsteroide zur Verfügung. Obwohl einige wenige 17,17-spirocyclische Nitronsteroide bekannt sind (vgl. Keana, John F.W.; Tamura, Toshinari; McMillen, Debra A. und Jost, Patricia C. Synthesis and characterization of a novel cholesterol nitroxide spin label. Application to the molecular organization of human high-density lipoprotein. J. Am. Chem. Soc. 103: 4904-4912 (1981)), wurden diese zur Entwicklung von Spinmarkierungen und nicht wegen ihrer biologischen Eigenschaften verwendet. Es wurden keine derartigen Verbindungen mit 11&bgr;-Aryl-Substituenten berichtet.

Trotz der klinischen Hoffnungen im Hinblick auf Antiprogestine, ab dem 1. Mai 1998, wurden keine Antiprogestinarzneimittel in den Vereinigten Staaten oder vielen anderen Ländern auf den Markt gebracht. Es ist lediglich ein Antiprogestinarzneimittel zugelassen und für die klinische Verwendung auf der ganzen Welt verfügbar, und dieses Arzneimittel, Mifepriston, wird hauptsächlich zum medizinischen Abbruch der Schwangerschaft verwendet. Es ist eine Anzahl an Faktoren für diese Situation verantwortlich, jedoch besteht bestimmt eine Notwendigkeit für neue Antiprogestinarzneimittel, die für die oben beschriebenen Zustände angewendet werden können. Demgemäß besteht auch eine Notwendigkeit für Antiprogestinverbindungen, welche eine höhere Spezifität aufzeigen.

Es ist daher der Zweck der vorliegenden Erfindung, neue und wirkungsvolle Progestinantagonisten (Antiprogestine) und gemischte oder partielle Progestinagonisten zur Verfügung zu stellen und auch Verfahren zu deren medizinischer Verwendung in Säugetieren, einschließlich dem Menschen, zur Verfügung zu stellen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung stellt eine Gruppe neuer 17&bgr;-Nitro-Steroide zur Verfügung, welche charakterisiert sind durch eine 11&bgr;-Substitution, insbesondere eine 11&bgr;-Aryl-Substitution. Darüber hinaus stellt diese Verbindung eine Gruppe neuer 17,17-spirocyclischer Nitronsteroide zur Verfügung. Die vorliegende Erfindung ist daher auf Verbindungen gerichtet, die ein Potential zur Verringerung von Nebeneffekten aufweisen und darüber hinaus eine starke Bindung an den Progestinrezeptor aufzeigen und eine starke Progestin-artige Aktivität oder Antiprogestin-artige Aktivität aufweisen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Eine vollständigere Erfassung der Erfindung und vieler der damit zusammenhängenden Vorteile wird auf einfache Weise erhalten, wenn diese besser verständlich wird durch Verweis auf die folgende ausführliche Beschreibung, im Zusammenhang mit den beiliegenden Zeichnungen, wobei:

1 die Herstellung von 17&bgr;-Nitro-substituierten Verbindungen darstellt;

2 die Herstellung von C17-spirocyclischen Nitronverbindungen darstellt; und

3 die Herstellung von Nitroalkinylverbindungen darstellt.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Steroidverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können die folgende Struktur I aufweisen:

worin

R1 (R2R3N(O)r)- ist, wobei r 0 oder 1 ist und R2 und R3 jeweils unabhängig H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder
ist, wobei q 0 oder 1 ist, Y -(CH2)m ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist,

oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist; und wobei die CH2-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; oder

R1 N-Imidazolyl-, N-Pyrrolyl-, Halo-, HO-, CF3SO2O-, C1-6-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-S(O)-, C1-6-Alkyl-S(O2)-, C1-6-Alkyl-CO-, C1-6-Alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, 2'-Furyl-, 3'-Furyl-, 2'-Thiophenyl-, 3'-Thiophenyl-, 2'-Pyridyl-, 3'-Pyridyl-, 4'-Pyridyl-, 2'-Thiazolyl-, 2'-N-Methylimidazolyl-, 5'-Pyrimidinyl-, C6H5-, H2C=CH-, C1-6-Alkyl- oder MeC(=CH2)- ist; und

R12 H oder Halo ist; oder

R1 und R12 zusammen einen Ring
bilden, wobei W CH2, CH, NH, N, O oder S ist und R4 H oder C1-6-Alkyl ist; und

X O oder NOR5 ist, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl oder Heteroaryl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

X (H, H), (H, OH), (H, OSi(C1-6-Alkyl)3) oder (H, OCOR5) ist, wobei R5 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder
ist, wobei Y -(CH2)m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist oder Z ein mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiertes Kohlenstoffatom ist;

R6 H, C1-6-Alkyl oder Halogen ist;

R7 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,

Steroidverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können eine cyclische Nitroneinheit der folgenden Struktur II umfassen:
worin

R1 (R2R3N(O)r)- ist, wobei r 0 oder 1 ist und R2 und R3 jeweils unabhängig H, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder
ist, wobei q 0 oder 1 ist, Y -(CH2)m ist, wobei m eine CH2 ganze Zahl von 0 bis 5 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist; und wobei die CH2-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; oder

R1 N-Imidazolyl-, N-Pyrrolyl-, Halo-, HO-, CF3SO2O-, C1-6-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-S(O)-, C1-6-Alkyl-S(O2)-, C1-6-Alkyl-CO-, C1-6-Alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, 2'-Furyl-, 3'-Furyl-, 2'-Thiophenyl-, 3'-Thiophenyl-, 2'-Pyridyl-, 3'-Pyridyl-, 4'-Pyridyl-, 2'-Thiazolyl-, 2'-N-Methylimidazolyl-, 5'-Pyrimidinyl-, C6H5-, H2C=CH-, C1-6-Alkyl- oder MeC(=CH2)- ist; und

R12 H oder Halo ist; oder

R1 und R12 zusammen einen Ring
bilden, wobei W CH2, CH, NH, N, O oder S ist und R4 H oder C1-6-Alkyl ist; und

X O oder NOR5 ist, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl oder Heteroaryl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

X (H, H), (H, OH), (H, OSi(C1-6-Alkyl)3) oder (H, OCOR5) ist, wobei R5 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder
ist, wobei Y -(CH2)m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist oder Z ein mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiertes Kohlenstoffatom ist;

R6 H, C1-6-Alkyl oder Halogen ist;

R8 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Die oben identifizierten Verbindungen der Formeln I und II schließen im Speziellen Verbindungen ein, welche am A-Ring an der Position 3 mit zwei Wasserstoffatomen substituiert sind. Man nimmt an, dass diese Verbindungen in vivo einer Oxidation zu der entsprechenden Carbonylverbindung unterliegen.

Innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff Heteroatom gleich Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Silicium oder Bor. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, und Halo bedeutet Fluoro, Chloro, Bromo oder Iodo. Aralkyl, Aralkenyl oder Aralkinyl bedeuten eine C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe, welche einen Arylsubstituenten trägt. Niederes Alkyl bedeutet eine C1-C4-Alkylgruppe. Heteroaryl bedeutet eine Einheit von 5 bis 12 Atomen, welche kein Wasserstoff sind, bestehend aus einer oder mehreren cyclischen Strukturen, die miteinander kondensiert oder verbunden sein können, die 1 bis 5 Heteroatome enthalten und die allgemein vom Fachmann als aromatischen Elektronencharakter aufweisend anerkannt sind.

Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl bedeuten eine C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C3-Alkinylgruppe, welche einen Heteroarylsubstituenten trägt.

"Gegebenenfalls substituiert" bedeutet unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenen und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Arylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder Heteroarylgruppen, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ferner mit einem oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenen substituiert sein können. Die Substitution kann direkt an CH2-Gruppen von cyclischen Aminheterozyklen stattfinden. Wenn es ihre Valenz erlaubt, können die Heteroatome entweder innerhalb der Kohlenstoffkette oder durch Bindung durch Einfach- oder Doppelbindungen substituiert sein. Es fallen zum Beispiel alle der folgenden Gruppierungen in diese Definition:

-CH2CH2C(=O)H, -CH2C(=O)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, CH3CH2CH2O-, -CH2CH2C(=O)NH2, CH3CH2C(=O)NH-, -CH2COOCH3, CH3CH2COO- und CF3CC-.

In allen Fällen, in denen es Valenz und sterische Betrachtungen erlauben, können Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylgruppen zusätzlich Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder verzweigte Ketten enthalten.

Die Gruppe R6 an C6, wie sie in den Strukturen I und II auftritt, kann entweder in der &agr;- oder &bgr;-Stellung vorliegen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Gruppe R6 in der &agr;-Stellung vor.

In einer anderen Ausführungsform kann die C11-&bgr;-Aryl-Gruppe ersetzt sein durch eine Pyridingruppe, die mit den wie zuvor beschriebenen Gruppen R1 und R12 substituiert ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Struktur I substituiert, wobei R1-Ph gleich 4-Aminophenyl, 4-(N-Methylamino)phenyl, 4-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 4-(N-Piperidino)phenyl, 4-(N-Pyrrolidino)phenyl, 4-(N-Morpholino)phenyl, 1-Methylindol-5-yl oder 1-Methyl-2,3-dihydroindol-5-yl) ist;

X O NOH oder NOCH3 ist;

R6 H, CH3, F oder Cl ist;

R7 H, Methyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 3-Propinyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Hydroxy-1-propenyl (E- oder Z-), 3,3,3-Trifluorpropin-1-yl, 3-Hydroxypropin-1-yl, (CH2)2COOCH3, (CH2)2COOC2H5, (CH2)2COOH3, CC-C6H5 oder CH2C6H5 ist.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Steroid der Struktur II wie folgt substituiert:

R1-Ph ist 4-Aminophenyl, 4-(N-Methylamino)phenyl, 4-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 4-(N-Piperidino)phenyl, 4-(N-Pyrrolidino)phenyl, 4-(N-Morpholino)phenyl, 1-Methylindol-5-yl oder 1-Methyl-2,3-dihydroindol-5-yl);

X ist O, NOH oder NOCH3;

R6 ist H, CH3, F oder Cl; und

R8 ist H, CH3 oder CH2C6H5.

Innerhalb des Kontexts der vorliegenden Erfindung können die einzelnen -CH2-Gruppen, welche R1 umfassen, und insbesondere die -CH2-Gruppen der Gruppen

(CH2)m, (CH2)n, (CH2)p wie oben beschrieben substituiert sein. Spezifische nichteinschränkende Beispiele umfassen die Verbindungen: 11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-(1-propinyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on; 3',4'-Dihydro-11&bgr;-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-5'-methyl-1'-oxospiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'(2'H)pyrrol]-3-on; 3',4'-Dihydro-11&bgr;-(4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-1'-oxospiro[estra-4,9-dien-17&bgr;, 2'(2'H)pyrrol]-3-on; 11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-(E-3-hydroxy-1-propenyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino(phenyl)-17&agr;-(E-3-hydroxy-1-propenyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on; 17&bgr;-Nitro-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)-17&agr;-propinylestra-4,9-dien-3-on; 3',4'-Dihydro-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)-5'-methyl-1'-oxospiro[estra-4,9-dien-17&bgr;, 2'(2'-H)pyrrol]-3-on und 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on.

Diejenigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche eine Aminogruppe an der C11-Phenylgruppe tragen, können demgemäß auch ein mit dem Amin gebildetes Salz umfassen. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt und umfassen Carboxylate, Sulfate, Phosphate und Halogenide.

Steroide mit einer Progestin-artigen Aktivität, Antiprogestin-artigen Aktivität und/oder Antiglucocorticoidaktivität finden Verwendung bei der Steuerung der Fruchtbarkeit beim Menschen und bei nichtmenschlichen Säugetieren wie Primaten, Haustieren und landwirtschaftlichen Tieren und bei der Behandlung von medizinischen Zuständen bei Tieren oder beim Menschen, bei denen diese Aktivitäten nützlich sind. Somit können sie brauchbar sein bei der Behandlung von Zuständen wie Fibroiden, dem Cushing Syndrom, Glaucoma, Endometriose, Zervixreifung vor der Geburt, einer Hormonersatztherapie, einem prämenstruellen Syndrom und Krebs, zusätzlich zu deren Verwendung bei der Kontrolle der Fruchtbarkeit und Fortpflanzung.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf eine Vielzahl an Verfahren verabreicht werden. Solche Produkte der Erfindung, die über die orale Route aktiv sind, können somit in Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, einschließlich sublingualer und intrabukkaler Tabletten, Weichgelatinekapseln, einschließlich Lösungen, die in Weichgelatinekapseln verwendet werden, wässrigen oder Ölsuspensionen, Emulsionen, Pillen, Pastillen, Tabletten, Siruppen oder Elixieren und dergleichen verabreicht werden. Produkte der Erfindung, die bei einer parenteralen Verabreichung aktiv sind, können verabreicht werden durch Depotinjektionen, Implantate, einschließlich SilasticTM und biologisch abbaubarer Implantate, intramuskuläre und intravenöse Injektionen.

Die Zusammensetzungen können durch ein beliebiges auf dem Gebiet der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekanntes Verfahren hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, färbenden Mitteln und Konservierungsmitteln. Tabletten, welche den aktiven Bestandteil in einer Mischung mit nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, welche zur Herstellung von Tabletten geeignet sind, enthalten, sind akzeptabel. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Sprengmittel wie Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel wie Stärke, Gelatine oder Akazia und Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können nichtbeschichtet sein oder können beschichtet werden durch bekannte Techniken, um den Zerfall und die Adsorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zur Verfügung zu stellen. Es kann zum Beispiel ein zeitverzögerndes Material wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs verwendet werden.

Zubereitungen für eine orale Anwendung können auch als Hartgelatinekapseln bereitgestellt werden, bei denen der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel vermischt ist, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als Weichgelatinekapseln, bei denen der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium wie Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl vermischt ist.

Wässrige Suspensionen der Erfindung enthalten die aktiven Materialien in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die geeignet sind zur Herstellung von wässrigen Suspensionen. Solche Hilfsstoffe umfassen ein Suspensionsmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi und Dispergier- oder Benetzungsmittel wie natürlich vorkommendes Phosphatid (z. B. Lecithin), ein Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit einer Fettsäure (z. B. Polyoxyethylenstearat), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol (z. B. Heptadecaethylenoxycetanol), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem partiellen Ester, der gewonnen wird aus einer Fettsäure und einem Hexitol (z. B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat), oder ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem partiellen Ester, der gewonnen wird aus einer Fettsäure und einem Hexitolanhydrid (z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat). Die wässrige Suspension kann auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe wie Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere färbende Mittel, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßstoffe wie Sucrose, Aspartam oder Saccharin enthalten. Ophthalmische Zubereitungen, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, werden hinsichtlich des osmotischen Drucks eingestellt.

Ölsuspensionen können zubereitet werden durch Suspendieren des aktiven Bestandteils in einem Speiseöl wie Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin. Die Ölsuspension kann ein Verdickungsmittel wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Es können Süßstoffe zugegeben werden, um eine genießbare orale Zubereitung zur Verfügung zu stellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.

Dispergierbare Pulver und Granalien der Erfindung, die geeignet sind zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser, können zubereitet werden aus den aktiven Bestandteilen in einer Mischung mit einem Dispergiermittel, Suspensionsmittel und/oder Benetzungsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Geeignete Dispergiermittel oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel werden beispielhaft durch die oben offenbarten angegeben. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süßstoffe, Geschmacksstoffe und färbende Mittel, können ebenfalls vorhanden sein.

Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Speiseöl wie Olivenöl oder Arachisöl, ein Mineralöl wie flüssiges Paraffin oder eine Mischung dieser sein. Geeignete Emulgatoren schließen natürlich vorkommende Gummis wie Akaziengummi und Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide wie Sojabohnenlecithin, Ester oder partielle Ester, die aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden gewonnen werden, wie Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser partiellen Ester mit Ethylenoxid wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat ein. Die Emulsion kann auch Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.

Sirupe und Elixiere können zubereitet werden mit Süßstoffen wie Glycerol, Sorbitol oder Sucrose. Solche Zubereitungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Geschmacksmittel oder ein färbendes Mittel enthalten.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können in der Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung wie einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölhaltigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, welche oben erwähnt wurden, zubereitet werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral akzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie eine Lösung von 1,3-Butandiol sein. Unter den akzeptablen Transportmitteln (Vehikel) und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser und Ringer-Lösung, ein isotonisches Natriumchlorid. Darüber hinaus können auf herkömmliche Weise steril fixierte Öle als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet werden. Zu diesem Zweck kann ein jedes mildes fixiertes Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Darüber hinaus können gleichermaßen Fettsäuren wie Oleinsäure bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen verwendet werden. Eine Sterilisierung kann durchgeführt werden durch herkömmliche Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt sind, wie eine aseptische Filtration, Bestrahlung oder endgültige Sterilisation (z. B. im Autoklaven).

Wässrige Zubereitungen (d. h. Öl-in-Wasser-Emulsionen, Sirupe, Elixiere und injizierbare Zubereitungen) können zubereitet werden, so dass der pH-Wert der optimalen Stabilität erreicht wird. Die Bestimmung des optimalen pH-Werts kann durchgeführt werden durch herkömmliche Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Zum Erhalt des pH-Werts der Zubereitung können auch geeignete Puffer verwendet werden.

Die Verbindungen dieser Erfindung können in der Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei üblichen Temperaturen fest ist, jedoch bei den Rektaltemperaturen flüssig wird und daher im Rektum zur Freisetzung des Arzneimittels schmilzt. Nichteinschränkende Beispiele solcher Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.

Sie können auch durch intranasale, intraokulare, intravaginale und intrarektale Routen verabreicht werden, welche Suppositorien, Insufflation, Pulver und Aerosolzubereitungen einschließen.

Produkte der Erfindungen, welche bevorzugt durch die topische Route verabreicht werden, können als Anwendungsstäbchen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Gele, Cremes, Salben, Pasten, Gele, Beschichtungen, Pulver und Aerosole verabreicht werden.

Produkte mit einer Antiglucocorticoidaktivität sind von besonderem Wert bei pathologischen Zuständen, die charakterisiert sind durch einen Überschuss an endogenem Glucocorticoid wie dem Cushing Syndrom, Hirsutismus und insbesondere im Zusammenhang mit dem adrenogenitalen Syndrom, Zuständen betreffend das Auge im Zusammenhang mit einem Überschuss an Glucocorticoid wie Glaukom, Stresssymptomen im Zusammenhang mit einem Überschuss an Glucocorticoidsekretion und dergleichen.

Produkte mit einer Progestin-artigen Aktivität sind von besonderem Wert als Progestinmittel, Ovulationsinhibitoren, Regulatoren der Menses, Verhütungsmittel, Mittel zur Synchronisation der Fruchtbarkeitsperioden bei Rindern, Endometriose und dergleichen. Wenn sie zum Zweck der Empfängnisverhütung verwendet werden, können sie geeignetermaßen mit östrogenen Mitteln wie zum Beispiel Ethinylestradiol oder Estradiolestern vermischt werden.

Produkte mit einer Antiprogestin-artigen Aktivität sind charakterisiert durch ein Antagonisieren der Wirkungen von Progestin. Als solches sind sie von besonderem Wert bei der Steuerung von hormonellen Unregelmäßigkeiten im Menstruationszyklus und zur Synchronisation der Fruchtbarkeitsperioden bei Rindern.

Die Verbindungen der Erfindung können zur Steuerung der Fruchtbarkeit während des gesamten Fortpflanzungszyklus verwendet werden. Sie sind von besonderem Wert als Verhütungsmittel nach dem Geschlechtsverkehr, um den Uterus abwehrend gegenüber einer Implantation zu machen, und als ein Verhütungsmittel, das einmal im Monat angewendet wird. Sie können im Zusammenhang mit Prostaglandinen, Oxytocica, Östrogenen und dergleichen verwendet werden.

Eine weitere bedeutende Anwendbarkeit für die Produkte der Erfindung liegt in ihrer Fähigkeit, das Wachstum von hormonabhängigen Krebsen zu verlangsamen. Solche Krebse schließen Nierenkrebs, Brustkrebs, endometrialen Krebs, Eierstockkrebs und Prostatakrebs ein, welche dadurch charakterisiert sind, dass sie Progesteronrezeptoren besitzen und man erwarten kann, dass sie auf die Produkte dieser Erfindung ansprechen. Andere Brauchbarkeiten von Antiprogestinmitteln schließen eine Behandlung einer fibrozystischen Erkrankung der Brust ein. Bestimmte Krebsarten und insbesondere Melanome können vorteilhaft auf eine Kortikoid/Antikortikoid-Therapie ansprechen.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können jeglichem warmblütigen Säugetier wie dem Menschen, Haustieren und landwirtschaftlichen Tieren verabreicht werden. Haustiere schließen Hunde, Katzen und dergleichen ein. Landwirtschaftliche Tiere schließen Kühe, Pferde, Schweine, Schafe, Ziegen und dergleichen ein.

Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit einem Trägermaterial zur Herstellung einer Einzeldosisform kombiniert werden kann, wird in Abhängigkeit von der behandelten Erkrankung, der Säugetierspezies und der speziellen Weise der Verabreichung variieren. Eine therapeutisch wirksame Menge kann bestimmt werden mittels Routineexperimenten und durch eine Analogie mit den Mengen, die zur Behandlung derselben Erkrankungszustände mit analogen Steroidverbindungen verwendet werden. Eine Einheitsdosis des Steroids kann zum Beispiel vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 1 g des aktiven Bestandteils enthalten. Eine weiter bevorzugte Einheitsdosis liegt zwischen 0,001 und 0,5 g. Für die spezifische Behandlung von Endometriose oder fibroiden Erscheinungen kann eine Menge von 0,01 bis 10 mg/kg an Körpergewicht, vorzugsweise von 0,1 bis 3 mg/kg verabreicht werden. Ähnliche Dosierungen können für andere therapeutische Zwecke dieser Verbindungen verwendet werden. Üblicherweise können die Verbindungen täglich 1- bis 4-mal pro Tag, vorzugsweise 1- bis 2-mal pro Tag verabreicht werden, jedoch können sie für Anwendungen wie zum Beispiel bei der Hormonersatztherapie in zyklischen Phasen verabreicht werden. Auf jeden Fall wird die Häufigkeit und der Zeitpunkt der Dosierung von solchen Faktoren abhängig sein wie der Halbwertszeit der spezifischen Verbindung im Körper, der Dosierungszubereitung und der Verabreichungsroute. Es ist jedoch verständlich, dass das spezifische Dosierungsniveau für einen beliebigen speziellen Patienten von einer Vielzahl an Faktoren abhängig sein wird, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung; des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts und einer Diät des zu behandelnden Patienten, der Zeit und Route der Verabreichung; der Ausscheidungsrate; anderer Arzneimittel, welche zuvor verabreicht wurden; und der Schwere der speziellen Erkrankung, für die diese Therapie gedacht ist, was dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet selbstverständlich erscheint.

Solche Verbindungen sind brauchbar bei der Behandlung von Endometriose, Uterusleiomyomen (Fibroiden) und bestimmten Krebs- und Tumorarten, bei der Hormonersatztherapie ebenso wie bei der Kontrolle verschiedener Schritte der Fortpflanzung und Fruchtbarkeit, wie der Empfängnisverhütung. Eine ausführlichere Beschreibung der potentiellen Anwendungen für solche Verbindungen wird gegeben in Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Herausgeber, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) and Other Antiprogestins, Committee on Antiprogestins: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, die dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Beispielhaft wird das folgende allgemeine Syntheseverfahren bereitgestellt.

Die Verbindungen dieser Erfindung können hergestellt werden gemäß den Verfahren, die in den Schemata A-C (1-3) dargestellt werden, wobei ausgegangen wird von 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]estra-5(10),9(11)dien-17-on (A-1). Diese Verbindung wird mittels einer Vielzahl an Verfahren umgewandelt zu dem 5(10)&agr;-Epoxid A-2, einschließlich einer bevorzugten Behandlung von A-1 mit H2O2, Hexafluoraceton und Na2HPO4 in CH2Cl2, und dann zu der 11&bgr;-Arylverbindung A-3 durch Behandeln mit einem Aryl-Grignard-Reagens, das mit einem Kupfer(I)-Salz, vorzugsweise CuCl, vermischt wird (siehe Teutsch, G. et al., Steroids 59: 22-26 (1994)). Eine Oximbildung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin ergibt die Verbindung A-4 mit ausgezeichneten Ausbeuten. Die Behandlung von A-4 mit N-Bromsuccinimid (NBS) ergibt eine 17-Brom-17-nitro-Zwischenverbindung, die geeignet reduziert wird durch Behandeln mit NaBH4 zu der 17-Nitroverbindung A-5.

Eine Michael (1,4)-Addition der Nitroverbindung in Gegenwart einer Base an &agr;,&bgr;-ungesättigte Ester (Verfahren von Patchett et al., J. Org. Chem., 27, 3822 (1962)) ergibt die entsprechenden Addukte A-6. Wenn zum Beispiel Methylacrylat oder Methylpropiolat als der ungesättigte Ester verwendet werden, wird das Addukt A-6 mit R7 gleich CH2CH2COOMe bzw. CH=CHCOOMe. Das Addukt mit Methylpropiolat ist hauptsächlich das E-Isomer. Verbindungen vom Typ A-5 oder A-6 können mit milder Säure (bevorzugt Trifluoressigsäure und Wasser in CH2Cl2) behandelt werden, um die Dienone A-8 zu bilden. Die Gruppe R7 in den Verbindungen des Typs A-6 kann anderen Umsetzungen unterzogen werden. Somit können die Estergruppen zu primären Alkoholen mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) reduziert werden, um zum Beispiel A-7 (R7 = CH2CH2CH2OH) bzw. A-7 (R7 = CH=CHCH2OH) zu ergeben. Eine Säurebehandlung, vorzugsweise mit Trifluoressigsäure und Wasser in CH2Cl2, führt zur Deketalisierung und Dehydratisierung zu den entsprechenden Dienonen A-8.

Wenn der aromatische Ring von A-4 Substituenten enthält, welche den Arylring speziell für einen elektrophilen Angriff empfänglich machen, wie zum Beispiel N-Dialkylamino oder N-Heterocycloalkyl, führt eine Behandlung mit NBS zur Bromierung an der ortho-Position des elektronengebenden Substituenten ebenso wie zur Umwandlung der 17-Brom-17-nitro-Verbindung. Das resultierende Arylbromid kann durch den Rest des Verfahrens hindurch getragen werden, oder das Arylbromin kann zu einer beliebigen Zeit durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden, bevor das Endprodukt A-8 erhalten wird, durch Behandeln der geeigneten Verbindung mit t-Butyllithium, gefolgt von einer Wasserstoffionenquelle (siehe zum Beispiel Kobrich und Buck, J. Amer. Chem. Soc., 103, 1412 (1970)). Wenn als Wasserstoffionenquelle Tritium- oder Deuteriumverbindungen verwendet werden, wird eine isotopenmarkierte Verbindung erhalten, welche bei Traceruntersuchungen brauchbar ist, wie zum Beispiel bei Studien hinsichtlich des Metabolismus, der Pharmakokinetiken oder der Rezeptorbindung.

Falls eine halogenierte Arylgruppe nicht erwünscht ist, dann verringert die Notwendigkeit des Ersatzes des Broms gegen Wasserstoff die Gesamtausbeute des Verfahrens. Eine der Entdeckungen dieser Erfindung ist es, dass, wenn R1 eine Aminogruppe ist, derart, dass R1-Ar ein tertiäres Amin ist, der Ar-Ring gegenüber einer Substitution deaktiviert werden kann, indem zuerst der Stickstoff zu einem tertiären Amin-N-oxid oxidiert wird.

Alternativ dazu und bevorzugterweise kann der Ring, wenn ein tertiärer Aminosubstituent am aromatischen Kern vorhanden ist, gegenüber einer Bromierung deaktiviert werden durch Umwandeln des tertiären Amins zu einem Aminoxid (A-4, R1 = R2N(O)-). Es kann eine Anzahl an auf dem Gebiet bekannten Oxidationsmitteln verwendet werden. Zum Beispiel ergibt Dimethyldioxiran ausgezeichnete Ausbeuten. Geringfügig geringere Ausbeuten werden erhalten durch eine Behandlung mit H2O2 und Hexafluoraceton, jedoch macht die Bequemlichkeit des letzteren Verfahrens dieses im Allgemeinen bevorzugt. Das Aminoxid wird nach der NBS-Umsetzung zurück zu dem Amin reduziert, indem die Reaktionsmischung einfach mit wässrigem Eisen(II)-sulfat, welches normalerweise bei der Aufarbeitung der NBS-Umsetzung verwendet wird, geschüttelt wird. Die resultierende 17-Brom-17-nitro-Verbindung wird dann durch NaBH4, wie zuvor erwähnt, zu der 17-Nitroverbindung reduziert. Im Fall von A-5 liegt der 17-Nitrosubstituent hauptsächlich in der 17&bgr;-Stellung vor, es können jedoch im nächsten Schritt sowohl die &agr;- als auch die &bgr;-Verbindung verwendet werden, da das bei der Michael-Umsetzung erzeugte Anion einfach äquilibriert und die Addition von ungesättigtem Ester von der &agr;-Seite des Moleküls stattfindet.

Wenn A-5 einer Michael-Addition zu einer &agr;,&bgr;-ungesättigten Carbonylverbindung, wie zum Beispiel dem in 2 gezeigten Methylvinylketon, unterzogen wird, kann das resultierende Carbonylprodukt B-1 reduziert und cyclisiert werden durch zum Beispiel eine Behandlung mit Zink und NH4Cl zur Bildung des Nitrons B-2 (siehe Verfahren von Bonnett et al., J. Chem. Soc., 2094-2102 (1959)). Wenn R12 in B-2 ein Brom ist, kann das Produkt reduziert werden zu B-2 (R12 = H) durch die zuvor beschriebene Behandlung mit t-Butyllithium. Eine Säurebehandlung der Ketale B-2 führt zu den Dienonen B-3. Wenn zum Beispiel das &agr;,&bgr;-ungesättigte Keton gleich Methylvinylketon ist, ist das resultierende Endprodukt gleich Methylnitron B-3 (R8 = CH3). Die Aldonitrone (B-2, R8 = H) werden vorzugsweise hergestellt durch Reduktion des Esters A-6 (R7 = CH2CH2COOR) zu dem Aldehyd (A-6, R7 = CH2CH2CHO) mit beschränktem DIBAL-H (siehe Verfahren von Miller et al., J. Org. Chem, 24, 627 (1959)), gefolgt von der Reduktion und Cyclisierung mit Zink/NH4Cl zu Nitron B-2 (R = H) und der Deketalisierung/Dehydratisierung zu dem Dienon B-3 (R8 = H).

In die Nitroverbindung A-5 können mittels Alkinylresten auch 17&agr;-Kohlenstoffsubstituenten eingebracht werden. Wenn zum Beispiel das Anion von A-5 in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Alkinylblei(IV)-triacetat-Verbindung behandelt wird (Verfahren von Pinhey, J.T. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 333 (1989)), wird die entsprechende 17&agr;-Alkinyl-17&bgr;-nitro-Verbindung C-1 (Schema C, 3) erhalten. Eine wie oben beschriebene Säurebehandlung führt zu den Dienonen C-2.

Indem diese Erfindung allgemein beschrieben wurde, kann ein weitergehenderes Verständnis erhalten werden durch Bezug auf bestimmte spezifische Beispiele, welche hierin lediglich zum Zweck der Veranschaulichung gegeben werden und, soweit nicht anderweitig spezifiziert, nicht als Einschränkung beabsichtigt sind.

Allgemeine Verfahren.

Soweit nicht anderweitig angegeben, wurden analysenreine Chemikalien aus handelsüblichen Quellen erhalten und wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Ether und Tetrahydrofuran (THF) wurden aus Natrium-Benzophenon-Ketyl unter Stickstoff frisch destilliert. Alle feuchtigkeits- und luftempfindlichen Umsetzungen und Reagenstransfers wurden unter trockenem Stickstoff oder Argon durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Platten mit EM Science precoated silica gel 60 F-254 durchgeführt. Die Verbindungen wurden normalerweise mittels UV-Licht (254 nm) oder p-Anisaldehyd-Spray sichtbar gemacht.

Die präparative Säulenchromatographie verwendete EM Science silica gel, 60 A (230-400 mesh). Die Lösungen wurden unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter Wasserstrahlpumpendruck bei Umgebungstemperatur konzentriert. Die Schmelzpunkte wurden mittels eines Mel-Temp II bestimmt und nicht korrigiert. Soweit nicht anderweitig angegeben, wurden die 1H-NMR-Spektren auf einem 250 MHz Bruker AC 250-Spektrometer in CDCl3 als Lösungsmittel mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard erhalten. Die chemischen Verschiebungen werden in den Einheiten ppm feldabwärts von TMS berichtet. Die Massenspektren wurden normalerweise durch Elektronenstoß bei 70 eV auf einem Hewlett Packard 5989A-Gerät erhalten. Die Elementaranalysen wurden durchgeführt von Atlantic Microlab Inc., Atlanta, GA.

Beispiel 1. Synthese von 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-Me2N, R7 = R12 = H)] 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)1-5&agr;,10&agr;-(oxido)estr-9(11)-en-17-on (A-2).

Zu einer Lösung von 32,0 g (102 mmol) an 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]estra-5(10),9(11)-dien-17-on in 192 ml an CH2Cl2 bei 0 °C wurde 7,04 ml (50,9 mmol) an Hexafluoracetontrihydrat (Lancaster Synthesis, Inc.) gegeben, gefolgt von 2,46 g (17,3 mmol) an Na2HPO4, und dann wurden 8,64 ml (153 mmol) an 50 % H2O2 tropfenweise zu der gründlich gerührten Mischung (oben liegender mechanischer Rührer) gegeben. Das gründliche Rühren wurde während 18 h fortgeführt, während welcher Zeit die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur stieg, und wurden dann 192 ml an gesättigtem wässrigem Na2S2O3 zugegeben. Nach einem Rühren während 20 min wurde die Mischung mit einer anderen Charge (32,0 g) vereinigt, die bis zu diesen Punkt identisch parallel hergestellt worden war. Die wässrige Schicht (Boden) wurde abgetrennt und dreimal mit 80 ml an EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit 240 ml an EtOAc verdünnt und zweimal mit 80 ml an gesättigtem wässrigem NaHCO3, zweimal mit 80 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der gelbe Feststoff (76,1 g) wurde mit 320 ml an Diethylether bei magnetischem Rühren während 12 h in einem geschlossenen Kolben zerrieben. Die resultierende weiße Aufschlämmung wurde mit drei anderen Chargen (3 × 32,0 g) die bis zu diesem Punkt identisch parallel (und proportional) vorbereitet worden waren, vereinigt, dann durch einen gesinterten Glastrichter mit grober Porosität filtriert, dreimal mit 40 ml Diethylether gespült und dann während 1,5 h trockengesaugt. Der resultierende weiße Filterkuchen wurde sanft zu einem feinen weißen Pulver geschabt und im Vakuum getrocknet, um Epoxid A-2 zu ergeben (89,5 g, 53 % Ausbeute).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 6,06 (br s, 1), 3,98-3,88 (m, 4), 2,52-2,44 (m, 2), 1,32-1,12 (m, 1), 0,88 (s, 3).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxyestr-9-en-17-on [A-3 (R1 = 4-Me2N-, R12 = H)].

Ein mit einem oben liegenden mechanischen Rührwerk ausgerüsteter und mit 11,6 g (475 mmol) an Magnesiumspänen beladener Kolben wurde unter einem Strom an trockenem Stickstoff flammengetrocknet. Nach einem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 400 ml an THF zugegeben, gefolgt von ein paar Kristallen an Iod, wodurch eine hellbraune Färbung verliehen wurde. Zu der gründlich gerührten Mischung wurden 35 ml einer Lösung von 91,4 g (457 mmol) an 4-Brom-N,N-dimethylanilin in 400 ml an THF gegeben. Nachdem man die Mischung während ca. 5 min unter Rückfluss erwärmt hat, verblasste die Farbe des Jods schnell auf farblos und lies man die Mischung ab diesem Zeitpunkt auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rest der Bromidlösung wurde tropfenweise über einem Zeitraum von 2 h zugegeben. Die Mischung wurde dann in einem Eiswasserbad während 1,8 h abgekühlt, dann wurde 18,1 g (183 mmol) an fein pulverisiertem CuCl in einer Portion zugegeben. Nachdem die Mischung gründlich während 60 s gerührt wurde, wurde über 25 s eine Lösung von 60,4 g (183 mmol) an A-2 in 453 ml an THF zugegeben (hineingegossen), wodurch ein voluminöser hellgelber Niederschlag gebildet wurde. Nach 15 Minuten wurden langsam 300 ml an gesättigtem wässrigem NH4Cl zugegeben, gefolgt von 755 ml an EtOAc. Nach einem Rühren während 10 Minuten wurde die wässrige Schicht abgetrennt und dreimal mit 300 ml an EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden acht Mal mit 300 ml Salzlösung (bis die Salzlösungswaschungen relativ schwach trüb waren) gewaschen, über MgSO4 getrocknet; filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das schwarze viskose Öl wurde in 30 ml an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (Elution des Anilinreagens-Nebenprodukts mit CH2Cl2, dann Elution des Produkts mit EtOAc) chromatographiert, um den Addukt A-3 (R1 = 4-Me2N-, R12 = H) zu ergeben (75,4 g, 91 % Ausbeute).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,06 (d, 2, J = 8,3 Hz), 6,64 (d, 2, J = 8,8 Hz), 4,37 (s, 1), 4,24 (d, 1, J = 7,3 Hz), 4,02-3,90 (m, 4), 2,91 (s, 6), 0,52 (s, 3).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxyestr-9-en-17-oxim [A-4 (R1 = 4-Me2N-, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 44,3 g (98,1 mmol) an Keton A-3 (R1 = 4-Me2N-, R12 = H) in 333 ml wasserfreiem Pyridin bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurden 11,3 g (162 mmol) an Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Nach einem Rühren während 17 h wurde 1,10 l an Wasser und 333 ml an EtOAc zugegeben. Nach einem Rühren während 10 Minuten wurde die wässrige Schicht abgetrennt und dreimal mit 160 ml an EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Schaum wurde dreimal wiederholt unter reduziertem Druck mit 160 ml Toluol bei 40 °C rotationsverdampft. Weiteres Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um somit einen braunen Schaum (48,4 g) zu ergeben, der laut 1H-NMR-Analyse frei von Pyridin war. Das Material konnte ohne weitere Reinigung verwendet werden.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 8,62 (br s, 1), 7,07 (d, 2, J = 9,4 Hz), 6,63 (d, 2, J = 9,0 Hz), 4,38 (s, 1), 4,22 (d, 1, J = 6,6 Hz), 4,03-3,88 (m, 4), 2,89 (s, 6), 0,56 (s, 3).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethyl-N-(oxy)amino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxyestr-9-en-17-oxim [A-4 (R1 = 4-Me2N(O)-, R12 = H).

Zu einer Lösung von 6,16 g (13,2 mmol) an A-4 (R1 = 4-Me2N-, R12 = H) in 26 ml an CH2Cl2 wurden bei 0 °C 0,92 ml (6,60 mmol) an Hexafluoracetontrihydrat gegeben. Unter kräftigem Rühren wurden 1,60 ml (27,7 mmol) an 50 % H2O2 tropfenweise zugegeben. Nach 5 h kräftigem Rühren bei 0 °C wurde die resultierende rote Mischung mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die Wasserschicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um Aminoxid A-4 (R1 = 4-Me2N(O)-, R12 = H) als einen weißen Feststoff zu ergeben (5,31 g, 83 % Ausbeute).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 11,01 (br s, 1), 7,89, 7,35 (ABq, 4, J = 8,7 Hz), 4,42 (br s, 1), 4,33 (d, 1, J = 6,9 Hz), 4,05-3,89 (m, 4), 3,65 (s, 3), 3,64 (s, 3), 2,61-1,01 (m, 18), 0,483 (s, 3).

17-Brom-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17-nitroestr-9-en.

Zu einer Lösung von 4,39 g (24,7 mmol) an NBS in 20 ml an 1,4-Dioxan und 20 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,47 g (24,7 mmol) an KHCO3 in 20 ml Wasser gegeben. Nach 5 min wurden 4,60 g (9,86 mmol) an Oxim A-4 (R1 = 4-Me2N(O)-, R12 = H) in 35 ml an 1,4-Dioxan und 20 ml Wasser über 5 min zugegeben, um eine lindgrün/gelbe Färbung zu ergeben, die allmählich zu gelb verblasste. Nach 16 h wurde frisch vorbereitetes gesättigtes wässriges FeSO4 (120 ml) zugegeben, was einen braunen Niederschlage erzeugte. Nach kräftigem Rühren während 15 min wurde die Mischung drei Mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden drei Mal mit frisch vorbereitetem, gesättigtem, wässrigem FeSO4, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um 17-Brom-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17-nitroestr-9-en als einen gelbbraunen Schaum zu ergeben (5,57 g), welches direkt in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17-nitroestr-9-en [A-5 (R1 = 4-Me2N-, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 5,57 g (9,61 mmol) des obigen 17-Brom-17-nitroalkohols in 102 ml THF und 20 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur 1,21 g (31,8 mmol) an NaBH4 in mehreren Portionen gegeben, wobei jedes Mal eine kräftige Gasentwicklung stattfand. Nach 2 h wurde vorsichtig eine Lösung von 7,01 g (101 mmol) an Nydroxylaminhydrochlorid in 175 ml Wasser zugegeben, gefolgt von einer Zugabe an EtOAc. Nach einem Rühren während 20 Minuten wurde die Mischung drei Mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden drei Mal mit Wasser, einmal mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, über Na2SO4 filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Schaum wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (50 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um das Nitrozwischenprodukt A-5 (R1 = 4-Me2N-, R12 = H) als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,39 g, 50 % Ausbeute für 3 Schritte).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,03, 6,63 (ABq, 4, J = 8,8 Hz), 4,39 (s, 1), 4,39-4,30 (m, 1), 4,23 (d, 1, J = 7,0 Hz), 4,02-3,93 (m, 4), 2,90 (s, 6), 0,372 (s, 3).

11&bgr;-[4-(N',N-Dimethylamino)phenyl]-17(3-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-Me2N, R7 = R12 = H)].

Zu einer kräftig gerührten Mischung von 300 mg (0,622 mmol) an Nitro-Zwischenprodukt A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = R12 = H), 10 ml CH2Cl2 und 0,56 ml Wasser wurden tropfenweise bei 0 °C 0,84 ml (10,9 mmol) an Trifluoressigsäure (TFA) gegeben. Nach kräftigem Rühren während 45 Minuten wurde die Mischung während 1,5 h mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden drei Mal mit gesättigtem wässrigem NaHCO3, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Eine Chromatographie über Silicagel (45 % EtOAc in Hexan) ergab A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = R12 = H) als einen gebrochen weißen Schaum (235 mg, 90 % Ausbeute). Zwei Triturationen einer Probe von diesem Material mit Methanol und ein Konzentrieren der resultierenden Methanollösungen ergaben eine Probe mit > 97% Reinheit (nach HPLC-Analyse).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,00, 6,64 (ABq, 4, J = 8,6 Hz), 5,77 (s, 1), 4,42-4,33 (m, 2), 2,91 (s, 6), 0,446 (s, 3).

MS m/z (relative Intensität) 420 (M+, 27), 121 (100).

Analyse: Berechnet für C26H32N2O3·0,25 H2O: C, 73,47; H, 7,71; N, 6,59.

Gefunden: C, 73,11; H, 7,61; N, 6,55.

Beispiel 2. Synthese von 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-Me2N, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H)] 11&bgr;-[3-Brom-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17-nitroestr-9-en [A-5 (R1 = 4-Me2N-, R12 = 3-Br).

Zu einer kräftig gerührten Suspension von 1,28 g an fein pulverisiertem N-Bromsuccinimid in 5 ml Wasser und 5 ml Dioxan wurde eine Lösung von 1,07 g an Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser gegeben. Zu der resultierenden Suspension wurden 1,28 g an Oxim A-4 gegeben (R1 = 4-Me2N-, R12 = H) in 10 ml Dioxan gegeben. Die resultierende Suspension wurde während zwei Tage gerührt und am Ende ein Öl abgetrennt. Es wurde Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ether. Die Etherschicht wurde mit Wasser, gefolgt von einer verdünnten Eisen(II) sulfatlösung gewaschen und unter reduziertem Druck konzentrierte. Das Rohprodukt wurde in 18 ml an THF und 3,5 ml an Wasser gelöst. Über einen Zeitraum von 15 Minuten wurde Natriumborhydrid (350 mg) zugegeben. Nach einem Rühren während einer Stunde bei Raumtemperatur wurde eine zusätzliche Menge von 150 mg an Borhydrid zugegeben. Die Umsetzung wurde für weitere 1,5 h gerührt und dann mit Hydroxylaminhydrochlorid in Wasser auf pH 7 gebracht. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert, die Etherschicht gewaschenen, getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,3 g an Rohprodukt zu ergeben. Dieses Material wurde über Silicagel unter Verwendung von 2:1 Hexan-Ethylacetat chromatographiert, um 325 mg A-5 (R1 = 4-Me2N-, R12 = 3-Br) als weißen Feststoff zu ergeben (47 % Ausbeute).

IR 3680, 3005, 2860, 1595, 1535, 1412,1379, 1345, 1109, 836 cm–1;

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 0,38 (s, 3, C18 H), 2,91 (s, 6, N(CH3)2), 3,99 (m, 4, O (CH2)2O), 4,12 (d, 1, C11&agr; H), 4,31 (t, 1, C17&agr; H), 4,42 (s, 1, C5 OH), 6,88-7,37 (m, 3, ArH).

11&bgr;-[3-Brom-17&agr;-(2-carbomethoxyethyl)-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)2COOMe, R12 = 3-Br).

Zu einer Suspension von 1,5 g der Nitroverbindung A-5 (R1 = 4-Me2N-, R12 = 3-Br) in 8,0 ml t-Butanol und 15 ml Methylacrylat wurden 1,5 ml Triton B gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann gequenscht, indem man sie in eiskaltes Wasser goss. Dieses wurde dreimal mit Ether extrahiert, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um 1,2 g (88 % Ausbeute) an A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)2COOMe, R12 = 3-Br) zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3); &dgr; 7,36 (s, 1, ArN), 6,95 (d, 1, J = 8,4 Hz, ArH), 7,09 (d, 1, J = 8,4 Hz, C5 ArH), 4,36 (s, 1, C5 OH), 4,29 (d, 1, J = 6,5 Hz, C11&agr; H), 3,95 (m, 4, (OCH2)2), 3,68 (s, 3, CO2CH3), 2,90 (s, 6, N(CH3)2), 0,39 (s, 3, C18 H).

11&bgr;-[3-Brom-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-7 (R1 = Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = 3-Br)].

Zu einer Lösung von 1,14 mg (1,75 mmol) an A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)2COOMe, R12 = 3-Br) in 6,3 ml Toluol wurden tropfenweise bei Raumtemperatur 5,23 ml einer 1 M Lösung an Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Hexan gegeben. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 45 °C und wurde für zusätzliche 2 h nach Zugabe bei dieser Temperatur gehalten. Die Umsetzung wurde gequenscht, indem man 0,63 ml an Methanol in 0,93 ml an Toluol, gefolgt von 0,26 ml an Wasser und 0,27 ml an Methanol zugab. Die Mischung wurde während 30 min gerührt und dann durch Celite filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 5 % Aceton in Dichlormethan als Eluent gereinigt, um 945 mg (87 % Ausbeute) an A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = 3-Br) zu ergeben.

1H-NMR (CDCl3) &dgr; 0,39 (s, 3, C18 H), 2,76 (s, 6, N(CH3)2), 3,61-3,68 (m, 2, CH2OH), 3,95 (m, 4, O(CH2)2O), 4,28 (d,1, 11&agr; H, 4,42 (s, 1, C5 OH), 6,88-7,37 (m, 3, ArH).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3,3-(1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-7 (R1 = Me2N-, R7= -(CH2)3OH, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 615 mg (1,09 mmol) an A-7 (R1 = Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = 3-Br), gelöst in 50 ml an THF bei –78 °C, wurden bei –78 °C unter einer inerten Atmosphäre über einem Zeitraum von 30 Minuten 3,0 ml 1,7 M t-Butyllithium gegeben. Dies resultierte in einer hellgelben Lösung, die bei –78 °C während 10-15 min gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequenscht, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gefolgt von Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert, im Vakuum konzentrierte und das Rohprodukt über Silicagel mit 10:3:2 Hexan-EtOAc-Et2O chromatographiert, um 270 mg (49 % Ausbeute) an reinem A-7 (R1 = Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3); &dgr; 7,00 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 6,59 (d, 2, J = 8,8 Hz, ArH), 4,37 (s, 1, C5 OH), 4,25 (d, 1, J = 6,3 Hz, C11&agr; H), 3,88-3,98 (m, 4, (OCH2)2), 3,49-3,70 (m, 2, CH2OH), 2,88 (s, 6, N(CH3)2), 0,34 (s, 3, C18 H).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&bgr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H)].

Eine Lösung von 270 mg (0,5 mmol) an A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) in 25 ml an CH2Cl2 wurde auf 0 °C gekühlt. Zu dieser wurden tropfenweise 0,5 ml an Wasser, gefolgt von 1,5 ml an TFA gegeben. Die Reaktionsmischung wurde hellgelb. Nach einem Rühren während 1 h bei 0 °C wurde die Umsetzung mit gesättigter NaHCO3 gequenscht und mit 200 ml an CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die CH2Cl2-Schicht wurde filtriert, konzentrierte und der Rückstand über Silicagel unter Verwendung 10 % Aceton in CH2Cl2 chromatographiert, um 167 mg (70 % Ausbeute) des gewünschten Dienons A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) zu ergeben. Es wurde unter Verwendung von 80 % Methanolwasser eine präparative HPLC-Reinigung über einer YMC C-18 Umkehrphasensäule verwendet, um mehr als 97 % reines Material zu erhalten:

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 6,99 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 6,63 (d, 2, J = 8,9 Hz, ArH), 5,77 (s, 1, C4 H), 4,40 (d, 1, J = 6,5 Hz, C11&agr; H), 3,63-3,74 (m, 2, CH2OH), 2,90 (s, 6, N(CH3)2), 0,45 (s, 3, C18 H);

Massenspektrum: m/z (relative Intensität) 478 (14), 428 (27), 147 (8), 121 (100), 91 (10);

Exakte Masse: Berechnet für C29H38N2O4: 478,2831.

Gefunden: 478,2837;

Analyse: Berechnet für C29H38N2O4·H2O: C, 70,13; H, 8,12; N, 5,64.

Gefunden: C, 69,72; H, 8,01; N, 5,00.

Beispiel 3. Alternative Synthese von 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H)] 17&agr;-(2-Carbomethoxyethyl)-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)2COOMe, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 1,5 g (0,047 mmol) an A-5 (R1 = 4-Me2N-, R12 = H) in 8,3 ml t-Butanol wurden 16,5 ml Methylacrylat gegeben. Dazu wurden dann 1,5 ml einer Lösung von Triton B in Methanol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 2 h gerührt und dann in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gefolgt von Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel mit 2:1 Hexan-Ethylacetat als Eluent chromatographiert, um 1,56 g (88 % Ausbeute) an A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)2COOMe, R12 = H) zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3); &dgr; 0,39 (s, 3, C18 H), 2,90 (s, 6, N(CH3)2), 3,68 (s, 3, CO2CH3), 3,95 (m, 4, O(CH2)2), 4,29 (d, 1, C11&agr; H, 4,36 (s, 1, C5 OH), 6,63 (d, 2, ArH), 7,03 (d, 2, ArH).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&agr;- (3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H)].

Zu 83 mg (0,147 mmol) an A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)2COOMe, R12 = H), gelöst in 3 ml Toluol und unter einer Atmosphäre von Stickstoff gehalten, wurden tropfenweise 0,44 ml einer 1 M Lösung von DIBAL-H in Hexan gegeben. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf ungefähr 45 °C. Die Reaktionsmischung wurde während 2 h auf 45 °C gehalten. Die Umsetzung wurde gequenscht, indem man 0,2 ml Methanol in 0,5 ml an Toluol zugab, gefolgt von der Zugabe von 0,1 ml an Wasser in 0,3 ml an Methanol. Dieses wurde dann durch Celite filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel unter Verwendung von 5 % Aceton in Dichlormethan chromatographiert, um 70 mg an weißem Feststoff zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 0,39 (s, 3, C18 H), 2,86 (s, 6, N(CH3)2), 3,61-3,64 (m, 2, CH2OH), 3,95 (m, 4, O(CH2)2), 4,28 (d, 1, C11&agr; H, 4,42 (s, 1, C5 OH), 6,63 (d, 2, ArH), 7,03 (d, 2, ArH).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 70 mg (0,12 mol) an A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) in 1 ml Aceton wurde bei –10 °C eine katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Umsetzung wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und für weitere 3 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gequenscht, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel mit 5 % Aceton in Dichlormethan als Eluent chromatographiert, um 35 mg an A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) bei ungefähr 50 % Ausbeute zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3); wie in Beispiel 2 gezeigt.

Beispiel 4. Synthese von 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&agr;-[1-&bgr;-hydroxy)-propenyl]-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on (A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = HOCH2CH=CH-, R12 = H)]. 11&bgr;-[3-Brom-17&agr;-(2-(E)-carbomethoxyethenyl)-3,3-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = (E)-CH=CHCOOMe, R12 = 3-Br)].

Eine Lösung von 3,14 g (5,6 mmol) an A-5 (R1 = 4-Me2N-, R12 = 3-Br), 1,632 g (28,0 mmol) an KF und 1,821 g (5,6 mmol) an n-Bu4NBr in 12,5 ml an DMSO wurde während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden tropfenweise 1,0 ml (11,2 mmol) an Methylpropiolat zugegeben und die Lösung während 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert, konzentrierte und das Rohprodukt über Silicagel unter Verwendung von 1:1 Hexan-Ethylacetat chromatographiert, um 2,02 g an reinem E-Isomer, 0,6 g an reinem Z-Isomer und 0,40 g einer Mischung aus Isomeren in einem Gesamtausbeute an A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7= -CH=CHCOOMe, R12 = H) von 85 % zu ergeben.

Das E-Isomer weist die folgenden spektralen Daten auf:

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,36 (d, 1, J = 15,9 Hz, CH=CHCO2Me), 7,35 (s, 1, ArH), 7,08 (d, 1, J = 8,6 Hz, ArH), 6,96 (d, 1, J = 8,6 Hz, ArH), 5,87 (d, 1, J = 15,9 Hz, CH=CHCO2Me), 4,46 (s, 1, C5 OH), 4,21 (d, 1, J = 7,0 Hz, C11&agr; H, 3,93-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 3,80 (s, 3, CO2CH3), 2,76 (s, 6, N(CH3)2), 0,49 (s, 3, C18 H).

Das Z-Isomer weist die folgenden spektralen Daten auf:

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,32 (s, 1, ArH), 7,05 (d, 1, J = 8,6 Hz, ArH), 6,94 (d, 1, J = 8,2 Hz, ArH), 6,58 (d, 1, J = 12,7 Hz, CH=CHCO2Me), 6,05 (d, 1, J = 12,3 Hz, CH=CHCO2Me), 4,46 (s, 1, C5 OH), 4,31 (d, 1, J = 7,0 Hz, C11&agr; H, 3,96-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 3,68 (s, 3, CO2CH3), 2,75 (s, 6, N(CH3)2), 0,44 (s, 3, C18 H).

11&bgr;-[3-Brom-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&agr;-[(E)-1-(3-hydroxy)propenyl]-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = (E)-CH=CHCH2OH, R12 = 3-Br)].

Zu einer Lösung von 2,025 g (3,14 mmol) an A-6 (R1 = 4-Me2N-, R7 = (E)-CH=CHCOOMe, R12 = 3-Br), gelöst in 25 ml an CH2Cl2 und unter einer Atmosphäre von Stickstoff bei 78 °C gehalten, wurden tropfenweise 12,96 ml einer 1 M Lösung von DIBAL-H in Hexan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und während 1 h gerührt. Die Umsetzung wurde gequenscht, indem man 5 ml Methanol und dann eine gesättigte Lösung von Rochelle-Salz und Ethylacetat zugab. Diese Mischung wurde gerührt bis kein Niederschlag mehr zu sehen war. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und das Rohprodukt über Silicagel unter Verwendung von 5 % Aceton in Dichlormethan chromatographiert, um 1,40 g (72 % Ausbeute) des Alkohols A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = (E)-CH=CHCH2OH, R12 = 3-Br) zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,36 (s, 1, ArH), 7,08 (d, 1, J = 8,4 Hz, ArH), 6,95 (d, 1, J = 8,2 Hz, ArH), 6,58 (d, 1, J = 15,9 Hz, CH=CHCH2OH), 5,80 (dt, 1, J1 = 4,37 Hz, J2 = 15,5 Hz, CH=CHCH2OH), 4,49 (s, 1, C5 OH), 4,20-4,26 (br d, 3, CH2OH, C11&agr; H), 3,92-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 3,68 (s, 3, CO2CH3), 2,75 (s, 6, N(CH3)2), 0,46 (s, 3, C18 H).

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&agr;-[(E)-1-(3-hydroxy)propenyl]-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = (E)-CH=CHCH2OH, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 1,40 g (2,27 mmol) an A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = (E)-CH=CHCH2OH, R12 = 3-Br), gelöst in 100 ml an THF bei –78 °C unter Argon, wurden bei –78 °C über 10 min 5,5 ml einer 1,7 M Lösung von t-Butyllithium gegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequenscht, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde dann filtriert, im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,04 (d, 2, J = 8,8 Hz, ArH), 6,64 (d, 2, J = 8,8 Hz, ArH), 6,58 (d, 1, J = 15,9 Hz, CH=CHCH2OH), 5,80 (dt 1, J1 = 4,7 Hz, J2 = 15,5 Hz, CH=CHCH2OH), 4,45 (s, 1, C5 OH), 4,27 (d, 2, J = 4,0 Hz, CH2OH), 4,27 (d, 1, J = 7,4 Hz, C11&agr; H), 3,90-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 2,90 (s, 6, N(CH3)2), 0,46 (s, 3, C18 H.

11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&agr;-[(E)-1-(3-hydroxy)propenyl]-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on, [A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = (E)-CH=CHCH2OH, R12 = H)].

Eine Lösung von 1,08 g (0,5 mmol) an rohem A-7 (R1 = 4-Me2N-, R7 = (E)-CH=CHCH2OH, R12 = H) in 25 ml an CH2Cl2 wurde auf 0 °C gekühlt. Dazu wurde tropfenweise 1,0 ml an Wasser und dann 5,0 ml an TFA gegeben. Die Reaktionsmischung wurde hellgelb. Nach einem Rühren während 1 h bei 0 °C wurde die Umsetzung mit gesättigter NaHCO3 gequenscht und mit 250 ml an CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert, konzentriert und das Rohprodukt über Silicagel unter Verwendung von 10 % Aceton in CH2Cl2 chromatographiert, um 515 mg des gewünschten Dienons A-8 (R1 = 4-Me2N-, R7 = (E)-CH=CHCH2OH R12 = H) mit 50 % Ausbeute zu ergeben. Eine präparative HPLC-Reinigung wurde auf einer YMC C-18 Umkehrphasensäule unter Verwendung von 80 % Methanolwasser durchgeführt, um mehr als 97 % reines Material zu erhalten:

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 6,99 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 6,64 (d, 2, J = 8,8 Hz, ArH), 6,30 (d, 1, J = 16,0 Hz, CH=CHCH2OH), 5,83 (dt, 1, J1 = 4,7 Hz, J2 = 15,5 Hz, CH=CHCH2OH), 5,76 (s, 1, C4 H), 4,34-4,28 (br d, 3, CH2OH, C11&agr; H, 2,90 (s, 6, N(CH3)2), 0,53 (s, 3, C18 H);

Massenspektrum: m/z (relative Intensität) 476(9), 429(16), 415(18), 143(17), 121(100);

Exakte Masse: Berechnet für C29H38N2O4: 478,2831. Gefunden: 478,2837;

Analyse: Berechnet für C29H38N2O4·0,25 H2O: C, 73,54; H, 7,99; N, 5,62.

Gefunden: C, 73,31; H, 8,31; N, 4,96.

Beispiel 5. Synthese von 11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-CH3C(O)-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H)]. 4-Bromacetophenonethylenketal.

Eine gut gerührte Mischung aus 25,0 g (126 mmol) an p-Bromacetophenon, 70,0 ml (1,26 mol) an Ethylenglycol und 2,38 g (12,5 mmol) an p-TsOH in 350 ml Toluol wurde in einer Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluss erwärmt. Nach 22 h lies man die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, wurde vorsichtig gesättigtes wässriges NaHCO3 zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Feststoff wurde im Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet, um 4-Bromacetophenonethylenketal (30,2 g, 99 % Ausbeute) als einen gebrochen weißen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,46 (m, 2), 7,36 (m, 2), 4,03 (m, 2), 3,77 (m, 2), 1,63 (s, 3).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11&bgr;-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxyestr-9-en-17-on [A-3 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R12 = H].

Zu einer Mischung von 1,09 g (44,7 mmol) an Magnesiumspänen und 50 ml an THF unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur wurden 15 ml einer Lösung von 9,44 g (38,8 mmol) an 4-Bromacetophenonethylenketal in 100 ml an THF gegeben. Die resultierende Mischung wurde sanft erwärmt bis eine grün/gelbe Färbung beobachtet wurde (ca. 15 min), wobei zu diesem Zeitpunkt die restliche Arylbromidlösung tropfenweise über einen Zeitraum von 10 min ohne zusätzliches externes Erwärmen zugegeben wurde. Nach 2 h wurde die resultierende olivgrüne Suspension auf zwischen –10 °C und –13 °C gekühlt, und wurden dann 851 mg (8,60 mmol) an CuCl in einer Portion zugegeben, 15 s später gefolgt von einer Lösung von 2,85 g (8,60 mmol) an 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;,10&agr;-(oxido)estr-9(11)-en-17-on (A-2) in 25 ml an THF, gefolgt von einem Spülen mit 5 ml an THF. Nach 20 Minuten wurde die resultierende klare gelbe Mischung mit gesättigtem wässrigem NH4Cl gequenscht und auf Umgebungstemperatur erwärmt. Es wurden Ether und Wasser zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Feststoff wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (Hexan-Ether, 1:22 bis 100 % Ether) chromatographiert, um das 1,4-Addukt A-3 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R12 = H) (3,45 g, 81 % Ausbeute) als einen weißen schaumigen Feststoff zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,35, 7,19 (ABq, 4; J = 8,3 Hz), 4,39 (s, 1), 4,32.(d, 1, J = 7,4 Hz), 4,03-3,77 (m, 8), 1,64 (s, 3), 0,47 (s, 3).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11(3-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxyestr-9-en-17-oxim [A-4 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R12 = H)].

Zu einer Mischung von 3,45 g (6,97 mmol) an Keton A-3 (R1 = 4-CH3C (OCH2)2-, R12 = H) und 557 mg (8,02 mmol) an Hydroxylaminhydrochlorid unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur wurden 25 ml wasserfreies Pyridin und dann 2,5 h später, 242 mg (3,49 mmol) an zusätzlichem Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Nach 12 h wurde die Reaktionsmischung in 250 ml Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende weiße Feststoff wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (14 % Me2CO in CH2Cl2) chromatographiert, um das Oxim A-4 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R12 = H) (2,97 g, 84 % Ausbeute) als einen weißen festen Schaum zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,34, 7,19 (ABq, 4, J = 8,4 Hz), 6,95 (br s, 1), 4,38 (s, 1), 4,30 (d, 1, J = 6,8 Hz), 4,05-3,77 (m, 4), 1,64 (s, 3), 0,51 (s. 3).

17-Brom-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11&bgr;-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxy-17-nitroestr-9-en.

Zu einer kräftig gerührten Mischung aus 523 mg (2,94 mmol) an NBS in 1,7 ml Wasser und 1,7 ml Dioxan bei Umgebungstemperatur wurde eine Lösung von 295 mg (2,94 mmol) an KHCO3 in 1,7 ml Wasser gegeben. Zu der resultierenden Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 500 mg (0,981 mmol) an Oxim A-4 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R12 = H) in 3,4 ml Dioxan gegeben, gefolgt von einem Spülen 0,4 ml Dioxan, was eine leicht lindgrüne Färbung ergab. Nach kräftigem Rühren während 17 h wurde die resultierende gebrochen weiße Mischung mit Ether und Wasser verdünnt, dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden einmal mit Wasser, drei Mal mit 50 % gesättigter wässriger FeSO4-Lösung, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Ohne übermäßige Verzögerung wurde der resultierende glasig gelbe Schaum in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (50 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um die gewünschte aber sehr labile 17-Brom-17-nitro-Verbindung (437 mg, 74 % Ausbeute) als einen weißen festen Schaum zu ergeben.

IR (CCl4) n 3500, 1548 cm–1;

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,35, 7,17 (ABq, 4, J = 8,3 Hz), 4,43 (s, 1), 4,39 (d, 1, J = 7,2 Hz), 4,08-3,75 (m, 8), 3,32 (m, 1). 1,63 (s, 3). 0,45 (s, 3).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11(3-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxy-17-nitroestr-9-en [A-5 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R12 = H)],

Zu einer Lösung von 200 mg (0,331 mmol) der oben beschriebenen 17-Nitro-17-bromalkohol-Verbindung in 3,4 ml an THF und 0,6 ml Wasser bei Umgebungstemperatur wurden 39,0 mg (1,03 mmol) an NaBH4 in einer Portion gegeben, wodurch sich eine kräftig exotherme Umsetzung ergab. Nach 1,4 h wurden 11,0 mg (0,30 mmol) an zusätzlichem NaBH4 zugegeben. Nach 2,6 h wurde das Reaktionsmischungsvolumen durch die Zugabe von Ether verdoppelt, und es wurde tropfenweise eine Lösung von 228 mg (3,28 mmol) an Hydroxylaminhydrochlorid in 6 ml Wasser über 4 min zu der kräftig gerührten Reaktionsmischung gegeben. Nach einem Rühren während 5 Minuten wurde die Mischung mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser, gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Schaum wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (50 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um den debromierten Nitroalkohol A-5 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R12 = H) (152 mg, 87 % Ausbeute) als einen weißen flaumigen Feststoff zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,34, 7,16 (ABq, 4, J = 8,3 Hz), 4,41 (s, 1), 4,38-4,31 (m, 2), 4,02-3,72 (m, 4), 2,74 (d, 1, J = 13 Hz), 1,63 (s, 3), 0,32 (s, 3).

17&agr;-(2-Carbomethoxyethyl)-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11&bgr;-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R7 = -(CH2)2COOMe, R12 = H)].

Zu einer Mischung von 146 mg (0,278 mmol) an Nitroalkohol A-5 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R12 = H) in 0,80 ml t-BuOH und 1,51 ml (16,7 mmol) an Methylacrylat bei Umgebungstemperatur wurde tropfenweise 0,16 ml (0,35 mmol) an 40 %-w/w Triton B in Methanol gegeben, was eine homogene leicht gelbe Reaktionslösung ergab. Nach 1 h wurden Ether und gesättigte wässrige NH4Cl-Lösung zugegeben und die Mischung mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser dann mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende gebrochen weiße Feststoff wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (70 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um den Methylester A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R7 = -(CH2)2COOMe, R12 = H) (142 mg, 84 % Ausbeute) als einen weißen schaumigen Feststoff zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,34, 7,16 (ABq, 4, J = 8,1 Hz), 4,37 (br s, 2), 4,01-3,74 (m, 4), 3,69 (s, 3), 1,62 (s, 3), 0,33 (s, 3).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11&bgr;-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxy-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-7 (R1 = CH3C(OCH2)2-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H].

Zu einer Lösung von 142 mg (0,232 mmol) an Ester A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R7= -(CH2)2COOMe, R12 = H) in 2,3 ml an THF bei –78 °C unter Stickstoff wurde tropfenweise 0,80 ml (0,80 mmol) an 1,0 M DIBAL-H in Hexan gegeben. Nach 1,25 h, wurde gesättigtes wässriges Rochelle-Salz zugegeben und man lies die Mischung sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte bis die resultierende Emulsion sich klärte (ca. 1,5 h). Es wurden Ether und Wasser zugegeben, und die resultierende Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um gemäß einer 1H-NMR-Analyse eine Mischung des Ausgangsesters A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R7 = -(CH2)2COOMe, R12 = H) und des Zwischenproduktaldehyds als einen weißen öligen Feststoff (141 mg) zu ergeben.

Zu der obigen Rohproduktmischung (141 mg) in 2,3 ml an THF bei –78 °C unter Stickstoff wurden tropfenweise 1,20 ml (1,20 mmol) an 1,0 M DIBAL-H in Hexan gegeben. Nach 45 Minuten wurde die Reaktionsmischung während 15 min auf 0 °C während 15 min erwärmt, dann ernaut auf –78 °C gekühlt und mit gesättigtem wässrigem Rochelle-Salz gequenscht und dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und gerührt. Die resultierende weiße Mischung wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten weißen organischen Lösungen wurden mit Salzlösung, gesättigtem wässrigem Rochelle-Salz, Wasser, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um einen weißen Feststoff (74 mg) zu ergeben. Nach einem Stehen lassen während ca. 2 h waren die vereinigten wässrigen Schichten klar geworden und wurden mit EtOAc erneut extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um einen weißen Feststoff (54 mg) zu ergeben. Die beiden Rohprodukte wurden in einer minimalen Menge an CH2Cl2 vereinigt und über Silicagel (90 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um das Diol A-7 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) (98 mg, 73 % Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,34, 7,16 (ABq, 4, J = 8,2 Hz), 4,37 (m, 2), 4,02-3,66 (m, 10), 2,83 (m, 1), 2,60 (d, 1, J = 13 Hz), 1,63 (s, 3), 0,33 (s, 3).

11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-CH3CO-, R7=-(CH2)3OH, R12 = H).

Zu einer gut gerührten Mischung von 67,0 mg (0,115 mmol) aus Diol A-7 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H), 3,0 ml CH2Cl2 und 0,05 ml an H2O bei 0 °C wurden tropfenweise 0,50 ml an TFA gegeben, was eine gelbe Färbung bewirkte. Nach 15 min wurde gesättigtes wässriges NaHCO3 zugegeben, die Schichten abgetrennt und die wässrige Schicht drei Mal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (85 EtOAc in Hexan) chromatographiert, um A-8 zu ergeben (R1 = 4-CH3CO-. R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) (47,2 mg, 86 % Ausbeute).

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) &dgr; 7,87, 7,28 (ABq, 4, J = 8,3 Hz), 5,80 (s, 1), 4,51 (d, 1, J = 7,1 Hz), 3,72 (m. 1). 3,62 (m, 1), 2,86 (t, 1, J = 13,4 Hz). 2,72 (m, 2), 2,60 (m, 2). 2,56 (s, 3), 2,55-2,51 (m, 1), 2,46-2,26 (m, 5), 2,09-2,04 (m. 1), 1,96-1,90 (m, 1). 1,84-1,74 (m. 2), 1,70-1,61 (m, 3), 1,53-1,42 (m, 2), 1,21-1,14 (m. 1), 0,39 (s, 3).

Beispiel 6. Synthese von E- und Z-11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-[1-(3-hydroxy)-propenyl]-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-CH3CO-, R7 = HOCH2CH=CH-, R12 = H)] 17&agr;-[(E)-2-Carbomethoxyethenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11&bgr;-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (E)-MeCOOCH=CH-, R12 = H)] und 17&agr;-((Z)-2-Carbomethoxyethenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11&bgr;-[4-11,1-11,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (Z)-MeCOOCH=CH-, R12 = H)].

Zu einer Mischung aus 2000 mg (3,80 mmol) der Nitroverbindung A-5 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R12 = H), 2,45 g (7,61 mmol) an Bu4NBr, 1,10 g (19,0 mmol) an KF und 10 ml an DMSO in einem flammengetrockneten Kolben unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurden 0,68 ml (7,61 mmol) an Methylpropiolat gegeben. Nach 1,5 h wurden die Seiten des Kolbens mit zusätzlichen 3 ml an DMSO gespült. Nach 2,5 h wurden EtOAc und H2O zugegeben und die wässrige Schicht abgetrennt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende braune schaumige Feststoff wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (60 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um eine 3:1 Mischung aus A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R7 = (E)-MeCOOCH=CH-, R12 = H) und A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R7 = (Z)-MeCOOCH=CH-, R12 = H) (2,13 g, 92 %) zu ergeben. Eine Chromatographie bei mittlerem Druck (MPLC) über Silicagel (Aufbringung mit einer minimalen Menge an CH2Cl2, Elution mit 32:67:1. THF-Hexan-MeOH) ergab reines A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (E)-MeCOOCH=CH-, R12 = H) (1,104 g) und zwei Mischungen aus A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (E)-MeCOOCH=CH-, R12 = H) und A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (Z)-MeCOOCH=CH-, R12 = H) (142 mg mit ca. 1:1 bzw. 304 mg mit 13:87). Zwei Umkristallisationen der 304 mg, 13:87 Mischung aus 32:67:1 THF-Hexan-MeOH ergab reines A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (Z)-MeCOOCH=CH-, R12 = H) (200 mg).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (E)-MeCOOCH=CH-, R12 = H) &dgr; 7,35, 7,16 (ABq, 4, J = 8,2 Hz), 7,36 (d, 1, J = 16 Hz), 5,86 (d, 1, J = 16 Hz), 4,44 (s, 1), 4,30 (d, 1, J = 7,5 Hz), 4,05-3,72 (m, 8), 3,81 (s, 3), 2,95 (m, 1), 2,67 (d, 1, J = 13 Hz), 1,63 (s, 3), 0,43 (s, 3); A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (Z)-MeCOOCH=CH-, R12 = H) &dgr; 7,33, 7,13 (ABq. 4. J = 8,2 Hz), 6,60 (d, 1, J = 13 Hz), 5,99 (d, 1, J = 13 Hz), 4,44 (s, 1), 4,39 (br s, 1), 4,06-3,68 (m, 8), 3,68 (s, 3), 3,34 (m, 1), 1,62 (s, 3), 0,38 (s, 3).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11&bgr;-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxy-17&agr;-[(E)-1-(3-hydroxy)propenyl]-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-7 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R7 = (E)-HOCH2CH=CH-, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 557 mg (0,914 mmol) des Esters A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (E)-MeCOOCH=CH-, R12 = H) in 9,2 ml an THF bei –78 °C unter Stickstoff wurden tropfenweise 4,6 ml (4,57 mmol) an 1,0 M DIBAL-H in Hexan gegeben. Nach 35 min, wurde die Lösung während 30 min auf 0 °C während 30 min erwärmt, dann wieder auf –78 °C gekühlt und mit gesättigtem Rochelles-Salz gequenscht und auf Raumtemperatur erwärmt und während 12 h gerührt. Die resultierende klare Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und die wässrige Schicht abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende weiße Feststoff wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (EtOAc) chromatographiert, um den Allylalkohol A-7 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (E)-HOCH2CH=CH-, R12 = H) zu ergeben (464 mg, 87 %).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,33. 7,16 (ABq, 4. J = 8,1 Hz). 6,26 (d. 1.J = 16 Hz), 5,80 (dt, 1, J = 16, 4,7 Hz), 5,02 (s, 1), 4,47 (m, 2), 4,13-3,75 (8H, m), 2,85 (m, 1). 2,65 (d, 1, J = 13 Hz). 1,63 (s. 3), 0,40 (s, 3).

11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-[(Z)-1-(3-hydroxy)propenyl]-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-CH3CO-, R7 = (Z)-HOCH2CH=CH-, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 200 mg (0,328 mmol) an Ester A-6 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (E)-MeCOOCH=CH-, R12 = H) in 6,6 ml an THF bei –78 °C unter Stickstoff wurden tropfenweise 1,7 ml (1,64 mmol) an 1,0 M DIBAL-H in Hexan gegeben. Die Lösung wurde dann während 30 min auf 0 °C erwärmt, dann wieder auf –78 °C gekühlt und mit gesättigtem wässrigem Rochelle-Salz gequenscht. Man lies die resultierende Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte während 12 h. Die resultierende klare Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Eine Chromatographie des Rückstandes auf Silicagel (EtOAc) ergab den Allylalkohol A-7 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R7 = (Z)-HOCH2CH=CH-, R12 = H). Das Produkt wurde in 7,8 ml CH2Cl2 und 0,14 ml an H2O suspendiert, auf 0 °C gekühlt und es wurden tropfenweise 1,3 ml an TFA zu der kräftig gerührten Mischung gegeben. Nach 20 Minuten wurde gesättigte, wässrige NaHCO3-Lösung zugegeben und die Mischung kräftig während 20 min gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wurde zweimal in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (80 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um das Dienonalkenol A-8 (R1 = 4-CH3CO-, R7 = (2) HOCH2CH=CH-, R12 = H) zu ergeben (78 mg, 50 % Ausbeute, zwei Schritte).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,88, 7,28 (ABq, 4, J = 7,5 Hz), 6,00 (d, 1, J = 13 Hz), 5,88-5,78 (m, 2), 4,51 (d. 1, J = 7,5 Hz), 4,15-4,08 (m, 2), 3,14 (m, 1), 2,58 (s, 3), 0,41 (s, 3).

11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-[(E)-1-(3-hydroxy)propenyl]-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-CH3CO-, R7 = (E)-HOCH2CH=CH, R12 = H)].

Zu einer kräftig gerührten Mischung aus 464 mg (0,798 mmol) an Diol A-7 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R7 = (E)-HOCH2CH=CH-, R12 = H), 19 ml an CH2Cl2 und 0,35 ml an H2O bei 0 °C wurden tropfenweise 3,25 ml an TFA gegeben, was eine gelbe Färbung verursachte. Nach 15 Minuten wurde langsam gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung zugegeben und die resultierende Mischung während 20 Minuten bei 0 °C kräftig gerührt und danach die wässrige Schicht abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in einer minimalen Menge an CH2Cl2 aufgenommen und über Silicagel (80 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um die Zielverbindung A-8 (R1 = 4-CH3CO-, R7 = (E)-HOCH2CH=CH-, R12 = H) bereitzustellen (313 mg, 82 %).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,88. 7,28 (ABq, 4, J = 8,4 Hz), 6,29 (d, 1, J = 16 Hz), 5,91-5,80 (m, 2), 4,44 (d, 1, J = 7,5 Hz), 4,30 (d, 2, J = 3,1 Hz), 2,90 (m, 1), 2,57 (s, 3), 0,47 (s, 3).

Beispiel 7. Synthese von 17&agr;-(3-Hydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(methylsulfinyl)phenyl]-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-CH3S(O)-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H)] und 17&agr;-(3-Hydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(methylthio)phenyl]-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-CH3S-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H)] 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-11&bgr;-[4-(methylthio)phenyl)]estr-9-en-17-on [A-3 (R1 = 4-CH3S-, R12 = H)].

Ein mit Rührstab, Rückflusskühler, Zugabetrichter und einem Einlass und Auslass für trockenem Stickstoff ausgerüsteter Kolben wurde mit 2,27 g (93,1 mmol) an Mg-Spänen gefüllt, und der Apparat dann unter einem Strom von trockenem Stickstoff flammengetrocknet. Nach einem Kühlen auf Raumtemperatur unter einem Strom von trockenem Stickstoff wurde der Rest des Protokolls unter einem statischen Druck von trockenem Stickstoff und bei Raumtemperatur durchgeführt. Zu den Magnesiumspänen wurde 100 ml an THF gegeben, dann wurden 10 ml einer Lösung von 18,2 g (89,5 mmol) an 4-Bromthioanisol in 100 ml an THF schnell zugegeben, was innerhalb weniger Minuten eine Initiierung des Grignardreagens bewirkte. Die restliche 4-Bromthioanisol-Lösung wurde dann tropfenweise über einen Zeitraum von 1,5 h zugegeben. Nach 30 min wurden 3,54 g (35,8 mmol) an CuCl-Pulver bei gründlichem Rühren zugegeben und 45 s später wurde dann schnell eine Lösung von 11,8 g (35,8 mmol) an Epoxid A-2 in 100 ml an THF zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung vorsichtig mit einem Überschuss an gesättigter wässrige NH4Cl-Lösung bei Raumtemperatur gequenscht. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden drei Mal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende braune ölig Feststoff (22,6 g) wurde über Silicagel (60 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um den Thioether A-3 (R1 = 4-CH3S-, R12 = H) als einen weißen Feststoff (14,0 g, 86 % Ausbeute) zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,14 (s, 4), 4,38 (s, 1), 4,28 (d, 1, J = 7,2 Hz), 4,02-3,90 (m, 4), 2,46 (s, 3), 0,498 (s, 3).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-11&bgr;-[4-(methylthio)phenyl]estr-9-en-17-oxim [A-4 (R1 = 4-CH3S-, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 15,2 g (33,4 mmol) des Ketons A-3 (R1 = 4-CH3S-, R12 = N) in 120 ml wasserfreiem Pyridin bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurden 3,83 g (55,2 mmol) an H2NOH·HCl gegeben. Nach 25 h wurde die Lösung in 500 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde drei Mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden drei Mal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Drei Mal hintereinander wurde der Rückstand mit Toluol verdünnt, dann unter reduziertem Druck eingedampft (um Pyridin zu entfernen). Eine Chromatographie über Silicagel (70 EtOAc in Hexan) ergab das Oxim A-4 (R1 = 4-CH3S-, R12 = H) (15,3 g, 98 % Ausbeute) als einen weißen Schaum.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 8,18 (br s, 1), 7,14 (s, 4), 4,38 (s, 1), 4,26 (d, 1, J = 6,9 Hz), 4,08-3,89 (m, 4), 2,46 (s, 3), 0,539 (s, 3).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-11&bgr;-(4-(methylsulfinyl)phenyl]-17-nitroestr-9-en [A-5 (R1 = 4-CH3S(O)-, R12 = H).

Zu einer Lösung von 21,0 g (118 mmol) an NBS in 80 ml an 1,4-Dioxan und 80 ml Wasser bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 11,8 g (118 mmol) an KHCO3 in 80 ml Wasser gegeben. Nach 5 min wurde über einem Zeitraum von 5 min eine Lösung von 15,8 g (33,7 mmol) an Oxim A-4 (R1 = 4-CH3S-, R12 = H) in 120 ml 1,4-Dioxan und 80 ml Wasser zugegeben, was eine hell lindgrüne Färbung ergab, die allmählich zu gelb verblasste. Nach 20 h wurden frisch vorbereitetes, gesättigtes, wässriges FeSO4 (1000 ml) und EtOAc zugegeben. Die Mischung wurde durch ein Pad aus Celite 545 filtriert, das mit EtOAc gespült wurde. Die resultierende grüne wässrige Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit frisch vorbereiteter gesättigter wässriger FeSO4-Lösung, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um das rohe 17-Nitro-17-Brom Zwischenprodukt (21,6 g) als einen gelben Schaum zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,56, 7,40 (Abq, 4, J = 8,1 Hz), 4,44 (br s, 2), 4,30-3,93 (m, 4), 3,32 (m, 1), 2,72 (s, 3), 0,454 (s, 3).

MS m/z (relative Intensität) 563 (M+, 3), 561 (M+, 2), 483 (17), 467 (20), 334 (31) 99 (100).

Zu diesem Rohprodukt in 300 ml THF und 60 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur portionsweise vorsichtig 4,33 g (144 mmol) an NaBH4 über ca. 30 Minuten gegeben. Nach 1,5 h bei Raumtemperatur wurde vorsichtig eine Lösung von 24,6 g (353 mmol) an H2NOH·HCl in 500 ml Wasser zugegeben. Nach 10 Minuten kräftigem Rühren wurde die Mischung drei Mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um das Nitrozwischenprodukt A-5 (R1 = 4-CH3S(O)-, R12 = H) zu ergeben [15,8 g, 94 % Ausbeute (nach DC-Analyse sehr rein)]. In einem vorausgegangenem Verfahren in geringerem Maßstab (75 mg) ergab eine Chromatographie über Silicagel (4 % MeOH in EtOAc) 49,2 mg (76 % Ausbeute) des Nitrozwischenprodukts A-5 (R1 = 4-CH3S(O)-, R12 = H).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,50 (dd, 2. J = 3,0, 8,4 Hz), 7,33 (d, 2. J = 8,3 Hz), 4,36-4,31 (m, 3), 3,97-3,87 (m, 4), 2,66 (s, 3). 0,271 (s. 3).

MS m/z (relative Intensität) 501 (M+, 18), 483 (50), 466 (32), 380 (39), 99 (100).

17&agr;-(2-Carbomethoxyethyl)-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-11&bgr;-[4-(methylsulfinyl)phenyl]-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-6 (R1 = 4-CH3S(O)-, R7 = -(CH2)2COOMe, R1 = H)].

Zu einer Mischung aus 1,00 g (1,99 mmol) an Nitrosulfoxid A-5 (R1 = 4-CH3S(O)-, R12 = H) in 5,80 ml t-BuOH und 11,0 ml (122 mmol) an Methylacrylat bei Raumtemperatur wurden tropfenweise 1,15 ml (2,51 mmol) an 40 % w/w Triton B in Methanol gegeben, was eine homogene leicht gelbe Reaktionslösung ergab. Nach 3 h wurden gesättigte wässrige NH4Cl-Lösung und EtOAc zugegeben und die Mischung drei Mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die resultierende leicht gelbe Flüssigkeit war drei Mal hintereinander mit Toluol azeotropiert, was ein gelbes viskoses Öl ergab (1,29 g). Das Öl wurde in der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.

1H-NMR &dgr; 7,55 (dd, 2, J = 3,0, 8,4 Hz), 7,38 (d, 2, J = 8,3 Hz), 4,43 (d, 1, J = 7,2 Hz), 4,39 (s, 1), 4,03-3,96 (m, 4), 2,69 (s, 3), 2,71 (d, 3, J = 1,2 Hz), 0,336 (s, 3, C18 H).

3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(methylthio)phenyl)]-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-7 (R1 = 4-CH3S-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H)] und 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(methylsulfinyl)phenyl)-17&bgr;-nitroestr-9-en [A-7 R1 = 4-CH3S(O)-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H).

Zu einer Lösung von 1,29 g (1,99 mmol angenommen) an Methylester A-6 (R1 = 4-CH3S(O)-, R7 = -(CH2)2COOMe, R12 = H) in 25,0 ml an THF bei –78 °C wurden tropfenweise 12,0 ml (12,0 mmol) an 1,0 M DIBAL-H in Hexan gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Ganze während 1 h auf 0 °C erwärmt, wobei danach eine DC-Analyse den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials und die Anwesenheit zweier neuer Verbindungen zeigte. Es wurden gesättigtes wässriges Rochelle-Salz und EtOAc zugegeben und die resultierende trübe Mischung bei Raumtemperatur während 8 h gerührt, um somit eine klare Mischung zu ergeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Eine Chromatographie (2,5 % MeOH in EtOAc bie 5,0 % MeOH in EtOAc) ergab das Sulfiddiol A-7 (R1 = 4-CH3S-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) (397 mg, 37 % Ausbeute für zwei Schritte) als einen weißen Schaum und das Sulfoxiddiol A-7 (R1 = 4-CH3S(O)-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) (310 mg, 28 % Ausbeute für zwei Schritte) als einen weißen Schaum.

1H-NMR: Daten für das Sulfide A-7 (R1 = 4-CH3S-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) &dgr; 7,13 (s, 4, ArH), 4,40 (s, 1, C5 OH), 4,32 (d, 1, J = 5,0 Hz, C11 H), 4,02-3,90 (m, 4, [OCH2]2), 3,58 (m, 2, CH2OH), 2,83 (m, 1), 2,44 (s, 3, SCH3), 0,362 (s, 3, C18 H).

Daten für das Sulfoxide A-7 (R1 = 4-CH3S(O)-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) &dgr; 7,57 (dd, 2, J = 2,2, 8,5 Hz). 7,36 (d, 2, J = 8,3 Hz), 5,81 (s, 1), 4,52 (d, 1, J = 6,7 Hz), 3,71-3,62 (m, 4), 2,72 (s, 3), 0,395 (s, 3, C18 H).

17&agr;-(3-Hydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(methylthio)phenyl]-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-CH3S-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H)].

Zu einer kräftig gerührten Mischung aus 397 mg (0,727 mmol) an Sulfiddiol A-7 (R1 = 4-CH3S-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H), 32,0 ml CH2Cl2 und 0,67 ml Wasser bei 0 °C wurden 0,89 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach 3 h wurde gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur während 8 h gerührt. Die Mischung wurde drei Mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (75 % EtOAc in Hexan). Eine Sammlung der Fraktionen, die gemäß einer analytischen HPLC eine Reinheit von > 97% aufwiesen, ergab die Verbindung A-8 (R1 = 4-CH3S-, R7 = -(CH2)3OH. R12 = H) (186 mg, 53 % Ausbeute) als einen weißen Schaum.

1H-NMR &dgr; 7,16 (d, 2. J = 8,5 Hz, ArH), 7,08 (d, 2, J = 8,5 Hz, ArH), 5,78 (s, 1, vinyl H), 4,43 (d, 1, J = 6,5 Hz, C11 H), 3,69-3,59 (m. 2. CH2OH), 2,44 (s, 3, SCH3), 0,427 (s, 3 C18 H).

17&agr;-(3-Nydroxypropyl)-11&bgr;-[4-(methylsulfinyl)phenyl]-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [A-8 (R1 = 4-CH3S(O)-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H)].

Zu einer kräftig gerührten Mischung aus 310 mg (0,552 mmol) an Sulfoxiddiol A-7 (R1 = 4-CH3S(O)-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H), 25,0 ml an CH2Cl2 und 0:51 ml an Wasser bei 0 °C wurden 0,67 ml Trifluoressigsäure gegeben. Nach 3 h wurde gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur während 8 h gerührt. Die Mischung wurde drei Mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (6 % MeOH in EtOAc). Eine Sammlung der Fraktionen, die gemäß einer analytischen HPLC eine Reinheit von > 97% aufwiesen, ergab die Verbindung A-8 (R1- = 4-CH3S(O)-, R7 = -(CH2)3OH, R12 = H) (175 mg, 63 % Ausbeute) als einen weißen Schaum.

1H-NMR &dgr; 7,57, 7,35 (ABq, 4, J = 7,7 Hz), 5,81 (s, 1), 4,56 (d, 1, J = 6,7 Hz), 3,75-3,55 (m, 2), 2,72 (s, 3), 0,393 (s, 3. C18 H).

Beispiel 8. Synthese von 11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-3',4'-dihydro-5'-methyl-1'-oxospiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol]-3-on [B-3 (R1 = 4-CH3CO-, R8 = CH3, R12 = H)] 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11&bgr;-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitro-17&agr;-(3-oxobutyl)estr-9-en [B-1 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R8 = CH3, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 2,4 g (4,5 mmol) an A-5 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2, R12 = H) in 10 ml an DMSO wurden 1,3 g (22,5 mmol) an KF und 1,45 g (4,5 mmol) an n-Bu4NBr gegeben und die Mischung während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurden tropfenweise 0,5 ml (9,0 mmol) an Methylvinylketon gegeben und das Rühren während einer weiteren Stunde fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde dann filtriert, konzentrierte und das Rohprodukt unter Verwendung von 5:5:1 Methylenchlorid-Hexan-Aceton über Silicagel chromatographiert, um 2,45 g (88 % Ausbeute) an B-1 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R8 = CH3, R12 = H) zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz CDCl3) &dgr; 0,33 (s, 3, C18H), 1,64 (s, 3, PhC(OCH2CH2O)CH3), 2,18 (s, 3, COCH3), 3,74-4,01 (m, 8, (OCH2)2), 4,37 (d, 1, C11&agr; H), 4,34 (s, 1, C5 OH). 7,15 (d, 2. J = 8,1 Hz, ArH), 7,34 (d, 2, J = 8,3 Hz, ArH).

3',4'-Dihydro-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-11(3-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxy-5'-methyl-1'-oxo-spiro[estr-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol]-9-en [B-2 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R8 = CH3, R12 = H)],

Zu einer Lösung von 1,5 g (2,52 mmol) an B-1 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R8 q= CH3, R12 = H) in 10 ml 50 %igem wässrigem Ethanol und 5,0 ml an THF wurden 263 mg Ammoniumchlorid und 1,3 g an Zinkstaub gegeben. Die Reaktionsmischung wurde während 24 h gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel chromatographiert, wobei zuerst mit 5:5:1 Hexan-Methylenchlorid-Aceton und dann mit 5:5:1 Hexan-Methylenchlorid-Methanol eluiert wurde, um 1,13 g (80 % Ausbeute) an B-2 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R8 = CH3, R12 = H) zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz CDCl3) &dgr; 0,56 (s, 3, C18 H), 1,64 (s, 3, PhC(OCH2CH2O)CH3), 2,21 (s, 3, ON=C-CH3), 3,68-4,02 (m, 8, (OCH2)2), 4,35 (d, 1, C11&agr; H), 5,01 (s, 1, OH), 7,10 (d, 2, J = 8,3 Hz, ArH), 7,31 (d, 2, J = 8,3 Hz, ArH).

11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-3',4'-dihydro-5'-methyl-1'-oxo-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol]-3-on [B-3 (R1 = 4-CH3CO-, R8 = CH3, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 300 mg an B-2 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R8 = CH3, R12 = H) in 5 ml an CH2Cl2 wurden 1,0 ml Trifluoressigsäure (TFA) bei 0 °C gegeben und man lies die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gequenscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser, gefolgt von Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert, um 255 mg an Rohprodukt zu ergeben, das unter Verwendung von 5:5:1 Hexan-Methylenchlorid-Methanol über Silicagel chromatographiert wurde, um 177 mg an reiner Verbindung zu ergeben, die die folgenden spektralen Daten aufwies:

1H-NMR (250 MHz CDCl3) &dgr; 0,64 (s, 3, C18 H), 2,17 (s, 3, ON=C-CH3), 2,59 (s, 3, PhCOCH3), 4,44 (d, 1, C11&agr; H), 5,81 (s, 1, C4 H), 7,23 (d, 2, J = 8,3 Hz, ArH), 7,87 (d, 2, J = 8,4 Hz, ArH).

MS m/z 457 (M+), 441, 371, 324. 204. 96, 83.

Beispiel 9. Synthese von 3',4'-Dihydro-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-5'-methyl-1'-oxo-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol]-3-on [B-3 (R1 = 4-Me2N-, R8 = CH3, R12 = H)] 11&bgr;-[3-Brom-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-17&agr;-(3-oxobutyl)-3,3-[1,2-ethandiylbis-(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitroestr-9-en [B-1 (R1 = 4-Me2N-, R8 = CH3, R12 = 3-Br).

Zu einer Lösung von 1,51 g (2,69 mmol) an A-5 (R1 = 4-Me2N-, R12 = 3-Br) in 5 ml an DMSO wurden 785 mg (13,45 mmol) an KF und 876 mg (2,69 mmol) an n-Bu4NBr gegeben und die Mischung während 30 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurden tropfenweise 0,27 ml (5,38 mmol) an Methylvinylketon gegeben und die Lösung während einer Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde filtriert, konzentriert und das Rohprodukt unter Verwendung von 5:5:1 Methylenchlorid-Hexan-Aceton über Silicagel chromatographiert, um 1,49 g (88 % Ausbeute) an B-1 (R1 = 4-Me2N-, R8 = CH3, R12 = 3-Br) zu ergeben.

IR (Lösung, CDCl3) 3485, 2935, 2775, 1707, 1528, 1481, 1437, 1349, 1131, 965, 935, 826 cm–1;

1H-NMR (250 MHz CDCl3) &dgr; 0,39 (s, 3, C18 H), 2,14 (s, 3, COCH3), 2,75 (s, 6, N(CH3)2), 3,91-4,06 (m, 4, (OCH2)2), 4,33 (d, 1, C11&agr; H). 4,39 (s. 1, C5 OH). 6,95 (d, 1, J = 8,4 Hz, ArH), 7,09 (d, 1, J = 8,5 Hz, ArH), 7,36 (s, 1, ArH).

11&bgr;-[3-Brom-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3',4'-dihydro-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-5'-methyl-1'-oxo-spiro[estr-9-en-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol] [B-2 (R1 = 4-Me2N-, R8 = CH3, R12 = 3-Br)].

Es wurde eine Lösung des Ketons B-1 (R1 = Me2N-, R8 = CH3, R12 = 3-Br) (1,1. g, 1,599 mmol) in 5,0 ml 50 %igem wässrigem Ethanol und 2,5 ml an THF hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 65 mg (1,2 mmol) an NH4Cl und 325 mg (4,9 mmol) an Zinkstaub gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und weitere 325 mg Zn und 65 mg Ammoniumchlorid zugegeben und das Rühren während 8 h fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel chromatographiert, wobei man mit 7:3:0,3 Methylenchlorid-Hexan-Methanol eluiert, um 600 mg (61 % Ausbeute) an reinem B-2 (R1 = Me2N-, R8 = CH3, R12 = 3-Br) zu ergeben.

IR (Lösung, CDCl3); 3490, 2936, 2775, 1588, 1481, 1447, 1382, 1214, 966, 887 cm–1;

1H-NMR (250 MHz CDCl3) &dgr; 7,34 (s, 1, ArH), 7,00 (d, 1, J = 8,0 Hz, 6,95 (d, 1, J = 8,5 Hz, ArH), 4,39 (s, 1, C5 OH), 4,21 (br d, 1, C11&agr; H), 3,93-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 2,74 (s, 6, N(CH3)2), 2,14 (s, 3, ON=C-CH3), 0,61 (s, 3, C18 H).

3',4'-Dihydro-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-5'-methyl-1'-oxo-spiro[estr-9-en-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol] [B-2 (R1 = 4-Me2N-, R8 = CH3, R12 = H)].

Das Arylbromid B-2 (R1 = Me2N-, R8 = CH3, R12 = 3-Br) (466 mg, 0,77 mmol) wurde in 50 ml an THF gelöst und unter Argon auf –78 °C gehalten. Dazu wurden tropfenweise 1,9 ml t-BuLi (1,7 M in Pentan) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Umsetzung während 10 Minuten gerührt und bei –78 °C mit Methanol (5 ml), gefolgt von gesättigter NH4Cl-Lösung gequenscht. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und konzentriert, um 398 mg an B-2 (R1 = Me2N-, R8 = CH3, R12 = H) zu ergeben, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

IR (Lösung, CDCl3) 3490, 2950. 2800, 1608, 1516, 1436, 1345, 1216, 943, 840 cm–1;

1H-NMR (250 MHz CDCl3) &dgr; 7,00 (d, 2. J = 8,7 Hz, ArH), 6,62 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 4,39 (s, 1, C5 OH), 4,21 (d, 1, J = 5,9 Hz, C11&agr; H), 3,90-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 2,89 (s, 6, N (CH3)2), 2,13 (s. 3, ON=C-CH3), 0,61 (s, 3, C18 H).

3',4'-Dihydro-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-5'-methyl-1'-oxo-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol])-3-on [B-3 (R1 = 4-Me2N-, R8 = CH3, R12 = H).

Zu einer Lösung von 398 mg (0,76 mmol) an B-2 (R1 = Me2N-, R8 = CH3, R12 = H) in 40 ml an CH2Cl2 wurden 2 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurden tropfenweise ungefähr 4 ml an TFA gegeben. Die Umsetzung wurde bei 0 °C während 1 h gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequenscht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die CH2Cl2-Schicht wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel unter Verwendung von 7:3:0,3 Methylenchlorid-Hexan-Methanol als Eluent chromatographiert, um 251 mg an reinem B-3 (R1 = Me2N-, R8 = CH3, R12 = H) zu ergeben. Eine weitere Reinigung wurde mit präparativer HPLC auf einer C-18 Umkehrphasensäule unter Verwendung von 50 % Acetonitril und Wasser erreicht.

1H-NMR (250 MHz CDCl3) &dgr; 7,03 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 6,81 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 5,78 (s, 1, C4 H), 4,33 (d, 1, J = 6,4 Hz, C11&agr; H), 2,94 (s, 6, N(CH3)2), 2,13 (s, 3, ON=C-CH3), 0,66 (s, 3, C18 H);

Massenspektrum: m/z (relative Intensität) 458 (19), 442 (28), 134 (100), 121 (40), 96 (11);

Analyse: Berechnet für C30H38N2O2·0,25 H2O: C, 77,80; H, 8,38; N, 6,05.

Gefunden: C, 77,90; N, 8,89; N. 5,51.

Beispiel 10. Synthese von 11(3-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-17&bgr;-nitro-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on [(C-2 (R1 = 4-Me2N-, R9 = CH3, R12 = H)]. 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitro-17&agr;-(1-propinyl)estr-9-en [C-1 (R1 = 4-Me2N-, R9 = CH3, R12 = H)] und 3,3-[7,2-Ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-11&bgr;[4-(N-methylamino)phenyf]-17&bgr;-nitro-17&agr;-(1-propinyl)estr-9-en [C-1 (R1 = 4-MeHN-, R9 = CH3, R12 = H)].

Zu einer Lösung von 2,39 g (4,94 mmol) der Nitroverbindung A-5 (R1 = 4-Me2N-, R12 = H) in 50 ml an DMSO unter Stickstoff wurden bei Raumtemperatur 312 mg (12,4 mmol) an NaH gegeben. Nach 3,5 h wurde eine Lösung von 4,89 g (14,8 mmol) an Tributyl(1-propinyl)-Zinn (hergestellt analog zu Pinhey, J. T.; Maloney, M. G.: Roche, E. G. "The &agr;-Alk-1-ynylation of &bgr;-Dicarbonyl Compounds and Nitronate Salts by Alk-1-ynyl-lead Triacetates." J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 333 (1989)) in 7,0 ml an DMSO schnell zu einer Lösung von 6,59 g (14,8 mmol) an 99,99 Pb(OAc)4 [ProChem Chemical Co.; vor seiner Verwendung wurde es im Vakuum bei Raumtemperatur während 3 h gerührt und ausschließlich unter Stickstoff gehalten (um alle Spuren an Essigsäure zu entfernen)] in 35 ml an DMSO bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 s wurde die obige dunkle Nitronat-Lösung schnell zu der resultierenden Sn-Pb-Mischung gegeben, was ein mildes Erwärmen verursachte. Nach 40 min wurden EtOAc und 400 ml einer 1:1 gesättigten wässrggen NH4Cl-Lösung zugegeben. Nach kräftigem Rühren wurde die wässrige Schicht abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit wässrigem KF geschüttelt, filtriert, getrennt, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel zumeist unter reduziertem Druck entfernt, um ein braunes leicht viskoses Öl zu ergeben. Eine Chromatographie des Öles ohne übermäßige Verzögerung (50 % EtOAc in Hexan) ergab das Propin C-1 (R1 = 4-Me2N-, R9 = CH3, R12 = H) (646 mg, 25 % Ausbeute) als einen gelben Schaum.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,03. 6,62 (ABq, 4, J = 8,8 Hz); 4,49 (s, 1), 4,29 (br s, 1), 4,03-3,93 (m, 4), 2,90 (s, 6), 2,89 (m, 1), 1,93 (s, 3). 0,369 (s, 3).

Eine weitere Elution der Säule ergab das Mono-N-methylierte Derivat [C-1 (R1 = 4-MeHN-. R9 = CH3, R12 = H)] (497 mg, 20 % Ausbeute).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 6,99. 6,50 (ABq, 4, J = 8,6 Hz). 4,49 (br s, 1), 4,28 (br s, 1), 4,02 (m. 4), 3,65 (br s, 1), 2,89 (m, 1), 2,78 (s, 3), 1,92 (s, 3), 0,377 (s, 3).

11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-17&bgr;-nitro-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on [(C-2 (R1 = 4-Me2N-, R9 = CH3, R12 = H)],

Zu einer kräftig gerührten Mischung von 300 mg (0,576 mmol) aus C-1 (R1 = 4-Me2N-, R9 = CH3, R12 = H), 9,3 ml CH2Cl2 und 0,52 ml Wasser bei 0 °C wurden tropfenweise 0,78 ml (10,1 mmol) an Trifluoressigsäure gegeben. Nach 45 min kräftigem Rühren bei 0 °C wurde vorsichtig gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 2 h gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtrierte und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Eine Chromatographie des Rückstands über Silicagel (45 % EtOAc in Hexan) ergab die > 97% reine (HPLC-Analyse) Verbindung C-2 (R1 = 4-Me2N-, R9 = CH3, R12 = H) (178,5 mg, 68 % Ausbeute). Die Verbindung C-2 (R1 = 4-Me2N-, R9 = CH3, R12 = H) mit einer etwas geringeren Reinheit als 97 % wurde aus späteren Säulenfraktionen erhalten (26,4 mg, 10 % Ausbeute).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,00, 6,64 (ABq, 4, J = 8,6 Hz), 5,77 (s, 1), 4,40 (d, 1, J = 6,0 Hz), 2,90 (s, 6), 1,94 (s, 3), 0,442 (s, 3).

MS m/z (relative Intensität) 458 (M+, 53), 413 (14). 263 (25), 134 (55), 121 (100).

Analyse: Berechnet für C29H34N2O3·0,25 H2O: C, 75,21; H, 7,51; N, 6,05.

Gefunden: C, 75,17; H, 7,49; N, 5,98.

Beispiel 11. Synthese von 11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-ethinyl-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [(C-2 (R1 = 4-CH3CO-, R9 = R12 = H)]. 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11&bgr;-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxy-17&agr;-ethinyl-17&bgr;-nitroestr-9-en [C-1 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R9 = R12 = H)].

Zu einer Lösung von 1000 mg (1,90 mmol) der Nitroverbindung A-5 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R12 = H) in 20 ml an DMSO bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurden 101 mg (4,00 mmol) an NaH in einer Portion gegeben, was eine Gasentwicklung und eine undurchsichtige braune Färbung verursachte. Nach 1,2 h wurde schnell eine Lösung von 1,68 ml (5,70 mmol) an Tributyl(ethinyl)-Zinn (Aldrich Chemical Co.) in 8 ml an DMSO zu einer Lösung von 2,53 g (5,70 mmol) an 99,99 % Pb(OAc)4 [ProChem-Chemikalie Co., vor der Verwendung wurde es nacheinander drei Mal mit trockenem Toluol gemischt, unter reduziertem Druck eingedampft und erneut mit Stickstoff gefüllt (um alle Spuren an Essigsäure zu entfernen)] in 10 ml an DMSO unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 Sekunden wurde die obige dunkle Nitronat-Lösung schnell zu der resultierenden Sn-Pb-Mischung hinzugefügt, was ein mildes Erwärmen verursachte. Nach 22 h wurden 200 ml einer 1:1 gesättigten wässrigen NH4Cl-Lösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von EtOAc. Nach kräftigem Rühren wurde die wässrige Schicht abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte braune organische Lösung wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde ohne Verzögerung über Silicagel (55 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um das Ethinylprodukt C-1 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R9 = R12 = H) zu ergeben (586 mg, 56 % Ausbeute).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,34, 7,16 (ABq, 4, J = 8,1 Hz), 4,45 (s, 1), 4,38 (d, 1, J = 4,4 Hz), 4,11-3,77 (m, 8), 3,05 (m, 1), 2,79 (s, 1), 1,62 (s, 3), 0,34 (s, 3).

11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-ethinyl-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on [C-2 (R1 = 4-CH3CO-, R9 = R12 = H)].

Zu einer kräftig gerührten Mischung aus 75,0 mg (0,136 mmol) an Alkohol C-1 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R9 = R12 = H), 3,6 ml CH2Cl2 und 0,06 ml an H2O bei 0 °C wurden tropfenweise 0,58 ml an TFA gegeben, was eine helle gelbe Färbung verursachte. Nach 20 min wurde gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung zugegeben und die wässrige Schicht abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Silicagel (50 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um C-2 (R1 = 4-CH3CO-, R9 = R12 = H) zu ergeben (38,3 mg, 64 % Ausbeute).

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) &dgr; 7,88, 7,28 (ABq, 4, J = 8,4 Hz), 5,82 (s, 1), 4,53 (s, 1), 3,06 (dt, 1, J = 3,0, 12 Hz). 2,84 (s, 1), 2,57 (s, 3), 0,41 (s, 3).

Beispiel 12. Synthese von 11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&bgr;-nitro-17&agr;-(1-propinyl)-estra-4,9-dien-3-on [(C-2 (R1 = 4-CH3CO-, R8 = CH3, R12 = H)]. 3,3-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-11&bgr;-{4-{1,1-[1,2-ethandiylbis(oxy)]ethyl}phenyl}-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitro-17&agr;-(1-propinyl)-estr-9-en [C-1 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R9 = CH3, R12 = H).

Zu einer Lösung von 1000 mg (angenommene 1,90 mmol) an verunreinigter Nitroverbindung A-5 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R12 = H) in 20 ml an DMSO bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurden 101 mg (4,00 mmol) an NaH in einer Portion gegeben, was eine Gasentwicklung und eine dunkle schwarz/grüne Färbung bewirkte. Nach 1,6 h wurde eine Lösung von 1,88 ml (5,70 mmol) an Tributyl(1-propinyl)-Zinn (hergestellt analog zu Pinhey, et. al., 1989) in 6 ml an DMSO rasch zu einer Lösung von 2,53 g (5,70 mmol) an 99,99 % Pb(OAc)4 [ProChem Chemical Co.; vor seiner Verwendung wurde es hintereinander drei Mal mit trockenem Toluol vermischt, unter reduziertem Druck eingedampft und erneut mit Stickstoff gefüllt ((um alle Spuren an Essigsäure zu entfernen)] in 14 ml an DMSO unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Nach 35 Sekunden wurde die obige dunkle Nitronat-Lösung rasch zu der resultierenden Sn-Pb-Mischung hinzugefügt, was ein mildes Erwärmen verursachte. Nach 24 h wurden 200 ml einer 1:1 gesättigten wässrigen NH4Cl-Lösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von EtOAc. Nach kräftigem Rühren wurde die wässrige Schicht abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte braune organische Lösung wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde ohne Verzögerung über Silicagel (55 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, dann ein zweites Mal über Silicagel (55 % EtOAc in Hexan) chromatographiert, um das 1-Propinyl-Produkt C-1 (R1 = 4-CH3C (OCH2)2-, R9 = CH3, R12 = H) zu ergeben (161 mg 15 % Ausbeute).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,33. 7,16 (ABq, 4, J = 8,2 Hz), 4,50 (s. 1), 4,38 (brs, 1), 4,10-3,74 (m, 8). 2,98 (m, 1), 1,93 (s, 3), 0,32 (s, 3).

11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&bgr;-nitro-17&agr;-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on [C-2 (R1 = 4-CH3CO-, R9 = CH3, R12 = H)],

Zu einer gut gerührten Mischung aus 161 mg (0,286 mmol) an C-1 (R1 = 4-CH3C(OCH2)2-, R9 = CH3, R12 = H), 7,6 ml CH2Cl2 und 0,13 ml an H2O bei 0 °C wurden tropfenweise 0,5 ml TFA gegeben, was eine leichte Verdunkelung der Reaktionsmischung verursachte. Nach 1 h wurde gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung unter kräftigem Rühren zugegeben. Es wurden Wasser und EtOAc zugegeben und die wässrige Schicht abgetrennt und dreimal mit EtOAc extrahieren. Die vereinigten organischen Lösungen wurden drei Mal mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung, zweimal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Eine Chromatographie des Rückstands über Silicagel (53 % EtOAc in Hexan) ergab die Zielverbindung C-2 (R1 = 4-CH3CO-, R9 = CH3, R12 = H) (104 mg, 79 % Ausbeute).

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 7,88, 7,29 (ABq, 4, J = 8,4 Hz), 5,82 (s, 1), 4,52 (br s, 1), 2,97 (m, 1), 2,57 (s, 3), 1,95 (s, 3), 0,38 (s, 3).

Beispiel 13. Synthese von 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3',4'-dihydro-1'-oxo-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol]-3-on [B-3 (R1 = 4-Me2N-, R8 = R12 = H)]. 11&bgr;-[4-(N,N-Dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&agr;-(propan-3-al)-17&bgr;-nitroestr-9-en [B-1 (R1 = Me2N-, R8 = R12 = H)].

Zu 0,500 g (0,883 mmol) des Esters A-5 (R1 = 4-Me2N-, R7 = (CH2)2COOMe, R12 = H), gelöst in 2,0 ml Toluol und unter einer Atmosphäre von Stickstoff bei –78 °C gehalten, wurden tropfenweise 0,97 ml einer 1 M Lösung von DIBAL-H in Hexan gegeben. Nach 1 h wurde weitere 1,7 ml an DIBAL-N zugegeben und die Mischung bei –78 °C während 30 Minuten gerührt. Die Umsetzung wurde gequenscht, indem man 0,24 ml Methanol in 0,4 ml an Toluol, gefolgt von 0,13 ml Wasser in 0,22 ml Methanol zugab. Die Reaktionsmischung wurde während 30 min gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der rohe Aldehyd unter Verwendung von 1,5:1 EtOAc-Hexan über Silicagel chromatographiert, um 456 mg an reinem B-1 (R1 = Me2N-, R8 = R12 = H) mit 96 % Ausbeute zu ergeben.

1N-NMR (250 MHz, CDCl3) &dgr; 8,76 (s, 1, CHO), 7,04 (d, 2, J = 8,7 Hz, 6,63 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 4,35 (s, 1, C5 OH), 4,28 (d, 1, J = 6,6 Hz, C11&agr; H), 3,95 (m, 4, O(CH2)2), 3,93-4,02 (m, 2, CH2OH), 2,90 (s, 6, N(CH3)2), 0,40 (s, 3, C18 H), ArH).

3',4'-Dihydro-11&bgr;-[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-3,3-[1,2-ethanbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-1'-oxo-spiro[estr-9-en-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol] [B-2 (R1 = 4-Me2N-, R8 = R12 = H)].

Es wurde eine Lösung des Aldehyds B-1 (R1 = Me2N-, R8 = R12 = H) (0,400 g, 0,74 mmol) in 4,0 ml 50 %igem wässrigem Ethanol und 2,0 ml an THF hergestellt. Dazu wurden 64 mg (1,19 mmol) an Amnioniumchlorid und 304 mg (4,65 mmol) an Zinkstaub gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und weitere 304 mg Zn und 64 mg Ammoniumchlorid zugegeben und das Rühren während 24 h fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel chromatographiert, indem man mit 5:5:1 Methylenchlorid-Hexan-Methanol eluiert, um 293 mg (78 % Ausbeute) an reinem B-2 (R1 = 4-Me2N-, R8 = R12 = H) zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz CDCl3) &dgr; 7,00 (d, 1, J = 8,4 Hz, ArH), 6,98 (s, 1, ON=CH), 6,62 (d, 2, J = 8,8 Hz, ArH), 4,40 (s, 1, C5 OH), 4,21 (d, 1, J = 6,4 Hz, C11&agr; H), 3,93-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 2,88 (s, 6, N(CH3)2), 0,62 (s, 3, C18 H).

3',4'-Dihydro-11&bgr;-([4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-1'-oxo-spiro[estr-4,9-dien-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol]-3-on [B-3 (R1 = 4-Me2N-, R8 = R12 = H)].

Zu einer Lösung von 120 mg (0,23 mmol) an 2 (R1 = 4-Me2N-. R8 = R12 = H) in 2,5 ml an CH2Cl2 wurden 0,1 ml Wasser gegeben und die Mischung auf 0 °C gekühlt. Zu der abgekühlten Lösung wurden tropfenweise ungefähr 0,5 ml an TFA gegeben. Die Umsetzung wurde bei 0 °C während 1 h gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gequenscht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die CH2Cl2-Schicht wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel unter Verwendung von 5:5:1 Methylenchlorid-Hexan-Methanol als Eluent chromatographiert, um 79 mg (76 Ausbeute) an reinem B-3 (R1 = 4-Me2N-, R8 = R12 = H) zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz CDCl3), &dgr; 7,00 (s, I, ON=CH), 6,96 (d, 2, J = 8,4 Hz, ArH), 6,63 (d, 2, J = 8,9 Hz, ArH), 5,77 (s, 1, C4 H), 4,34 (d, 1, J = 6,8 Hz, C11&agr; H), 2,90 (s, 6, N(CH3)2), 0,70 (s, 3, C18 H);

Massenspektrum: m/z (relative Intensität) 444 (43), 428 (62), 278 (12), 134 (86), 121 (100), 91 (12);

Analyse: Berechnet für C29N36N2O2·1,25 H2O: C, 74,40; H, 8,50; N, 5,98.

Gefunden: C, 74,56; H, 8,50; N, 5,43.

Beispiel 14. Synthese von 3',4'-Dihydro-5'-methyl-1'-oxo-11&bgr;-[4-(N,N-piperidino)phenyl-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;, 2'(2'H)-pyrrol]-3-on [B-3 (R1 = 4-(N-piperidino), R8 = R12 = H)]. 11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl]-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-17&bgr;-nitro-17&agr;-(3-oxobutyl)-ester-9-en [B-1 (R1 = 4-(N-piperidino)-, R8 = CH3 R12 = H)].

Eine Lösung von 0,750 g (1,44 mmol) an A-5 (R1 = 4-(N-piperidino)-, R12 = H), 416 mg (7,175 mmol) an KF und 462 mg (1,43 mmol) an n-Bu4NBr in 3,5 ml an DMSO wurde während 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden tropfenweise 0,14 ml (2,87 mmol) an Methylvinylketon zugegeben und die Mischung während 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die organische Schicht wurde dann filtriert, konzentrierte und das Rohprodukt über Silicagel chromatographiert, indem man 1:1 Hexan-Ethylacetat verwendete, um 0,74 g (87 % Ausbeute) an B-1 (R1 = 4-(N-piperidino)- R8 = CH3, R12 = H) zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz CDCl3) &dgr; 7,04 (d, 2, J = 8,5 Hz, ArH), 6,81 (d, 2, J = 8,7 Hz, ArH), 4,32 (s, 1, C5 OH), 4,32 (br d, 1, C11&agr; H), 3,93-4,00 (m, 4. (OCH2)2), 3,09 (t, 4, N(CH2)2), 2,17 (s, 3, COCH3), 0,37 (s, 3, C18 H).

3',4'-Dihydro-3,3-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-5&agr;-hydroxy-5'-methyl-1'-oxo-11&bgr;[4-(Npiperidino)phenyl]-spiro[estr-9-en-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol] [B-2 (R1 = 4-(N-piperidino-, R8 = CH3, R12 = H)].

Es wurde eine Lösung des Ketons B-1 (R1 = 4-(N-piperidino)-, R8 = CH3, R12 = H) (0,740 g, 1,25 mmol) in 5,0 ml 50 %igem wässrigem Ethanol und 2,5 ml an THF hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 56 mg (1,04 mmol) an Ammoniumchlorid und 283 mg (4,42 mmol) an Zinkstaub gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und weitere 283 mg Zn und 56 mg Ammoniumchlorid zugegeben und das Rühren während 8 h fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel chromatographiert, indem man mit 5:1 EtOAc-MeOH eluiert, um 670 mg (96 % Ausbeute) an reinem B-2 (R1 = 4-(N-piperidino)-, R8 = CH3, R12 = H) zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz CDCl3) &dgr; 6,99 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH). 6,8 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 4,39 (s, 1, C5 OH), 4,18 (d, 1, J = 7,8 Hz, C11&agr; H), 3,93-4,02 (m, 4, (OCH2)2), 3,08 (br t, 4, N(CH2)2), 2,05 (s, 3, ON=C-CH3), 0,60 (s, 3, C18 H).

3',4'-Dihydro-5'-methyl-1'-oxo-11&bgr;-[4-(N-piperidino)phenyl)]-spiro[estr-4,9-dien-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol]-3-on [B-3 (R1 = 4-(N-piperidino)-, R8 = CH3, R12 = H).

Das Ketal B-2 (R1 = 4-(N-piperidino)-, R8 = CH3, R12 = H) (3,87 g, 6,9 mmol) wurde in 25 ml an CH2Cl2 gelöst. Dazu wurde 1,0 ml Wasser gegeben und die Mischung auf 0 °C gekühlt. Zur Lösung wurden tropfenweise ungefähr 5,0 ml an TFA gegeben. Die Umsetzung wurde während 1 h bei 0 °C gerührt, wobei sie sich von bräunlich rosafarben zu hellgelb änderte. Die Umsetzung wurde, nachdem man sie für weitere 30 Minuten gerührt hatte, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequenscht und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde über Silicagel unter Verwendung von 5:1 EtOAc-MeOH als Eluent chromatographiert, um 1,67 g an reinem B-3 (R1 = 4-(N-piperidino)-, R8 = CH3, R12 = H) und weitere 1,04 g an etwas verunreinigtem Material in einer Gesamtausbeute von 78 % zu ergeben.

1H-NMR (250 MHz CDCl3) &dgr; 6,96 (d, 2, J = 8,5 Hz, ArH), 6,80 (d, 2, J = 8,6 Hz, ArH), 5,77 (s, 1, C4 H), 4,32 (d. 1, J = 6,1 Hz, C11&agr; H), 3,08 (br t, 4, N (CH2)2). 2,09 (s, 3. ON=C-CH3), 0,68 (s, 3, C18 CH3);

Massenspektrum: m/z (relative Intensität) 498 (49), 481 (54), 320 (22), 174 (100), 161 (40);

Analyse: Berechnet für C30H38N2O2·1,75 H2O: C, 74,75; H, 8,65; N, 5,28.

Gefunden: C. 74,76; H, 8,56; N, 5,26.

Die biologische Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung wurde mittels in vitro und in vivo Untersuchungen getestet.

Rezeptorbindung:

Die Affinität der Verbindungen für Hormonrezeptoren für Progestine und Glucocorticoide von Kaninchen wurde durch Standardverfahren bestimmt, die jenen ähneln, die beschrieben worden sind in C. E. Cook, et al., Human Reproduction, Band 9, Ergänzung 1, S. 32-39 (1994). Jedoch war die Quelle des Glucocorticoidrezeptors der Thymus des Östrogen-sensibilisierten unreifen weiblichen Kaninchens. Die Affinität der Verbindungen für den Human-Progesteronhormonrezeptor wurde mittels Standardverfahren bestimmt, die jenen ähneln, die beschrieben worden sind in Horwitz et al., Cell, 28: 633-42 (1982), und Mockus et al., Endocrinology, 110: 1564-71 (1982). Der Rezeptor wurde in Cytosol aus menschlichen T-47D-Brustzellen erhalten und es wurde [3H]-R5020 als radioaktiv markierter Ligand verwendet. Es wurden T47D-Zellen (1 Milliarde/ml) in TEDG-Puffer (10 mM Tris, 1,5 mM EDTA, 1 mM Dithiothreitol, 1 mM Natriummolybdat und 10 % Glycerol) homogenisiert, wobei ein Dounce-Stößel A verwendet wurde, und das Homogenisat wurde bei 34 000 &Lgr; g während 1 Stunde zentrifugiert. Der Überstand wurde bei –80°C gelagert. Ein Aliquot der Rezeptorherstellung wurde mit der Testverbindung, 0,4 nM [3H]-R5020 und TEDG-Puffer zu einem endgültigen Volumen von 150 &mgr;l vereinigt und während 4 Stunden bei 4°C in Mikrotiterplatten und die Matten wurden in einem Szintillationszähler gezählt, um die Inhibierung der [3H]-R5020-Bindung zu bestimmen. Die Daten werden als IC50-Werte ausgedrückt, d. h. als die Konzentration der Verbindung, die die Bindung des radioaktiv markierten Liganden um 50 % hemmt.

Die Tabelle 1 zeigt, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung stark, jedoch mit variierenden Affinitätsgraden, an den Progestinrezeptor binden. Besonders bemerkenswert ist das überraschende hohe Affinitätsverhältnis für den Progestinrezeptor im Vergleich zu dem Glucocorticoidrezeptor. Solche Verbindungen sind vorteilhaft bei der Verminderung oder Beseitigung der Antiglucorticoidwirkungen, die im Zusammenhang mit bekannten Anti-Progestinen wie Mifepriston stehen. Die Tabelle 2 zeigt, dass die hohe Affinität für den Kaninchen-Pprogestinrezeptor sich auch auf den Human-Rezeptor erstreckt.

Es wurden auch Zellversuche und Tierversuche durchgeführt, um die biologische Aktivität der Verbindungen der Erfindung weiter zu charakterisieren.

Bestimmung der Progesteron-artigen und Antiprogesteron-artigen Aktivität in menschlichen Zellen:

In Nährstoffmedien gewachsene Human-T-47D-Brustzellen wurden mit dem Standard-Progestin R5020 allein oder mit R5020 plus Testverbindung inkubiert und dann mittels Standardverfahren für die Proliferation unter Verwendung einer Inkorporation von [3H]-Thymidin als der Messung untersucht. Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse dieser Assays. Die Daten für die Antiprogestinaktivität werden als EC50 ausgedrückt, d. h. die Konzentration der Verbindung, die eine 0,15 nM R5020-mediierte Proliferation mit 50 % hemmt. Die maximale prozentuale Inhibierung (ein Maß der Wirksamkeit der Verbindungen) wird ebenfalls angegeben. Beim Agonistenformat dieses Assays wurden die Verbindungen bei Konzentrationen geprüft, die von 0,01 bis 10 nM reichen, und die maximale prozentuale Stimulation bei jeder Dosis wird in Tabelle 3 aufgelistet. Es ist ersichtlich, dass einige Verbindungen in diesem Assay eine potente Antiprogesteron-artige Aktivität zeigen, dass sie jedoch auch eine gewisse Agonistenaktivität besitzen.

Bestimmung der Progesteron-artigen und Antiprogesteron-artigen Aktivität in vivo:

Die Progesteronaktivität und Antiprogesteron-artige Aktivität wurden in Kaninchen mittels des McGinty Tests bestimmt (Testverbindung allein, Verfahren von McGinty et al., Endocrinology, 24: 829-832 (1939)) oder Anti McGinty Test (Testverbindung plus Progesteron, Verfahren von Tamara et al.., Jpn. J. Fertil Steril 24: 48-81 (1979)). Die Ergebnisse wurden entsprechend McPhail gewertet (McPhail, J Physiol., 83: 146 (1934)). Diese Standardverfahren sind dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt. Die Ergebnisse dieser Assays werden in den Tabellen 4 (Agonistenaktivität) und 5 (Antagonistenaktivität) gezeigt. Es ist ersichtlich, dass eine der Nitron-Verbindungen (II, R1 = 4-Me2N-, X = 0, R6 = R12 = H, R8 = CH3), welche eine ausgezeichnete Trennung von Progestin- und Glucocorticoidrezeptoraffinität aufzeigt, ein potentes Anti-Progestin im Anti McGinty Assay war. Andere Verbindungen, wie I (R1 = 4-CH3CO-, X = 0, R6 = R12 = H, R7 = CC-CH3), wiesen ein gemischtes (Agonisten/Antagonisten) Profil auf. Die Verbindung I (R1 = 4-Me2N-, X = 0, R6 = R12 = H, R7 = CC-CH3) war ein potentes Anti-Progestin, wenn es Östrogen-sensibilisierten, unreifen, weiblichen Kaninchen zusammen mit subkutanem Progesteron im Anti Clauberg Assay oral gegeben und mit dem McPhail Index gewertet wird (McPhail, J Physiol., 83: 146 (1934)).

Die 11&bgr;-Aryl-17&bgr;-nitro-Verbindungen der vorliegenden Erfindung binden mit guter Affinität an den Progestinrezeptor (Tabellen 1 und 2) und besitzen eine Antiprogesteron-artige Aktivität in vitro (Tabelle 3) oder in vivo (Tabelle 5). Die 17,17-Spironitron-Verbindungen der Erfindung binden nicht nur stark an den Progestinrezeptor (Tabelle 1) und zeigen eine Antiprogesteron-artige Aktivität (Tabelle 5), sondern binden auch schwach an den Glucocorticoidrezeptor (Tabelle 1) und vermindern somit deutlich die Wahrscheinlichkeit, dass sie eine bedeutende Glucocorticoid- oder Antiglucocorticoidaktivität aufzeigen. Letzteres ist eine bedeutende Nebenwirkung bei gegenwärtigen Anti-Progestinen wie Mifepriston.


Anspruch[de]
Hormonelle oder antihormonelle Steroidverbindung der Struktur I,
worin

R1 (R2R3N(O)r)- ist, wobei r 0 oder 1 ist und R2 und R3 jeweils unabhängig N, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder
ist, wobei q 0 oder 1 ist, Y -(CH2)m ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist; und wobei die CH2-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; oder

R1 N-Imidazolyl-, N-Pyrrolyl-, Halo-, HO-, CF3SO2O-, C1-6-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-S(O)-, C1-6-Alkyl-S(O2)-, C1-6-Alkyl-CO-, C1-6-Alkyl-CH(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, 2'-Furyl-, 3'-Furyl-, 2'-Thiophenyl-, 3'-Thiophenyl-, 2'-Pyridyl-, 3'-Pyridyl-, 4'-Pyridyl-, 2'-Thiazolyl-, 2'-N-Methylimidazolyl-, 5'-Pyrimidinyl-, C6H5-, H2C=CH-, C1-6-Alkyl- oder MeC(=CH2)- ist; und

R12 H oder Halo ist; oder

R1 und R12 zusammen einen Ring
bilden, wobei W CH2, CH, NH, N,

O oder S ist und R4 H oder C1-6-Alkyl ist; und

X O oder NOR5 ist, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl oder Heteroaryl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

X (H, H), (H, OH), (H, OSi(C1-6-Alkyl)3) oder (H, OCOR5) ist, wobei R5 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder
ist, wobei Y -(CH2)m-ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist oder Z ein mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiertes Kohlenstoffatom ist;

R6 H, C1-6-Alkyl oder Halogen ist;

R7 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,

wobei der Begriff Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Silicium oder Bor bedeutet, Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet und Halo Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod- bedeutet, Aralkyl, Aralkenyl oder Aralkinyl eine C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe bedeutet, die einen Arylsubstituenten trägt, Heteroaryl eine Einheit mit 5 bis 12 Nicht-Wasserstoffatomen bedeutet, die aus ein oder mehreren Ringstrukturen besteht, die miteinander kondensiert oder verbunden sein können, die 1 bis 5 Heteroatome enthalten und die allgemein vom Fachmann als aromatischen Elektronencharakter aufweisend anerkannt sind,

Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl eine C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe bedeutet, die einen Heteroaryl-substituenten trägt,

"gegebenenfalls substituiert" unsubstituiert oder substituiert mit ein oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenatomen und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Arylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder Heteroarylgruppen bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe wiederum mit ein oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenatomen substituiert sein kann, wobei die Substitution direkt an CH2-Gruppen von cyclischen Aminheterozyklen erfolgen kann, Heteroatome, wenn es ihre Valenz erlaubt, entweder in der Kohlenstoffkette oder durch Bindung durch Einfach- oder Doppelbindungen an diese substituiert sein können,

in allen Fällen, in denen es Valenz und sterische Betrachtungen erlauben, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylgruppen weitere Doppel- oder Dreifach-bindungen und/oder verzweigte Ketten enthalten können,

die Gruppe R6 an C6, wie sie in der Struktur auftritt, entweder in &agr;- oder &bgr;-Stellung vorliegen kann, und

die C11-&bgr;-Arylgruppe durch eine Pyridingruppe ersetzt sein kann, die mit den Gruppen R1 und R12 substituiert ist, wie sie oben beschrieben sind.
Hormonelle oder antihormonoelle Steroidverbindung der Struktur II,
worin

R1 (R2R3N(O)r)- ist, wobei r 0 oder 1 ist und R2 und R3 jeweils unabhängig H, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl sind, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder
ist, wobei q 0 oder 1 ist, Y -(CH2)m ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist; und wobei die CH2-Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; oder

R1 N-Imidazolyl-, N-Pyrrolyl-, Halo-, HO-, CF3SO2O-, C1-6-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-S(O)-, C1-6-Alkyl-S(O2)-, C1-6-Alkyl-CO-, C1-6-Alkyl-CN(OH)-, NC-, HCC-, C6H5CC-, 2'-Furyl-, 3'-Furyl-, 2'-Thiophenyl-, 3'-Thiophenyl-, 2'-Pyridyl-, 3'-Pyridyl-, 4'-Pyridyl-, 2'-Thiazolyl-, 2'-N-Methylimidazolyl-, 5'-Pyrimidinyl-, C6H5-, H2C=CH-, C1-6-Alkyl- oder MeC(=CH2)- ist; und

R12 H oder Halo ist; oder

R1 und R12 zusammen einen Ring
bilden, wobei W CH2, CH, NH, N,

O oder S ist und R H oder C1-6-Alkyl ist; und

X O oder NOR5 ist, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl oder Heteroaryl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder

X (H, H), (H, OH), (H, OSi(C1-6-Alkyl)3) oder (H, OCOR5) ist, wobei R5 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann; oder
ist, wobei Y -(CH2)m- ist, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder Y -(CH2)n-Z-(CH2)p- ist, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, p eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und Z ein (gegebenenfalls substituiertes) Heteroatom ist oder Z ein mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiertes Kohlenstoffatom ist;

R6 H, C1-6-Alkyl oder Halogen ist;

R8 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C6-12-Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert sein kann, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon,

wobei der Begriff Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel, Silicium oder Bor bedeutet, Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet und Halo Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod- bedeutet, Aralkyl, Aralkenyl oder Aralkinyl eine C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe bedeutet, die einen Arylsubstituenten trägt, Heteroaryl eine Einheit mit 5 bis 12 Nicht-Wasserstoffatomen bedeutet, die aus ein oder mehreren Ringstrukturen besteht, die miteinander kondensiert oder verbunden sein können, die 1 bis 5 Heteroatome enthalten und die allgemein vom Fachmann als aromatischen Elektronencharakter aufweisend anerkannt sind,

Heteroaralkyl, Heteroaralkenyl oder Heteroaralkinyl eine C1-C4-Alkyl-, C2-C4-Alkenyl- oder C2-C4-Alkinylgruppe bedeutet, die einen Heteroaryl-substituenten trägt,

"gegebenenfalls substituiert" unsubstituiert oder substituiert mit ein oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenatomen und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und/oder Arylgruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder Heteroarylgruppen bedeutet, wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe wiederum mit ein oder mehreren Heteroatomen und/oder Halogenatomen substituiert sein kann, wobei die Substitution direkt an CH2-Gruppen von cyclischen Aminheterozyklen erfolgen kann, Heteroatome, wenn es ihre Valenz erlaubt, entweder in der Kohlenstoffkette oder durch Bindung durch Einfach- oder Doppelbindungen an diese substituiert sein können,

in allen Fällen, in denen es Valenz und sterische Betrachtungen erlauben, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylgruppen weitere Doppel- oder Dreifach-bindungen und/oder verzweigte Ketten enthalten können,

die Gruppe R6 an C6, wie sie in der Struktur auftritt, entweder in &agr;- oder &bgr;-Stellung vorliegen kann, und

die C11-&bgr;-Arylgruppe durch eine Pyridingruppe ersetzt sein kann, die mit den Gruppen R1 und R12 substituiert ist, wie sie oben beschrieben sind.
Steroid der Struktur I nach Anspruch 1, wobei

R1-Ph 4-Aminophenyl, 4-(N-Methylamino)phenyl, 4-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 4-(N-Piperidino)phenyl, 4-(N-Pyrrolidino)phenyl, 4-(N-Morpholino)phenyl, 1-Methylindol-5-yl oder 1-Methyl-2,3-dihydroindol-5-yl) ist;

X O, NOH oder NOCH3 ist;

R6 H, CH3, F oder Cl ist;

R7 H, Methyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 3-Propinyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Hydroxy-1-propenyl (E- oder Z-), 3,3,3-Trifluorpropin-1-yl, 3-Hydroxypropin-1-yl, (CH2)2COOCH3, (CH2)2COOC2H5, (CH2)2COOH3, CC-C6H5 oder CH2C6H5 ist.
Steroid nach Anspruch 2, wobei

R1-Ph 4-Aminophenyl, 4-(N-Methylamino)phenyl, 4-(N,N-Dimethylamino)phenyl, 4-(N-Piperidino)phenyl, 4-(N-Pyrrolidino)phenyl, 4-(N-Morpholino)phenyl, 1-Methylindol-5-yl oder 1-Methyl-2,3-dihydroindol-5-yl) ist;

X O, NOH oder NOCH3 ist;

R6 H, CH3, F oder Cl ist; und

R8 H, CH3 oder CH2C6H5 ist.
Steroid nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-(1-propinyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethyl-amino)phenyl)-17&agr;-(1-propinyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-(E-3-hydroxy-1-propenyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-Acetylphenyl)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-(N,N-Dimethylamino)-phenyl)-17&agr;-(E-3-hydroxy-1-propenyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on; 11&bgr;-(4-N,N-Dimethylamino(phenyl)-17&agr;-(3-hydroxypropyl)-17&bgr;-nitroestra-4,9-dien-3-on und 17&bgr;-Nitro-11&bgr;-(4-(N-piperidino)phenyl)-17&agr;propinyl-estra-4,9-dien-3-on. Steroid nach Anspruch 2, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 3',4'-Dihydro-11&bgr;-(4-(N,N-dimethyl-amino)phenyl)-5'-methyl-1'-oxo-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol]-3-on; 3',4'-Dihydro-11&bgr;-(4-N,N-dimethylamino)phenyl)-1'-oxospiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol]-3-on und 3',4'-Dihydro-11&bgr;-(4-N-piperidino)phenyl)-5'-methyl-1'-oxo-spiro[estra-4,9-dien-17&bgr;,2'(2'H)-pyrrol]-3-on. Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung der Aktivität von Progesteron, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 für einen therapeutischen Zweck. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der therapeutische Zweck die Behandlung von Endometriose oder Uterusfibroiden ist. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der therapeutische Zweck Zervixreifung in Vorbereitung von Wehen und Entbindung von Nachkommenschaft ist. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der therapeutische Zweck die Fertilitätskontrolle oder -regulation ist. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der therapeutische Zweck die Behandlung von Tumoren oder Krebs ist. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der therapeutische Zweck Hormonersatztherapie ist. Zusammensetzung nach Anspruch 10, ferner umfassend eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Prostaglandin, einem Oxytocin, einem Östrogen und einer Mischung davon. Zusammensetzung zur therapeutischen Behandlung der Aktivität von Progesteron, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 2 für einen therapeutischen Zweck.






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