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Dokumentenidentifikation DE60031184T2 23.08.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001574214
Titel Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Fenofibrat und Verfahren zu deren Herstellung
Anmelder Ethypharm, Houdan, FR
Erfinder Criere, Bruno, 27930 Gravigny, FR;
Chenevier, Philippe, Montreal Quebec H3T 1F7, CA;
Suplie, Pascal, 27400 Montaure, FR
Vertreter Samson & Partner, Patentanwälte, 80538 München
DE-Aktenzeichen 60031184
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument FR
EP-Anmeldetag 07.07.2000
EP-Aktenzeichen 050067511
EP-Offenlegungsdatum 14.09.2005
EP date of grant 04.10.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 23.08.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/216(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 9/16(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die Erfindung hat eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die Fenofibrat enthält, zum Gegenstand.

Fenofibrat wird bei der Behandlung von endogenen Hyperlipidämien, Hypercholesterinämien und Hypertriglyceridämien beim Erwachsenen empfohlen. Eine Behandlung mit 300 bis 400 mg Fenofibrat pro Tag erlaubt eine Verringerung der Cholesterinämie um 20 bis 25% und der Triglyceridämie um 40 bis 50%.

Der Hauptmetabolit des Fenofibrats im Plasma ist Fenofibrinsäure. Die Plasma-Halbwertszeit für die Eliminierung von Fenofibrinsäure liegt in der Größenordnung von 20 h. Ihre maximale Plasmakonzentration wird im Mittel fünf Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erreicht. Die mittlere Plasmakonzentration liegt in der Größenordnung von 15 Mikrogramm/ml bei einer Posologie von 300 mg Fenofibrat pro Tag. Diese Konzentration ist während der gesamte Behandlung stabil.

Das Fenofibrat ist ein Wirkstoff, der in Wasser sehr gering löslich ist; aus diesem Grunde ist die Absorption auf der Ebene des Verdauungstrakts begrenzt. Eine Erhöhung von dessen Löslichkeit oder dessen Solubilisierungsgeschwindigkeit bringt eine bessere Absorption über den Verdauungstrakt mit sich.

Es wurden verschiedene Wege untersucht, um die Solubilisierungsgeschwindigkeit des Fenofibrats zu erhöhen: die Mikronisierung des Wirkstoffs, die Zugabe eines grenzflächenaktiven Mittels und die Comikronisierung des Fenofibrats mit einem grenzflächenaktiven Mittel.

Das Patent EP 256 933 beschreibt Fenofibrat-Körnchen, in welchen das Fenofibrat mikronisiert ist, um dessen biologische Verfügbarkeit zu erhöhen. Die kristallinen Mikropartikel von Fenofibrat haben eine Abmessung von unter 50 &mgr;m. Das verwendete Bindemittel ist Polyvinylpyrrolidon. Das Dokument schlägt andere Arten von Bindemitteln, wie die methacrylischen Polymere, die Cellulosederivate und die Polyethylenglykole, vor. Die in den Beispielen von EP 256 933 beschriebenen Körnchen werden durch ein Verfahren erhalten, welches organische Lösemittel einsetzt.

Das Patent EP 330 532 schlägt vor, die biologische Verfügbarkeit von Fenofibrat zu verbessern, indem dieses mit einem grenzflächenaktiven Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, comikronisiert wird. Das Comikronisat wird dann auf feuchtem Wege granuliert, um das Fließvermögen des Pulvers zu verbessern und dessen Überführung in Kapseln zu vereinfachen. Diese Comikronisierung erlaubt eine signifikante Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit bezogen auf die Verwendung von Fenofibrat, die in EP 256 933 beschrieben wird. Die in EP 330 532 beschriebenen Körnchen enthalten Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel.

Dieses Patent lehrt, dass die Comikronisierung des Fenofibrats mit einem festen grenzflächenaktiven Mittel die biologische Verfügbarkeit des Fenofibrats signifikant verbessert verglichen mit der Verwendung eines grenzflächenaktiven Mittels, einer Mikronisierung oder der Kombination eines grenzflächenaktiven Mittels und von mikronisiertem Fenofibrat.

Das Patent WO 98/31361 schlägt vor, die biologische Verfügbarkeit von Fenofibrat zu verbessern, indem mikronisiertes Fenofibrat, ein hydrophiles Polymer und gegebenenfalls ein grenzflächenaktives Mittel auf einem inerten, in Wasser dispergierbaren Träger fixiert werden. Das hydrophile Polymer, welches als Polyvinylpyrrolidon identifiziert wird, macht wenigstens 20 Gew.-% der zuvor beschriebenen Zusammensetzung aus.

Dieses Verfahren erlaubt, die Auflösungsgeschwindigkeit des Fenofibrats wie auch dessen biologische Verfügbarkeit zu erhöhen. Indessen ist das Herstellungsverfahren gemäß diesem Patent nicht vollständig zufrieden stellend, denn es erfordert den Einsatz einer bedeutenden Menge von PVP und von anderen Vehikeln. Das in dieser Patentanmeldung aufgeführte Beispiel involviert eine Zusammensetzung, die nur 17,7% Fenofibrat, ausgedrückt als Massenanteil oder -verhältnis, enthält. Dieser niedrige Massenanteil des Fenofibrats bringt eine endgültige Form von sehr großer Größe mit sich und daher eine nicht leichte Verabreichung der gewünschten Fenofibrat-Dosis oder die Verabreichung von zwei Tabletten.

Es wurde im Rahmen der Erfindung entdeckt, dass das Einarbeiten eines Cellulosederivats, welches als Bindemittel und Solubilisierungshilfsstoff eingesetzt wird, in eine Zusammensetzung, welche mikronisiertes Fenofibrat und ein grenzflächenaktives Mittel enthält, es erlaubt, eine biologische Verfügbarkeit zu erhalten, die einer Zusammensetzung, welche ein Comikronisat von Fenofibrat und eines grenzflächenaktiven Mittels enthält, überlegen ist.

Die Erfindung hat folglich eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Gegenstand, welche mikronisiertes Fenofibrat, ein grenzflächenaktives Mittel und Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel und Solubilisierungshilfsstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhätnis Fenofibrat/Hydroxypropylmethylcellulose zwischen 5/1 und 15/1 einschließlich liegt.

Die Zusammensetzung der Erfindung wird vorteilhafterweise in Kapseln vorgelegt, die Pulver oder Körnchen bzw. Granulat, vorzugsweise in Form von Granulat enthalten. Dieses Granulat kann insbesondere hergestellt werden durch Aufbringen eines Überzugs auf neutrale Mikrokörnchen, durch Zerstäubung einer wässrigen Suspension, welche das grenzflächenaktive Mittel, das solubilisierte Hydroxypropylmethylcellulose-Bindemittel und das mikronisierte Fenofibrat in Suspension enthält, oder durch Granulierung von Pulver auf feuchtem Wege, gemäß welcher die Bestandteile, davon insbesondere das mikronisierte Fenofibrat, das grenzflächenaktive Mittel und das Cellulosederivat, durch feuchte Granulation unter Verwendung einer wässrigen Benetzungslösung granuliert, getrocknet und kalibriert werden.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung weist einen hohen Anteil von Fenofibrat auf; sie kann sich folglich als eine Formulierung von geringerer Größe als die Formulierungen des Standes der Technik präsentieren, was diese erfindungsgemäße Zusammensetzung leicht verabreichbar macht.

Die Fenofibrat-Menge liegt über oder bei 60 Gew.-%, vorzugsweise über oder bei 70 Gew.-%, noch mehr bevorzugt über oder bei 75 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.

Im Rahmen der Erfindung wird das Fenofibrat nicht mit einem grenzflächenaktiven Mittel comikronisiert. Im Gegenteil wird es allein mikronisiert, dann mit einem grenzflächenaktiven Mittel und dem Cellulosederivat-Bindemittel, welches als Solubilisierungshilfsstoff dient, zusammengegeben.

Das grenzflächenaktive Mittel wird unter den bei Umgebungstemperatur festen oder flüssigen grenzflächenaktiven Mitteln, beispielsweise Natriumlaurylsulfat, Polysorbat® 80 oder Montan® 20, vorzugsweise Natriumlaurylsulfat ausgewählt.

Das grenzflächenaktive Mittel macht zwischen 1 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 3 und 5 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Fenofibrats aus.

Das Cellulosederivat-Bindemitel macht zwischen 2 und 15 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 5 und 12 Gew.-% der Zusammensetzung aus.

Man wählt vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose aus, deren Scheinviskosität zwischen 2,4 und 18 mPa·s (cP) und noch mehr bevorzugt zwischen 2,4 und 3,6 mPa·s (cP) liegt, wie beispielsweise Pharmacoat 603®.

Die mittlere Größe der Fenofibrat-Teilchen liegt unter 15 &mgr;m, vorzugsweise 10 &mgr;m, noch mehr bevorzugt unter 8 &mgr;m.

Die Zusammensetzung der Erfindung kann außerdem wenigstens ein Vehikel, wie die Verdünnungsmittel, wie Lactose, Antischaummittel, wie Dimethicon® und Simethicon®, Gleitmittel, wie Talcum, enthalten.

Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung wird vorteilhafterweise aus Körnchen oder Granulat in einer Menge, welche zu einer Fenofibrat-Dosis zwischen 50 und 300 mg, vorzugsweise gleich 200 mg äquivalent ist, gebildet.

Die Erfindung betrifft gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung des Pulvers oder der Körnchen bzw. des Granulats, dessen bzw. deren Zusammensetzung zuvor beschrieben wird. Dieses Verfahren setzt keinerlei organisches Lösemittel ein.

Gemäß einer ersten Variante wird das Granulat durch Aufbringen eines Überzugs auf neutrale Mikrokörnchen hergestellt.

Die neutralen Mikrokörnchen haben eine Granulometrie zwischen 200 und 1000 Mikrometern, vorzugsweise zwischen 400 und 600 Mikrometern.

Das Aufbringen eines Überzugs erfolgt in einer Dragierturbine, in einer perforierten Turbine oder in einer luftdurchströmten Wirbelschicht, vorzugsweise in einer luftdurchströmten Wirbelschicht.

Das Aufbringen eines Überzugs auf neutrale Mikrokörnchen erfolgt durch Zerstäubung einer wässrigen Suspension, welche das grenzflächenaktive Mittel, das solubilisierte Hydroxypropylmethylcellulose-Bindemittel und das in Suspension befindliche mikronisierte Fenofibrat enthält.

Gemäß einer zweiten Variante wird das Granulat durch Granulierung von Pulver auf feuchtem Wege erhalten. Die Granulierung erlaubt, die Pulver zu verdichten und deren Fließeigenschaften zu verbessern. Sie erlaubt gleichfalls eine bessere Bewahrung der Homogenität unter Vermeidung der Entmischung der verschiedenen Bestandteile.

Das mikronisierte Fenofibrat, das grenzflächenaktive Mittel, die Hydroxypropylmethylcellulose und gegebenenfalls die anderen Trägersubstanzen bzw. Vehikel werden gemischt, granuliert, getrocknet und dann kalibriert. Die Benetzungslösung kann Wasser oder eine wässrige Lösung, welche das Cellulosederivat-Bindemittel und/oder das grenzflächenaktive Mittel enthält, sein.

Gemäß einer besonderen Ausführungsweise werden das Fenofibrat und die anderen Trägersubstanzen/Vehikel in einem Planetenmischer gemischt. Die Benetzungslösung wird direkt in die Mischung eingespeist. Die erhaltene angefeuchtete Masse wird mit einem oszillierenden Granulator granuliert, dann in einem Trockenofen getrocknet. Das Granulat wird nach einer Passage durch einen oszillierenden Sortierer erhalten.

Die 1 stellt das Freisetzungsprofil in vivo der Formulierung des Beispiels 1C und einer Formulierung des Standes der Technik bei noch nüchternen Individuen dar.

Die 2 stellt das Freisetzungsprofil in vivo der Formulierung des Beispiels 1C und einer Formulierung des Standes der Technik bei Individuen, die soeben Nahrung zu sich genommen haben, dar.

Die 3 stellt das Freisetzungsprofil in vivo der Formulierung des Beispiels 2B und einer Formulierung des Standes der Technik bei noch nüchternen Individuen dar.

Die 4 stellt das Freisetzungsprofil in vivo der Formulierung des Vergleichsbeispiels 3 und einer Formulierung des Standes der Technik bei Individuen, die soeben Nahrung zu sich genommen haben, dar.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1: Granulat/Körnchen 1A) Mikrokörnchen (XFEN 1735)

Die Mikrokörnchen werden durch Zerstäubung einer wässrigen Suspension auf neutrale Kerne erhalten. Die Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle angegeben:

Die Auflösung in vivo wird gemäß einer in einer Zelle mit einem kontinuierlichen Fluss erfolgenden Methode mit einer Fördermenge von 8 ml/min 0,1 N Natriumlaurylsulfat bestimmt. Die Prozentsätze von gelöstem Produkt in Abhängigkeit von der Zeit im Vergleich mit einer Formulierung des Standes der Technik, Lipanthyl 200M, sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Die Formulierung 1A weist eine schnellere Auflösung als jene des Lipanthyl 200M auf.

1B) Mikrokörnchen (X FEN 1935)

Die mittlere Größe der Fenofibrat-Teilchen beträgt 6,9 ± 0,7 Mikrometer.

Die Mikrokörnchen werden durch Zerstäubung einer wässrigen Suspension auf neutrale Kerne erhalten. Die Suspension enthält mikronisiertes Fenofibrat, Natriumlaurylsulfat und HPMC.

Das Aufbringen des Überzugs erfolgt in einer luftdurchströmten Huttlin-Wirbelschicht (Rotationsverfahren).

Die erhaltene Rezeptur ist nachfolgend angegeben.

Die Größe der neutralen Mikrokörnchen liegt zwischen 400 und 600 &mgr;m.

1C) Kapseln von Mikrokörnchen (Y FEN 001)

Man stellt Mikrokörnchen der folgenden Zusammensetzung her:

Gemäß dem im Abschnitt 1A) beschriebenen Verfahren.

Die erhaltenen Mikrokörnchen werden in Kapseln der Größe 1, welche jeweils 200 mg Fenofibrat enthalten, verteilt.

Die Auflösung in vitro wird gemäß einer in einer Zelle mit einem kontinuierlichen Fluss erfolgenden Methode mit einer Fördermenge von 8 ml/min 0,1 N Natriumlaurylsulfat bestimmt. Die Vergleichsergebnisse mit einer Formulierung des Standes der Technik, Lipanthyl 200M, sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Die Formulierung 1C weist eine schnellere Auflösung als jene des Lipanthyl 200M auf.

Die Kapseln werden 6 Monate bei 40°C/75% relative Feuchtigkeit aufbewahrt. Das Granulat ist unter diesen Bedingungen einer beschleunigten Lagerung stabil. Es wurden die in vitro-Auflösungsversuche (in Zellen mit einem kontinuierlichen Fluss mit einer Fördermenge von 8 ml/min 0,1 N Natriumlaurylsulfat) ausgeführt. Die Prozentsätze von gelöstem Produkt abhängig von der Zeit sind für 1, 3 und 6 Monate aufbewahrte Kapseln in der folgenden Tabelle angegeben.

Die Entwicklung des Wirkstoffgehalts während der Aufbewahrung ist in der folgenden Tabelle angegeben.

Beim noch nüchternen Individuum ausgeführte pharmakokinetische Untersuchung

Man vergleicht das Freisetzungsprofil in vivo der das YFEN 01-Granulat mit einer Fenofibrat-Dosis von 200 mg enthaltenden Kapseln mit jenem der unter der Marke Lipanthyl 200M vertriebenen Kapseln.

Diese Untersuchung wird an 9 Individuen ausgeführt. Blutentnahmen erfolgen in regelmäßigen Zeitabständen und man bestimmt quantitativ die Fenofibrinsäure.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle und der 1 angegeben.

In der vorliegenden Anmeldung werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Cmax:
maximale Plasmakonzentration,
Tmax:
für das Erreichen der Cmax erforderliche Zeit,
ElimS:
Plasma-Halbwertszeit,
AUC0–t:
Fläche unter der Kurve von 0 bis t,
AUC0–∞:
Fläche unter der Kurve von 0 bis ∞,
Ke:
Eliminierungskonstante.

Die für Lipanthyl 200 M und für das Produkt des Beispiels 1C erhaltenen Ergebnisse werden in der 1 durch die Kurven 1 bzw. 2 angegeben.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzung gemäß der Erfindung bei dem noch nüchternen Individuum eine biologische Verfügbarkeit aufweist, welche jener des Lipanthyl 200M überlegen ist.

Beim Individuum welches soeben Nahrung zu sich genommen hat ausgeführte pharmakokinetische Untersuchung

Man vergleicht das Freisetzungsprofil in vivo der das YFEN 01-Granulat mit einer Fenofibrat-Dosis von 200 mg enthaltenden Kapseln mit jenem der unter der Marke Lipanthyl 200 M vertriebenen Kapseln.

Diese Untersuchung wird an 18 Individuen ausgeführt. Blutentnahmen erfolgen in regelmäßigen Zeitabständen und man bestimmt quantitativ die Fenofibrinsäure.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle und der 2 angegeben.

Die für Lipanthyl 200 M und für das Produkt des Beispiels 1C erhaltenen Ergebnisse werden in der 2 durch die Kurven 1 bzw. 2 angegeben.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzung gemäß der Erfindung bei dem Individuum, welches soeben Nahrung zu sich genommen hat, zu jener des Lipanthyl 200M biologisch äquivalent ist.

Beispiel 2: Pulver 2A) Granulat (X FEN 1992)

Man stellt Granulat bzw. Körnchen mit der folgenden Zusammensetzung her:

Das mikronisierte Fenofibrat, die HPMC und die Lactose werden mit Hilfe eines Planetenmischers gemischt. Diese Mischung wird in Gegenwart einer Natriumlaurylsulfatlösung granuliert.

Die Ausflusszeit des Granulats beträgt 7 s. Die Absetz- oder Verdichtungsfähigkeit und die granulometrische Verteilung sind in den folgenden Tabellen angegeben. Diese Messungen wurden gemäß den Normen des Europäischen Arzneibuchs ausgeführt.

2B) Kapseln mit Granulat (Y FEN 002) • Herstellung

Das mikronisierte Fenofibrat wird in einem PMA-Mischer (Niro Fielder) mit Lactose und HPMC gemischt, dann mit einer wässrigen Natriumlaurylsulfatlösung benetzt. Die erhaltene Masse wird durch Behandlung in einem oszillierenden Granulator granuliert, getrocknet und dann auf einem Sieb mit 1,25 mm Maschenweite sortiert.

Das Granulat wird dann zu Kapseln der Größe 1 mit einer Fenofibrat-Dosis von 200 mg verarbeitet.

Man erhält Granulat der folgenden Zusammensetzung.

• Eigenschaften des Granulats

Die Ausflusszeit des Granulats beträgt 6 s. Die Absetz- oder Verdichtungsfähigkeit und die granulometrische Verteilung sind in den folgenden Tabellen angegeben. Diese Messungen wurden gemäß den Normen des Europäischen Arzneibuchs ausgeführt.

Die Auflösung in vitro wird gemäß einer in einer Zelle mit einem kontinuierlichen Fluss erfolgenden Methode mit einer Fördermenge von 8 ml/min 0,1 N Natriumlaurylsulfat bestimmt. Die Vergleichsergebnisse mit einer Formulierung des Standes der Technik, Lipanthyl 200 M, sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Die Formulierung 2B weist eine schnellere Auflösung als jene des Lipanthyl 200 M auf.

• Stabilitätsversuche

Die bei 40°C/75% relative Feuchtigkeit aufbewahrten Kapseln sind während 6 Monaten stabil.

Es wurden die in vitro-Auflösungsversuche (in Zellen mit einem kontinuierlichen Fluss mit einer Fördermenge von 8 ml/min 0,1 N Natriumlaurylsulfat) ausgeführt. Die Prozentsätze von gelöstem Produkt abhängig von der Zeit sind für 1, 3 und 6 Monate aufbewahrte Kapseln in der folgenden Tabelle angegeben.

Die Entwicklung des Wirkstoffgehalts während der Aufbewahrung ist in der folgenden Tabelle angegeben.

Beim noch nüchternen Individuum ausgeführte pharmakokinetische Untersuchung

Man vergleicht das Freisetzungsprofil in vivo der das YFEN 002-Granulat mit einer Fenofibrat-Dosis von 200 mg enthaltenden Kapseln mit jenem der unter der Marke Lipanthyl 200 M vertriebenen Kapseln.

Diese Untersuchung wird an 9 Individuen ausgeführt. Blutentnahmen erfolgen in regelmäßigen Zeitabständen und man bestimmt quantitativ die Fenofibrinsäure.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle und der 3 angegeben.

Die für Lipanthyl 200 M und für das Produkt des Beispiels 2B erhaltenen Ergebnisse werden in der 3 durch die Kurven 1 bzw. 2 angegeben.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzung des Beispiels 2B bei dem noch nüchternen Individuum jener des Lipanthyl 200 M biologisch äquivalent ist.

Vergleichsbeispiel 3: Charge ZEF 001

Dieses Beispiel veranschaulicht den Stand der Technik.

Man kombiniert die Mikronisierung des Fenofibrats und die Verwendung eines grenzflächenaktiven Mittels. Es unterscheidet sich von der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung einer Mischung von als Bindemittel dienenden Trägersubstanzen/Vehikel, welche aus einem andersartigen Cellulosederivat als HPMC: Avicel PH 101, und aus Polyvinylpyrrolidon (PVP K30) gebildet wird.

Sie wird durch Extrusion-Sphäroidisierung (kombinierte Extrusion-Kugelbildung) hergestellt.

• Theoretische Rezeptur

• Auflösungsprofil in vitro

Die Auflösung in vitro wird gemäß einer in einer Zelle mit einem kontinuierlichen Fluss erfolgenden Methode mit einer Fördermenge von 8 ml/min 0,1 N Natriumlaurylsulfat bestimmt. Die Vergleichsergebnisse mit Lipanthyl 200 M sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Die Auflösung ist langsamer als jene, die bei Lipanthyl 200 M beobachtet wird.

Beim noch nüchternen Individuum ausgeführte pharmakokinetische Untersuchung

Man vergleicht das Freisetzungsprofil in vivo der das ZEF 001-Granulat mit einer Fenofibrat-Dosis von 200 mg enthaltenden Kapseln mit jenem der unter der Marke Lipanthyl 200 M vertriebenen Kapseln.

Diese Untersuchung wird an 5 noch nüchternen Individuen ausgeführt, welche eine einzige Dosis erhalten. Blutentnahmen erfolgen in regelmäßigen Zeitabständen und man bestimmt quantitativ die Fenofibrinsäure.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle und der 4 angegeben.

Die für Lipanthyl 200 M und für das Produkt des Beispiels 3 erhaltenen Ergebnisse werden in der 4 durch die Kurven 1 bzw. 2 angegeben.

Diese Ergebnisse zeigen die überlegene biologische Verfügbarkeit von Lipanthyl 200 M verglichen mit jener Formulierung, die auf dem Stand der Technik basiert.

Das Beispiel 3 zeigt, dass die Kombination der Kenntnisse des Standes der Technik (nämlich Mikronisierung oder Verwendung von grenzflächenaktiven Mitteln) es nicht erlaubt, eine schnelle Auflösung des Fenofibrats zu erhalten. Dies kommt in einer geringen biologischen Verfügbarkeit verglichen mit Lipanthyl 200 M zum Ausdruck.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Zusammensetzungen zeigen eine schnellere Auflösung als die Rezeptur des Standes der Technik und eine verbesserte biologische Verfügbarkeit.


Anspruch[de]
Pharmazeutische Zusammensetzung, die mikronisiertes Fenofibrat, ein Tensid und Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel und Löslichmachungs-Adjuvans enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis Fenofibrat/(Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel und als Löslichmachungs-Adjuvans) zwischen 5/1 und 15/1 einschließlich liegt. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropylmethylcellulose eine scheinbare Viskosität zwischen 2,4 und 18 mPa·s (cP) einschließlich, vorzugsweise zwischen 2,4 und 3,6 mPa·s (cP) einschließlich aufweist. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Fenofibrat-Menge von mehr als oder gleich 60 Gew.-%, bevorzugt mehr als oder gleich 70 Gew.-%, noch mehr bevorzugt mehr als oder gleich 75 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, aufweist. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polysorbat® 80, Montane® 20 und Natriumlaurylsulfat. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid zwischen 1 und 10 Gew.-%, bevorzugt zwischen 3 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht von Fenofibrat, ausmacht. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel und als Löslichmachungs-Adjuvans zwischen 2 und 15 Gew.-%, bevorzugt zwischen 5 und 12 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen Hilfsstoff, wie ein Verdünnungsmittel, wie Lactose, ein Schaumverhütungsmittel, wie Dimethicon® oder Simethicon®, oder ein Gleitmittel, wie Talkum, enthält. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Größe der Fenofibrat-Teilchen unterhalb von 15 &mgr;m, vorzugsweise unterhalb von 8 &mgr;m liegt. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Pulver oder Granalien vorliegt, gegebenenfalls in Kapseln enthalten. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Granalien durch Aufbringen auf Mikrogranalien-Neutralteilchen mittels Zerstäuben einer wässrigen Suspension, die das Tensid, die gelöste Hydroxypropylmethylcellulose und das mikronisierte Fenofibrat in Suspension enthält, hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Granalien durch Granulation von Pulver auf feuchtem Weg erhalten werden, gemäß welcher die Bestandteile, unter diesen insbesondere das mikronisierte Fenofibrat, das Tensid und die Hydroxypropylmethylcellulose, durch feuchte Granulation unter Verwendung einer wässrigen Befeuchtungslösung granuliert, getrocknet und klassiert werden.






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