PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE102005062417A1 23.08.2007
Titel Kompositionen mit spezifischen und unspezifischen Lipidantagonisten
Anmelder Korth, Ruth-Maria, Dr.med., 80639 München, DE
Erfinder Korth, Ruth-Maria, Dr.med., 80639 München, DE
DE-Anmeldedatum 27.12.2005
DE-Aktenzeichen 102005062417
Offenlegungstag 23.08.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 23.08.2007
IPC-Hauptklasse A61K 36/16(2006.01)A, F, I, 20051227, B, H, DE
IPC-Nebenklasse A61K 31/065(2006.01)A, L, I, 20051227, B, H, DE   A61K 31/20(2006.01)A, L, I, 20051227, B, H, DE   A61P 3/00(2006.01)A, L, I, 20051227, B, H, DE   A61P 5/00(2006.01)A, L, I, 20051227, B, H, DE   A61P 13/00(2006.01)A, L, I, 20051227, B, H, DE   A61P 17/00(2006.01)A, L, I, 20051227, B, H, DE   A61P 19/00(2006.01)A, L, I, 20051227, B, H, DE   A61P 25/30(2006.01)A, L, I, 20051227, B, H, DE   
Zusammenfassung Beschrieben sind neue Kompositionen mit Ginkgoloiden (d. h. Antagonisten gegen die Alkyllipide) mit ungesättigten Fettsäuren, antioxidativen Substanzen und zumindest einem Hormon wie Cholecalciferol zur Herstellung für orale und dietätische Verwendungen. Neue Kompositionen mit Ginkgoloiden und Sonnenschutzmitteln für lokale und kosmetische Verwendungen werden hergestellt für den ganzheitlichen Schutz von Zellen und Geweben. Die unerwarteten Kompositionen wurden den Risiken und Gefahren von Patienten angepaßt und führten zu erfolgreichen Behandlungen.

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft neue Kompositionen von spezifischen und unspezifischen Antagonisten zur Herstellung für unerwartete, ganzheitliche Mittel zur oralen vorzugsweise dietätischen oder lokalen vorzugsweise kosmetischen Verwendung. Die Kompositionen dienen dem Schutz gegen Lipidmediatoren und enthalten vorzugsweise synthetische oder natürliche Ginkgoloide als spezifische Komponente mit neuen unspezifischen Komponenten, wobei ungesättigte Fettsäuren mit zumindest einer antioxidativen Substanz z.B. Vitamin E und zumindest einem Hormon zum Beispiel ein Steroid wie Cholecalciferol oder Ubiquinon und/oder Sonnenschutzmittel komponiert werden. Albuminhaltige Produkte vorzugsweise Milchprodukte werden beispielhaft verwendet, die mit Spurenelementen z.B. Jod und/oder mit Mineralien vorzugsweise Calcium, Zink oder Magnesium und/oder mit Vitaminen z.B. der B-Reihe, Folsäure, Vitamin K versehen/angereichert sind.

Erfindungsgemäß werden Kompositionen bereitgestellt für ein geschlechtsbezogenes Gesamtkonzept. Sie dienen dem Schutz der Haut mit Anhangsgebilden, des Nervengewebes, der Gefäße, der Organe, der Zellen überhaupt, des Knorpels, des Knochens, des Muskels und/oder des Bindegewebes von Risikopersonen, alternden Personen und/oder Kranken.

Die Ernährung, Bewegung und Lebensführung wird in ganzheitlicher Weise einem gesundheitsfördenden Bedarf angepaßt mit früher Selbstkontrolle durch Risikopersonen mit Übergewicht/Adipositas, Alkohol- und/oder Nikotinkonsum. Die ganzheitliche Behandlung wurde erfolgreich angewendet.

Die neuen Kompositionen der Erfindung enthalten vorzugsweise das Hormon Cholecalciferol bzw. seine Vorstufen in Nahrungsmitteln, die z.B. mit einer lokalen Komposition mit Sonnenschutzmitteln oder zumindest einem Hormon als einheitliche Kompositionen angeboten werden. Die erfinderischen Kompositionen der vorliegenden Erfindung bestehen darin, gleichzeitig die Haut vor Sonnenschäden zu schützen und die Bildung des lichtabhängigen Hormons Cholecalciferol auszugleichen besonders bei intensivem Sonnenschutz und/oder Fehlernährungen und/oder im Bedarf oder Alter. Außerdem wird die Komponente der ungesättigten Fettsäuren mit mindestens einer antioxidativen Substanz vermischt gegen Oxidierungen in vitro und in vivo im besonderen Hinblick auf zerebrale Verwendungen (Kopfschmerzen, Krämpfe).

Die Komposition und/oder die Substanz enthält spezifische und unspezifische Komponenten. Die spezifischen Komponenten der Komposition hemmen die Bindung, Wirkung, Bildung von Alkyl-Lipiden und/oder von oxidierten Acylgruppen in Glycerolipiden und/oder wirken den Oxidierungen von veresterten Fettsäuren entgegen. Vorzugsweise soll die Bindung, Wirkung und Bildung von Alkyl-acyl(kurzkettig)-glycero-phosphocholine (LA-paf), Alkyl-Acetyl-Paf (PAF, PAF-Acether) und/oder Alkyl-glycero-phosphocholinen (Lysopaf) gehemmt werden. Die spezifischen Antagonisten gegen die Alkyl-Lipide (oder gegen oxidierte Acyl-Lipide, Lysolipide z.B. LPA) werden hier Ginkgoloide genannt, weil Ginkgolide und Triazolothienodiazepine (z.B. WEB 2086, Hetrazpine) eine pharmakologische Regressionslinie teilen gegen PAF (Korth et al., Eur. J. Pharm.152, S.101, 1988, Korth et al., Br. J. Pharmacol. 98, S. 653, 1989). Auch andere Triazolothienodiazepine und/oder biologisch aktive Ginkgolide sowie Mischungen damit/davon (z.B. EGB761) und/oder synthetische Substanzen, die z.B. mit EP 0459432 erhältlich sind, werden Ginkgoloide genannt. Ginkgoloide werden hier experimentell gestützt als Antagonisten gegen Alkyl-Lipide.

Die unspezifische Komponente der Komposition oder Substanz hemmt vorzugsweise die zelluläre Aufnahme von Lysolipiden mit der folgenden Acylierung zum AAGPC in der Position 2 vom Glycerol d.h. zu Alkyl-Lipiden, die über eine &bgr;-Oxidierung der veresterten Fettäuren zum schädigenden LA-paf werden. Durch Acetylierung wird Lyso paf zu PAF. Die Alkyl-Lipide werden von Zellen gebildet, freigesetzt und in Lipoproteinen und/oder Albumin transportiert. Die Beispiel zeigen hier die behandlungsbedürftige Wirkung von Transportproteinen z.B. durch Zugabe vom gereinigten Apoprotein B zum Albumin und/oder vom LDL-ApoB, das die Bildung von LA-paf fördert. Dagegen nimmt Albumin Lysopaf auf und bewahrt es vor der Metaboliserung zu Alkyl-Lipiden. Die Verwendungen von Ginkgoloiden gegen Störungen durch LDL/LA-paf sind geschützt durch das valide EP 0459432 (Publ. 4.12.91), wobei hier die neuen unerwarteten Komponenten beispielhaft gestützt sind.

Erfindungsgemäß werden nun neue Kompositionen mit unspezifischen Antagonisten angereichert und bereitgestellt für das überraschende Gesamtkonzept. Die Beispiele zeigen hier die Störungen, die mit der neuen Komposition erfolgreich behandelt wurden, weil die Komposition Ginkgoloide mit neuen unspezifischen Antagonisten komponiert wie Fettsäuren mit Antioxidantien (z.B. Vitamin E) und/oder albuminhaltige Produkte (z.B. aus/mit Milch), um in unerwarteter Weise das aufregulierende, stabile Lysopaf zu binden, zu hemmen, zu vermindern. Zusätzlich enthält die Komposition ein Hormon oder dessen Vorstufe (z.B. Cholecalciferol in/aus Fisch- oder Milchprodukten). Die Experimente zeigen die erfolgreiche Behandlungen über neue Mechanismus, denn Bindung, Aufnahme, Transport und/oder Metabolisierung von Alkyl-Lipiden werden in einem ganzheitlichen Konzept gehemmt (gleichzeitig oder mehrzeitig).

Die Lipidmediatoren in Zellen oder Lipoproteinen schädigen nämlich den Stoffwechsel z.B. der Mitochondrien und interagieren mit Peroxysomenrezeptoren (z.B. PPR). Alkyl-Lipide stören den endothelialen Stoffstrom mit dem Energiehaushalt der zu versorgenden Zellen und führen zur Degeneration. Einer gestörten Apoptose kann zur Karzinogenese führen. Die Lipidmediatoren verändern die intra- und extrazellulären Rezeptoren (z.B. PPR) und damit die Glukosetoleranz besonders bei Adipositas, Übergewicht, Hyperlipidämien, Bewegungsmangel, Genuß von Alkohol, Nikotin. Diese Risikofaktoren fördern wiederum die metabolischen Syndrome. Alkyl-Lipide schädigen über endotheliale Barrierestörungen alls Zellen und Gewebe und können zerebrale oder kardiale Krankheiten z.B. Anfallsleiden verursachen.

Die neuen Kompositonen und/oder Substanzen werden für ein überraschendes Gesamtkonzept verwendet, denn endokrinologische Störungen werden einbezogen vorzugsweise bei/gegen Knochen, Zahn-, Knorpel, Organ-, Zell-, Bendegewebs-, Nerven-, Hautschäden, die z.B. bei/nach/durch Alkoholkonsum, Nikotinkonsum, Medikamenteneinnahme, genetischen Risiken, thermischen Schäden, Umweltschäden und/oder bei der Alterung gehäuft auftreten. Die Kompositionen dienen in lokalen und/oder oralen Verwendungen vorzugsweise der Behandlung und Vorbeugung von Leber-, Nieren-, Herz-, Gehirnstörungen. Störungen des Nervengewebes und/oder mentale Störungen. Störungen des Schlafs, der Konzentration, vom Gedächtnis wurden hier beispielhaft verhindert.

Vaskuläre Störungen wurden beispielhaft vermindert wie Mikrozirkulationsstörungen, bei Alkohol, alkoholbegleitenden, genetischen, alimentären Hyperlipidämien, Glukosetoleranzstörungen, Nikotin. Die Störungen treten bei Adipositas/Übergewicht, Diabetes, Herzerkrankungen, Hyperlipidämien, Nikotinkonsum, Alkoholkonsum, Medikamenteneinnahme gehäuft auf und werden gemindert/verhindert. Ödeme z.B. bei vermindertem Albumin und/oder Proteinurien und/oder Hämaturien bei/nach Alkohol, Nikotin und/oder erhöhte Blutdruckwerte wurden hier erfolgreich mit der neuen Komposition behandelt.

Störungen oder Risiken, die mit erhöhtem Blutdruck und/oder Störungen des Stoffwechsels einhergehen, werden vermindert/verhindert, indem die zellulären Alkyl-Lipide vermindert werden, um die Sensibilität gegenüber Insulin zu erhöhen z.B. bei Adipositas, Übergewicht, Schwangerschaften, Alterungserscheinungen, Bewegungsmangel, Genußmitteln und/oder hormonalen Umstellungen (z.B. Gravidität, Menopause). Bei alkoholgeschädigten Patienten mit Mangelerscheinungen wurden hier Anfallsleiden, Knochenbrüche und eine hepatische Encephalopathie verhindert. Diese Komposition ist also für die Vorbeugung geeignet gegen Fehlregulationen der Haut mit Haaren, Nägeln, oder des Knochen mit Knorpel und Zähnen d.h. Zahnverfall, Osteoporose, Osteomalazie und/oder Arthrosen bzw. Arthritis. Gestörte Zellen wie z.B. Muskelzellen, Adipozyten, Monozyten, Gliazellen werden ganzheitlich und kausal behandelt, wobei neue Krankheitswege aufgedeckt und damit früh behandelt werden konnten.

Vaskuläre, neurologische, zerebrale und mentale Störungen werden gezielt und/oder verbunden behandelt. Die neue Komposition konnte hier Störungen oder Risiken durch falsche Ernährung, Bewegungsmangel, Stress, Genuß von Alkohol und/oder Nikotin erfolgreich behandeln. Sie wirkt auf das Fettgewebe und/oder die glatten Muskelzellen z.B. der Gefäße.

Erfindungsgemäß wurden hier renale endotheliale Barrierestörungen gebessert zum Beispiel die Proteinuria und/oder Hämaturie, die unbehandelt zum Nierenschaden führen. Die renalen endothelialen Störungen treten häufig bei hyperlipidämischen, diabetischen und/oder Personen mit erhöhtem Blutdruck auf und werden durch Alkohol und Nikotin verstärkt. Sie zeigen auch eine behandlungsbedürftige Störung der Bluthirnschranke an, die zu neurologischen, zerebralen und mentalen Störungen führt. Alle Organe wie zum Beispiel Leber, Herz, Nieren und alle Sinnesorgane werden geschützt, indem die Mikrozirkulation im Rahmen eines überraschenden Gesamtkonzepts verbessert wurde. Die Albuminurie, Proteinurie und/oder Hämaturia zeigte hier erstmals die renale endotheliale Dysfunktion an, die kausal und erfolgreich mit der neuen Komposition behandelt wurde. Beispielhaft wurde eine hepathische Encephalopathie verhindert.

Gemeinsam mit der endothelialen Störungen d.h. der Mikrozirkulation wurden hier die Thrombozyten von Risikopersonen behandelt d.h. metabolische Syndrome und/oder Intimaverdickungen, indem die Bindung von Alkyl-Lipiden, die zur erhöhten Klebrigkeit führt (endotheliale Adhesion, Klumpungen), durch eine Komposition aus Ginkgoloiden und Albumin beispielhaft vermindert wurde.

Die neue lokalen Kompositionen begegnen vorzugsweise kosmetischen Mängeln und verhüten oder vermindern zum Beispiel die Hautalterung, Gefäßneubildungen, Haarausfall und bindegewebige Störungen wie Orangenhaut. Sonnenschutzmittel in lokalen Galeniken werden z.B. mit Cholecalciferol in oralen Galeniken in einem erfinderischen Gesamtkonzept angeboten z.B. als Kits. Gegen den hormonell bedingten Haarausfall wurden vorzugsweise hormonelle Beimischungen und nächtliche Kurpackungen empfohlen.

Genetische Störungen zum Beispiel des Fettstoffwechsels vorzugsweise Apoprotein-Isoformen und/oder Störungen des Gehirns, des kardiovaskulären und/oder endokrinologischen Systems werden verhütet und/oder behandelt.

Für die erfindungsgemäßen Kompositionen sind Zu- und Aufbereitungen von Extrakten des Ginkgo biloba mit spezifischen und unspezifischen Komponenten geeignet. Die Reinsubstanzen aus dem Ginkgo biloba sind besonders geeignet mit Mischungen davon/damit und/oder mit neueren Substanzen. Auch synthetische Ginkgolide oder Ginkgolidderivate und/oder Hetrazepine wie Triazolothienodiazepine und/oder Paf-Analoge z.B. Lecithine und geeignet als Einzelsubstanzen, Mischungen und/oder Kompositionen. Erfindungsgemäß werden natürliche oder synthetische Ginkgoloide komponiert mit Mischungen, Kombinationen, Kompositionen, Derivaten von natürlichen, zubereiteten und/oder synthetischen Substanzen. Auch Antikörper oder natürliche, synthetische Substanzen gegen die Proteine zur Bildung, Bindung und Transport von Alkyl-Lipiden sind Gegenstand der Erfindung, weil die Alkylgruppe aus fettigen Alkoholen gebildet wird.

Die unspezifischen Komponenten enthalten vorzugsweise Proteine z.B. Albumin (oder Antikörper), Phospholipide wie z.B. Lecithin, Mineralen wie z.B. Zink, Magnesium und/oder Steroide wie Cholecalciferol und sind mit Vitaminen vermischt/angereichert, die besonders in Milch-, Pflanzen- und Fischprodukten enthalten sind. Die erfolgreichen Anwendungen der beanspruchten Kompositionen werden mit klinischen Beispielen belegt.

Die oralen Kompositionen erlangen ihre erfinderische Höhe vorzugsweise durch Cholecalciferol im besonderen Hinblick auf ein überraschendes Gesamtkonzept zum ganzheitlichen Schutz von Haut, Muskeln, Knorpel, Knochen, Zähnen und Geweben. Die lokalen Kompositionen mit/von Ginkgoloiden enthalten zumindest ein Hormon und/oder werden erstmals in überraschender Weise mit Sonnenschutzmitteln komponiert.

Kompositionen:

Die beanspruchten neuen Kompositionen erreichen vorzugsweise durch zumindest ein Hormon vorzugsweise durch Cholecalciferol eine gute erfinderische Höhe. Ein intensiver Sonnenschutz wird zwar gewünscht, vermindert aber die körpereigene Produktion von Cholecalciferol, das sodann ausgeglichen werden muß. In dem erfinderischen Gesamtkonzept werden erstmals Kompositionen von Ginkgoloiden mit Sonnenschutzmitteln hergestellt, die besonders bei Risikopersonen mit oralen Kompositionen von Cholecalciferol und Calcium ergänzt werden. Für die neuen dietätischen Kompositionen mit Cholecalciferol werden Ginkgoloide in einer Komposition mit Pflanzenölen oder -extrakten zubereitet (z.B. mit Kürbisölen oder Hopfenextrakten), die ungesättige oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren enthalten. Ungesättigte Fettsäuren z.B. N-3 ungesättigte Fettsäuren werden z.B. mit Pflanzen-Fischölen verwendet, die zumindest eine antioxidativen Substanz enthalten (z.B Vitamin E oder C). Die Produkte enthalten Substanzen, die vorzugsweise reich an Vitamin B oder Folsäure sind, oder die Vitamine z.B. der B-Reihe, Vitamin K werden zugesetzt/angereichert. Milch- und Fischprodukte sind reich an guten Proteinen, Vitaminen, Mineralien und Spurenelementen und enthalten auch Cholecalciferol (mit Vorstufen) und Ginkgoloide eignen sich für eine verbesserte Durchblutung/Durchsaftung von Knochen oder Knorpel. Natürliche oder synthetische Ginkgoloide sind geeignet zum Beispiel Zubereitungen, Aufreinigungen, Anreicherungen (z.B. vom EGB761) mit Cholecalciferol, Calcium, Magnesium und/oder mit den Vitaminen K, B, C usw. Auch werden aufgearbeitete Extrakte aus Samen, Früchten usw. des Ginkgo biloba erfindungsgemäß verwendet.

Den neuen, überraschenden Kompositionen wird Cholecalciferol (und/oder Vorstufen) zugesetzt. Cholecalciferol ist ein lichtabhängiges Hormon und kein Vitamin und wird besonders im Alter und bei vermehrtem Sonnenschutz benötigt zum Schutz der Abwehr, des Knochens mit Zähnen, der Haut mit Anhangsgebilden sowie der Gefäße und des Nervengewebes und gegen die Karzinogenese.

Einige Osteoporosemittel (z.B. Biphosphonate) sind im Handel mit Kombi-Packungen mit Calcium und Cholecalciferol für den zweizeitigen Gebrauch. Ein Beimischung von Ginkgoloiden ist neu und erfinderisch auch im Hinblick auf ein überraschendes Gesamtkonzept zum Schutz von Haut, Knochen, Knorpel, Organen, Gefäßen und Geweben besonders des Nervengewebes.

Alkohol und Nikotin führen zur zellulären Degeneration oder sind kanzerogen, denn der intrazelluläre Stoffwechsel wird durch Alkyl-Lipide geschädigt. Die Schädigung des intrazellulären Stoffwechsels (z.B. Mitochondrien, Peroxysomenrezeptoren) durch intrazelluläre Lipidmediatoren folgt der vermehrten Metabolisierung von Lysopaf zum AAGPC/LA-paf. Ginkgoloide hemmen die Bindung von Alkyl-Lipiden und Albumin bindet Lyso paf und hemmt dessen Metabolisierung zu den Alkyl-Lipiden AAGPC/LA-paf.

Die erfindungsgemäßen Kompositionen mit Ginkgoloiden können auch ein Ubiquinon enthalten oder eine andere mitochondriale Substanz zum Schutz der Mitochondrien z.B. des Nervengewebes besonders der Gliazellen und/oder der Haut, denn Alkohol und/oder Nikotin stören Niere, Leber, Gerinnung, Eiweißstoffwechsel, endotheliale Barrieren und das Nervengewebe (mit Gliazellen) und den Perizyten.

Eine weitere Komposition aus Ginkgoloiden mit Knoblauchextrakten wird erfindungsgemäß gegen Störungen des Lipidstoffwechsels und zum Schutz vor kardiovaskulären sowie zerebrovaskulären Störungen verwendet. Knoblauchextrakte werden z.B. mit ballastreicher Nahrung, Nahrungsergänzungsmitteln, Vitaminen, Mineralien, Hormonen, Spurenelementen neuheitlich komponiert.

Die Kompositionen können auch antientzündliche Substanzen enthalten z.B. Glukocorticosteroide, nichtsteroidale Antiphlogistika, Antibiotika, z.B. Acetylcysteine usw..

Die spezifischen und unspezifischen Komponenten der Lipidantagonisten können als Kompositionen angeboten werden zum Beispiel als ein Kit, der (a) eine aktive Komponente enthält und (b) eine eher unspezifische Komponente, die zum Beispiel in zwei separaten Formen als/mit/in Nahrungsergänzungen, kosmetische Kuren, Lösungen und/oder wasserlöslichen, fettlöslichen Mischungen angeboten werden.

Für Jugendliche eignen sieh Kompositionen mit Vitaminen oder Cholecalciferol (z.B. als Kits). Eine niedrige bzw. homöopathische Dosierung von Ginkgoloiden in Milchprodukten ist besonders für Kinder und Jugendliche geeignet, die z.B. nach mütterlichen Glukosetoleranzstörungen in der Schwangerschaft zunehmend häufig an Übergewicht mit Folgen leiden.

Bei Nahrungmittelallergien können die Milchprodukte durch Soja- oder Ziegenmilch ersetzt werden, und Ginkgoloide können dabei antiallergisch wirken.

Bei entzündlichen Darmerkrankungen sind wasserlösliche Ginkgo-Extrakte nützlich, da diese kaum resorbiert werden. Allerdings sind auch hier die fettlöslichen Ginkgoloide vorzuziehen, da der wesentliche Entzündungsprozeß unter der Schleimhaut verläuft.

Für die erfindungsgemäßen Kompositionen gegen Alterungsprozesse werden vorzugsweise Ginkgoloide mit Cholecalciferol, Calcium oder Magnesium komponiert, um der Knochenalterung zu begegnen. Außerdem wird Folsäure (B-Vitamine) in ausreichender Menge beigemengt, um eine Bildung von nerven- und gefäßschädigenden Homocysteinen zu vermeiden.

Einige orale Kompositionen sollen die Bluthirnschranke passieren. Erfindungsgemäß werden dafür hochkonzentrierte, sehr reine, möglichst lipophile Substanzen benötigt (oder Liposomen). Für zerebrale Verwendungen ist die Vermischung von ungesättigten Fettsäuren mit Antioxidantien besonders wichtig, da das Gehirn mit seinem hohen Fettgehalt keine ranzigen Fette verträgt. Für diese Verwendung muß eine ausreichende Konzentration angeboten werden, die vorzugsweise mit Vitaminen der B-Reihe, vorzugsweise Folsäure angereichert werden. Eine besonders vorteilhafte erfindungsgemäße Komposition für diese Verwendung besteht darin, die neue Komposition mit hochgereinigten, löslichen Extrakten des Ginkgo biloba in/mit Liposomen zu verabreichen. Die erfindungsgemäße Komposition mit Ginkgoliden hat den Vorteil, keine Substanzen mit Antivitaminwirkung oder Krampfauslösung zu enthalten.

Eine weitere Variante der Erfindung ist eine Komposition mit Ginkgoloiden und Bestandteilen im/aus dem Soja und/oder pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Paf-Analogen wie zum Beispiel Lecithin. Lecithine in pflanzlichen und tierischen Produkten sind unspezifische Paf-Antagonisten, die mit Alkyl-Lipiden um die Transport-, Synthese- und Bindungsproteine wetteifern, d.h. die Lecithine z.B. in Kürbis- oder Fischölen hemmen erfindungsgemäß auch die Acetylhydrolasen.

Für die lokalen, kosmetischen Kompositionen eignen sich Kompositionen mit Ginkgoloiden und Ceramiden z.B. aus Soja mit antioxidativen Vitaminen, wobei Sonnenschutzmittel oder zumindest ein Hormon beigemengt werden. Gereinigte Spezialextrakte des Ginkgo biloba mit Vitaminen vorzugsweise der B-Reihe, denen Sonnenschutzmitteln beigemischt werden, sind neu. Für kosmetische Verwendungen sind besonders Liposomen geeignet. Liposomen können oral oder lokal verabreicht werden und ermöglichen eine gleichzeitige oder mehrzeitige Anwendung in einer nach außen einheitlichen Darreichungsform (z.B. als Kit). Liposomen werden erfindungsgemäß so komponiert, dass sie den gewünschten Wirkort erreichen z.B. Haut, Knochen, Gehirn, Fettgewebe und/oder die gewünschten Organe oder Gewebe.

Erfindungsgemäß eignen sich die Kompositionen für eine lokale Verwendung, indem Ginkoloide in einer Weise komponiert werden, dass keine Sonnenschäden entstehen, vorzugsweise durch Kompositionen mit Sonnenschutzmitteln. Für kosmetische und dietätische Kompositionen eignen sich eher schwache Wirkstärken.

Als spezifische Antagonisten gegen Etherphospholipide werden vorzugsweise natürliche, synthetische und/oder zu- und aufbereitete Komponenten des Gingko biloba in einer wirkungsteigernden Form für bestimmte Verwendungen verwendet, wobei die spezifische Komponente mit der unspezifischen Komponenten als einheitliche Darreichungsform kombiniert werden. Für die Dietätik oder Kosmetik eignen sieh als unspezifische Hemmstoffe besonders die Pflanzen- oder Fischöle. Zum Beispiel enthält Soja Lecithin und langkettige Ceramide. Alle ungesättigten Fettsäuren in Pflanzen- und/oder Fischölen sind mit entsprechenden Antioxidantien zu vermischen. Das Albumin zum Beispiel in Milchprodukten vorzugsweise in fettarmen Milchprodukten wie zum Beispiel der Molke eignet sich besonders gut als unspezifischer Antagonist gegen die Wirkung und Bildung von schädigenden Lipidmediatoren. Als einheitliche Kompositionen wurden hier Milch- oder Molkegetränke entsprechend angereichert vorzugsweise mit Hafer (Vitamin A, B, K usw).

Für Senioren (oder Hospize) werden Getränke mit Cholecalciferol und Vitaminen der B-Reihe angereichert und als einheitliche Komposition z.B. als Milch-, Molkegetränke angeboten.

Hormonähnliche Substanzen aus Pflanzen bzw. deren Extrakte können besonders den lokalen Kompositionen beigemischt werden auch in homöopathischen Dosierungen z.B. Melisse, Majoran, Tigerlilie, Lebensbaum, Schlehe, Johanniskraut, Holunder, Sauerdorn, Bryophyllum, Soja, Lavendel, Maiglöckchen, Arnika usw..

Die dietätischen Kompositionen verwenden Nahrungsmittel vorzugsweise Milch-, Soja- oder Fischprodukte, die mit natürlichen oder synthetischen Hormonen, Vitaminen, Mineralien, Spurenelementen angereichert und hier erfolgreich angewendet wurden.

Galeniken:

Die Kompositionen wird nach außen einheitlich z.B. durch neue Galeniken zusammengefaßt. Dies kann zum Beispiel mit überraschenden Galeniken erfolgen, wobei sich vorzugsweise Liposomen oder Nano-Partikel eignen. Einheitliche Zubereitungen der neuen Komposition mit Ginkgoloiden in neuen Galeniken sind neu und erfinderisch als (in/mit) Pflaster, Creme-Lotionen, Gel, Vitamin- bzw. Minerallösungen, Milchgetränke, Multivitamingetränke, Fruchtsäfte, Tee, Zahnmittel, Knochenmittel, ballastreiche Nahrung, Kits. Bekannt waren Zubereitungen z.B. vom EGB761 als Lösungen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Brausetabletten.

Die neuen Kompositionen enthalten zumindest ein Hormon und/oder ein Sonnenschutzmittel, um auch Knochenleiden und Hautleiden zu begegnen und dem hormonellen Haarausfall. Ginkgolide in Liposomen gegen Glukosetoleranzstörungen sind durch die Anmelderin geschützt (z.B. DE 297 00 734 U1, DE 42 442 65, EP 604830) und werden hier erfindungsgemäß für die ganzheitlichen dietätischen und kosmetischen Kompositionen verwendet. Erfindungsgemäß enthält diese Komposition (z.B. als Liposomen oder Kit) vorzugsweise Cholecalciferol.

Die kosmetischen Kompositionen enthalten vorzugsweise natürliche Produkte aus Milch und/oder Soja und können mit Proteinen, Vitaminen, Spurenelementen und Mineralien angereichert werden. Zum Beispiel enthält Soja hautgünstige langkettige Ceramide, Cerebroside, Sphingoside, Ethanolamine, Fettsäuren, die mit einem gesunden, bzw. hautfreundlichen antioxidativen Mittel vermischt werden (z.B. Vitamin E). Die synthetischen Ceramide enthalten oft kürzere Fettsäureketten, die wasserlöslich sind und damit schlecht resorbierbar. Besonders die erwünschten langkettigen und/oder mehrfach ungesättigten Fettsäuren brauchen zumindest ein antioxidatives Vitamin und/oder ein Sonnenschutzmittel gegen die Oxidierung in vitro und in vivo.

Mittel gegen die Osteoporose (z.B. Biphosphonate) werden zur Zeit in Kombipackungen nur mit Cholecalciferol mit Calcium angeboten, wobei die erfinderische Neuheit darin besteht, den Risikopatienten sehr früh zusätzlich auch Antagonisten gegen die schädigenden Lipidmediatoren zu geben z.B. gegen Alkyl-lipide (AAGPC/LA-paf, Lysopaf). Gingkoloide mit Hormonen, Mineralien und Spurenelementen werden dabei vorzugsweise mit überraschenden Galeniken nach außen einheitlich zusammengefaßt.

Substanzen:

Eine andere wichtige Variante ist die Auswahl von Substanzen vorzugsweise für neue Kompositionen und/oder eine neue chemische Substanz. Mit der methodischen Patentreihe EP 0459432 sind diese Substanzen und/oder Kompositonen erhältlich. EP 0459432 (Publ. 4.12.1991) offenbart und beansprucht die Auswahl und die Verwendung von Antagonisten gegen LA-paf und Lipoproteine. Die beanspruchten Substanzen sind vorzugsweise Triazolothienodiazpine und/oder Ginkgolide sowie "Mixtures of/with these compounds". Die beanspruchten Antagonisten sind mit chemischer Struktur und Hintergrundswissen offenbart (z.B. im EP 0312913) und hemmen experimentell die Bindung und Bildung von LA-paf (z.B. im EP 0459432). LA-paf ist ein Alkyl-Acyl (kurzkettig)-sn-glycero-3-phosphocholine (Korth et al. Chem. Phys. Lipids 1994, 70: 109–119). EP 0459432 selektioniert und beansprucht also Substanzen/Kompositionen, die antagonistische Eigenschaften gegen LA-paf und Lipoproteine besitzten. In den Beispielen der vorliegenden Erfindung wird EP 0459432 zitierend einbezogen und mit neuen unspezifischen Komponenten zum unerwarteten Gesamtkonzepts erweitert, denn viele frühe und späte Leiden wurden hier erfolgreich behandelt bzw. verhindert. Die Wirkung und Bildung von schädigenden Alkyl-Lipiden wird gleichzeitig gehemmt mit einer Substanz und/oder mit den neuen Kompositionen.

Ginkgoloide modulieren auch das cAMP, wobei das valide EP 0459432 mit anderen Methoden gleiche Ergebnisse erreichte wie EP 0540766, so dass eine Doppelpatentierung nicht nötig war. EP 0459432 beansprucht Einzelsubstanzen und Kompositonen, die antagonistische Eigenschaften gegen LA-paf oder LDL haben. Mit den Methoden vom EP 0459432 sind auch diagnostische Marker erhältlich z.B. fluoreszierende Substanzen, Antikörper, Kontrastsubstanzen (z.B. für NMR, CT, PET). Mit EP 0459432 sind auch die Methoden für Antikörper z.B. gegen Acetylhydrolasen, Rezeptoren oder die klinischen Studien mit/für Genkarten abgedeckt für die beanspruchte Verwendung.

Eine andere Variante der vorliegenden Erfindung besteht darin, einheitlich gekennzeichnte Substanzen in einer gesundheitsfördernden Kombinationen anzubieten. Die Auswahl aus einer bestimmten Anzahl von einzelnen Komponenten soll dabei dem Anwender erlauben, die Komposition seinen Wünschen bzw. medizinischen, dietätischen und/oder kosmetischen Bedürfnissen anzupassen. Verpackungen oder geeignete Vertriebsformen (Internet etc.) bieten dabei eine sinnvolle Kombination von Einzelsubstanzen an in einer nach außen erkennbar einheitlichen Form. Fachliche Hilfe wird bereitgestellt (z.B. Ask Dr. Ruth-Maria, www.fida-aha.com).

Weitere Varianten der vorliegenden Erfindung sind zweite medizinische Indikationen von bekannten Substanzen z.B. gegen metabolische Syndrome, Hochdruck, Hypertriglyceridämien, Glukoseintoleranz, Übergewicht, Adipositas und/oder Alkohol-, Nikotinkonsum vorzugsweise bei renalen endothelialen Barrierestörungen. Die Beispiele stützen hier die erfindungsgemäßen zweiten Verwendungen bei gemischten und/oder grenzwertigen Risikofaktoren, wobei auch diese leichteren Störungen durch die erfindungsgemäße Komposition im vierten Jahr einer Behandlung behoben wurden nach hepatorenalem Syndrom.

Bekannte Hochdruckmittel z.B. Verapamil hemmen gleichzeitig die Wirkung und Bildung vom Paf über die Hemmung vom Calcium und werden erfindungsgemäß verwendet (Korth et al. 1986, Thrombos. Res. 41, 699–706; E. Ninio, New Horizonts in Platelet Activating Factor Research, 1987, S. 27–35).

Zum Beispiel können auch Angiotensinantagonisten zusammen mit Ginkgoloiden und/oder Hetrazepinen und/oder Antioxidantien und/oder Mineralien vorzugsweise Magnesium in einer nach außen einheitlichen Form angeboten werden.

Erfindungsgemäß wird ein Lipidsenker angeboten (z.B. Statin oder Fibrat) mit einem Nahrungsergänzungsmittel und/oder mit Ginkgoloiden, Vitaminen, Mineralien, Spurenelementen und/oder Hormonen (z.B. als Kit). Diese Substanzen sind in Milch, Fisch oder in Pflanzenölen vorhanden, werden hier angereichert und/oder beispielhaft erfolgreich verwendet.

Neue Lipidantagonisten sind mit EP 0459432 erhältlich und bekannte Substanzen, die LDL senken z.B. Statine oder Fibrate, werden verwendet. Im EP 0459 432 triggern LDL und LA-paf die monozytären Paf Rezeptoren, die monozytäre Bildung von LA-paf und die Bildung von monozytären Acetylhydrolasen, so dass Lipidsenker gegen LA-paf naheliegend sein könnten.

Eine weitere Variante der Erfindung sind Kompositionen für dietätische Verwendungen vorzugsweise mit Ginkgoloiden in niedrigen oder homöopathischen Konzentrationen, um dem Risiko von Hirnblutungen vorzugsweise bei der Einnahme von Aspirin oder Marcumar und/oder bei erhöhten Blutdruckwerten zu begegnen. Nur niedrige Konzentrationen von Ginkgoloiden sind in einer Kombination mit Aspirin (Heparin oder Marcumar) möglich. Eine hochdosierte Einnahme kann dagegen besonders bei älteren Hochdruckpatienten zu zerebralen Blutungen führen.

Mittel gegen die Osteoporose (z.B. Biphosphonate) in Kombination mit Cholecalciferol und Calcium sind besonders bei bestimmten Medikamenten indiziert z.B. bei Glukokortikosteroiden, Marcumar und/oder Konsum von Alkohol, Nikotin und/oder genetischen Risiken. Die vorgenannten Kombinationen werden hier erfindungsgemäß durch Ginkgoloide erweitert z.B. als Kits mit Cholecalciferol und Calcium.

Veröffentlichungen:

Die genannten Veröffentlichungen werden zitierend einbezogen, denn die validen Schutzrechte der Anmelderin offenbaren/beanspruchen die spezifischen Antagonisten gegen Alkyl-Lipide. Die vorliegende Erfindung basiert auf den neuen unspezifischen Komponenten z.B. Cholecalciferol, und/oder Sonnenschutzmittel. Das überraschende Gesamtkonzept erreicht eine gute erfinderische Höhe, denn ein intensiver Sonnenschutz wird gewünscht, aber vermindert die körpereigene Produktion vom Cholecalciferol, das erfindungsgemäß ausgeglichen wird. Lokale Kompositionen von Ginkgoloiden mit Sonnenschutzmitteln sind neu und erfinderisch. Kompositionen mit langkettigen Fettsäuren müssen zusätzlich vor der Oxidierung geschützt werden in vivo und in vitro.

Ginkgolide oder Triazolothienodiazepine sind gegen Ödeme, lipoproteinbedingte Erkrankungen und Hyperinsulinismus mit den geeigneten Testverfahren und den geeigneten oralen und lokalen Darreichungsformen in den validen Europäischen Patenten der Anmelderin erstmals offenbart und beansprucht (EP 0312913, EP 0459432, EP 0540767, EP 604830, DE 42 442 65). Aufarbeitungen von Ginkgolidgemischen z.B. BN 52063 oder vom zitierten EGB761 werden im validen EP 0312913 auch für orale oder perkutane Verwendungen offenbart und gegen endotheliale Dysfunktionen beansprucht.

In zeitgerechten wissenschaftlichen Originalartikeln wurden die Reinsubstanzen mit ihren spezifischen Wirkungsweisen hochwertig publiziert (R. Korth et al. 1988, Eur. J. Pharm. 152, S. 101, 1988; er. J. Pharmacol. 98, S. 653, 1989; Chem. Phys. Lipids 70, S. 109, 1994; R. Korth. Int. Arch. All. Immunol. 110, S. 124, 1996; No. 113 S. 460, 1997; Hwang, J. Lipid Med. 2, S. 123, 1990; P. Braquet, Blood & Vessels, 16, 558, 1985; Sperling et al. J. Immunol. 139, S. 4186, 1987).

Lokale und dietätische Darreichungsformen gegen Etherphospholipide werden im DE 297 00 734 und im validen US Patent No. 5,895,785 von der Anmelderin lokal/kosmetisch und oral/dietätisch offenbart und beanspruchen auch Ginkgolide mit antioxidativen Vitaminen, die hier zitierend einbezogen werden. in der Patentanmeldung EP 0540766 mit den veröffentlichten Ansprüchen DE/EP 0540766 offenbarte die Anmelderin eine zeitgerecht neue pharmazeutische Kombination von BN 50739, einem Triazolothienodiazepin, mindestens einem Gingkolid mit N-3 ungesättigten Fettsäuren oder Knoblauchölen, die hier ebenfalls zitierend einbezogen sind.

Kompositionen von Ginkgoloiden mit Hormonen und/oder Sonnenschutzmitteln wurden vor dieser Anmeldung nicht offenbart.

Die Erfinderin folgt dem Vorschlag der Beschwerdekammer des Europäischen Patentamts, denn am 28.11.2005 sollte die neuen "mixtures of/with" vom EP 0540766 nach außen deutlich als Einheit gekennzeichnet werden (von wem?). In noch ausdrücklicherer Form werden die zeitgerecht neuen Mischungen der Erfinderin hier als Kompositionen zusammengefaßt, so dass sie nach außen auch für Jedermann unmißverständlich als äußere Einheit erkennbar sind.

Gleichzeitig sind die Kompositionen dieser Anmeldung neu, weil die ungesättigten Fettsäuren der Komposition hier erstmals mit mindestens einem antioxidativen Vitamin vermischt werden. Im EP 0540766 werden die Fischöle ohne Antioxidantien zitiert, denn Sperling et al. (J. Immunol. 12, S. 4186, 1987) hemmte die Synthese von PAF-Acether in Blutmonozyten mit Fischölen ohne Zusatz von Antioxidantien.

Allerlei Aufreinigungs- und Herstellungsverfahren wurden von Dritten nachbeansprucht für pharmazeutische Verwendungen des bekannten EGB761 (z.B. DE 3940092, Anm. 4.12.89). Im andersseitigen EP 1089748 (Anm. 19.6.99!!!) wird die Ultrafiltration zur wiederholten Herstellung von wasserlöslichen gereinigten Extrakten als neu dargestellt, um alle möglichen Ginkgo biloba Extrakte für dietätische oder kosmetische Verwendungen nachträglich zu beanspruchen (vgl. EGB761 z.B. im DE 297 00 734, Publ. 26.6.97!). Der Nachteil dieser andersseitigen Schutzrechte besteht darin, dass wasserlösliche Extrakte des Ginkgo biloba für die Dietätik und Kosmetik gar nicht geeignet sind, weil sie nicht den gewünschten Zielort erreichen d.h. kaum aufgenommen werden. Ein weiterer Nachteil dieser "product by process claims" besteht darin, dass die "products" vorpubliziert sind, wobei die Wirksamkeit von ultrafiltrierten, wasserlöslichen Ginkgoliden nicht nachgewiesen wird. Ginkgolide wirken hochspezifisch und jede Veränderung z.B. des Laktonringes löscht die gewünschte Wirkung (Korth et al. Eur. J. Pharmacol. 152, S. 101, 1988). Die Unwirksamkeit von wasserlöslichen Ginkgoliden wurde andersseitig belegt z.B. in der erloschenen Patentreihe für Bilobalid (DE 33 389 95, Anm. 27.10.83), die keine biologisch aktiven Ginkgolide offenbarte.

Die Löslichkeit von Ginkgoliden war ein lange definiertes Problem. Mit Cyclodextrin wurden Ginkgolide in eine geschlossene Form umgewandelt für eine verbesserte Löslichkeit (EP 0764659, Anm. 18.9.1996).

Viele Kombinationen von/mit Flavonen oder Flavonextrakten des Ginkgo biloba gehören zum Stand der Technik (EP 0343694, EP 0275005, EP 0365 089, FR 2 583 640). Auch die Herstellung von Liposomen gehört zum freien Stand der Technik (FR 2315991, FR 2416008). Späte Schutzrechte Dritter, die kosmetische Verwendungen von Flavonoiden oder Ginkgoflavonglycosiden (z.B. EP 0648488) nachbeanspruchen, beanspruchen keine Paf Antagonisten.

Eine Serie von Patentanmeldungen Dritter offenbart in getrennten Anmeldungen jeweils Flavonoide, Fettsäuren, Sonnenschutzmittel ohne Kombinationen. Kompositionen mit Ginkgoloiden und/oder Hormonen werden nicht nahegelegt.

EGB761 wird andersseitig über handwerkliche Herstellungsverfahren (product by process) und Aufreinigungen (limitations) vom bekannten Acetonextrakt laufend, nachbeansprucht. Dabei wird die Konzentration von Ginkgoliden erhöht, so dass Doppelpatentierungen entstehen. Ein Anspruch aus den Reinigungen z.B. der andersseitigen Patentreihe DE 1975848 für hirnorganische Verwendungen mag noch für intravenöse Anwendungen gelten, aber für die orale Anwendung z.B. von EGB761 sicher nicht. Die "Aufarbeitungen" von Ginkgoliden, EGB761 und/oder Extrakte des Ginkgo biloba sind vorpubliziert und können nicht über "product by process, limitations" beansprucht werden (vgl. EP 0312913, Publ. 26-4-89). Neue zweite Verwendungen z.B. vom zitierten EGB761 werden in den validen Schutzrechten der Anmelderin beansprucht z.B. im früheren EP 0540767. Eine Schädlichkeit vom EGB/61 durch die neuerdings entfernten Substanzen wurde nicht nachgewiesen. Die angeblich verbesserte Wirkung der andersseitigen "Spezialextrakte" z.B. durch Bilobalid wurde auch nie belegt. Es gibt bis heute keinen spezifischen Wirkmechanismus für das Bilobalid. Reine Ginkgoflavonglycoside sind/waren unwirksam. Der Nachweis einer besseren Wirkung von Spezialextrakten gegenüber Reinsubstanzen fehlt. Der Spezialextrakt EGB761 ist zitierend einbezogen in allen validen Patenten der Anmelderin, denn "Aufarbeitungen" von Ginkgolidemischungen waren erstmals mit EP 0312913 offenbart und beansprucht (vgl. z.B. 04/89 mit 12/89).

Unter demselben andersseitigen Warenzeichen werden nun hochwirksame Ginkgolide angeboten, unter dem zuvor die unwirksamen Alkoholextrakte verkauft wurden, die nur Flavonglycoside enthielten. Ohne neue Studien z.B. über Wirkungen auf den Stoffwechsel, die Karzinogenese und mögliche Häufungen von zerebralen Blutungen usw sind die andersseitigen Werbeaktionen nicht nur patentrechtlich problematisch. Tatsächlich sollten Hochdruckpatienten und Patienten nach Schlaganfällen und unter Marcumar- oder Aspirintherapie diese anderseitigen hochkonzentrierten Spezialextrakte des Ginkgo biloba nur unter strenger ärztlicher Kontrolle erhalten, da Hirnblutungen drohen.

Herstellung:

Eine Variante der Erfindung enthält also auch ein neues Herstellungsverfahren, um besonders für dietätische oder kosmetische Verwendungen kostengünstige, niedrigkonzentrierte und/oder Kompositionen mit reinen Ginkgoloiden unbeeinträchtigt herzustellen. Das vorliegende erfinderische Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die wasser- und fettlöslichen Bestandteile des Ginkgo biloba nun getrennt aufgearbeitet werden. Dieses Verfahren eignet sieh besonders gut, um größere Mengen der gewünschten Mischungen für die gewünschten Verwendungen in kostengünstiger Weise herzustellen. Zudem können die verschiedenen Komponenten besser mit natürlichen oder synthetischen Substanzen angereichert werden, um sodann eine nach außen einheitliche Mischung bzw. Lösung bzw. Galenik herzustellen. Extrakte aus gentechnisch modifizierten Pflanzen sind möglich und erleichtern die Anreicherungen bzw. die Anpassungen an die verschiedenen Bedürfnisse. Zum Beispiel brauchen ältere Menschen schadstoffarme Extrakte (z.B. gentechnisch) während jüngere Menschen eher keine gentechnischen Produkte wünschen wegen der möglichen Langzeitschäden.

Erfindungsgemäß werden also die gewünschten Flavonoide und Polyphenole von den gewünschten lipophilen Ginkgoliden getrennt, um besser und schneller aufgereinigt und angereichert zu werden, wobei nur die hydrophilen Flavonoide und Polyphenole z.B. mit Äthanol gelöst und filtriert (und/oder ultrafiltriert) werden.

Die gewünschten lipophilen Ginkgolide werden weiter mit Aceton extrahiert. Schädliche Substanzen der lipophilen Extrakte werden sodann in handwerklicher Weise entfernt mit Methoden, die zum freien Stand der Technik gehören. Mit EP 0312913 sind alle aufgearbeiteten d.h. angereicherte, gereinigten Ginkolide in allen Extrakten aus Blättern, Samen, Früchten usw. vom Ginkgo biloba vorpubliziert. Unschädliche Extrakte können z.B. mit dem erloschenen andersseitigen DE 690 21 019hergestellt werden. Verfahren mit Kationenaustauschern, Adsorptionsharzen, aliphatischen Lösungsmitteln und/oder Aktivkohle usw. sind Aufarbeitungen, die EP 0312913 zumindest nahelegt.

Eine ganz besonders wichtige Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Komposition für kosmetische Verwendungen vorzugsweise durch eine einheitliche Darreichung in/mit Liposomen und/oder der Beimengung von Lichtschutzfaktoren.

Eine weitere Form der Herstellung vorzugsweise für kosmetische Verwendungen ist die Kompositon von/mit Reinsubstanzen und/oder die Mischung von/mit zumindest einer synthetischen Substanz zum Beispiel einem synthetischen Ginkgolid-Derivat. Auch eine neue Substanz kann beigemischt werden, die mit EP 0459432 erhältlich ist.

Für kosmetische Verfahren sind gereinigte lipophile Ginkgolide erfindungsgemäß geeignet, da lipophile Ginkgolide gut aufgenommen werden. Die Löslichkeit wird mit Liposomen verbessert z.B. von biologisch wirksamen Mischungen von/mit den Ginkgoliden BN 52020, BN 52021 und BN 52022 (A, B, C). Liposomen können gut den gewünschten Wirkort in gleichzeitiger oder mehrzeitiger Weise erreichen.

Vielfältige handwerkliche Herstellungs- und Reinigungsverfahren sind möglich mit den bekannten Fettextraktionen d.h. mit Gemischen aus Wasser/Alkoholen/Methanol/Ketonen und/oder Aceton. Andere Lösungsmittel wie Dicholoromethan, DMSO, Toluen, Butanol, Metallsalze, Ammoniumsulfat sind bekannt und müssen nachfolgend entfernt werden.

Alle handwerklichen Herstellungs-, Reinigungs, Aufarbeitungsverfahren von Kompositionen, Komponenten oder Mischungen sind möglich vorzugsweise Vakuumsextraktionen, Filtrationen mit Ultrafiltrationen, Zentrifugationen mit Ultrazentrifugationen, Fällungs- und Adsorptionsverfahren, Säulentrennungen, Kristallisierungen, Ultraschall, Kälte- und Wärmbehandlungen (EP 360 556, Publ. 20.9.88). Alle handwerklichen Formen der chromatographischen und technischen Verfahren können zur Herstellung und/oder Testung der neuen erfindungsgemäßen Kompositionen verwendet werden.

Verfahren für Proteine, Gentechniken, Mikrobiologie und Toxikologie können ebenfalls für die Aufarbeitung d.h. Aufreinigung, Anreicherung und Testungen von Mischungen von/mit spezifischen und unspezifischen Lipidantagonisten frei genützt werden. Alle handwerklichen Verfahren zur Lösung (z.B. mit Gelantine) Aufreinigung, Prüfung und Verwendung können für die erfindungsgemäßen Kompositionen verwendet werden.

Einheitliche Verpackungen:

Die neuen Kompositionen werden für die überraschenden Verwendungen nach außen in einheitlicher Form angeboten. In einem erfolgreichen Beispiel wurde die beanspruchte Komposition bereits angeboten in einem Gefäß, das mit dem validen Warenzeichen FIDA und einem hellrosa Zeichen gekennzeichnet ist, wobei das rosa Zeichen ein Ginkgo-Blatt, ein Herz, eine Rose und/oder zwei sich überschneidende Nieren symbolisiert (1).

Die gesundheitsfördernden Kompositionen.

Die neuen Kompositionen werden hier erfindungsgemäß für einen unerwarteten Bedarf bereitgestellt. Die andersseitig angebotenen Produkte mußten zubereitet werden für den unerwarteten gesundheitsfördernden Bedarf, weil die unspezifischen Komponenten fehlten und/oder antivitaminöse Komponenten oder einseitig erhöhte Konzentrationen von gerinnungshemmenden Ginkgo-Spezialextrakten zu vermeiden waren.

Beispielhaft werden erfolgreiche Behandlungen dargestellt mit Personen, die über einen jahrelang erhöhten Alkoholkonsum berichten. Die Familienanamnesen zeigen Depressionen und Alkoholkrankheiten naher Verwandter, frühe Demenzerkrankungen, gehäufte Krebsleiden, frühe Todesfälle durch Gefäßleiden. Gefährdende Isoformen von Lipoproteinen sind häufig und wurden getestet.

Die Komposition gegen frühe oder späte Alkohol und/oder Nikotinschäden wurde hergestellt, indem Ginkgoloide in alkoholfreien Lösungen (z.B. 3 ml GingiumR) mit pflanzlichen Ölen (z.B. 3 ml Kürbisöl), Folsäure (z.B. 15 mg/2 ml) und mit einer Mischung von Fischölen (1 g/2 ml) und Vitamin E (10 mg/1 g, 14.9I.E.) in einem Gefäß vermischt wurden, das nach außen einheitlich gekennzeichnet wurde (1). Die handelsüblichen Produkte wurden nur hilfsweise verwendet.

GingiumR enthält die wesentliche biologisch aktive Komponente des Ginkgo biloba, nämlich die Ginkgolidmischung BN 52063 (z.B. 12 mg Ginkgoloid in 5 ml GingiumR). Gingium enthält keinen Alkohol. BN 52063 ist im Acetonextrakt EGB761 enthalten (Korth et al., Eur. J. Pharmacol. 152, S. 101, 1988).

Die Komponente des Hochseefisch-Ölkonzentrats enthält z.B. 35% Omega-3-Fettsäuren, davon 18% Eicosapentaensäure (EPA) und 12% Docohexaensäure mit Vitamin E. Fischöle enthalten viele wertvolle Eiweiße, Öle, Hormone, Cholecalciferol und Spurenelemente vorzugsweise Jod und wurden geg. mit Cholecalciferol angereichert. Sie enthalten viele ungesättigte und mehrfach ungesättigte Fettsäuren, wobei diese oxidationsgefährdeten Fettsäuren mit Vitamin E vermischt sind, um schädliche Oxidierungsprodukte zu vermeiden in vitro und in vivo.

Die einheitliche Komposition wurde in einem markierten Gefäß z.B. im Verhältnis 1:9 mit ausgewählten Milchprodukten vermischt. Später wurde diese neue Komposition mitgegeben, um von den Risikopersonen täglich selbst im Verhältnis 1:9 als Nahrungsergänzungsmittel mit gesunder Nahrung vermischt zu werden. Dabei wurden Milchprodukte vorzugsweise fettarme Produkte angereichert. Auch die eiweiß- und vitaminreichen Molkeprodukte z.B. als Getränke oder Multivitamingetränke wurden in dieser Weise als Komposition hergestellt und den Patienten gegeben.

Die benützten Milchprodukte enthalten Aminosäuren, Eiweiße, Mineralstoffe zum Beispiel Calcium und Magnesium, Vitamine, Hormone und Lipide wie Steroide oder Lecithin. Wie viele tierische Produkte enthält Milch vorzugsweise die Vorstufen vom Cholecalciferol (z.B. 7-dehydrocholesterol), die vom Menschen zum Cholecalciferol umgewandelt werden. Cholecalciferol ist ein Hormon und kein Vitamin. Den Patienten wurde aus gesundheitlichen Gründen fettarme Milch z.B. mit Haferflocken vermischt, wobei der Hafer die Milch anreichert mit seinen hohen Gehalt an Aminosäuren, Vitaminen vorzugsweise Vitamin K und E und Provitamin A (Carotin), Mineralstoffen wie Phosphor, Eisen, Kobalt, Zink, Aluminium, Kalium und den Spurenelementen Bor und Jod. Dabei wurde fettarme Milch mit Albumin ganz gezielt als unspezifischer Lipidantagonist eingesetzt. Albuminhaltige Nahrungsmittel werden hier erstmals mit den spezifischen Lipidantagonisten z.B. mit Ginkgoloiden (oder EGB761 usw) komponiert und wurden mit den Patienten in Not oder mit Risikopersonen erfolgreich angewendet.

Für Schwangere wurden die dietätische Kompositionen gegen Störungen der Glukosetoleranz in der Schwangerschaft (Insulinresistenz) vorzugsweise mit ungesättigten und mehrfach ungesättigten Fettsäuren aus pflanzlichen und tierischen Ölen zubereitet und mit antioxidativen Vitaminen gemischt. Die gesunden Substanzen in Milch- und/oder Fischprodukten wie z.B. Flavonglycoside, Lecithine, Vitamine, Spurenelemente und Mineralien wurden für Schwangere ohne Ginkgoloide verwendet, weil spezifische Paf Antagonisten die Wehentätigkeit beeinflussen können. Diese Therapie mit natürlichen Produkten wurde erfolgreich durchgeführt, da auch in einer zweiten fünfjährigen Studie nur ein Fall von Gestationsdiabetes auftrat (0.4%, www.fidabus.com) im Vergleich zu 4% Gestationsdiabetes von andernorts betreuten Schwangeren.

Für lokale Kompositionen wurden Ginkgoloide vermischt mit Lotionen, Lösungen und/oder Cremes, die Vitamine der B-Reihe und einen Sonnenschutz enthalten.

Für die Haare wurde eine Lösung, die Vitaminen der B-Reihe enthielt, mit Ginkgoloiden vermischt und mit zumindest einem Hormon angereichert. Die Hormone können synthetischer, gentechnischer, pflanzlicher oder tierischer Herkunft sein. Diese Lösung wurde vorzugsweise über Nacht einmassiert zur besseren Durchblutung der Kopfhaut. Morgens wurden die Haare mit einem pflegenden Shampoo gewaschen, dem vorzugsweise Ginkgoloide und Lecithin zugesetzt wurden. Diese Behandlung eignete sich besonders gut und wurde erfolgreich gegen den hormonell bedingten Haarausfall z.B. bei der beginnenden weiblichen Stirnglatze angewendet. Bei Männern halfen diese Komposition gegen Kopfjucken, Schuppen und verbesserten ebenfalls die Fülle der Haare.

Das gesundheitsfördernde Gesamtkonzept:

Das gesundheitliche Gesamtkonzept verbindet in geschlechtsbezogener Weise die Vorbeugung und/oder Behandlung von Risikofaktoren, indem überraschende Syndrome bzw. Risikokombinationen mit neuen Kompositionen ganzheitlich und/oder langdauernd behandelt werden. Zum Beispiel konnte erst im vierten Jahr der Behandlung eine alkoholbegleitende Hyperlipidämie mit Albuminurie erfolgreich behandelt werden.

Die mittelständischen Risikopersonen dokumentierten ihre Ernährung, Bewegung und Lebensführung, um sich besser zu kontrollieren (z.B. www.fidabus.com, www.fida-aha.com). Den Patienten wurde erklärt, dass falsche Ernährung, Bewegungsmangel, Alkohol, Nikotin die Organe und Gewebe schädigen bzw. Gerinnung, Eiweiß-, Zucker, und Fettstoffwechsel sowie endotheliale Barrieren nachhaltig stören. Die Schädigung des intrazellulären Stoffwechsels durch Alkohol und/oder Nikotin führt zur zellulären Degeneration oder wirkt kanzerogen. Diese Störungen werden früh behandelt und durch die erfindungsgemäßen Kompositionen verhindert. Neue Krankheitswege werden kausal behandelt.

In einer allgemeinärztlichen Verlaufsstudie wurden 22 Personen mit erhöhtem Alkoholkonsum (AHA) erfolgreich behandelt. Bei alkoholgeschädigten Patienten wurden Leber- und/oder Niereninsuffizienz, Blutungen, Ödeme und/oder Thrombosen innerhalb von drei Jahren eingestellt. Adipositas, Hyperlipidämie und renale endotheliale Störungen, Infekte, Hautleiden, Knochenschäden wurden hier im vierten Jahr behandelt und eine gute seelische und geistige Verfassung wurde erreicht. Knochenbrüche, Neuropathien, Encephalopathien traten im vierten Jahr der Behandlung nicht auf.

Mittelständische Personen mit Übergewicht (n = 40), Hypertriglyceridämie (n = 34), Hypercholesterolämie (hohes LDL: n = 28), gemischten Hyperlipidämien (n = 26) und/oder Glukosetoleranzstörungen (n = 22) wurden früh behandelt.

Die Zellen von repräsentativen Risikopatienten wurden hier beispielhaft erfolgreich behandelt. Die Personen mit Adipositas/Übergewicht, Hyperlipidämie, Hypertonie und Alkoholkonsum (AHA) oder Nikotinkonsum hatten vor der Behandlung signifikant erhöhte Blutdruckwerte (p < 0.05), signifikant niedriges HDL (p < 0.05), vermindertes Albumin und vermehrt Proteinurien und/oder Hämaturien als Ausdruck der endothelialen Barrierestörung. Ein signifikant erniedrigtes Verhältnis vom Albumin zu Triglyceriden (p < 0.05) zeigte bei Personen mit Adipositas/Übergewicht und/oder Alkoholkonsum das behandlungsbedürftig verminderte (minderwertige) Albumin im Vergleich mit den Kontrollgruppen.

Erhöhte Blutdruckwerte wurden assoziiert mit Übergewicht/Adipositas (p = 0.002, p = 0.001) oder Alkoholgebrauch (p = 0.0005). Proteinurien und/oder Hämaturien wurden mit Alkoholgebrauch (p = 0.041) oder Nikotin assoziiert (p = 0.045) in Multivariatanalysen. Die frühen und späten "AHA"-Syndrome wurden hier erfolgreich behandelt.

Ganz besonders schädlichen Kombinationen von Risikofaktoren wurden definiert vorzugsweise von übergewichtigen oder adipösen Personen.

Die gemischten Hyperlipidämien d.h. hohe Triglyzeride und/oder erhöhtes LDL und/oder niedriges HDL wurden mit signifikant erhöhten Blutdruckwerten assoziiert (p < 0.05). Bei Hyperlipidämien mit/durch Alkoholkonsum traten signifikant erhöhte Blutdruckwerte mit Proteinurien und/oder Hämaturien auf. Bei Hyperlipidämien traten auch vermehrt Glukosetoleranzstörungen auf. Glukosetoleranzstörungen mit Nikotinkonsum führten zu einem weiteren Blutdruckanstieg.

Eine urprüngliche (A-99: 1990–1999, n = 160) und eine frische Gruppe von Patienten (B-04: 2000–2004, n = 112) wurden miteinander verglichen, um das behandlungsbedürftige Gesamtkonzepts zu stützen. Übergewichtige Frauen der frischen Studiengruppe waren mit 41 ± 14 Jahren älter (B-04/27 ± 1 kg/m2: 17% von 112) als die ursprüngliche Frauengruppe mit 32 ± 20 Jahren (A-99/27 ± 1 kg/m2: 13% von 160). Übergewichtige Personen mit Alkoholkonsum hatten in beiden Gruppen signifikant erhöhte Blutdruckwerte und häufig sogar Proteinurie und/oder Hämaturie (29% von n = 20: 130 ± 16/88 ± 6 mmHg). Die frische Risikogruppe erkrankte also später als die ursprüngliche Gruppe.

Die Hypertriglyzeridämie stieg nicht an und die frische Studiengruppe war mit 41 ± 15 Jahren etwas älter als die ursprüngliche Patientengruppe mit 35 ± 11 Jahren (13% von B-04/257 ± 12 mg/dl vs 15% A-99/225 ± 62 mg/dl). Die erhöhten Blutdruckwerte von Frauen mit Hyperlipidämie waren oft begleitet von Proteinurien/Hämaturien, die durch Alkohol verstärkt wurden. Diese Gruppe war besonders gefährdet (42% von n = 34/240 ± 65 mg/dl: 144 ± 25/94 ± 12 mmHg, 28 ± 4 kg/m2, 18%) z.B. für Schlaganfälle und/oder kardiovaskuläre Leiden. Die frische Studiengruppe erkrankte später. Schlaganfälle oder Herzleiden traten nicht auf.

Frauen mit Glukosetoleranzstörungen waren neuerdings mit 41 ± 15 Jahren ebenfalls etwas älter (8% von B-04/194 ± 81 mg/dl) als die ursprüngliche Gruppe mit 35 ± 11 Jahren (5% of A-99/207 ± 60 mg/dl). Glukosetoleranzstörungen nahmen aber insgesamt zu.

Schwangere zeigten vermehrt Störungen der Glukosetoleranz (20%, www.fidabus.com). Diese Risikogruppen wurden erfolgreich behandelt, denn ein Gestationsdiabetes trat kaum noch auf (0.4%). Viele Mütter hatten früher einen unentdeckten Gestationsdiabetes mit hyperinsulinämischen Neugeborenen, die nun im reproduktionsfähigen Alter sind und zum Übergewicht mit Glukosetoleranzstörungen neigen. Bei den nachgeborenen Frauen treten die Störungen erstmals in ihren Schwangerschaften auf. Diese schwangeren Frauen erhielten Fischöle, Jod und Folsäure und ungesättigte Pflanzenölen wurden empfohlen. In Fisch-, Pflanzen oder Milchprodukte sind Jod, Cholecalciferol, antioxidative Vitamine und Lecithin enthalten. In zehn Jahren wurde der Gestationsdiabetes hier auf 0.4% (www.fidabus.com) gesenkt gegenüber 4% andernorts (vgl. z.B. 4% i.d. Nestléwerbung bis 2005).

Metabolische Syndrome wurden hier also früher behandelt und damit verhindert. Eine erfolgreiche Behandlung wird hier mit dem unerwartet ganzheitlichen Schutz von hyperlipidämischen Zellen gestützt. Bei Hyperlipidämikern und/oder Diabetikern treten gehäuft Mikrothromben mit endothelialen Anheftungen auf, die z.B. als Intimaverdickung der Carotis gemessen werden. Die endothelialen Durchblutungsstörungen oder verdickten subendothelialen Gewebe verursachen eine eingeschränkte Energieversorgung der Zellen und führen unbehandelt zur Visusminderung, Nieren-, Herz-, Leber,- Hirnleiden und Gewebeschäden besonders des Nervengewebes. Die Komposition wird hier erfolgreich angewendet mit einer Lösung aus bovinem Serumalbumin und einem Ginkgoloid (z.B. WEB 2086) zum Schutz von hyperlipidämischen Thrombozyten.

Bei der Behandlung gegen zelluläre Alkyl-Lipide wurden menschliche Thrombozyten als Modell für differenzierte Zellen (z.B. Organ-, Herz-, Nervenzellen, glatte und gestreifte Muskelzellen) behandelt. Leukozyten wurden als Modell für weniger differenzierte Zellen verwendet zum Beispiel für Gliazellen, Fett-, Haut, Knochen- und Knorpelzellen. Die monozytären Zellen im EP 0459432 oder die Endothelzellen im EP 0312913 werden zitierend einbezogen. Besonders die undifferenzierten Zellen können durch Lipide (aus-) differenzieren (altern, degenerieren) oder die normale Differenzierung wird gestört mit Gefahr der Entartung.

Erfolgreich durchgeführte Behandlungen: Beispiel 1:

Auswärts diagnostizierte hepatorenale Störungen wurden erfolgreich behandelt. Die Cholinesterase der Patienten (Leberleistung) war stark vermindert und im Urin fanden sich Proteinurie, Hamäturie mit pathologischen Zylindern (Niereninsuffizienz). In einer ersten stationären Phase wurden auswärts Ödeme, Ascites, Blutungen, schwere Hypertonien mit den üblichen intensivmedizinischen Methoden behandelt. Ein alkoholkranker Patient wurde hier nach einer postoperativen Anurie repräsentativ für untergewichtige, fehlernährte Patienten behandelt, die sich kaum oder mit Wassersuppen ernähren.

Zu Beginn der ambulanten Behandlung wurde das niedrige Serumalbumin, eine niedrige Lebersyntheseleistung (Cholinesterase, Quick, Albumin) und die Nierenschädigung mit der Komposition eingestellt. Ödeme und Ascites des abstinenten Patienten verschwanden nachhaltig. Omeprazol wurde wegen der Ösophagusvarizen weiter verordnet.

Dem Patienten wurden Milchprodukte mit der erfindungsgemäßen Komposition gegeben. Die erste Phase einer dreijährigen ambulanten Behandlung ergänzte die laufende Hochdruckbehandlung mit Propanolol und Spironolakton. Furosamid konnte nach einem Jahr abgesetzt. Serumalbumin wurde in den ersten drei Jahren normal (4.4 ± 1 g/dl) und auch die Cholinesterase (9278 ± 1138 U/I), aber nach drei Jahren entwickelten sich Übergewicht und eine gemischte Hyperlipidämie mit Albuminurie und einer makrozytäre Anämie (Tabelle 1).

Die neue Komposition eignete sich hier in nachgewiesener, schonender Weise zur erfolgreichen Behandlung von Patienten vor/nach hepatorenalen Syndromen. Die sonst kurze Überlebenszeiten von 3–6 Monaten konnte hier in beispielhafter Weise auf nun vier Jahre verlängert werden. Wegen des bindegewebigen Umbaus der Leber (Leberzirrhose) leiden diese Patienten sonst unter Ödemen mit erniedrigtem Albumin. Blutungen und/oder Thrombosen treten sonst gehäuft auf wegen der hepatischen Gerinnungsstörungen.

Eine hepatische Enzephalopathie wurde verhindert. Es traten keine Störungen des Nervengewebes oder mentale Störungen auf. Mit der beanspruchten Komposition konnte die renalen, hepatischen, ödematösen und mentalen Störungen, die Albuminstörungen und die Gerinnungsstörungen im vierten Jahr fast vollständig ausgeglichen werden. Hyperlipidämien und Hochdruck sind typisch für die nephrotischen Syndrome und konnten hier erst im vierten Jahr erfolgreich behandelt werden. Die Infektanfälligkeit wurde vermindert, denn eine kurzzeitige Infektion des Unterschenkels konnte im vierten Jahr gut behandelt werden (Antibiose mit lokaler Therapie).

Der Patient blieb auch im vierten Behandlungsjahr abstinent und behielt ein gute seelisches, mentales Gleichgewicht. Im vierten Jahr der Behandlung mit der beanspruchten Komposition besserten sich die renalen endothelialen Störungen weiter bis auf eine geringe Mikroalbuminurie (23 ± 12 ≥ 20 mg/l). Urineiweißprofile bestätigten die Mikroalbuminurie aber nicht die anfänglich schweren Störung der tubulären Rückresorption mit Hämaturien und pathologischen Zylindern, die ausgeschlossen werden mit Hilfe der Urinmikroskopie. Unter der Behandlung normalisierte sich der Blutdruck (130 ± 8/84 ± 6 mmHg, ± S.D., n = 11).

Im vierten Jahr entwickelt der Patient eine Adipositas (31 kg/m2), aber trotzdem konnte die Hyperlipidämie im vierten Jahr eingestellt werden mit der erfindungsgemäßen Komposition, denn Triglyceride (180 mg/dl), Cholesterol (266 mg/dl) und LDL (178 mg/dl) normalisierten sich. Das normale HDL (68 mg/dl) führte zum guten LDL/HDL-Koeffizienten (2.6 < 4). Alle übrigen Laborwerten normalisierten sich im vierten Jahr bis auf eine leichte makrozytäre Anämie. Die beanspruchte Komposition war also im vierten Behandlungsjahr besonders erfolgreich.

Patienten mit bindegewebig umgebauten Organen (Leberzirrhose, Gefäßverdickungen, Osteomalazien) sind sehr empfindlich z.B. gegenüber Lipidsenkern. Hypertonie mit Proteinurie führen ohne Behandlung oft in die Nierinsuffizienz, die durch die beanspruchte Komposition im vierten Jahr verhindert wurde. Die beanspruchte Komposition schützte hier im vierten Jahre einen schwerst vorgeschädigten, hochgefährdeten, abstinenten Patienten, denn Niere und Leber nahmen im vierten Jahr ihre Funktionen vollständig auf und das war wirklich unerwartet.

Jährliche Oberbauchsonografien bestätigten die Leberzirrhose ohne Leberkarzinom, das sonst bei Leberzirrhose häufig ist. Die Gefahr z.B. einer Blutung (Ösophagusvarizen) und/oder von Thrombosen blieb trotz Alkoholabstinenz. Die Komposition mußte also weiter dem gefährdeten Patient angepaßt werden, indem die Ginkgoloide langezeitig niedrig dosiert in einer ergänzenden, schonenden Komposition in erfolgreicher Weise verabreicht wurden.

Im vierten Jahr konnten erstmals Hyperlipidämien und endotheliale Dysfunktionen erfolgreich behandelt werden mit der beanspruchten Komposition. Die Probleme, die durch/nach erhöhtem Alkoholgenuß entstanden waren, entwickelten sich im ähnlichen Zeitrahmen zurück wie ihre Entstehung. Die neue Komposition war unerwartet erfolgreich.

Beispiel 2:

Der ganzheitliche zelluläre Schutz wurde erfolgreich gestützt. Eine besonders wichtige erfindungsgemäße Verwendung für die beanspruchte Komposition wurde mit den Thrombozyten von Personen mit Hyperlipidämie, Übergewicht, Glukosentoleranzstörung und Grenzwerthochdruck erfolgreich durchgeführt (2). Die gemischten Hyperlipidämien von diesen übergewichtigen, hypertonen Mittelklassepatientinnen wurden mit einer Komposition aus Ginkgoloiden und bovinem Serum behandelt (n = 4). Die Bindung von [3H]Alkyl-paf an Zellen von hyperlipidämischen Risikopersonen (2A) oder Normalpersonen (2B) wurde erfolgreich gehemmt. Thrombozyten gelten als Modelle für hochdifferenzierte Zellen z.B. für neuronale, muskuläre, kardiale oder ausdifferenzierte Zellen.

Die repräsentativen hyperlipidämischen Frauen hatten hohe Triglyzeride (206 ± 27 mg/dl, n = 4, 34 ± 11 Jahre), erhöhtes Cholesterol und LDL (255 ± 54 mg/dl, 167 ± 15 mg/dl) mit normalem HDL (76 ± 41 mg/dl). Sie waren übergewichtig (25 ± 5 kg/m2) und hatten einen grenzwertig erhöhten diastolischen Bluthochdruck (125 ± 13/88 ± 10 mmHg) und/oder eine erniedrigte Glukosetoleranz nach 100 g oraler Glukose (1h: 170 ± 61 mg/dl). Diese Frauen hatten Übergewicht und metabolische Syndrome. Die intakten Thrombozyten wurden vom hyperlipidämischen Plasma befreit und wie normolipidämische Zellen gewaschen (Korth et al., Eur. J. Pharmacol. 152, S. 101, 1988). Die Thrombozyten wurden in einen Puffer gelöst, in dem das bovine Albumin mit dem spezifische Paf-Rezeptor-Antagonist WEB 2086 vermischt war (0.25% BSA, 65 pM, 40 nM, 5 × 107 cells, 30 min, 20°C, ± 1 S.D.). Sodann wurden die Thrombozyten mit [3H]Alkyl-paf (2A + B) oder [3H]Alkyl-lysopaf (2C) inkubiert.

Die Komposition aus dem Ginkgoloid WEB 2086 und bovinem Albumin hemmte hier die Bindung von [3H]Alkyl-paf an hyperlipidämische oder normolipidämische Thrombozyten (2A + B). Die Thrombozyten hyperlipidämischer Risikopersonen banden mehr [3H]Alkyl-paf in unspezifischer Weise als die Thrombozyten von normolipidämischen Personen (2A vs 2B) nach zwölfstündigem Fasten (13.8 ± 1.2 fmol vs 7.3 ± 0.1 fmol per 5 × 107 Zellen, n = 4). Thrombozyten banden auch markiertes [3H]Alkyl-lysopaf und bildeten daraus geringe Mengen AAGPC/LA-paf (2C).

Die gewaschenen Thrombozyten wurden also mit einer Komposition aus WEB 2086 und bovinem Albumin (0.25% BSA) geschützt gegen [3H]Alkyl-paf. Albumin schützte [3H]Alkyl-lysopaf. Die Komposition von WEB 2086 (40 nM) mit bovinem Serumalbumin hemmte die Bindung von [3H]Alkyl-paf an hyperlipidämische oder normolipidämische Zellen (2A + B) und schützte hier die Thrombozyten von hyperlipidämischen Risikopersonen vor der endothelialen Adhäsion und damit gegen vaskuläre Intimaverdickungen.

Beispiel 3:

In parallelen Experimenten wurde die Bildung von Alkyl-Lipiden auch unspezifisch gehemmt, wobei menschliche Thrombozyten wieder als Modell für differenzierte Zellen wie Organ-, Muskel- oder Nervenzellen oder ausdifferenzierte Zellen wie Adipozyten usw. verwendet wurden. Nach Extraktion der Phospholipide mit qualitativer Analyse im HPLC wurden die Alkyl-Lipide mit beschriebenen Methoden quantitativ bestimmt (Korth et al., Eur. J. Pharm. 152, S. 101, 1988). Die Lipoproteinfraktionen wurden durch Ultrazentrifugation und Dialyse angereichert und gereinigt wie beschrieben (Korth et al., Chem. Phys. Lipids 70, S. 109, 1994).

Die Thrombozyten wurden mit delipidiertem bovinem Albumin behandelt (3A–C: 108 Zellen, 0.25% BSA, n = 3) oder mit der Zugabe von gereinigtem Apoprotein B von Sigma Chemicals (3C, 100 &mgr;g). Die Zellen wurden auch mit der VLDL-Fraktion (80 &mgr;g Protein, 3D), der LDL-Fraktion (95 &mgr;g Protein, 3E) oder der HDL-Fraktion inkubiert (85 &mgr;g Protein, 3F) vor der Zugabe von [3H]Alkyl-lysopaf (3A + B) oder [3H]Alkyl-paf (3C–F, 85 pM, 30 Min, 20°C).

Die Thrombozyten banden [3H]Alkyl-lysopaf (3A) oder [3H]Alkyl-paf (4C–F) und metabolisierten nur wenig [3H]Alkyl-lyso paf zu [3H]AAGPC/[3H]Alkyl-LApaf/[3H]Alkyl-paf. Nach Inkubation mit [3H]Alkyl-paf metabolisierten die Zellen nur nach Zugabe von gereinigtem Apoprotein B und LDL (3C + E). Reines Albumin schützte dagegen [3H]Alkyl-lysopaf gegen die Metabolisierung (3B).

Es wird also gezeigt, dass differenzierte Zellen nach Zugabe von gereinigtem Apoprotein B oder der LDL-Fraktion (mit ApoB) zelluläre Alkyl-lipide (AAGPC mit LA-paf) bilden (3C + E). VLDL, das Triglyceride transportiert, triggerte hier nur die Bildung von [3H]-Alkyl-lysopaf ohne weitere zelluläre Aufnahme/Metabolisierung (3D) und HDL war fast inaktiv (3F).

Diese Experimente zeigen, dass das Apoprotein B und/oder LDL (mit ApoB und LA-paf) die zelluläre Aufnahme vermitteln von Alkyl-Lipiden mit folgender Bildung vom zellschädigenden LA-paf wogegen reines Albumin schützt. Nur LDL enthält Apoprotein B, während VLDL oder HDL (oder Albumin) kein Apoprotein B enthalten, so dass die Metabolisierung von Lyso paf zu LA-paf in differenzierten Zellen vorzugsweise durch ApoB/LDL vermittelt wird. Albumin schützt die Zellen vor Alkyl-Lipiden, denn [3H]-Alkyl-lysopaf bleibt im Albumin intakt und stabil (3B). Aus AAGPC entsteht durch Betaoxidation das LA-paf, das mit ApoB freigesetzt wird (Korth et al. Chem. Phys. Lipids 70, S. 109, 1994, EP 0459432). Hier wird erstmals gezeigt, wie Albumin vor der Bildung von zellschädigenden Alkyl-Lipiden schützt.

Beispiel 4:

In einem weiteren Beispiel werden intakte neutrophile Leukozyten des Blutes mit [3H]Alkyl-paf inkubiert (4A: 0.65 nM, 4B: 6.5 nM, 2.5 × 106 Zellen, 30 Min, 20°C, 0.25% BSA, n = 3). Diese menschlichen Leukozyten werden beispielhaft für undifferenziertere Zellen untersucht, die neben Paf Rezeptoren auch die Acetylhydrolasen auf ihrer Oberfläche ausbilden wie Endothelzellen oder monozytäre Zellen wie Glia-Zellen oder Adipozyten, Knorpelzellen usw. Die Präparation, Bindungsstudien und Phospholipidanalyse von Leukozyten wurden wie beschrieben durchgeführt (Korth, Int. Arch. All. Immunology 110, S. 124, 1996). Die biologische Aktivität vom LA-paf im AAGPC wurde mit biologischen Verfahren wie beschrieben getestet (Korth et al. Chem. Phys. Lipids 70, S. 109, 1994).

Die gewaschenen Leukozyten bilden nach der Zugabe von [3H]Alkyl-paf markiertes AAGPC mit [3H]Alkyl-LApaf (4). Die prozentuale Bildung von [3H]Alkyl-LApaf steigt umgekehrt zur Konzentration von [3H]Alkyl-paf (4A vs B) und zeigt mit einer Sättigung die zelluläre Aufnahme durch Acetylhydrolasen. Ein Überschuß von unmarkiertem Paf steigert die Bildung von [3H]AAGPC/LA-paf (4C) und bestätigt damit die rezeptorunabhängige Aufnahme durch die Acetylhydrolasen der Plasmamembranen. Acetylhydrolasen auf der Oberfläche z.B. von Leukozyten vermitteln also den Transport von [3H]Alkyl-lysopaf mit Bildung von [3H]Alkyl-AAGPC/LApaf z.B. als Modell für Knorpel- oder Gliazellen.

Undifferenziertere Zellen bilden über ihre oberflächlichen Acetylhydrolasen mehr biologisch aktive und zellschädigende Alkylacyl(kurzkettig)-glycero-phosphocholine (LA-paf) und Albumin hemmt. Lecithine aus Pflanzen- oder Fischölen hemmen ebenfalls. Acetylhydrolasen auf intakten undifferenzierteren Zellen können auch durch Antikörper oder andere Substanzen gehemmt werden, wobei die Komposition von spezifischen und unspezifischen Antagonisten als erfolgreiches Modell durchgeführt wird.

Aufregulierendes Lyso paf wurde in der zerebrospinalen Flüssigkeit von psychiatrischen Patienten gefunden und zeigte signifikante Erhöhungen bei mentalen und/oder zerebralen Erkrankungen (R.-M. Korth, EP 540767; R.-M. Korth, Int. Arch. All. Immunology 113, S. 460, 1997; Faseb J. 14, A72, 2000). Die beanspruchte Komposition ist für zentrale oder kardiale Anfallsleiden wie z.B. Epilepsien, Schlaganfall, Arrythmien geeignet.

Beispiel 5:

Ginkgoloide schützen die Alkyl-Rezeptoren gegen freßähnliche Konfigurationen. Die menschlichen Thrombozyten wurden wie beschrieben gewaschen und getestet (Korth et al., Eur. J. Pharmacol 152, S. 101, 1988) oder wurden mit Formaldehyd fixiert (1%, 30 Min oder mit Glutaraldehyd) bevor sie noch zweimal gewaschen wurden. Sodann wurden die Bindungstudien mit [3H]Acetyl-paf (5A + B) oder [3H]Alkyl-paf (5C + D, 108 Zellen, 65 pM, 30 Min) durchgeführt. Die Thrombozyten wurden mit [3H]Alkyl-paf oder [3H]Alcyl-paf inkubiert (30 Min, A: 650 pM, B + C + D: 65 pM, ± 1 S.D.) bei 4°C (5A–C) oder 20°C (5D). Alkyl-paf war in der Position 1 und Acyl-paf in der Position 2 des Glycerols markiert.

Die Experimente zeigen, dass die Bindung von [3H]Alkyl-paf an fixierte Thrombozyten bei 4°C (nicht bei 20°C) gehemmt wird (5C vs D). Dagegen banden die fixierten Thrombozyten das [3H]Acyl-paf ungemindert auch bei 4°C in konzentrationsabhängiger Weise (5A + B). Damit wird gezeigt, dass besonders die Alkyllipide, die aus den fettigen Alkoholen gebildet werden, die Proteinkonfiguration des Rezeptors während ihrer spezifischen Bindung ändern (homologe Aufregulierung). Dieses wichtige Ergebnis zeigte erstmals, wie die Bindung der Alkyl-Gruppe eine aufregulierende Konfigurationsänderung des Rezeptors erreicht. In der aktivierten Konfiguration wandeln die Alkyl-Rezeptoren ihre Zellen in eine aufregulierte, bindungsbereite, freßähnliche Konfiguration. Dagegen bindet sich die Acyl-Gruppe an fixierte Thrombozyten ohne Konfigurationsänderung.

Beispiel 6:

Albumin verbesserte die hemmende Wirkung von Ginkgoloiden. Hier wurden erstmals Bindungsstudien mit oder ohne Albumin verglichen. Die fixierten Thrombozyten (1%, 30 Min, 20°C) wurden mit [3H]Alkyl-paf und verschiedenen Konzentrationen von Ginkgoliden inkubiert (6, BN 52021, 65 pM, 30 Min, n = 5, ± 1 S.D). Es wird gezeigt, dass Ginkgolide die Bindung von [3H]Alkyl-paf in einer dosisabhängigen Weise hemmen (6). Die fünfzigprozentige Hemmkonzentration (IC50), die hier ohne Albumin bei 3 &mgr;M BN 52021 lag, ist höher als die IC50-Konzentration vom Ginkgolid BN 52021 in der Anwesenheit vom Albumin (0.6 ± 0.4 &mgr;M). Dieses Ergebnis zeigt, dass Albumin die IC50-Konzentration von Ginkgoliden senkt d.h. Albumin verstärkt die Hemmwirkung von Ginkgoliden

Gleiche Experimente mit WEB 2086 zeigten, dass der IC50-Hemmwert ohne Albumin bei 40 nM lag (7) im Vergleich zum niedrigeren IC50 von WEB 2088 in der Anwesenheit von delipidiertem bovinen Albumin (26 ± 6 nM). Albumin steigert also auch die Hemmwirkung von WEB 2086.

Dagegen verdrängte unmarkiertes Paf oder unmarkiertes LA-paf (0.1 nM) in gleich niedrigen Konzentrationen das gebundene [3H]Alkyl-paf (7), so dass die verminderte Hemmwirkung von Ginkgoloiden in der Abwesenheit von Albumin nicht durch die Thrombozytenfixierung zu erklären ist. Ein Artefakt ist also weitgehend ausgeschlossen.

Die Ergebnisse stützten die verbesserte Hemmwirkung der Komposition aus Ginkgoloiden mit bovinem Albumin gegenüber Ginkgoloiden ohne Albumin. Ginkgoloide als Kompositionen mit bovinem Albumin entwickeln also eine bessere Wirkung, die hier gezeigt wird. Die Kompositionen von Ginkgoloiden mit bovinem Albumin z.B. in/mit Milchprodukten sind hier gestützt.

Tabelle 1: Dreijährige Beobachtung unter der Behandlung mit Ginkgoliden und Zusammensetzungen, die den Blutdruck erniedrigen. Erholung des alkoholbedingten Bluthochdrucks, Albuminuria/Hämaturie "AHA2"

Tabelle 1: Dreijährige Beobachtung unter der Behandlung mit Ginkgoliden und Zusammensetzungen, die den Blutdruck erniedrigen. Erholung des alkohlbedingten Bluthochdrucks, Albuminuria/Hämaturie "AHA2"

Ödeme und Aszites verschwanden im Jahr 2001 unter der anfänglichen Therapie mit Furosemid (2 × 125 mg), um folgend reduziert und ersetzt zu werden. Sodann erholten sich das CRP und die Thrombozyten. Übergewicht und erhöhtes LDL-Cholesterol wurden beobachtet. Die Anämie blieb. Die Daten des Jahres 2004 zeigen, dass sich die Lebersynthese und das Albumin erholten.

Tatsächlich waren Blutdruck und Urinproben nahezu normal drei Jahre nach dem anfänglich dokumentierten hepatorenalen Syndrom eines abstinenten Mannes unter Medikamenteneinnahme (Propanolol, Spironolakton, Omeprazol), die durch eine wöchentlich Gabe von Nahrungsmitteln ergänzt wurden. Die Nahrungsmittel wurden dem medizinischen Gebrauch angepasst mit Ginkgoliden in einer Mischung mit ungesättigten Pflanzenölen, Fischölen, Vitamin E, Folsäure und Rinder-Albumin.


Anspruch[de]
Komposition mit spezifischen und unspezifischen Antagonisten gegen Alkyllipide, gekennzeichnet durch

a) mindestens ein Ginkgoloid, das aus den biologischen aktiven Substanzen oder Extrakten des Ginkgo biloba gewählt wird, oder ein Hetrazepin; und

b) ungesättigte Fettsäuren mit zumindest einer antixodativen Substanz,

c) und zumindest einem Hormon oder einem Sonnenschutzmittel.
Die Komposition mit Ginkgoloiden und ungesättigten Fettsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein antioxidatives Vitamin enthalten ist und das Hormon Cholecalciferol zur Herstellung von Mitteln für lokale oder orale Verwendungen gegen Leber, Nierenstörungen, gegen Störungen des Nervengewebes oder mentale oder vaskuläre Störungen, gegen Ödeme mit vermindertem Albumin, alkoholbegleitende Hyperlipidämien, Glukosetoleranzstörungen, Übergewicht, Hyperlipidämien, Nikotin-, Alkoholkonsum oder gegen Knochen- Zahn- oder Hautschäden bei Risikopersonen oder nach Alkoholkonsum, Nikotinkonsum. Die Komposition von ungesättigten Fettsäuren mit zumindest einem antioxidativen Vitamin dadurch gekennzeichnet, dass Cholecalciferol enthalten ist zur Herstellung von dietätische Mitteln zur Behandlung und Vorbeugung von Leber- und Nierenstörungen, gegen Störungen des Nervengewebes oder von mentalen oder vaskulären Störungen oder bei Ödemen mit vermindertem Albumin, alkoholbegleitenden Hyperlipidämien und Glukosetoleranzstörungen bei Übergewicht, Hyperlipidämien, Nikotin-, Alkoholkonsum oder Knochen- Zahn- oder Hautschäden bei Risikopersonen oder nach Alkoholkonsum, Nikotinkonsum. Die Komposition mit Ginkgoloiden, ungesättigte Fettsäuren mit zumindest einem antioxidativen Vitamin, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Sonnenschutzmittel zur Herstellung von lokalen, kosmetischen Mitteln zur Behandlung und Vorbeugung von Schäden der Haut, Leber- und Nierenstörungen, gegen Störungen des Nervengewebes oder vaskulären Störungen, bei Ödemen, Hyperlipidämien und Glukosetoleranzstörungen bei Übergewicht, Hyperlipidämien, Nikotin-, Alkoholkonsum oder gegen Knochen- Zahn- oder Hautschäden bei Risikopersonen oder nach Alkoholkonsum, Nikotinkonsum. Die Komposition mit Ginkgoloiden und zumindest einem antioxidativen Vitamin zur Herstellung von lokalen Mitteln und Verwendungen dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Hormon für die Haut oder die Haare enthalten ist. Die Komposition mit Ginkgoloiden, ungesättigten Fettsäuren und zumindest einem antioxidativen Vitamin dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Vitamin der B-Reihe, Folsäure, Vitamin K oder Cholecalciferol mit einem Mineral zur Herstellung von oralen, dietätischen Mitteln und Verwendungen enthalten ist. Die Komposition mit Ginkgoloiden, ungesättigten Fettsäuren und zumindest einem antioxidativen Vitamin dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Hormon zum Schutz der Haare enthalten ist zur Herstellung von gleichzeitigen oder zweizeitig, lokalen oder oralen Mitteln und Verwendungen. Die Komposition abhängig von mindestens einem der Ansprüche 1–7, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Milchprodukt oder Albumin enthalten ist. Die Komposition abhängig von mindestens einem der Ansprüche 1–8, dadurch gekennzeichnet, dass ungesättigte Pflanzenöle und Lecithine enthalten sind. Die Komposition abhängig von mindestens einem der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet dass Spurenelemente oder Mineralien enthalten sind. Die Komposition abhängig von mindestens einem der Ansprüche 1–10 dadurch gekennzeichnet, dass Knoblauchöle enthalten sind. Die Komposition abhängig von mindestens einem der Ansprüche 1–11, dadurch gekennzeichnet, dass Liposomen verwendet werden. Die Komposition abhängig von mindestens einem der Ansprüche 1–12, dadurch gekennzeichnet, dass die Ginkgoloide der Kompositionen die Mischungen mit/von den Ginkgoliden BN 52063, BN 2020, BN 52021, BN 52022 sind oder enthalten. Die Komposition abhängig von mindestens einem der Ansprüche 1–11, dadurch gekennzeichnet, dass die Ginkgoloide der Kompositionen Hetrazepine sind, die aus der Gruppe der Triazolothienodiazepine ausgewählt werden. Die Komposition abhängig von mindestens einem der Ansprüche 1–8 oder 10 dadurch gekennzeichnet, dass die Triazolothienodiazepine die Rezeptorantagonisten WEB 2086, WEB 2098, BN 50739 sind.






IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

Patent Zeichnungen (PDF)

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com