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Dokumentenidentifikation DE60307503T2 16.08.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001565481
Titel ANTIVIRALE NUKLEOSIDDERIVATE
Anmelder F. Hoffmann-La Roche AG, Basel, CH
Erfinder MARTIN, Joseph Armstrong, Menlo Park, CA 94025, US;
SARMA, Keshab, Sunnyvale, CA 94087, US;
SMITH, Bernard, David, San Mateo, CA 94403, US;
SMITH, Mark, San Francisco, CA 94105, US
Vertreter Lederer & Keller, 80538 München
DE-Aktenzeichen 60307503
Vertragsstaaten AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, RO, SE, SI, SK, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 14.11.2003
EP-Aktenzeichen 037799301
WO-Anmeldetag 14.11.2003
PCT-Aktenzeichen PCT/EP03/12733
WO-Veröffentlichungsnummer 2004046159
WO-Veröffentlichungsdatum 03.06.2004
EP-Offenlegungsdatum 24.08.2005
EP date of grant 09.08.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 16.08.2007
IPC-Hauptklasse C07H 19/167(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 31/70(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 31/14(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der antiviralen Therapie und insbesondere auf Nucleosid-Derivate zur Behandlung von Krankheiten, die durch den Hepatitis C-Virus (HCV) übertragen werden. Die Erfindung stellt neuartige chemische Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von durch HCV übertragenen Krankheiten, die diese Verbindungen in der Einzeltherapie oder in Kombinationstherapien einsetzen, bereit.

Die Erfindung bezieht sich auf Nucleosid-Derivate als Inhibitoren von HCV-Replikon-RNA-Replikation. Insbesondere befaßt sich die Erfindung mit der Verwendung von Pyrimidin-Nucleosid-Verbindungen als Inhibitoren der Subgenom-HCV-RNA-Replikation und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten.

Das Hepatitis-C-Virus ist die führende Ursache von chronischer Lebererkrankung weltweit. Die Patienten, die mit HCV infiziert sind, sind hinsichtlich der Leberzirrhose und späterem Leberzellkarzinom gefährdet und daher ist HCV die Hauptindikation für Lebertransplantationen. Derzeit sind nur zwei zugelassene Therapien zur Behandlung der HCV-Infektionen verfügbar (R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19:5). Diese sind die Interferon-&agr;-Einzeltherapie und kürzlich die Kombinationstherapie des Nucleosidanalogons, Ribavirin (Virazole), mit Interferon-&agr;.

Viele der Medikamente, die zur Behandlung von Virusinfektionen zugelassen sind, sind Nucleoside oder Nucleosidanaloga, und die meisten dieser Nucleosidanalogonmedikamente werden in die entsprechenden Triphosphate in vivo umgewandelt. Die Triphosphate inhibieren die Viruspolymeraseenzyme, was die Virusreplikation stoppt. Diese Umwandlung zu Triphosphat wird gewöhnlich durch zelluläre Kinasen vermittelt und deshalb wird die direkte Bewertung von Nucleosiden als Inhibitoren der HCV-Replikation nur unter Verwendung eines Assays auf Zellbasis günstig durchgeführt. Für HCV mangelt es an der Verfügbarkeit eines echten Virusreplikationsassays auf Zellbasis oder Infektionstiermodells.

Das Hepatitis-C-Virus gehört zu der Familie der Flaviridae. Es ist ein RNA-Virus, wobei das RNA-Genom ein großes Polyprotein codiert, das nach dem Processing die notwendige Replikationsmaschinerie erzeugt, um die Synthese der Nachkommen-RNA sicherzustellen. Es wird angenommen, daß die meisten der Nichtstrukturproteine, die durch das HCV-RNA-Genom codiert werden, in die RNA-Replikation involviert sind.

Lohmann et al. [V. Lohmann et al., Science, 1999, 285, 110–113] beschrieben die Konstruktion einer menschlichen Hepatomzellinie (Huh7-Zellinie), in die Subgenom-HCV-RNA-Moleküle eingeführt worden sind und die eine Replikation mit hoher Wirksamkeit zeigen. Es wird angenommen, daß der Mechanismus der RNA-Replikation in diesen Zellinien identisch mit der Replikation des Full-Length-HCV-RNA-Genoms in infizierten Hepatozyten ist. Die Subgenom-HCV-cDNA-Klone, die zur Isolation dieser Zellinien verwendet wurden, bildeten die Grundlage für die Entwicklung eines Assays auf Zellbasis zur Identifizierung von Nucleosidanalogoninhibitoren der HCV-Replikation.

Die US-Anmeldung Serien-Nr. 10/167,106, eingereicht am 11. Juni 2002, mit dem Titel „4'-Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication" offenbart Verbindungen, die mit der vorliegenden Erfindung in Verbindung stehen.

Nucleosid-Derivate weisen häufig hohe Niveaus biologischer Aktivität auf; ihre praktische Verwendung wird jedoch oft durch suboptimale physikalische Eigenschaften und schwache Pharmakokinetik eingeschränkt. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf chemische Derivate von 4'-substituierten Nucleosiden mit verbesserten physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften. Diese Derivate durchdringen effizienter die Darmschleimhaut, woraufhin eine Vielzahl von Enzymen, die in Zytoplasma, Blut oder Serum vorliegen, das Derivat zu dem nicht derivatisierten Nucleosid umwandeln. Diese „Pronucleotide" können die Eigenschaften, wie Aktivität, Bioverfügbarkeit oder Stabilität des Stammnucleotids, verbessern. Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I an Säuger, die mit HCV infiziert sind, inhibiert die Subgenom-HCV-Replikation in einer Hepatomzellinie.

Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I

bereit, worin:

R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5, C(=O)NHR5 und COCH(R6)NHR7;

R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7, oder R3 und R4 zusammengenommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh;

R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkenyl, unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkinyl, C1-18-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Alkyl-substituiertem C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkyl, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Nitro und Cyano, substituiert ist, CH2Ph, worin der Phenylring gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist und CH2OPh, worin der Phenylring gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist;

R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus den Seitenketten natürlich vorkommender Aminosäuren und unverzweigtem oder verzweigtem C1-5-Alkyl;

R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, R5OCO; und

Hydrate, Solvate, Clathrate und Säureadditionssalze davon;

mit der Maßgabe, daß mindestens einer von R1, R2, R3 oder R4 etwas anderes als Wasserstoff ist.

Die Erfindung stellt Verbindungen der Formel I als nützliche Mittel allein oder in Kombination mit einem Immunsystem-Modulator, einem Virostatikum oder einem Entzündungshemmer zur Behandlung von Krankheiten, die durch den Hepatitis C-Virus übertragen werden, bereit.

Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die durch den Hepatitis C-Virus übertragen werden, durch Verabreichen einer Verbindung der Formel I bereit. Diese Verbindung kann allein oder in Kombination mit einem Immunsystem-Modulator, Virostatikum oder einem Entzündungshemmer verabreicht werden. Die Erfindung umfaßt ferner Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch den Hepatitis C-Virus übertragen werden, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Pro-drugs oder Biopräkursoren des Stammnucleosids und werden in vivo zu der Verbindung der Formel I, worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff sind, umgewandelt. Pro-drugs umfassen Acylderivate, Aminosäureester, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Thioalkylcarbonyl- und Arylthiocarbonylnucleoside oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Nucleosid-Derivat gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 unabhängig aus den hierin zuvor definierten Gruppen ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von R1, R2, R3 oder R4 etwas anderes als Wasserstoff ist.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig COR5, C(=O)OR5 oder C(=O)SR5 sind und jeder R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, Phenyl und CH2OPh.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt, worin R1, R2, R3 und R4 COR5 sind und jeder R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, Phenyl und CH2OPh.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt, worin R1 COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 oder COCH(R6)NHR7 ist; R2, R3 und R4 Wasserstoff sind und R5 oder R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt, worin R1 COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 oder COCH(R6)NHR7 ist; R2, R3 und R4 Wasserstoff sind; R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl und CH2OPh, oder R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-5-Alkyl und der Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, und R7 wie hierin zuvor definiert ist.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt, worin R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; R1, R3 und R4 Wasserstoff sind und R5 oder R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt, worin R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; R1, R3 und R4 Wasserstoff sind; R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl und Phenyl, oder R6 unverzweigtes oder verzweigtes C1-5-Alkyl oder die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure ist und R7 wie hierin zuvor definiert ist.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt, worin R2 COCH(R6)NH2 ist; R1, R3, R4 und R7 Wasserstoff sind und R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-5-Alkyl oder CH2Ph.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, worin R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; R3 und R4 Wasserstoff sind und R5 und/oder R6 und R7 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt sind.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt, worin R1 Wasserstoff ist; R2, R3 und R4 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus COR5, C(=O)OR5 oder C(=O)SR5 und R5 unabhängig aus der hierin zuvor definieren Gruppe ausgewählt ist.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, worin R1 Wasserstoff ist; R2 COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 oder COCH(R6)NHR7 ist; R3 und R4 zusammen genommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh; und R5 oder R6 und R7 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt sind.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt, worin R1 und R2 Wasserstoff sind; R3 und R4 zusammen genommen unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; und R5 oder R6 und R7 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt sind.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt, worin R1 und R2 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; R3 und R4 zusammen genommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh; R7 Wasserstoff oder C(=O)OR5 ist und R5 und/oder R6 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt sind.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung gemäß Formel I bereitgestellt, worin R1 und R2 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, COR5, C(=O)OR5 und COCH(R6)NHR7; R3 und R4 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, COR5, CO2R5 und COCH(R6)NHR7, oder R3 und R4 zusammen genommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh; R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-6-Alkyl, unverzweigtem oder verzweigtem C1-6-Alkenyl, unverzweigtem oder verzweigtem C1-6-Alkinyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Alkyl-substituiertem C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkyl, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Nitro und Cyano, substituiert ist, CH2Ph, worin der Phenylring gegebenenfalls wie zuvor beschrieben substituiert ist, und CH2OPh, worin der Phenylring gegebenenfalls wie zuvor beschrieben substituiert ist; R6 und R7 wie zuvor definiert sind, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von R1, R2, R3 oder R4 etwa anderes als Wasserstoff ist.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Nucleosid-Derivate gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1, R2, R3 oder R4 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus COR5, C(=O)OR5 und C(=O)SR5, und R5 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt ist, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1, R2, R3 oder R4 jeweils COR5 sind und jedes R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, Phenyl und CH2OPh, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, CO2R5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind und R5 oder R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl und CH2OPh, oder R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-5-Alkyl und der Seitenkette von natürlich vorkommender Aminosäure, und R7 Wasserstoff ist, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; R1, R3 und R4 Wasserstoff sind und R5 oder R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, CO2R5 und COCH(R6)NHR7; R1, R3 und R4 Wasserstoff sind; R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl und CH2OPh, oder R6 unverzweigtes oder verzweigtes C1-5-Alkyl oder die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure ist und R7 Wasserstoff ist, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R2 COCH(R6)NHR7 ist; R1, R3 und R4 Wasserstoff sind; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-5-Alkyl und CH2Ph; und R7 Wasserstoff ist, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R3 und R4 Wasserstoff sind und R1, R2, R5, R6 und R7 unabhängig aus den hierin zuvor definierten Gruppen ausgewählt sind, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1 Wasserstoff ist; R2, R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus COR5, C(=O)OR5 und C(=O)SR5, und jeder R5 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt ist, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1 Wasserstoff ist; R3 und R4 zusammen genommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh; R2, R5 oder R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff sind; R3, R4, R5 und/oder R6 und R7 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt sind, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R3 und R4 zusammen genommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh; R1, R2, R5 und/oder R6 und R7 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt sind, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1 bis R7 wie hierin zuvor definiert sind, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit mindestens einem Immunsystem-Modulator und/oder Virostatikum, das die Replikation des HCV inhibiert, nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit mindestens einem Immunsystem-Modulator nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit einem Interferon, Interleukin, Tumor-Nekrose-Faktor, Colonystimulating-Faktor oder ein Entzündungshemmer nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit einem Interferon nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit Interferon-&agr; oder einem chemisch derivatisierten Interferon nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit mindestens einem anderen Virostatikum nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, HCV-Polymeraseinhibitor, HCV-Helikaseinhibitor, HCV-Primaseinhibitor, HCV-Integraseinhibitor oder HCV-Fusionsinhibitor nützliche Mittel bei der Bekämpfung von Krankheiten, die durch HCV übertragen werden.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Nucleosid-Derivats gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1, R2, R3 oder R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus COR5, C(=O)OR5 und C(=O)SR5 und die R5 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt sind, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1, R2, R3 oder R4 jeweils COR5 sind und jedes R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, Phenyl und CH2OPh, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, CO2R5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind und R5 oder R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbinddung gemäß Formel I, worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl und CH2OPh, oder R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-5-Alkyl und der Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure, und R7 Wasserstoff ist, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; R1, R3 und R4 Wasserstoff sind und R5 oder R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, CO2R5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7; R1, R3 und R4 Wasserstoff sind; R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl und CH2OPh, oder R6 unverzweigtes oder verzweigtes C1-5-Alkyl oder die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure ist und R7 Wasserstoff ist, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R2 COCH(R6)NHR7 ist; R1, R3 und R4 Wasserstoff sind; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-5-Alkyl und CH2Ph; und R7 Wasserstoff ist, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R3 und R4 Wasserstoff sind und R1, R2, R5, R6 und R7 unabhängig aus den zuvor definierten Gruppen ausgewählt sind, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1 Wasserstoff ist; R2, R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus COR5, C(=O)OR5 und C(=O)SR5, und jeder R5 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt ist, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbinddung gemäß Formel I, worin R1 Wasserstoff ist; R3 und R4 zusammen genommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh; R2, R5 oder R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff sind; R3, R4, R5 und/oder R6 und R7 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt sind, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R3 und R4 zusammen genommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh; R1, R2, R5 und/oder R6 und R7 unabhängig aus der hierin zuvor definierten Gruppe ausgewählt sind, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in einer Dosis zwischen 1 und 100 mg/kg des Körpergewichts pro Tag an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1 bis R7 wie hierin zuvor definiert sind, an einen Menschen, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit mindestens einem Immunsystem-Modulator und/oder Virostatikum, das die Replikation des HCV inhibiert, an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit mindestens einem Immunsystem-Modulator an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit einem Interferon, Interleukin, Tumor-Nekrose-Faktor, Colony-stimulating-Faktor oder einem Entzündungshemmer an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit einem Interferon an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit Interferon-&agr; oder einem chemisch derivatisierten Interferon an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit mindestens einem anderen Virostatikum an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, die durch HCV übertragen werden, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit mindestens einem HCV-Proteaseinhibitor, HCV-Polymeraseinhibitor, HCV-Helikaseinhibitor, HCV-Primaseinhibitor, HCV-Integraseinhibitor oder HCV-Fusionsinhibitor an einen Säuger, der derartiges bedarf.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 wie hierin zuvor definiert sind, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Verdünnungsmittel oder Bindemittel, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von R1, R2, R3 oder R4 etwas anderes ist als Wasserstoff.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Umwandlung einer N-Acylcytidinverbindung IVa zu einer Cytidinverbindung IVb durch selektive Spaltung einer N-Acyleinheit von IVa bereitgestellt

worin R2, R3, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind, wobei das Verfahren das Kontaktieren einer Lösung aus N-Acylpyrimidinnucleosid mit ZnBR2 in einem protischen Lösungsmittel RaOH, worin Ra Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist, umfaßt.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Umwandlung von IVa zu IVb bereitgestellt, worin R2, R3, R4 und R5 wie hierin zuvor definiert sind, wobei das Verfahren das Kontaktieren einer Lösung aus dem N-Acylpyrimidinnucleosid mit ZnBR2 in Methanol und optimalerweise mit einem aprotischen organischen Lösungsmittel umfaßt.

Der Ausdruck „eine" Einheit, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine oder mehrere dieser Einheiten; beispielsweise bezieht sich eine Verbindung auf eine oder mehrere Verbindungen oder mindestens eine Verbindung. Demnach können die Ausdrücke „eine", „eine oder mehrere" und „mindestens eine" hierin wechselseitig verwendet werden.

Der Ausdruck „wie hierin zuvor definiert" bezieht sich auf die erste Definition für jede Gruppe, wie in der Definition der Formel I bereitgestellt.

Die Ausdrücke „optional" oder „gegebenenfalls", wie hierin verwendet, bedeuten, daß ein beschriebenes Ereignis oder Umstand auftreten kann oder nicht, und daß die Beschreibung Fälle einschließt, bei denen das Ereignis oder der Umstand auftritt und Fälle, bei denen dies nicht geschieht. Beispielsweise bedeutet „gegebenenfalls substituiertes Phenyl", daß das Phenyl substituiert sein kann oder nicht und daß die Beschreibung sowohl unsubstituiertes Phenyl als auch Phenyl, in dem Substitution vorliegt, einschließt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren aufweisen, die an der Seitenkette einer Carbonsäureester-, einer Amid- oder Carbonateinheit angeordnet sind, die Diastereomere erzeugen, wenn sie mit dem Nucleosid vernetzt werden. Alle Stereoisomere an der Seitenkette der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden entweder in Beimischung oder in reiner oder im wesentlichen reiner Form in Betracht gezogen. Die Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt alle möglichen Stereoisomere und deren Gemische. Sie umfaßt auch die racemischen Formen sowie die isolierten optischen Isomere. Die racemischen Formen können durch physikalische Verfahren, wie beispielsweise fraktionierte Kristallisation, Trennung oder Kristallisation von diastereomeren Derivaten oder Trennung durch Chiral-Säulenchromatographie, getrennt werden. Die individuellen optischen Isomere können aus den Racematen durch konventionelle Verfahren, wie beispielsweise Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von Kristallisation, erhalten werden.

Alle Konfigurationsisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden entweder in Beimischung oder in reiner oder im wesentlichen reiner Form in Betracht gezogen. Die Definition der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfaßt sowohl cis- als auch trans-Isomere von Cycloalkylringen.

Der Ausdruck „Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 18 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkylgruppen sind unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, enthaltend 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck „Niederalkyl" bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Repräsentative Niederalkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder Pentyl.

Der Ausdruck „Halogenalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine unverzweigte oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie zuvor definiert, worin 1, 2, 3 oder mehr Wasserstoffatome durch Halogen substituiert sind. Beispiele sind 1-Fluormethyl, 1-Chlormethyl, 1-Brommethyl, 1-Iodmethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Triiodmethyl, 1-Fluorethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Iodethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Iodethyl, 2,2-Dichlorethyl, 3-Brompropyl oder 2,2,2-Trifluorethyl.

Der Ausdruck „Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome, d. h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Der Ausdruck „Alkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen unsubstituierten [oder substituierten] Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 7 und besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit einer oder zwei Olefindoppelbindungen, vorzugsweise einer Olefindoppelbindung. Beispiele sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (Alkyl) oder 2-Butenyl (Crotyl).

Der Ausdruck „Alkinyl", wie hierin verwendet, bezeichnet einen unsubstituierten Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 7 und besonders bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit einer oder, wo möglich, zwei Dreifachbindungen [vorzugsweise einer Dreifachbindung]. Beispiele sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl oder 3-Butinyl.

Der Ausdruck „Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine unsubstituierte unverzweigte oder verzweigtkettige Alkyloxygruppe, worin der „Alkyl"-Teil wie zuvor definiert ist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy, i-Butyloxy, t-Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, einschließlich deren Isomere. „Niederalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe mit einer „Niederalkyl"-Gruppe wie vorstehend definiert.

Der Ausdruck „Alkylthio" oder „Thioalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine unverzweigte oder verzweigtkettige (Alkyl)-S-Gruppe, worin der „Alkyl"-Teil wie zuvor definiert ist. Beispiele sind Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, i-Propylthio, n-Butylthio, i-Butylthio oder t-Butylthio.

Der Ausdruck „Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe, wie zuvor definiert, die an eine Alkylgruppe gebunden ist, wie zuvor definiert. Beispiele sind Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propyloxypropyl, Methoxybutyl, Ethoxybutyl, Propyloxybutyl, Butyloxybutyl, t-Butyloxybutyl, Methoxypentyl, Ethoxypentyl und Propyloxypentyl einschließlich deren Isomere.

Der Ausdruck „Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine unverzweigte oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie zuvor definiert, worin 1, 2, 3 oder mehr Wasserstoffatome durch eine Hydroxygruppe substituiert sind. Beispiele sind Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, Hydroxyisopropyl, Hydroxybutyl und dergleichen.

Der Ausdruck „Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder polycyclische aromatische Gruppe, umfassend Kohlenstoff- und Wasserstoffatome. Beispiele geeigneter Arylgruppen umfassen Phenyl und Naphthyl (z. B. 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl), sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Substituenten für Aryl sind aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryloxy, Cycloalkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Nitro und Cyano.

Der Ausdruck „Acyl" („Alkylcarbonyl"), wie hierin verwendet, bezeichnet eine Gruppe der Formel C(=O)R, worin R Wasserstoff, unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl, enthaltend 1 bis 7 Kohlenstoffatome, oder eine Phenylgruppe ist.

Die Ausdrücke „Alkoxycarbonyl" und „Aryloxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnen eine Gruppe der Formel -C(=O)OR, worin R Alkyl bzw. Aryl ist und Alkyl und Aryl, wie hierin definiert sind.

Die Ausdrücke „Thioalkylcarbonyl" und „Arylthiocarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnen eine Gruppe der Formel -C(=O)SR, worin R Alkyl bzw. Aryl ist und Alkyl und Aryl wie hierin definiert sind.

Der Ausdruck Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom.

Der Ausdruck „Aminosäure", wie hierin verwendet, bezieht sich auf natürlich vorkommende Aminosäuren sowie auf optische Isomere (Enantiomere und Diastereomere), synthetische Analoga und Derivate davon. &agr;-Aminosäuren umfassen ein Kohlenstoffatom, das an eine Carboxylgruppe gebunden ist, eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom und eine einzige „Seitenketten"-Gruppe. Der Ausdruck „natürlich vorkommende Aminosäuren" bezeichnet die L-Isomere der natürlich vorkommenden Aminosäuren. Die natürlich vorkommenden Aminosäuren sind Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Methionin, Threonin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Cystein, Prolin, Histidin, Asparaginsäure, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, &ggr;-Carboxyglutaminsäure, Arginin, Ornithin und Lysin. Die Seitenketten von natürlich vorkommenden Aminosäuren umfassen: Wasserstoff, Methyl, iso-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, -(CH2)pCOR, worin R -OH oder -NH2 ist und p 1 oder 2 ist, -(CH2)q-NH2, worin q 3 oder 4 ist, -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -CH2C6H5, -CH2-p-C6H4-OH, (3-Indolinyl)methylen, (4-Imidazolyl)methylen.

Der Ausdruck „Acylierungsmittel", wie hierin verwendet, bezieht sich entweder auf ein Anhydrid, Acylhalogenid oder ein anderes aktiviertes Derivat einer Carbonsäure. Der Ausdruck „Anhydrid", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Struktur RC(O)-O-C(O)R, worin R wie in dem vorstehenden Absatz definiert ist. Der Ausdruck „Acylhalogenid", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Gruppe RC(O)X, worin X Brom oder Chlor ist. Der Ausdruck „aktiviertes Derivat" einer Verbindung, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine unbeständige reaktive Form der ursprünglichen Verbindung, die die Verbindung in einer gewünschten chemischen Reaktion aktiviert, worin die ursprüngliche Verbindung nur mäßig reaktiv oder nicht reaktiv ist. Die Aktivierung wird durch die Bildung eines Derivats oder einer chemischen Gruppierung innerhalb des Moleküls mit einem höheren Gehalt an freier Energie als dem der ursprünglichen Verbindung erreicht, welche die aktivierte Form anfälliger für die Reaktion mit einem anderen Reagens macht. Im Kontext der vorliegenden Erfindung ist die Aktivierung der Carboxygruppe von besonderer Wichtigkeit. Der Ausdruck Acylierungsmittel, wie hierin verwendet, umfaßt ferner Reagenzien, die Carbonate (-OC(=O)OR5), Carbamate (-NHC(=O)OR5), Thiocarbonat (-OC(=O)SR5) und Thiocarbamat (-NHC(=O)SR5), Derivate, wie Alkoxychlorcarbonate, R5OC(=O)Cl, und Alkylthiochlorcarbonate, R5SC(=O)Cl, worin R5 wie hierin zuvor definiert ist, erzeugen.

Der Ausdruck „Schutzgruppe", wie hierin verwendet, bezeichnet eine chemische Gruppe, die (a) eine reaktive Gruppe vor der Teilnahme an einer unerwünschten chemischen Reaktion bewahrt; und (b) leicht entfernt werden kann, nachdem der Schutz der reaktiven Gruppe nicht mehr erforderlich ist. Beispielsweise ist Trialkylsilyl eine Schutzgruppe für eine primäre Hydroxylfunktion und ein Acetonid ist eine Schutzgruppe für ein vicinales Diol.

In der bildlichen Darstellung der Verbindungen, die während dieser Anmeldung gegeben wird, gibt eine verdickte, sich verjüngende Linie

einen Substituenten an, der über der Ebene des Rings liegt, zu dem der asymmetrische Kohlenstoff gehört, und eine gepunktete Linie
gibt einen Substituenten an der unter der Ebene des Rings liegt, zu der der asymmetrische Kohlenstoff gehört.

Der Ausdruck „Kombination", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Verabreichung einer Vielzahl von Arzneimitteln in einem therapeutischen Regime durch gleichzeitige oder sequentielle Verabreichung der Arzneimittel zur gleichen Zeit oder zu verschiedenen Zeiten.

Der Ausdruck „chemisch derivatisiertes Interferon", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Interferonmolekül, das kovalent mit einem Polymer verbunden ist, das die physikalischen und/oder pharmakokinetischen Eigenschaften des Interferons verändert. Eine nicht einschränkende Auflistung solcher Polymere umfaßt Polyalkylenoxidhomopolymere, wie Polyethylenglykol (PEG) oder Polypropylenglykol (PPG), polyoxyethylenierte Polyole, Copolymere davon und Blockcopolymere davon, vorrausgesetzt, die Wasserlöslichkeit der Blockcopolymere wird beibehalten. Ein Fachmann wird zahlreiche Ansätze zur Vernetzung von Polymer und Interferon kennen (siehe beispielsweise A. Kozlowski and J. M. Harris J. Control. Release 2001 72 (1–3): 217–24). Eine nicht einschränkende Auflistung von chemisch derivatisiertem IFN&agr;, das in dem vorliegenden Patent in Betracht gezogen wurde, umfaßt Peginterferon-&agr;-2a (PEGASYS®) und Peginterferon-&agr;-2b (PEGINTRON®).

Verbindungen der Formel I weisen Tautomerie auf. Tautomere Verbindungen können als zwei oder mehr interkonvertierbare Spezies vorhanden sein. In vielen Fällen resultieren diese Einheiten aus der Verschiebung eines kovalent gebundenen Wasserstoffatoms, das zwischen zwei Atome geschoben wurde. Tautomere Verbindungen existieren im Gleichgewicht miteinander, so daß Ansätze, die einzelnen Tautomere zu isolieren, gewöhnlich ein Gemisch mit chemischen und physikalischen Eigenschaften, die mit einem Gemisch der Verbindungen übereinstimmen, erzeugen. Die Position des Gleichgewichts hängt von den chemischen Merkmalen innerhalb des Moleküls ab. Beispielsweise überwiegt in vielen aliphatischen Aldehyden und Ketonen, wie Acetaldehyd, die Ketoform, während in Phenolen die Enolform überwiegt. Die üblichste Tautomerieart steht in Verbindung mit Carbonyl- (oder Keto-) Verbindungen und Vinylalkoholen (oder Enolen), die aus einer Wasserstoffatomverschiebung zwischen den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen und einer gleichzeitigen Verschiebung der Position der Doppelbindung entstehen. Die vorliegende Erfindung umfaßt Lactame, die als Amid- oder Hydroxy-substituierte heterocyclische Formen vorkommen können.

Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können pharmazeutisch akzeptable Salze mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren (beispielsweise Salzsäure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und dergleichen, und mit organischen Säuren (beispielsweise mit Essigsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure und dergleichen) bilden. Die Bildung und Isolation von diesen Salzen kann gemäß den Verfahren, die in der Technik bekannt sind, durchgeführt werden.

Der Ausdruck „Solvat", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon, die/das ferner eine stöchiometrische oder nicht stöchiometrische Menge eines Lösungsmittels, das durch nicht kovalente intermolekulare Kräfte gebunden ist, umfaßt. Bevorzugte Lösungsmittel sind flüchtig, nicht toxisch und/oder akzeptabel für die Verabreichung an Menschen in Spurenmengen.

Der Ausdruck „Hydrat", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon, die/das ferner eine stöchiometrische oder nicht stöchiometrische Menge Wasser, das durch nicht kovalente intermolekulare Kräfte gebunden ist, umfaßt.

Der Ausdruck „Clathrat", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Verbindung der Erfindung oder ein Salz davon in Form eines Kristallgitters, das Räume (z. B. Kanäle) enthält, die ein dazwischen geschobenes Gastmolekül (z. B. ein Lösungsmittel oder Wasser) aufweisen.

Im allgemeinen basiert die Nomenklatur, die in dieser Anmeldung verwendet und in Tabelle 1-A angegeben ist, auf AUTONOMTM v. 4.0, einem computerisierten System des Beilstein Instituts zur Erzeugung der systematischen IUPAC-Nomenklatur.

Beispiele repräsentativer Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung werden in den folgenden Tabellen 1 und 1-A bereitgestellt. Diese Beispiele und Herstellungen werden bereitgestellt, damit der Fachmann die vorliegende Erfindung besser verstehen und praktizieren kann. Sie sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken, sondern diese lediglich veranschaulichen und darstellen. Die Verbindungen der Formel I können durch verschiedene Verfahren, die in der organischen Chemie bekannt sind, hergestellt werden.

  • Ile HCl = Cl +NH3CH[CH(Me)Et]CO Val-NH-Boc = Me3COC(=O)NHCH(CHMe2)CO
  • 1. Hergestellt, wie in Beispiel 2 beschrieben, nur daß die Substitution, außer des Säurechlorids, durch Boc-Val-NCA (N-Carboxy-Anhydrid) ersetzt wurde
  • 2. Hydrochloridsalz
  • 3. Trifluoressigsäuresalz; Diese Verbindungen waren auch durch den N-boc-Schutz der Verbindung Nr. 34 erhältlich, gefolgt von Alkoxycarbonisierung des Hydroxymethylsubstituenten und Entschützung mit Trifluoressigsäure/CH2Cl2.
  • 4. Hergestellt durch Umwandeln der Verbindung 59 zur freien Base und Acylierung mit Benzoylchlorid.

Die Verbindungen der Formel I können durch verschiedene Verfahren, die in der Technik der organischen Chemie im allgemeinen und Nucleosidanalogonsynthese speziell bekannt sind, hergestellt werden. Spezielle Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in den Beispielen 1–6 veranschaulicht. Die Ausgangsmaterialien für die Synthesen sind entweder ohne weiteres von kommerziellen Quellen erhältlich oder sind bekannt oder können selbst durch die allgemein bekannten Techniken hergestellt werden. Allgemeine Überblicke über die Herstellung von Nucleosidanaloga sind in den folgenden Veröffentlichungen, die hierin durch Verweise aufgenommen werden, enthalten:

  • A. M. Michelson „The Chemistry of Nucleosides and Nudeotides" Academic Press, New York 1963.
  • L. Goodman „Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry" Hrsg. P O P Ts'O, Academic Press, New York 1974, Bd. 1, Kapitel 2.
  • „Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry" Hrsg. W W Zorbach und R S Tipson, Wiley, New York, 1973, Bd. 1 und 2.
  • H. Vorbrüggen und C. Ruh-Pohlenz (Hrsg.) „Handbook of Nucleoside Synthesis" Wiley, New York, 2001.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Acylierung einer entsprechenden Nucleosidverbindung hergestellt. Die Acylierung von Alkoholen (J. March, Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York 1992 392–398; J. Mulzer Synthesis of Esters, Activated Esters & Lactones in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, Hrsg., Bd. 6, Pergamon Press, Oxford 1991, S. 324–340) und Aminen (J. March, supra S. 417–425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, Hrsg., Bd. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 S. 381–411) kann mit einer Vielzahl von Acylierungsmitteln erreicht werden, einschließlich Säurechloride und Säureanhydride. Diese Verweise werden hierin in ihrer Gesamtheit aufgenommen. Andere Verfahren zur Aktivierung einer Carbonsäure wurden entwickelt und können verwendet werden, um die hierin beschriebenen Prodrugs herzustellen. Das Ausmaß und Muster der Acylierung wird durch die Verwendung geeigneter Schutzgruppen oder durch Verzögern der Einführung des basischen Amins in die Pyrimidinbase geregelt.

Tetraacylnucleoside können ohne weiteres durch Acylierung von 1-((2R,3R,4S,5R)-5-Azido-3,4-dihydroxy-5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-4-yl-ammonium; Hydrogensulfat (II) mit mindestens 4 Äquivalenten des Acylierungsmittels (Verfahren A; Beispiel 1) hergestellt werden.

Amine sind gegenüber Acylierungsmitteln typischerweise reaktiver als Hydroxylgruppen. Nichtsdestoweniger werden, um selektive Acylierung des Aminsubstituenten sicherzustellen, die Hydroxylgruppen vor der Acylierung geschützt (Verfahren B; Beispiel 2). Trimethylsilylether sind nützliche Schutzgruppen für diese Umwandlung. Ausführlichere Informationen bezüglich Schutz und Entschützung von Alkoholen und alternativen Schutzgruppen sind in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, John Wiley & Sons, New York, 1999, und Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Bd. 1–8 John Wiley and Sons, 1971–1996 zu finden. Die obigen Dokumente werden hierin durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen.

Selektive Acylierung der drei Hydroxysubstituenten wird erreicht, indem die Acylierung an dem entsprechenden Uridinnucleosid II durchgeführt wird, dem der reaktive Aminsubstituent an dem heteroaromatischen Ring fehlt, und das Uridin anschließend zu einem Cytidin umgewandelt wird. Das acylierte Uridin kann zu dem Cytidin durch Anwendung des von A. D. Borthwick et al., (J. Med. Chem. 1990, 33 (1): 179; siehe auch K. J. Divakar und C. B. Reese J. Chem Soc., Perkin Trans. I 1982 1171–1176 und Maag et al. J. Med. Chem. 1992 35: 1440–1451) beschriebenen Verfahrens umgewandelt werden. Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur selektiven Spaltung der N-Acyleinheit von einem N-acylierten Nucleosid durch Kontaktieren der N-Acylverbindung mit Zinkbromid in einem protischen Lösungsmittel bereit.

Die selektive Acylierung der 5-Hydroxygruppe und des Amins wurde durch Schützen der vicinalen 2',3'-Hydroxygruppen eines Kohlenhydrats vor der Acylierung des primären Alkohols erreicht (Verfahren E; Beispiel 5). Schutzgruppen für vicinale Diole wandeln das Diol oft in ein Dioxolan oder einen Dioxanring um (siehe Greene supra; Harrison and Harrison supra). Üblicherweise umfassen diese Schutzgruppen Aldehyde und Ketone, die ohne weiteres Dioxolane bilden. Ketone, die besondere Verwendung als Diolschutzgruppen fanden, umfassen Aceton und C5-7-Cycloalkanone. Die Spaltung von Dioxolan oder Dioxan, um das Diol zu regenerieren, wird im allgemeinen mit wäßriger Säure und einem organischen Hilfslösungsmittel erreicht. Benzaldehyd bildet ohne weiteres Acetale mit vic-Diolen, die durch Hydrogenolyse oder Säurehydrolyse entschützt werden können. Methoxysubstitution an dem Benzaldehyd erhöht die Rate der Säurehydrolyse und gestattet außerdem die Spaltung des Dioxolans unter oxidativen Bedingungen, z. B. Ce(NH4)2(NO3)6. Nitrobenzaldehyde benötigen Dioxolane, die photochemisch gespalten werden können. Cyclische ortho-Ester, z. B. Ethoxymethylenacetal, wurden als Diolschutzgruppen verwenden. Diese Verbindungen können unter milden Säurebedingungen gespalten werden; das Ausgangsprodukt ist jedoch ein Ester, der hydrolysiert werden muß, um das Diol zu regenerieren. Das cyclische Analogon 2-Oxacyclopentylidenorthoester ergibt das Diol direkt während der Säurehydrolyse. Cyclische Carbonate und cyclische Boronate haben zum Teil auch Verwendung als Diolschutzgruppen gefunden. Jede dieser Diolschutzgruppen kann an das vorliegende Verfahren angepaßt werden.

5'-Monoacylderivate sind durch Schützen des 2',3'-vicinalen Diols eines Uridinderivats zugänglich. Die Acylierung des verbleibenden reaktiven Hydroxyls wird von der Umwandlung der Uridinbase zu der entsprechenden Cytidinbase, wie hierin zuvor beschrieben, und Entschützung des vicinalen Diols gefolgt (Verfahren D; Beispiel 4). Alternativ kann die N-Acylgruppe einer N,1'-Diacylcytidinverbindung, worin die 3'- und 4'-Alkohole geschützt sind, selektiv mit Zinkbromid gespalten werden, um die geschützte Monoacylverbindung zu erzeugen, die weiter entschützt werden kann (R. Kierzek et al. Tetrahedron Lett. 1981 22 (38): 3762–64).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder allein (d. h. in Einzeltherapie) oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln (z. B. „Kombinationstherapie") verabreicht werden. Die Kombinationstherapie kann aus einem HCV-Polymeraseinhibitor und Immun-Modulatoren bestehen, die natürliche Immunreaktionen auf den Virus und viral infizierte Zellen, wie Interferone, chemisch modifizierte Interferone, Interleukin, Tumor-Nekrose-Faktor oder Colony-stimulating-Faktoren, stimulieren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit anderen antiviralen Verbindungen mit gleicher oder ergänzender Wirkungsweise kombiniert werden. Potentielle Targets für antivirale Arzneimittel sind untersucht worden (siehe z. B. E. DeClercq, Strategies in the Design of Antiviral Drugs, Nature Rev Drug Discov. 2002 1 (1): 13–25; M. T. Reding, Recent Developments in hepatitis Cantiviral research 1999–2000, Exp Opin. Therap. Pat. 2000, 10(8): 1201–1220). Antivirale Verbindungen, einschließlich HCV-Proteaseinhibitoren, anderen HCV-Polymerase-inhibitoren, HCV-Helikaseinhibitoren, HCV-Primaseinhibitoren, HCV-Integraseinhibitoren oder HCV-Fusionsinhibitoren, könnten in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl an Dosierformen und Trägern zur oralen Verabreichung formuliert werden. Während Nucleosid-Derivate der vorliegenden Erfindung für die Abgabe über die Magen-Darmschleimhaut optimiert werden, können diese Verbindungen wirksam sein, wenn sie durch andere Verabreichungswege verabreicht werden. Die pharmazeutisch akzeptablen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Die orale Verabreichung kann in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Suspensionen erfolgen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wirksam, wenn sie über andere Verabreichungswege, einschließlich kontinuierliche (Tropfinfusion), topische, parenterale, intramuskuläre, intravenöse, subkutane, transdermale (was ein Mittel zum besseren Eindringen einschließen kann), bukkale, nasale, Inhalations- und Zäpfchenverabreichung, über andere Verabreichungswege verabreicht werden. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist im allgemeinen oral unter Verwendung eines bequemen täglichen Dosierregimes, welches gemäß dem Krankheitsgrad und der Reaktion des Patienten auf den Wirkstoff eingestellt werden kann.

Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie ihre pharmazeutisch nützlichen Salze können zusammen mit einem oder mehreren konventionellen Bindemitteln, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form pharmazeutischer Zusammensetzungen und Dosiereinheiten gebracht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiereinheitsformen können aus konventionellen Bestandteilen in konventionellen Anteilen mit oder ohne zusätzliche Wirkstoffe oder Grundbestandteile bestehen, und die Dosiereinheitsformen können irgendeine geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes enthalten, die dem beabsichtigten täglichen Dosierbereich, der eingesetzt werden soll, entspricht. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Feststoffe, wie als Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung; oder in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen zur parenteralen Verwendung eingesetzt werden. Ein typisches Präparat enthält etwa 5 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffe.

Der Ausdruck „Bindemittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung, die bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist, die im allgemeinen sicher, nicht toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, und umfaßt Bindemittel, die für die veterinäre Verwendung sowie die humane pharmazeutische Verwendung akzeptabel sind. Der Ausdruck „Bindemittel", wie hierin verwendet, umfaßt sowohl ein als auch mehr als ein solches Bindemittel.

Feststoffpräparate umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachtes, Zäpfchen und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenauflösungsmittel oder ein Einkapselungsmaterial fungieren können. In Pulvern ist der Träger gewöhnlich ein fein verteilter Feststoff, der mit der fein verteilten aktiven Komponente ein Gemisch bildet. In Tabletten wird die aktive Komponente gewöhnlich mit dem Träger, der die notwendige Bindungskapazität aufweist, in geeigneten Anteilen gemischt und in die gewünschte Form und Größe kompaktiert. Geeignete Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Feststoffpräparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, und können zusätzlich zu der aktiven Komponente Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, synthetische und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.

Der Ausdruck „Präparat" oder „Dosierform", wie hierin verwendet, soll die Wirkstofformulierung mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, die eine Kapsel bereitstellt, worin die aktive Komponente mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben ist, der mit ihr in Verbindung steht. Ebenso sind Cachets und Pastillen einschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen in fester Form können für die orale Verabreichung geeignet sein.

Flüssige Formulierungen, die auch für die orale Verabreichung geeignet sind, umfassen flüssige Formulierungen, einschließlich Emulsionen, Sirups, Elixiere, wäßrige Lösungen, wäßrige Suspensionen. Diese umfassen Feststoffpräparate, die zu Flüssigpräparaten kurz vor der Verwendung umgewandelt werden sollen. Emulsionen können in Lösungen, beispielsweise in wäßrigen Propylenglykollösungen hergestellt werden oder können Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie enthalten. Wäßrige Lösungen können hergestellt werden, indem die aktive Komponente in Wasser gelöst wird und geeignete Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel zugegeben werden. Wäßrige Suspensionen können hergestellt werden, indem die fein verteilte aktive Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Kautschuken, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen allgemein bekannten Suspendiermitteln dispergiert wird.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder Dauerinfusion) formuliert werden und können in Dosiereinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionen oder in Mehrfachdosierbehältern mit zugegebenem Konservierungsmittel bereitgestellt werden. Die Zusammensetzungen können Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen, beispielsweise Lösungen in wäßrigem Polyethylenglykol. Beispiele öliger oder nicht wäßriger Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel umfassen Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle (z. B. Olivenöl), und injizierbare organische Ester (z. B. Ethyloleat) und können Formulierungsmittel, wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgier- oder Suspendier-, Stabilisierungs-/oder Dispergiermittel umfassen. Alternativ können die Wirkstoffe in Pulverform, erhältlich durch aseptische Isolation eines sterilen Feststoffes oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung, zur Konstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, Pyrogen-freiem Wasser, vorliegen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die topische Auftragung auf die Haut als Salben, Cremes oder Lotionen, oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise auf einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zugebe geeigneter Verdickungs- und/oder Geliermittel formuliert werden. Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und können im allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe enthalten. Formulierungen, die zur topischen Anwendung im Mund nützlich sind, umfassen Pastillen, umfassend Wirkstoffe auf Aromabasis, gewöhnliche Saccharose und Akazie oder Tragant; Pastillen, umfassend den Wirkstoff auf inerter Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie; und Mundspülungen, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die Anwendung als Zäpfchen formuliert werden. Ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zuerst geschmolzen und die aktive Komponente wird homogen, beispielsweise durch Rühren, dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, kann abkühlen und sich verfestigen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die vaginale Verabreichung formuliert werden. Pessarien, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays, die zusätzlich zu dem Wirkstoff enthalten sind, wie Träger, sind in der Technik als geeignet bekannt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für die nasale Anwendung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhe durch konventionelle Mittel, beispielsweise einen Tropfer, eine Pipette oder ein Spray, eingebracht. Die Formulierungen können in Einzel- oder Mehrfachdosierform bereitgestellt werden. Im letzteren Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies erreicht werden, indem dem Patienten ein geeignetes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht wird. Im Falle eines Sprays kann dies beispielsweise mittels eines Dosierpumpsprays erreicht werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können für Aerosolverabreichung, insbesondere für die Atemwege, und einschließlich intranasaler Verabreichung formuliert werden. Die Verbindung wird im allgemeinen eine kleine Teilchengröße, beispielsweise in der Größenordnung von fünf (5) Mirometer oder weniger aufweisen. Eine solche Teilchengröße kann durch in der Technik bekannte Mittel, beispielsweise durch Mikronisierung, erhalten werden. Der Wirkstoff wird in einem unter Druck gesetzten Packet mit einem geeigneten Treibmittel, wie einem Chlorfluorkohlenstoff (CFK), beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann günstigerweise auch ein oberflächenaktives Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Arzneimitteldosis kann durch ein Dosierventil kontrolliert werden. Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, beispielsweise eines Pulvergemisches der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Laktose, Stärke, Stärkederivaten, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP) bereitgestellt werden. Der Pulverträger bildet in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Form einer Dosiereinheitsform, beispielsweise in Kapseln oder Patronen aus z. B. Gelatine oder Blisterpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.

Wenn gewünscht, können Formulierungen mit Schutzhüllen hergestellt werden, die für die Verabreichung mit verzögerter oder kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes angepaßt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in transdermale oder subkutane Arzneimittelabgebevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn eine verzögerte Freisetzung der Verbindung notwenig ist und wenn die Patienten-Compliance mit dem Behandlungsregime kritisch ist. Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen sind häufig an einen Haut-haftenden festen Träger angelagert. Die Verbindung von Interesse kann auch mit einem Eindringungsverbesserer, z. B. Azone (1-Dodecylaza-cycloheptan-2-on), kombiniert werden. Abgabesysteme mit verzögerter Freisetzung werden subkutan in die subdermale Schicht durch chirurgischen Eingriff oder Injektion eingeführt. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in einer lipidlöslichen Membran, z. B. einem Silikonkautschuk, oder einem bioabbaubaren Polymer, z. B. Polymilchsäure, ein.

Geeignete Formulierungen zusammen mit pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln und Bindemitteln werden in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Ein Fachmann kann die Formulierungen innerhalb der Leeren der Beschreibung modifizieren, um zahlreiche Formulierungen für einen speziellen Verabreichungsweg bereitzustellen, ohne die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung instabil zu machen oder ihre therapeutische Wirkung zu beeinträchtigen.

Die Modifikation der vorliegenden Erfindung, um sie in Wasser oder anderen Vehikeln löslicher zu machen, kann beispielsweise leicht durch geringe Modifikationen (Salzbildung, Veresterung, usw.) erreicht werden, die innerhalb des gewöhnlichen Fachbereiches liegen. Es liegt außerdem innerhalb des gewöhnlichen Fachbereiches, die Art der Verabreichung und das Dosierregime einer bestimmten Verbindung zu modifizieren, um die Pharmakokinetik der vorliegenden Verbindungen zu einer maximalen vorteilhaften Wirkung bei Patienten zu führen.

Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die erforderlich ist, um die Symptome der Erkrankung bei einem Individuum zu reduzieren. Die Dosis wird in jedem speziellen Fall auf die individuellen Bedürfnisse eingestellt. Diese Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen in Abhängigkeit zahlreicher Faktoren, wie der Stärke der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und der allgemeinen Gesundheit des Patienten, anderen Medikamenten, mit denen der Patient behandelt wird, der Art und Form der Verabreichung und den Vorzügen und Erfahrungen des behandelnden Arztes variieren. Für die orale Verabreichung sollte eine tägliche Dosis zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in Einzeltherapie und/oder in Kombinationstherapie ausreichend sein. Eine bevorzugte tägliche Dosierung liegt zwischen etwa 0,1 und etwa 500 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt 0,1 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht und am stärksten bevorzugt 1,0 und etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Demnach würde der Dosierungsbereich für die Verabreichung an eine Person von 70 kg etwa 0,7 g bis 7,0 g pro Tag betragen. Die tägliche Dosis kann als eine Einzeldosierung oder in geteilten Dosierungen, typischerweise zwischen 1 und 5 Dosierungen pro Tag, verabreicht werden. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen initiiert, die weniger als die optimale Dosis der Verbindung sind. Danach wird die Dosis in kleinen Inkrementen erhöht, bis die optimale Wirkung für den individuellen Patienten erreicht ist. Ein Fachmann für die Behandlung der hierin beschriebenen Krankheiten kann, ohne Experimente durchzuführen und indem er sich auf eigenes Wissen, seine Erfahrungen und die Offenbarungen dieser Anmeldung verläßt, eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für eine bestehende Krankheit und den Patienten sicherstellen.

Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in Dosiereinheitsformen vor. In einer solchen Form wird das Präparat in Einzeldosierungen unterteilt, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosiereinheitsform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei das Paket einzelne Mengen des Präparats enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Dosiereinheitsform kann ebenso eine Kapsel, eine Tablette, ein Cachet oder eine Pastille sein, oder es kann eine entsprechende Anzahl irgendeines dieser in verpackter Form sein.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Beispiel 8 werden angegeben, damit der Fachmann die vorliegende Erfindung besser verstehen und praktizieren kann. Sie sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken, sondern lediglich illustrativ und repräsentativ dafür sein.

Die folgenden Herstellungen und Beispiele wurden angegeben, damit der Fachmann die vorliegende Erfindung besser verstehen und praktizieren kann. Sie sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken, sondern lediglich illustrativ und repräsentativ dafür sein.

Es wurden Versuche unternommen, um die Genauigkeit in bezug auf die verwendeten Zahlen (z. B. Mengen, Temperaturen) sicherzustellen, wobei man aber mit einigen experimentellen Fehlern und Abweichungen, einschließlich Unterschieden bei der Kalibrierung, gerundeten Zahlen und dergleichen, rechnen muß.

BEISPIEL 1 Verfahren A: Herstellung von N,2',3',4'-Tetraacyl-Nucleosid-Derivaten

Essigsäure-3,4-diacetoxy-5-(4-acetylamino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-2-azido-tetrahydro-furan-2-ylmethylester

Eine gerührte Suspension aus 4'-Azidocytidinhemisulfat (0,30 g), Dimethylaminopyridin (kat.) und N,N-Diisopropylethylamin (3,69 ml) in Methylenchlorid (5 ml) wurden unter inerter Atmosphäre in einem Eis/Wasserbad abgekühlt und tropfenweise mit Acetylchlorid (0,452 ml) und Essigsäureanhydrid (0,60 ml) behandelt. Das Gemisch konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde nach 2 Tagen unbehandelt Flashchromatographie (50 % Ethylacetat in Hexanen, dann 75 % Ethylacetat in Hexanen, dann 100 % Ethylacetat, dann 5 % Methanol in Ethylacetat) unterzogen, wodurch 0,335 g des festen Produktes (Verbindung 1; M+H = 453) erhalten wurden.

BEISPIEL 2 Verfahren B: Herstellung von N-Acyl-Nucleosid-Derivaten [1-(5-Azido-3,4-dihydroxy-5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyrimidin-4-yl]-carbamidsäurebutylester

Eine gerührte Suspension aus 4'-Azidocytidinhemisulfat (0,50 g) in Pyridin (8 ml) wurde unter inerter Atmosphäre in einem Eis/Wasserbad abgekühlt und mit Trimethylsilylchlorid (1 ml) behandelt. Das Gemisch konnte sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wurde nach 1 h mit Butylchlorformiat (0,2 ml) behandelt. Nach dem Rühren für weitere 2 h bei dieser Temperatur wurde die Reaktion in einem Eis/Wasserbad abgekühlt und mit 5 ml wäßrigem Ammoniumbicarbonat behandelt. Die organischen Verbindungen wurden zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zu dem Filtrat wurde Tetra-n-butylammoniumfluorid (0,25 ml, 1 M in Tetrahydrofuran) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für drei Tage gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rest Flashchromatographie (25 % Hexane in Ethylacetat, dann Ethylacetat, dann 6,5 % Methanol in Ethylacetat) unterzogen, wodurch 400 mg des Produktes als Feststoff erhalten wurden (Verbindung 17; Smp. 86,5–94 °C).

BEISPIEL 3 Verfahren C: Herstellung von 2',3',5'-Triacyl-Nucleosid-Derivaten Essigsäure-3,4-diacetoxy-5-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-tetrahydro-furan-2-ylmethylester (22)

Schritt 1

Zu einer gerührten Lösung, enthaltend 0,330 g (1,15 mmol) 4'-Azidouridin, 2 ml Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid, wurden 0,010 g (0,08 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 0,42 g (88 %) 2',3',5'-Tri-acetoxy-4'-azidouridin (IIIa: R5 = CH3) erhalten wurden.

Schritt 2

POCl3 (0,31 ml; 3,304 mmol) wurde zu einem gerührten Gemisch, enthaltend 0,340 g (0,826 mmol) des Uridins, 0,913 g (13,22 mmol) 1,2,4-Triazol und 2,30 ml (16,52 mmol) Triethylamin in 20 ml auf 5 °C abgekühltem Acetonitril, zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 0,300 g (78 %) IIc (IIc: R5 = CH3) erhalten wurden.

Schritt 3

Zu einem verschlossenen Kolben, enthaltend 0,066 g (1,254 mmol) Ammoniumchlorid und 0,070 g (1,254 mmol) Kaliumhydroxid, wurden 10 ml Acetonitril, 20 ml Wasser, 0,190 ml (1,278 mmol) Triethylamin, gefolgt von einer Lösung, enthaltend 0,290 g (0,627 mmol) des Triazols in 10 ml Acetonitril zugegeben. Nach 12 h wurde das Gemisch unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Chromatographie (10 % Methanol in Dichlormethan) liefert 0,060 g (23 %) des Cytidins. (IId; R5 = CH3; Verbindung 22; MH+= 411; MNa+ = 433).

Durch Fortfahren in gleicher Weise mit dem entsprechenden Acylierungsmittel wurden Isobuttersäure-5-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-3,4-bis-isobutyryloxy-tetrahydro-furan-2-ylmethylester (Verbindung 24; MH+ = 495; MNa+ = 517) und Benzoesäure-5-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-3,4-di-benzoxy-tetrahydro-furan-2-ylmethylester (Verbindung 25) erhalten.

BEISPIEL 4 Verfahren D: Herstellung von 5'-Acyl-Nucleosid-Derivaten 2-Amino-3-phenyl-propionsäure-5-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-ylmethylesterhydrochlorid (Ie: R = CH(NH3 +)CH2C6H5Cl; Verbindung 19)

Schritt 1 1-(6-Hydroxymethyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)-1H-pyrimidin-2,4-dion (IIIb; Verbindung 33)

Ein Gemisch, enthaltend 3,0 g (10,5 mmol) 4'-Azidouridin, 0,05 g (0,26 mmol) p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat und 6 ml (48,8 mmol) 2,2-Dimethoxypropan in 20 ml Aceton, wurde bei Raumtemperatur für 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch 2,20 g (64 %) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff erhalten wurden.

Schritt 2 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionsäure-6-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-ylmethylester (IIIb: R' = CH(NH-boc)CH2C6H5)

Zu einer gerührten Lösung, enthaltend 1,00 g (3,07 mmol) 4'-Azido-2',3'-O-iso-propyl-uridin, 1,63 g (6,14 mmol) Boc-L-phenylalanin und 1,18 g (6,14 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in 20 ml N,N-Dimethylformamid, wurden 0,375 g (3,07 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck zur Trocken eingedampft. Chromatographie (0 bis 100 % Ethylacetat in Hexanen) des rohen Restes ergab 1,01 g (57 %) des gewünschten Produktes als weißen Schaum (MH+ = 573; MNa+ = 595).

Schritt 3 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propionsäure-6-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-ylmethylester (IIe: R' = CH(NHboc)CH2C6H5)

POCl3 (0,651 ml; 6,98 mmol) wurde zu einem gerührten Gemisch, enthaltend 1,00 g (1,746 mmol) des Uridins, 1,93 g (27,94 mmol) 1,2,4-Triazol und 4,86 ml (34,93 mmol) Triethylamin in 50 ml auf 5 °C abgekühltem Acetonitril, zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 1,0 g (92 %) des Triazols erhalten wurden.

Zu einem verschlossenen Kolben, enthaltend 0,171 g (3,207 mmol) Ammoniumchlorid und 0,180 g (3,207 mmol) Kaliumhydroxid, wurden 10 ml Acetonitril, 20 ml Wasser, 0,446 ml (3,207 mmol) Triethylamin, gefolgt von einer Lösung, enthaltend 1,00 g (1,603 mmol) des Phenylalaninuridins, in 10 ml Acetonitril zugegeben. Nach 12 h wurde das Gemisch unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Chromatographie (10 % Methanol in Dichlormethan) lieferte 0,48 g (52 %) des Cytidins (MH+ = 572; MNa+ = 594).

Schritt 4 2-Amino-3-phenyl-propionsäure-5-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-ylmethylesterhydrochlorid (Ie: R' = CH(NH3 +)CH2C6H5Cl)

Zu einer Lösung, enthaltend 0,23 g (0,402 mmol) Phenylalanincytidin (IIe: R' = CH(NHBoc)CH2Ph) in 10 ml Methanol, wurden 0,079 ml (0,804 mmol) konzentrierte Hydrogenchloridlösung zugegeben. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in Wasser gelöst und mit Ethylacetat gewaschen und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch 0,160 g (94 %) des Cytidinproduktes (Verbindung 19) erhalten wurden.

In gleicher Weise wurden unter Substitution von Boc-L-valin und Boc-L-alanin 2-Amino-3-methyl-buttersäure-5-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-ylmethylesterhydrochlorid (Verbindung 18; MH+ = 384; MNa+ = 406) bzw. 2-Amino-propionsäure-5-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxytetrahydro-furan-2-ylmethylesterhydrochlorid (Verbindung 20; MH+ = 356; MNa+ = 378) erhalten.

In gleicher Weise wurde unter Verwendung von Benzoesäureanhydrid Benzoesäure-5-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-ylmethylester (Verbindung 14; MH+ = 389; MNa+ = 411) erhalten.

BEISPIEL 5 Verfahren E Isobuttersäure-2-azido-3,4-dihydroxy-5-(2-oxo-4-phenylacetylamino-2H-pyrimidin-1-yl)-tetrahydro-furan-2-ylmethylester

Schritt 1

Eine Lösung aus 4-Amino-1-(6-azido-6-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)-1H-pyrimidin-2-on (II, 0,14 g), 4-Nitrophenylphenylacetat (0,12 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,06 g) in DMF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (15 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und durch Flash-Säulen-Chromatographie gereinigt, wodurch IIh (0,18 g) als farbloses Öl erhalten wurde.

Schritt 2

IIh aus dem vorigen Schritt (0,18 g), Triethylamin (0,07 ml) und Dimethylaminopyridin (0,01 g) wurden in THF (15 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Isobutyroylchlorid (0,043 ml) wurde langsam zugegeben und die Reaktion wurde bei RT für 6 Stunden gerührt. Wasser (15 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösung im Vakuum konzentriert. Das Produkt (IIi; 0,18 g) wurde durch Flash-Säulen-Chromatographie als Öl abgetrennt.

Schritt 3

IIi (0,18 g) wurde in Essigsäure (60 %) gelöst und bei 100 °C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT abgekühlt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Das rohe Produkt (69 mg) wurde in THF (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit 4-Nitrophenylphenylacetat (55 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (26 mg) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und wurde erneut durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wodurch IIj (17 mg) als farbloses Öl erhalten wurde.

BEISPIEL 6 Verfahren F Isobuttersäure-(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)-2-azido-2-hydroxymethyl-4-isobutyryloxy-tetrahydro-furan-3-ylester

Schritt 1

Ein Kolben wurde mit II (0,610 g; 1,75 mmol), Dimethyl-tert-butylsilan (0,580 g; 3,84 mmol), Imidazol (0,262 g; 3,842 mmol) und DMF (12 ml) beschickt und die resultierende homogene Lösung wurde über Nacht bei RT gerührt. Massenspektroskopie gab an, daß das Rohprodukt ein Gemisch aus mono- und disilyliertem Produkt war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest wurde in Pyridin (12 ml) und CH2Cl2 (12 ml) und einer kleinen katalytischen Menge DMAP gelöst und Isobuttersäureanhydrid (0,96 ml; 5,76 mmol) wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Gemisch aus Wasser und gesättigtem NaHCO3 extrahiert und die wäßrige Schicht mit CH2Cl2 rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 1 N HCl und Wasser extrahiert, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch 1,3 g der rohen silylierten Nucleoside als gelbes Öl erhalten wurden.

Schritt 2

Das Rohprodukt (1,3 g) aus dem vorigen Schritt wurde in THF (20 ml) gelöst und Tetrabutylammoniumfluorid (0,5 ml; TBAF; 1,0 M Lösung in THF) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Nach 16 h wurde eine weitere 0,5 ml-Aliquote TBAF zugegeben und das Rühren für weitere 4 h fortgesetzt und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rest wurde zwischen CH2Cl2 und einem Gemisch aus H2O und gesättigtem NaHCO3 verteilt. Das wäßrige Extrakt wurde mit CH2Cl2 gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H2O und wäßrigem NaCl gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt und mit einem Gradienten (CH2Cl2 → 4 % MeOH/CH2Cl2) eluiert, wodurch farbloses weißes festes N,2',3'-Tri-isobutyrat (IIk; 140 mg) erhalten wurde.

Schritt 3

Das Tri-isobutyrat (140 mg; 0,283 mmol) wurde in 2,5 ml CH2Cl2 und 0,8 ml MeOH gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde ZnBr2 (6 mg; 0,283 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wurde bei 65 °C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch 150 mg eines gelben Schaums erhalten wurden, der durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt und mit einem Gradienten (CH2Cl2 → 75 % MeOH/CH2Cl2) eluiert wurde, wodurch IIm (R = i-Pr) als weißer Feststoff erhalten wurde (0,120 g; 98 % der Theorie).

BEISPIEL 7 Plasmapharmakokinetik

Pharmakokinetische Verfahren wurden verwendet, um die Plasmaniveaus von 4-Amino-1-((2R,3R,4S,5R)-5-azido-3,4-dihydroxy-5-hydroxymethyl-tetrahydro-furan-2-yl)-1H-pyrimidin-2-on (II) nach der Verabreichung einer einzelnen oralen 5 mg/kg-Dosis eines Prodrugs von II zu bestimmen. Die Formulierung ist eine Lösung/Suspension, enthaltend 0,0176 mmol des Prodrugs in 5 ml eines entsprechenden Vehikels.

Drei nicht nüchterne männliche Cynomolgus-Affen (6–9 kg) wurden mit einem Saphena- oder Brachialkatheter ausgestattet, um die Blutentnahme zu erleichtern. Freier Zugang zu Nahrung und Wasser wurde zu jedem Zeitpunkt der Studie gestattet. Am Untersuchungstag wurde eine Blindblutprobe (2–3 ml) von jedem Affen genommen. Den Affen wurde 1 ml/kg der Dosierlösung durch orale Sondenfütterung verabreicht. An jedem der folgenden Zeitpunkte (0,25; 0,5; 1; 3; 5; 7; 10; 24; 32 und 48 Stunden) nach der Verabreichung wurden ungefähr 0,5 ml Blut in Lithium-Heparin-beschichteten Röhrchen gesammelt. Das Blut wurde zentrifugiert, um Plasma zu erhalten, das bis zur Analyse eingefroren wurde.

Die Konzentration von Verbindung I, worin R1–R4 H sind, wurde in jeder Plasmaprobe durch einen LC-MS-Assay bestimmt. Standardkurven wurden in dem Affenleerplasma hergestellt. Die AUC stellt den Bereich unter einem Diagramm der Konzentration gegen die gesamte Zeit dar, der die Konzentration des Arzneimittels im Systemkreislauf als eine Funktion der Zeit beschreibt (L. Z. Benet, D. L. Kroetz und L. B. Sheiner Pharmacokinetics in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. G. Hardman & L. E. Limbird Hrsg., 9. Auflage, McGraw Hill, New York, S. 17–23). Cmax ist die gefundene Peak-Konzentration.

BEISPIEL 8 Renilla-Luciferase-Assay

Dieser Assay mißt die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, die HCV-RNA-Replikation zu inhibieren, und daher ihre potentielle Verwendung zur Behandlung von HCV-Infektionen. Der Assay verwendet einen Reporter als einfache Ablesung für das intrazelluläre HCV-Replikon-RNA-Niveau. Das Renilla-Luciferase-Gen wurde in den ersten offenen Ableserahmen eines Replikonkonstrukts NK5.1 eingeführt (Krieger et al., J. Virol. 75: 4614), direkt nach der IRES-Element-Sequenz (Eintrittsstelle für Ribosom innerhalb der mRNA), und mit dem Neomycinphosphotransferasegen (NPTII-Gen) über ein selbstspaltendes Peptid 2A aus dem Maul- und Klauenseuche-Virus fusioniert (Ryan & Drew, EMBO Vol 13: 928–933). Nach der in vitro-Transkription wurde die RNA zu menschlichen Hepatom-Huh7-Zellen elektroporiert, und G418-resistente Kolonien wurden isoliert und ausgebreitet. Die stabile ausgewählte Zellinie 2209-23 enthält replikative HCV-Subgenom-RNA und die Aktivität von Renilla-Luciferase, die durch das Replikon exprimiert wird, spiegelt ihr RNA-Niveau in den Zellen wider. Der Assay wurde in zweifachen Platten durchgeführt, eine in Deckweiß und eine in transparent, um die anti-virale Aktivität und Zytotoxizität einer chemischen Verbindung parallel zu messen, um sicherzustellen, daß die beobachtete Aktivität nicht aufgrund der Reduktion der Zellproliferation erfolgt.

Renilla-Luciferase-HCV-Replikonzellen (2209-23), die in Dulbecco's MEM (GibcoBRL Kat Nr. 31966-021) mit 5 % fetalem Kalbsserum (FKS, GibcoBRL Kat. Nr. 10106-169) kultiviert wurden, wurden auf einer 96-Lochplatte bei 5000 Zellen pro Loch plattiert und über Nacht inkubiert. 24 Stunden später wurden unterschiedliche Verdünnungen von chemischen Verbindungen in dem Wachstumsmedium zu den Zellen zugegeben, die dann weiter bei 37 °C für drei Tage inkubiert wurden. Am Ende der Inkubationszeit wurden die Zellen in weißen Platten geerntet und die Luciferaseaktivität wurde unter Verwendung des Dual-Luciferase-Reporterassaysystems gemessen (Promega Kat Nr. E1960). Alle Reagenzien, die in dem folgenden Absatz beschrieben werden, wurden in den Kit des Herstellers einbezogen, und man folgte den Anweisungen des Herstellers zur Herstellung der Reagenzien. Die Zellen wurden zweimal mit 200 &mgr;l Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (pH 7,0) (PBS) pro Loch gewaschen und mit 25 &mgr;l von 1 × passiven Lysepuffer vor der Inkubation bei Raumtemperatur für 20 min lysiert. Einhundert Mikroliter des LAR-II-Reagens wurden zu jedem Loch zugegeben. Die Platte wurde dann in den LB-96V-Mikroplattenluminometer (MicroLumatPlus, Berthold) gegeben, und 100 &mgr;l Stop & Glo®-Reagens wurden in jedes Loch injiziert und das Signal unter Verwendung eines 2-Sekunden-Verzögerungs-10-Sekunden-Meßprogramms gemessen. IC50, die Konzentration des Medikaments, das zur Verringerung des Replikonniveaus um 50 % in bezug auf den unbehandelten Zellkontrollwert erforderlich ist, kann aus dem Diagramm der prozentualen Verringerung der Luciferaseaktivität gegen die Medikamentenkonzentration berechnet werden.

Das WST-1-Reagens von Roche Diagnostic (Kat Nr. 1644807) wurde für den Zytotoxizitätsassay verwendet. Zehn Mikroliter des WST-1-Reagens wurden zu jedem Loch zugegeben, einschließlich den Löchern, die die Medien allein als Blindwert enthalten. Die Zellen wurden für 1 bis 1,5 Stunden bei 37 °C inkubiert, und der OD-Wert wurde durch einen 96-Lochplatten-Leser bei 450 nm gemessen (Referenzfilter bei 650 nm). Erneut kann CC50, die Konzentration des Medikaments, das zur Verringerung der Zellproliferation um 50 % in bezug auf den unbehandelten Zellkontrollwert erforderlich ist, aus dem Diagramm der prozentualen Verringerung des WST-1-Werts gegen die Medikamentenkonzentration berechnet werden.

BEISPIEL 9

Pharmazeutische Zusammnensetzungen der entsprechenden Verbindungen zur Verabreichung mittels verschiedener Arten wurden, wie in diesem Beispiel beschrieben, hergestellt.

Zusammensetzung zur oralen Verabreichung (A)

Die Bestandteile werden gemischt und in Kapseln dispensiert, die jeweils etwa 100 mg enthielten; eine Kapsel käme einer täglichen Gesamtdosis nahe.

Zusammensetzung zur oralen Verabreichung (B)

Die Bestandteile werden kombiniert und unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Methanol, granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet und mit einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten (enthaltend etwa 20 mg Wirkstoff) geformt.

Zusammensetzung zur oralen Verabreichung (C)

Die Bestandteile werden zur Bildung einer Suspension zur oralen Verabreichung gemischt.

Parenterale Formulierung (D)

Der Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers zur Injektion gelöst. Eine ausreichende Menge Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben, um die Lösung isotonisch zu machen. Die Lösung wird mit dem restlichen Wasser zur Injektion auf das Gewicht gebracht, durch einen 0,2-Mikronmeter-Membranfilter filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt.

Zäpfchenformulierung (E)

Die Bestandteile werden verschmolzen und auf einem Dampfbad gemischt und in Formen, enthaltend ein Gesamtgewicht von 2,5 g, gegossen.

Topische Formulierung (F)

Die gesamten Bestandteile, außer Wasser, wurden kombiniert und unter Rühren auf etwa 60 °C erhitzt. Eine ausreichende Menge Wasser wurde bei etwa 60 °C unter kräftigem Rühren zugegeben, um die Bestandteile zu emulgieren, und Wasser wurde dann q. s. auf etwa 100 g zugegeben.

Nasensprayformulierungen (G)

Verschiedene wäßrige Suspensionen, enthaltend etwa 0,025–0,5 Prozent Wirkstoff, wurden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen enthalten gegebenenfalls nicht aktive Bestandteile, wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulos, Dextrose und dergleichen. Salzsäure kann zugegeben werden, um den pH einzustellen. Die Nasensprayformulierungen können mittels einer Nasenspraydosierpumpe abgegeben werden, die typischerweise etwa 50–100 Mikroliter der Formulierung pro Betätigung abgibt. Ein typischer Dosierplan lautet: 2–4 Sprühungen aller 4–12 Stunden.

Die Merkmale, die in der vorstehenden Beschreibung oder den folgenden Ansprüchen oder den beigefügten Zeichnungen offenbart werden, ausgedrückt in ihren speziellen Formen oder als ein Mittel zur Darstellung der offenbarten Funktion oder einer Technik oder eines Verfahrens zum Erreichen des offenbarten Ergebnisses, wenn geeignet, können getrennt oder in irgendeiner Kombination solcher Merkmale verwendet werden, um die Erfindung in ihren diversen Formen zu verwirklichen.

Die vorstehende Erfindung wurde mittels Veranschaulichung und Beispielen unter Bezug auf die speziellen Ausführungsformen für den Zweck der Klarheit und des Verständnisses etwa ausführlicher beschrieben. Es wird für einen Fachmann offensichtlich sein, daß Veränderungen und Modifikationen gemacht und Äquivalente ausgetauscht werden können, ohne vom wahren Sinn und vom Umfang der Erfindung abzuweichen. Daher ist es selbstverständlich, daß die obige Beschreibung nur zur Veranschaulichung und nicht zur Einschränkung dienen soll. Viele Modifikationen können gemacht werden, um eine besondere Lage, Material, Stoffzusammensetzung, Verfahren oder Verfahrensschritt oder -schritte an den tatsächlichen Sinn und Umfang der vorliegenden Erfindung anzupassen. Alle diese Modifikationen sollen im Umfang der anliegenden Ansprüche liegen.


Anspruch[de]
Verbindung der Formel I
worin:

R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5, C(=O)NHR5 und COCH(R6)NHR7;

R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7, oder R3 und R4 zusammen genommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh;

R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkenyl, unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkinyl, C1-18-Halogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Alkyl-substituiertem C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkyl, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Nitro und Cyano, substituiert ist, CH2Ph, worin der Phenylring gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist und CH2OPh, worin der Phenylring gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist;

R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus den Seitenketten natürlich vorkommender Aminosäuren und unverzweigtem oder verzweigtem C1-5-Alkyl; und

R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, R5OCO; oder

R6 und R7 zusammen (CH2)3 sind; und

Hydrate, Solvate, Clathrate und Säureadditionssalze davon;

mit der Maßgabe, daß mindestens einer von R1, R2, R3 oder R4 etwas anderes als Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 sind und jeder R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, Phenyl und CH2OPh. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3 und R4 COR5 sind und jeder R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, Phenyl und CH2OPh. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 oder COCH(R6)NHR7 ist und R2, R3 und R4 Wasserstoff sind. Verbindung nach Anspruch 4, worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl und CH2OPh, oder R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-5-Alkyl und der Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7, R1, R3 und R4 Wasserstoff sind. Verbindung nach Anspruch 6, worin R5 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-18-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl und Phenyl oder R6 unverzweigtes oder verzweigtes C1-5-Alkyl oder die Seitenkette einer natürlich vorkommenden Aminosäure ist. Verbindung nach Anspruch 6, worin R2 COCH(R6)NH2 ist und R6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-5-Alkyl und CH2Ph. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist und R2, R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus COR5, C(=O)OR5 und C(=O)SR5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff ist, R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7, und R3 und R4 zusammen genommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 Wasserstoff sind und R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7, worin R7 Wasserstoff ist. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus COR5, C(=O)OR5, C(=O)SR5 und COCH(R6)NHR7, und R3 und R4 zusammen genommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, COR5, C(=O)OR5 und COCH(R6)NHR7; R3 und R4 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, COR5, CO2R5 und COCH(R6)NHR7, oder R3 und R4 zusammen genommen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus CH2, C(CH3)2 und CHPh; R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus unverzweigtem oder verzweigtem C1-6Alkyl, unverzweigtem oder verzweigtem C1-6-Alkenyl, unverzweigtem oder verzweigtem C1-6-Alkinyl, C1-6-Niederhalogenalkyl, C3-8-Cycloalkyl, Alkyl-substituiertem C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls unabhängig mit ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederthioalkyl, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Nitro und Cyano, substituiert ist, CH2Ph, worin der Phenylring gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist und CH2OPh, worin der Phenylring gegebenenfalls wie oben beschrieben substituiert ist; R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind; mit der Maßgabe, daß mindestens einer von R1, R2, R3 oder R4 etwas anderes als Wasserstoff ist. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung als Medikament. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krankheiten, die durch den Hepatitis C-Virus (HCV) vermittelt werden. Verfahren zur Umwandlung einer N-Acylcytidinverbindung IVa in eine Cytidinverbindung IVb durch selektive Abspaltung einer N-Acyleinheit aus IVa
worin:

R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, und

Ra Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist;

wobei das Verfahren das Kontaktieren einer Lösung aus dem N-Acylpyrimidinnucleosid mit ZnBr2 in einem protischen Lösungsmittel RaOH umfaßt, worin Ra Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist.
Verfahren nach Anspruch 18, worin das protische Lösungsmittel Methanol ist.






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