Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile Gelformulierung für
die topische Behandlung von sowohl Akne als auch Psoriasis bei Menschen.
Akne ist eine vergleichsweise verbreitete entzündliche Erkrankung,
die die Haut beeinträchtigt. Die Schwere der Erkrankung reicht von einer mehr
oder weniger oberflächlichen Erkrankung bis zu entzündlichen Zuständen,
bei welchen ein Bakterienbefall auftritt, was ein Auftreten von entzündeten
und infizierten Blasen verursacht. Die größte Aktivität tritt auf,
wo Talgdrüsen am größten, zahlreichsten und naturgemäß
aktivsten sind. Die Akneläsionen weiten sich, falls unbehandelt, aus und hinterlassen
permanent entstellende Narben.
Die Ursache von Akne liegt in einer erhöhten Aktivität der
Talgdrüsen und des Epithelgewebes, die das Infindibulum belegen. Die erhöhte
Aktivität der Talgdrüsen erzeugt mehr Talg, der aus freien und veresterten
Fettsäuren ebenso wie nicht verseifbaren Fettbestandteilen besteht, was zu
einer erhöhten Fettigkeit der Haut führt.
Bei entzündlicher Akne rührt die anfängliche Entzündung
von Haarfollikelwandungen von der Anwesenheit von freien Fettsäuren her, die
von dem Talg stammen. In der Gegenwart von bakteriellen, lipolytischen Enzymen werden
die Triglyceride des Talgs gespalten und die Fettsäuren freigesetzt. Die gewöhnliche
bakterielle Flora in dem Talgduktus erzeugt die Enzyme, die für eine Spaltung
der Triglyceride verantwortlich sind.
Gegenwärtige Behandlungen für Akne umfassen komedolytische
Stoffe, Exfolianten, orale und topische Bakteriostatika, ebenso wie systemische
Antibiotika. Idealerweise sollten topische Formulierungen für die Behandlung
von Akne mit wenig oder keinem Öl in der Formulierung zusammengesetzt sein
und keinen Ölfilm auf der Haut hinterlassen, was den Zustand verschlimmert.
Psoriasis andererseits ist eine chronische, vererbliche, wiederkehrende
papulosquamöse Dermatose, die für gewöhnlich die Kopfhaut und die
Extensoroberflächen der Glieder mit einbezieht, insbesondere die Ellbogen,
Knie und Schienbeine. Die unterscheidende Läsion von Psoriasis ist ein heller
roter Fleck, Papel oder Plaque, welcher beinahe immer an seiner Kante durch silbrige
lamellierte Schuppen bedeckt ist. Psoriasis ist weiterhin durch eine beschleunigte
epidermale Proliferation charakterisiert, was zu einer übermäßigen
Schuppenbildung der Haut aufgrund der Tatsache führt, dass psoriatische Haut
Wasser acht bis zehn Mal schneller als normale Haut verliert. Aus diesem Grund enthält
eine topische Behandlung darauf für gewöhnlich Öle, die am besten
geeignet sind, um die Haut zu befeuchten.
Die WO90/14833 offenbart langsam freisetzende Vehikel zur Minimierung
von Hautirritation von topischen Zusammensetzungen. Stabile wässrige Gelvehikel
werden beschrieben, die für die topische Applikation auf die Haut von irritierenden
aktiven Bestandteilen, wie beispielsweise Retinoiden, mit langsamer Freisetzung
des aktiven Bestandteils und minimaler Irritation für die Haut bereitgestellt
werden.
Die EP0290130 beschreibt Acetylene,
die mit einer Phenylgruppe und einer heterobizyklischen Gruppe disubstituiert sind
und weisen eine retinoidähnliche Aktivität auf. Eine Polyethylenglycol
umfassend Lösungsformulierung und eine Hydroxypropylcellulose umfassende Gelformulierung
werden offenbart, durch welche die Verbindungen eine retinoidähnliche Aktivität
aufweisen und topisch verabreicht werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile Gelformulierung, die
kein Öl enthält und daher die Bedürfnisse einer Behandlung erfüllt
und ebenso einen hohen befeuchteten Faktor für eine psoriatische Behandlung
anbietet. Wirksamkeit eines aktiven Agens für eine Behandlung von Akne und
Psoriasis ist naturgemäß abhängig von der Verfügbarkeit des
Agens für betroffene Bereiche, falls in einer topischen Weise angewendet. Das
heißt, dass die Formulierung nicht nur ausreichend aktives Agens enthält,
um den Zustand geeignet zu behandeln, sondern auch die Freisetzung des aktiven Agens
von der Formulierung eine absolute Notwendigkeit darstellt.
Erfindungsgemäß wurde eine Gelformulierung entwickelt, die
zur Behandlung von sowohl Akne als auch Psoriasis geeignet ist, die Vehikel umfasst,
um sowohl das aktive Agens zu solubilisieren und um eine Freisetzung des aktiven
Agens von dem Gel auf den Hautzustand zu steuern.
Erfindungsgemäß wird eine stabile Gelformulierung zur topischen
Behandlung von Hautzuständen bei Menschen bereitgestellt, die ein aktives Agens
umfasst, welches ein synthetisches Retinoid mit einer Aktivität zur Behandlung
von Akne und Psoriasis und in Wasser unlöslich ist. Zusammen damit wird eine
Vielzahl von nicht wässrigen Vehikeln kombiniert, die ausgewählt
sind von zwei oder mehr von Polysorbat 40 (einer polyhydroxyorganischen Verbindung),
Poloxamer 407 und Hexylenglycol, um sowohl das aktive Agens zu solubilisieren bzw.
lösen als auch ein Gel damit zu bilden. Die nicht wässrigen Vehikel ermöglichen
eine topische Anwendung des Gels auf einen Hautzustand.
Vorzugsweise liegen die Vehikel in Mengen vor, die ausgewählt
sind, um eine höchstmögliche Freisetzung des aktiven Agens von dem Gel
auf den Hautzustand zu erzeugen, falls alle die Vehikel darin vorliegen.
Andere Kombinationen der Vehikel stellen ein Mittel zur Erhöhung
der Löslichkeit des aktiven Agens in dem Gel bereit.
Die Formulierung umfasst insbesondere drei Vehikel. Das synthetische
Retinoid ist vorzugsweise Ethyl-6-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl] Nikotinat oder
eines der anderen synthetischen Retinoide, die in den U.S. Patenten 4,739,098; 4,923,884;
4,810,804; 5,013,744; 4,895,868; 5,006,550; 4,992,468; 5,149,705; 5,202,471; 5,130,335
und 5,134,159 offenbart sind.
Zum Zweck einer Veranschaulichung kann eine stabile Gelformulierung
mit einer effektiven Menge einer Verbindung die Formulierung aufweisen: Ethyl-6-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl]
Nikotinat, (manchmal nachstehen als AGN bezeichnet) zur Behandlung von Akne in einem
pharmazeutischen Träger, der Wasser, Dinatriumedetat, Ascorbinsäure, Carbomer
934P, Poloxamer 407, Polyethylenglycol, Polysorbat 40, Hexylenglycol, butyliertes
Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, Benzylalkohol und Tromethamin umfasst.
Für Zwecke einer Veranschaulichung umfasst ein Verfahren zur
Herstellung einer Formulierung für topische Behandlung von sowohl Akne als
auch Psoriasis die Schritte von Mischen von gereinigtem Wasser, Dinatriumedetat,
Ascorbinsäure und Carbomer 934P (eine Polyacrylsäure) bis das Carbomer
dispergiert ist, um einen Teil I zu bilden, Mischen von gereinigtem Wasser, Poloxamer
407, um einen Teil II zu bilden und hinzufügen von Teil II zu Teil I, während
dasselbe homogenisiert wird.
Das Verfahren umfasst weiterhin Mischen von Polyethylenglycol, Polysorbat
40, Hexylenglycol, butyliertes Hydroxytoluol und butyliertes Hydroxyanisol und Erhitzen,
um selbiges zu lösen. Danach wird die erhitzte Mischung auf Raumtemperatur
gekühlt und Benzylalkohol und Ethyl-6-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl] Nikotinat
werden dazugegeben, um einen Teil III zu bilden.
Gereinigtes Wasser wird mit Tromethamin gemischt, um Teil IV zu bilden
und Teil III wird zu den Teilen I und II unter Rühren vor Teil IV mit Mischen
bis zur Homogenität hinzugegeben.
Die Vorteile und Eigenschaften der vorliegenden Erfindung werden durch
die nachstehende Beschreibung besser verstanden werden, falls im Zusammenhang mit
den begleiteten Zeichnungen betrachtet, die wie nachstehend bezeichnet sind:
1: Graphische Darstellung von Resten (residuals) gegenüber
gefitteten Werten für die Löslichkeitsdaten;
2: Gewöhnliche graphische Darstellung von Resten
für die Löslichkeitsdaten;
3: Wirkung einer Transformation der Antwort (Löslichkeitsdaten);
4: Antwort Oberflächenfitten der Löslichkeitsdaten
(mit Hexylenglycol);
5: Wirkung von Quadratwurzel von Zeit auf % Arzneimittel,
das von Gelen 1 bis 6 freigesetzt wurde;
6: Wirkung von Quadratwurzel von Zeit auf % Arzneimittel,
das von Gelen 7 bis 10 freigesetzt wurde;
7: Wirkung von Quadratwurzel von Zeit auf % Arzneimittel,
das von Gelen 11 bis 14 freigesetzt wurde;
8: Wirkung von Quadratwurzel von Zeit auf % Arzneimittel,
das von Gelen 15 bis 18 freigesetzt wurde;
9: Graphische Darstellung von Resten gegenüber
gefitteten bzw. angepassten Werten für die Freisetzungsdaten;
10: Gewöhnliche graphische Darstellung von verbleibenden
für die Freisetzungsdaten;
11: Wirkung einer Transformation der Antwort (Freisetzungsdaten);
12: Antwortoberflächenfitten der Freisetzungsdaten
(mit Hexylenglycol)
13: Korrelation zwischen Freisetzungsrate von Arzneimittel
von Gelen und der Quadratwurzel von Arzneimittellöslichkeit;
14: Freisetzungsprofile, die die Arzneimittelfreisetzung
von dem Prototypgel (H) zu einer Arzneimittelfreisetzung von einer gesättigten
Lösung vergleichen; und
15: Freisetzungsprofile, die die Wirkung einer Erhöhung
der Konzentration von Arzneimittel in dem Gelvehikel auf die freigesetzte Rate,
0,025%, 0,05% und 0,1%, zeigen. Die nachstehenden Faktoren müssen bei der Formulierung
einer geeigneten pharmazeutischen Präparation für die Behandlung von Akne
und Psoriasis einbezogen werden:
Formulierungs- und Patientenzustimmungsfragen
– Nicht initierend und nicht färbend
– Geruchsfrei
– Nicht ölig und nicht trocknend
– Wasserwaschbar
– Einfache Anwendung und Lagerung
– Bestandteilmarkierung
Formulierungsfragen
– Entwicklung von nur einer Formulierung für sowohl Akne als auch
Psoriasis
– Örtliche Arzneimittellieferung und geringer systemischer Effekt
– Einfach maßstäblich zu vergrößern
– Stabilität für mindestens zwei Jahre
– Verwendung von sicheren und Kompendium Excipienten
– Parabenfreie Formulierung
– Propylenglycolfreie Formulierung
– Arzneimittel mit geringer Affinität für die Basis
– Alkoholfreie Formulierung
– Ölfreie Formulierung
– Formulierung, die einen geringen Placeboeffekt aufweist
– Ein gewisser Anteil des Arzneimittels befindet sich in Lösung
zur sofortigen Freisetzung
– Irritationsniveaus sind vergleichbar zu anderen vermartkten Retinoiden
Es wurde gefunden, dass die Verbindung Ethyl-6-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl]
Nikotinat bei der Behandlung von Akne und Psoriasis wirksam ist. Die Löslichkeit
von AGN 190168 in Wasser ist jedoch sehr gering. Die Löslichkeit von Ethyl-6-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-6-yl]
Nikotinat in verschiedenen Lösungen bei 35° ± 0,5° C wird in
Tabelle I gezeigt.
Tabelle ILöslichkeit von AGN in verschiedenen wässrigen Lösungen
bei 35° ± 0,5° C
Wie vorstehend bemerkt ist eine AGN umfassende lösliche Dosierungsform
nicht wünschenswert hinsichtlich des Wassergehalts, der Schwierigkeit bei einer
Handhabung der Lösung und Anwendung auf die Haut. Eine Cremeformulierung ist
anwendbar, aber das darin verwendete Öl ist ebenso für eine Aknebehandlung,
wie vorstehend bemerkt, nicht geeignet.
Die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst
eine Zahl von Bestandteilen, wie sie in Tabelle II ausgeführt werden.
Tabelle IIVerwendete Bestandteile bei einer Formulierung eines AGN Gels
Begründung für Auswahl von Excipienten
Die Begründung für eine Auswahl der verwendeten Excipienten
in dem AGN topischen Gel wird nachstehend ausgeführt.
PEG 400: Polyethylenglycol 400 wird in AGN topischer Gelformulierung
als ein Solvens zur Solubilisierung des aktiven Arzneimittels, AGN, verwendet. Löslichkeit
von AGN in PEG 400 beträgt 2,2 mg/ml. Bei Umgebungsbedingungen ist PEG 400
eine Flüssigkeit, die vollständig mit Wasser mischbar ist, wobei die topischen
Formulierungen einfach vermischt werden können. PEG 400 ist chemisch stabil
und unterstützt nicht mikrobielles Wachstum. PEG 400 ist hygroskopisch und
topische Formulierungen, die mit PEG 400 zubereitet sind, trocknen nicht unmittelbar
nach Anwendung auf die Haut. Die nachstehenden vermarkteten RX Produkte in den USA
umfassen PEG 400 als Excipient: Retin A Liquid®, Lotrimin®Lösung®,
Cleocin T® Gel, Haotex® 1 % Creme, Halog®
0,1% Salbe und Mycelex® Lösung. PEG 400 ist ein Bestandteil
von "Polythylenglycolsalbe NF".
Carbomer 934P wird als Viskositätserzeuger in AGN topischen Gelformulierungen
verwendet. Carbomer 934P weist die Befähigung auf, hohe Viskositäten bei
niedriger Konzentration nach Neutralisierung zu erzeugen, mit weitaus größerer
lot to lot Konsistenz als die natürlichen Gummi und unterstützt nicht
mikrobielles Wachstum. Carbomer 934P Gele zeigen gute plastische Flusseigenschaften,
weisen einen signifikanten Ausbeutewert auf (im Allgemeinen definiert als anfänglicher
Widerstand gegenüber Fluss unter auferlegter Belastung). AGN topisches Gel,
das mit Carbomer 934P hergestellt ist, zeigt eine annehmbare Dicke bzw. Dichte und
verteilt gleichmäßig bei Anwendung auf die Haut.
Dinatriumedetat wird in AGN topischen Gelen als ein Gelierungsagens
für die Stabilisierung der Gesamtformulierung verwendet. Spurenmengen von Eisen
und anderen Übergangsmetallen sind bekannt Carbopolharze (als Dickungsmittel
verwendet) und PEG 400 (als Lösungsmittel verwendet) in AGN Gel zu zersetzen.
Dinatriumedetat wird verwendet, um Spuren von Metallionen abzusondern, die eine
Oxidation von AGN und Ascorbinsäure, das in der Formulierung verwendet wird,
katalysieren würden. Wässrige Lösungen von Polysorbat 40 sind ebenso
bekannt einer Autoxidation unterzogen zu werden.
Polysorbat 40 wird als oberflächenaktiver Stoff zur Solubilisierung
des AGN verwendet. Polysorbat 40 ist bei Umgebungsbedingungen flüssig, mit
PEG 400 Wassermischungen mischbar und trübt die Lösung nicht. Polysorbat
40 weist einen HLB-Wert von 15,6 auf und dieses oberflächenaktives Mittel von
hohem HLB-Wert ist ausgewählt, um AGN in PEG 400 zu solubilisieren.
Poloxamer 407 wird als oberflächenaktives Mittel in der Wasserphase
der AGN Gelformulierung verwendet. Poloxamer 407 ist wasserlöslich und weist
einen HLB-Wert von 20 auf.
Hexylenglycol ist mit Wasser PEG 400 Mischungen mischbar und wird
als Cosolvens zur Solubilisierung von AGN zusammen mit PEG 400 verwendet.
Tromethamin wird während einer Herstellung von AGN topischen
Gel verwendet, um Carbomer 934P zu neutralisieren und den pH einzustellen.
Ascorbinsäure wird als Antioxidans verwendet und wird zur Wasserphase
hinzu gegeben, während einer Herstellung AGN topischen Gel. Laboratoriumsformulierungen
von AGN, welche ohne Ascorbinsäure hergestellt wurden, zeigen eine geringe
Stabilität.
Benzylalkohol wird zusammen mit PEG 400 und Polysorbat 40 verwendet,
um das aktive AGN zu solubilisieren. Benzylalkohol wird ebenso als Konservierungsmittel
verwendet.
Butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol werden in der
AGN topischen Gelformulierung als Antioxidantien verwendet, die das Gesamtprodukt
von verbleibenden Peroxiden, die in Excipienten gefunden werden, schützen.
Diese Antioxidantien sind nicht wasserlöslich und werden zu der PEG 400-Phase
während einer Herstellung hinzugegeben. AGN umfassende alkoholische Lösungen
werden durch BHT (Präformulierungsbericht) stabilisiert.
Stickstoff, als Inertgas, wird während einer Herstellung von
AGH topischen Gel verwendet, um irgendein Potential für eine Autoxidation des
aktiven Bestandteils und anderer Excipienten zu verringern.
Gereinigtes Wasser wird als das Vehikel in der AGN topischen Gelformulierung
verwendet.
Typische Konzentration von jedem Bestandteil in dem Gel wird in Tabelle
III gezeigt.
Tabelle III. Konzentration (% w/w) von Bestandteilen in dem 0,1 % AGN topischen
Gel (Formulierung 8606X)
Die Bestandteile werden miteinander kombiniert, um die folgenden vier
Teile zu erhalten:
Teil I:
Das Verfahren zur Herstellung des Gels ist wie nachstehend:
1. Die Bestandteile in Teil I werden bei Homogenisierung von geringer Geschwindigkeit
gemischt bis das Carbomer dispergiert ist.
2. Die Bestandteile in Teil II werden gemischt.
3. Teil II wird zu Teil I hinzu gegeben und die Mischung wird homogenisiert.
4. Die ersten vier Bestandteile in Teil III werden zusammengegeben und auf 65
Grad Celsius erhitzt bis alle Verbindungen gelöst sind.
5. Der Mischung wird gestattet auf Raumtemperatur abzukühlen. Anschließend
wird unter Mischen (in dem gelben Raum) Benzylalkohol und das Arzneimittel langsam
zusammengegeben.
6. Teil III wird zu Teil I/II unter Rühren unter Verwendung eines Niedriggeschwindigkeitshomogenisierers
hinzugegeben.
7. Die Bestandteile in Teil IV werden kombiniert und zu der vorstehenden Mischung
hinzu gegeben und bis zur Homogenität gemischt.
Es wurde gefunden, dass drei Vehikel Arzneimittellöslichkeit
und Freisetzung beeinflussten; nämlich Polysorbat 40, Poloxamer 407 und Hexylenglycol.
Unter Verwendung einer Versuchsanordnung wurden Variationen des Gels formuliert,
welche Polysorbat 40 und Poloxamer 407, jeweils bei drei Werten, und Hexylenglycol
bei zwei Werten umfassten. Basierend auf dieser 2 × 32 faktorieller
Anordnung wurden achtzehn Variationen des Gels formuliert und die Wirkung von oberflächenaktivem
Mittel und Cosolvenskonzentration auf Arzneimittellöslichkeit und in vitro
Freisetzung evaluiert.
Die in dem Prototypgel verwendeten Bestandteile (Formulierung 8606X)
werden in Tabelle III gezeigt. Basierend auf Versuchsanordnung wurden Variationen
des Prototypgels hergestellt, welche verschiedene Konzentrationen von drei Bestandteilen,
die in dem Gel vorliegen, umfassten; Polysorbat 40 (PS), Poloxamer 407 (PX) und
Hexylenglycol (HG). Der Zweck bestand darin, die Wirkung dieser Faktoren auf die
Freisetzungsrate und Löslichkeit von AGN in dem Vehikel der Gele zu untersuchen.
Das Verfahren für die Herstellung der Gele wird in dem Formulierungsbericht
beschrieben.
Versuchsanordnung
Versuchsanordnung bzw. Versuchsaufbau wurde verwendet, um die Zahl
von notwendigen Formulierungen zu bestimmen, um die gewünschte Information
auf die effektivste Weise bereitzustellen. Die untersuchten Variablen waren die
Konzentrationen von Hexylenglycol, Poloxamer 407 und Polysorbat 40. Hexylenglycol
wurde bei zwei Werten bzw. Niveaus untersucht und jedes der oberflächenaktiven
Mittel wurde bei drei Werten untersucht. Daher wurde eine 2 × 32
faktorielle Anordnung erzeugt, die die Herstellung von achtzehn Formulierungen erforderte.
Tabelle IV zeigt die eigentlichen Konzentrationen, die für jeden von diesen
Bestandteilen verwendet wurden. Für alle Bestandteile zeigt die Konzentration
von 0 an, dass der Bestandteil nicht vorliegt.
Tabelle IV. Die Niveaus von Poloxamer 407, Polysorbat 40 und Hexylenglycol, die
für die Herstellung von verschieden
Die Versuchsanordnung wird in Tabelle V gezeigt. Diese Anordnung benötigte
die Herstellung von achtzehn Gelen, die alle möglichen Kombinationen der oberflächenaktiven
Mittel und Cosolvens bei den gewünschten Werten umfassten. Da das Prototypgel
(Gel B) eines dieser Gele darstellte, war es notwendig, siebzehn weitere Gele zu
formulieren.
Formulierungen, die weniger als zwei von Polysorbat 40, Poloxamer
407 und Hexylenglycol umfassen, wurden ausschließlich für Vergleichszwecke
mit einbezogen.
Tabelle V. Der 2 × 32 faktorielle Aufbau, der verwendet wurde,
um die verschiedenen Versuchsformulierungen des Prototypgel (Gel B) herzustellen
Löslichkeit von AGN in den Gelen
Lösungsmittelsysteme, die die gleichen Bestandteile wie die Gele
umfassen, wurden hergestellt, um die gesättigte Löslichkeit des Arzneimittels
in dem Vehikel von jedem der 18 Gelformulierungen zu bestimmen. Die gesättigte
Löslichkeit wurde einmal in Lösungen des Vehikels ohne Carbomer und Basis
bestimmt und ein anderes Mal durch Ersetzen von Propionsäure für Carbomer,
um unter Beibehaltung der Ionenstärke der Lösung so nahe zu dem Gel wie
möglich eine Filtration der Lösung zu vereinfachen. Die Lösungen
wurden durch eine 0,4 &mgr;m Filter filtriert, um irgendwelche Kristalle zu entfernen,
die gebildet werden könnten. Die erhaltenen Lösungen wurden anschließend
verdünnt und ihr Arzneimittelgehalt wurde unter Verwendung von Hochdruck Flüssigkeitschromatographie
(HPLC), wie in Methode HL036 beschrieben, untersucht.
Freisetzung von AGN von den Gelen
Die Freisetzung von AGN durch jedes der 0,1% Gele wurde unter Verwendung
einer zuvor entwickelten Freisetzmethode untersucht. Die gesammelten Fraktionen
wurden anschließend unmittelbar unter Verwendung der HPLC-Methode HL036 untersucht.
Steigungen der Freisetzungsprofile
Die Daten, die von dem Assay der gesammelten Fraktionen für jedes
Gel erzeugt wurden, wurden verwendet, um das Freisetzungsprofil des Arzneimittels
als das % freigesetztes Arzneimittel gegenüber Quadratwurzel von Zeit graphisch
darzustellen. Für jedes Freisetzungsprofil wurde die Steigung des linearen
Bereichs, der mindestens 6 Punkte enthielt, unter Verwendung linearer Regression
berechnet. Die Standardabweichung und der Korrelationskoeffizient für jede
Steigung wurden ebenso berechnet.
Analyse von Löslichkeit und Freisetzungsdaten
Die gesättigten Löslichkeitswerte und Steigungen von den
Linien, die von der graphischen Darstellung von % freigesetztem Arzneimittel gegenüber
Quadratwurzel von Zeit für jedes Gel erhalten wurden, wurden statistisch analysiert.
Der Unterschied zwischen den Steigungen und Löslichkeiten von Gel zu Gel wurden
unter Verwendung eines zweiseitigen T-Tests untersucht, um die Gele zu finden, die
zu signifikant verschiedenen Werten führen. RS/Discover® wurde
verwendet, um Gleichungen zu berechnen, die die Daten fitten und um Antwortoberflächen
zu konstruieren.
Maximierung von Solubilisierung und Freisetzung
Die erhaltenen Steigungs- und Löslichkeitsdaten wurden ebenso
unter Verwendung von RS/Discover® analysiert, um diese Antworten
zu maximieren. Anfänglich wurde die Steigung maximiert, um das Gel zu finden,
das die maximale Arzneimittelfreisetzung aufwies, anschließend wurde die Solubilisierung
maximiert, um das Gel zu finden, welches die höchste Arzneimittellöslichkeit
aufwies. Schließlich wurden sowohl Solubilisierung als auch Steigung gleichzeitig
maximiert, um das Gel zu finden, welches die beste Arzneimittelfreisetzung und Solubilisierung
bereitstellte.
Wirkung von Arzneimittelteilchen Solubilisierung auf Arzneimittelfreisetzung
Von den Löslichkeitsdaten ist es offensichtlich, dass ungefähr 90% des
Arzneimittels in dem Wasser basierten Gel in der Form von festen Teilchen vorliegt.
Um zu bestimmen, ob die Auflösungsrate der Teilchen die Arzneimittelfreisetzungsrate
begrenzt, wurden die Daten, die von der in vitro Freisetzungsstudie erhalten wurden,
analysiert.
Membranwirkung auf Arzneimittelfreisetzung
Um die Möglichkeit zu untersuchen, dass die Silikonmembran Raten-limitierend
ist, wurde die Steigung des Freisetzungsprofils für Arzneimitteldiffusion durch
das Gel mit der Steigung des Freisetzungsprofils verglichen, das von einer gesättigten
Lösung des Arzneimittels erhalten wurde.
Wirkung von Arzneimittelkonzentration auf Freisetzungsrate
Eine Freisetzungsstudie wurde durchgeführt, die den Einfluss
einer Arzneimittelkonzentration auf die in vitro Freisetzung von AGN von drei Gelformulierungen
zeigt. Die drei Gele wiesen Formulierungen 8606X (0,1%), 8607X (0,05%) und 8649X
(0,025%) auf und graphische Darstellungen von Mengen von Arzneimittelfreisetzung
gegenüber Quadratwurzel von Zeit wurden verglichen.
Ergebnisse und DiskussionLöslichkeit von AGN in den Gelen
Die Löslichkeit des Arzneimittels wurde in dem Vehikel des Prototypgels
(Gel B) und all den anderen formulierten Gelen bestimmt, um die Wirkung der oberflächenaktiven
Mittel und der Cosolvens Zugabe auf Arzneimittelsolubilisierung in dem Gel zu untersuchen.
Die erhaltenen Löslichkeitswerte unter Verwendung der beiden Methoden (ohne
Carbomer und Basis gegenüber mit Propionsäure und Basis) waren unwesentlich
verschieden. Die erhaltenen Arzneimittellöslichkeitswerte unter Verwendung
von Propionsäure anstelle von Carbomer werden in Tabelle VI gezeigt.
Formulierungen, die weniger als zwei von Polysorbat 40, Poloxamer
407 und Hexylenglycol umfassen, wurden ausschließlich für Vergleichszwecke
einbezogen.
Statistische Analyse der Löslichkeitsdaten
Es war von Interesse zu bestimmen, ob die Menge an oberflächenaktivem
Mittel in dem Referenzgel B (PS=0,2, PX=0,2, HG=2) zu einer signifikanten Zunahme
in Arzneimittellöslichkeit führte. Daher wurde ein Student's T-Test durchgeführt,
um die Löslichkeit von Arzneimittel in Gel B mit der Löslichkeit in den
zwei Gelen ohne oberflächenaktivem Mittel zu vergleichen. Diese beiden Gele
waren Gel 3 (PS=0, PX=0, HG=2) und Gel 10 (PS=0, PX=0, HG=0). Der einzige Unterschied
zwischen Gelen 3 und 10 bestand in der Konzentration von Hexylenglycol. Der T-Test
(Tabelle VII) zeigte, dass die Zugabe von oberflächenaktivem Mittel zu einer
signifikanten Zunahme an Arzneimittellöslichkeit führte. Acht Gele wiesen
Löslichkeitswerte auf, die von dem Referenzgel nicht wesentlich verschieden
waren. Diese Gele waren # 5, 6, 11, 12, 13, 16, 17 und 18, welche die höchsten
Niveaus an oberflächenaktiven Mitteln umfassten (Tabelle V).
Tabelle VI. Die Löslichkeit von AGN in dem Vehikel der verschiedenen formulierten
Gele (Propionsäure wurde durch Carbomer ersetzt)
Tabelle VII. Student's T-Test zum Vergleichen von Arzneimittellöslichkeit
in dem Vehikel der hergestellten Gele mit Löslichkeit in Gel B
Die Löslichkeitsdaten wurden ebenso mit der Verwendung von RS/Discover®
Software und Antwortoberflächenmethodik (response surface methodology (RSM))
analysiert. Das Ziel bestand darin, die Kombination von Polysorbat 40, Poloxamer
407 und Hexylenglycolkonzentrationen zu finden, welche zu der maximalen Arzneimittellöslichkeit
führten (innerhalb des Bereichs der untersuchten Faktoren). Waren einmal die
Daten für die Faktoren und Antworten in das Arbeitsblatt bzw. Worksheet eingetragen,
wurde ein Model an die Daten gefittet. Tabelle VIII zeigt die kleinsten Quadratkoeffizienten.
Von der Tabelle ist es klar, dass zwei der Interaktionsterme die Hexylenglycol einbeziehen,
nicht signifikant sind. Daher wurden diese beiden Terme ausgeschlossen. Die kleinsten
Quadratkoeffizienten für das verbesserte Model werden in Tabelle IX gezeigt.
Tabelle VIII. Kleinste Quadratkoeffizienten für Löslichkeit
Tabelle IX. Kleinste Quadratkoeffizienten für Löslichkeit(Verbessertes Model)
Das Model wurde einfacher. Die Gleichung, welche die Daten fittet
ist:
Löslichkeit = 76,91 + 17,14 PS + 13,90 PX + 7,44 HG – 20,48 PS·P.
Die verbleibenden Werte sind der Unterschied zwischen den beobachteten
Werten und den gefitteten Werten der Antwort, die mit dem Model zusammenhängt
bzw. zusammenhängen. RS/Discover® studentisiert automatisch
die Reste, so dass sie eine konstante Abweichung von eins aufweisen. Um zu überprüfen,
ob irgendein Zusammenhang zwischen der Größenordnung der Reste und den
gefitteten Werten der Antwort vorliegt, wurde eine graphische Darstellung der absoluten
Werte der studentisierten Reste gegen die gefitteten Werte erzeugt (1).
Irgendeine Art von Zusammenhang kann den Bedarf anzeigen, die Antwort zu transformieren.
Die graphische Darstellung legt nahe, dass kein klarer Trend bei den Resten vorliegt,
und dass das Model keiner Verbesserung bedarf.
Eine normale wahrscheinlichkeitsgraphische Darstellung der Reste,
die in 2 gezeigt wird, zeigt an, dass Punkte auf der
graphischen Darstellung zu nahe auf die Linie fallen, was anzeigt, dass die Reste
des Models gewöhnlich verteilt sind.
Um zu bestimmen, ob das Model durch Transformierung der Antwort verbessert
werden kann, wird das Fitten des Models überprüft. RS/Discover®
erzeugt eine graphische Darstellung, die die möglichen Transformationen und
ihre Wirkungen auf den Logarithmus der Summe von Quadraten der Reste (3)
anzeigt. Die Transformation, die zu dem kleinsten Wert für diese Zahl führt,
erzeugt das beste Fitten bzw. die beste Anpassung. Da die nicht transformierte Antwort
unterhalb der Linie liegt, wurde die Antwort nicht transformiert.
Eine dreidimensionale Antwortoberfläche wird in 4
gezeigt. Eine Optimierung wurde durchgeführt, um die Faktorenniveaus zu bestimmen,
welche zu einer maximalen Arzneimittellöslichkeit führen. Wie aus Tabelle
X ersichtlich ist, wenn ein Gel hergestellt wird, das zwischen 0 bis 0,4 Polysorbat
40, Poloxamer 407 und Hexylenglycol enthält, kann eine maximale Löslichkeit
von 103,17&mgr;g/ml mit Polysorbat 40 bei Wert 0,4, Poloxamer 407 bei Wert 0,0
und Hexylenglycol bei Wert 2 erhalten werden.
Tabelle X. Optimierung der Arzneimittellöslichkeit
in vitro Freisetzung von Gelen
Arzneimittelfreisetzung wurde von allen siebzehn formulierten Gelen,
wie vorstehend beschrieben, untersucht. Die Freisetzungsprofile für jedes Gel
waren ein Durchschnitt von sechs Läufen und wurden als % freigesetztes Arzneimittel
gegenüber Quadratwurzel von Zeit graphisch dargestellt. Die Freisetzungsprofile
dieser Gele werden in den 5 – 8
gezeigt.
Freisetzungsstudien von hergestellten Gelen
Aus den graphischen Darstellungen von % freigesetztem Arzneimittel
gegenüber Quadratwurzel von Zeit ist es ersichtlich, dass die durchschnittliche
Menge an freigesetztem Arzneimittel von 200 mg von irgendeiner der Formulierungen
ungefähr 70% über einen 44-Stunden-Zeitraum betrug. Die höchste Freisetzungsrate
wurde für das Prototypgel beobachtet, welches 0,2% Polysorbat 40, 0,2% Poloxamer
407 und 2% Hexylenglycol enthielt. Die geringste Freisetzungsrate wurde mit Gel
3 beobachtet (BS=0, PX=0, HG=2). Die in jedem Lauf beobachtete durchschnittliche
Schwankung betrug ungefähr 5,56%.
Steigungen der Freisetzungsprofile
Um die Freisetzungsraten von Arzneimitteln von jeder Formulierung
zu vergleichen, wurde die Steigung des linearen Abschnitts der graphischen Darstellung
von % freigesetztem Arzneimittel gegenüber Quadratwurzel von Zeit für
jedes der 18 Gele berechnet. Der Wert der berechneten Steigungen wird in Tabelle
XI gezeigt. Die Steigung für jede graphische Darstellung wurde als ein Durchschnitt
von sechs Läufen erhalten und basiert auf einem Korrelationskoeffizienten (R2)
> 0,94800.
Tabelle XI. Steigungswerte, die von den Freisetzungsprofilen der formulierten
Gele berechnet wurden
Statistische Analyse der Steigungsdaten
Wie mit der Arzneimittellöslichkeit war es von Interesse zu bestimmen,
ob die Menge an oberflächenaktivem Stoff in dem Referenzgel B (PS=0,2, PX=0,2,
HG=2) zu einer wesentlichen Zunahme in Arzneimittelfreisetzung führte. Daher
wurde ein Student's T-Test durchgeführt, um die Freisetzungsrate eines Arzneimittels
in Gel B mit der Freisetzungsrate von den zwei Gelen ohne oberflächenaktiven
Stoff zu vergleichen; Gel 3 (PS=0, PX=0, HG=2), und Gel 10 (PS=0, PX=0, HG=0). Der
T-Test (Tabelle XII) zeigte an, dass die Zugabe von oberflächenaktivem Stoff
zu einer signifikanten Zunahme in der Freisetzung des Arzneimittels von Gel B führte.
Darüber hinaus zeigte der T-Test, dass die Freisetzung von Arzneimittel von
dem Referenzgel signifikant höher als die meisten Gele mit Ausnahme von Gel
6 (0,4; 0; 2), Gel 7 (0,2; 0,2; 0) und Gel 17 (0,4; 0,4; 2) war.
Tabelle XII. Student's T-Test von Vergleich von Arzneimittelfreisetzung (Steigungen)
von den hergestellten Gelen mit Freisetzung von Gel B
Zunächst wurden die Freisetzungsdaten, die von all den Gelen
erhalten wurden, mit Verwendung von RS/Discover® Software und Antwortoberflächenmethodik
(RSM) analysiert. Das Ziel bestand darin, die Kombination von Polysorbat 40, Poloxamer
407 und Hexylenglycolkonzentrationen zu finden, sie zu einer maximalen Arzneimittelfreisetzung
in dem Bereich von untersuchten Faktoren führten.
Ein Model, das Interaktionsterme umfasste, wurde an die Freisetzungsdaten
gefittet. Die Gleichung wird nachstehend gezeigt. Tabelle XIII zeigt die kleinsten
Quadratkoeffizienten. Steigung = 10,94 + 0,88 PS + 0,38 PX + 0,30 HG – 0,42
PS·PX + 0,48 PS·HG + 0,04 PX·HG
Tabelle XIII. Kleinste Quadratkoeffizienten für Freisetzungsrate
Von der Tabelle ist es ersichtlich, dass die Interaktionskoeffizienten
nicht wesentlich waren. Daher wurde entschieden, die Arzneimittelfreisetzungsdaten
in zwei Kategorien zu teilen, die auf der Menge von Hexylenglycol basierten, das
in den Gelen (HG=0 gegenüber HG=2) vorliegt. Jede Gruppe wurde getrennt analysiert.
Zuerst wurden die Freisetzungsdaten von den neun Gelen, die kein Hexylenglycol
umfassten, analysiert. Ein quadratisches Model wurde verwendet, um die Freisetzungsdaten
zu fitten. Tabelle XIV zeigt die kleinsten Quadratkoeffizienten. Die Gleichung wird
nachstehend gezeigt:
Steigung = 11,29 + 0,40 PS + 0,34 PX + 0,19 PS·PX – 0,31 PS2
– 0,66 PX2Tabelle XIV. Kleinste Quadratkoeffizienten für Freisetzungsrate Daten(Gele, die kein Hexylenglycol umfassen
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, sind die Interaktionsterme nicht
wesentlich. Ein Ausschließen dieser Terme führt zu einem linearen Model,
das die Daten nicht gut fittet. Dies zeigt an, dass keine ausreichenden Daten innerhalb
den untersuchten Bereichen vorliegen, um ein geeignetes Model zu fitten. Die Gleichung,
welche die Daten fittet, ist:
Steigung = 11,29 +0,40 PS + 0,34 PX
Die Freisetzungsdaten, die von Gelen erhalten wurden, die Hexylenglycol
bei 2% umfassten, wurden ebenso unter Verwendung eines quadratischen Models gefittet.
Die kleinsten Quadratkoeffizienten werden in Tabelle XV gezeigt.
Es ist ersichtlich, dass all die Interaktionsterme wesentlich sind.
Die Gleichung, welche die Daten fittet, ist:
Steigung = 13,20 + 1,16 PS + 0,28 PX – 0,88 PS·PX – 1,02 PS2Tabelle XV. Kleinste Quadratkoeffizienten für Freisetzungsraten Daten(Gele, die 2% Hexylenglycol umfassten)
Eine graphische Darstellung von absoluten Werten der studentisierten
Reste gegenüber den gefitteten Werten wurde durchgeführt (9),
um zu bestimmen, ob irgendein Zusammenhang zwischen der Größenordnung
der Reste und der gefitteten Werte der Antwort besteht. Die graphische Darstellung
legt nahe, dass kein klarer Trend bei den Resten vorliegt und das Model keiner Verbesserung
bedarf.
Eine normalwahrscheinlichkeitsgraphische Darstellung von den in
10 gezeigten Resten zeigt, dass Punkte auf der graphischen
Darstellung sehr nahe an die Linie fallen, was anzeigt, dass die Reste des Models
normal verteilt sind.
Das Fitten bzw. Anpassen des Models wurde überprüft, um
zu bestimmen, ob das Model durch Transformation der Antwort verbessert werden kann.
Die graphische Darstellung, die die möglichen Transformationen und ihre Effekte
auf den Logarithmus der Summe der Quadrate der Reste zeigt, wird in 11
gezeigt. Transformationen unterhalb der gestrichelten Linie sind innerhalb des 95
% Vertrauensintervals für die beste Transformation. Die Antwort wurde nicht
transformiert, da die nicht transformierte Antwort unterhalb der Linie liegt.
Eine dreidimensionale graphische Darstellung, die die Wirkung von
Polysorbat 40 und Poloxamer 407 (falls HG=2) auf die Steigung zeigt, wird in
12 gezeigt.
Eine Optimierung wird durchgeführt, um die Niveaus von oberflächenaktiven
Stoffen zu bestimmen, welche zu der maximalen Arzneimittelfreisetzungsrate führen.
Wie aus Tabelle XVI ersichtlich, wenn ein Gel hergestellt wird, das zwischen 0 bis
0,4% Polysorbat 40 und Poloxamer 407 und 0 bis 2% Hexylenglycol enthält, kann
eine Steigung von 13,53 mit 0,32% Polysorbat 40, 0,18% Poloxamer 407 und 2% Hexylenglycol
erhalten werden.
Tabelle XVI. Optimierung der Arzneimittelfreisetzungsrate
Korrelation zwischen Löslichkeit und Freisetzung
Eine graphische Darstellung der Steigung von Freisetzungsprofil gegenüber
Quadratwurzel von Löslichkeit von Arzneimittel in Gel wurde durchgeführt,
um eine mögliche Korrelation zwischen Arzneimittellöslichkeit und der
Rate an Arzneimittelfreisetzung zu untersuchen. Der höchste erhaltene Korrelationskoeffizient
betrug 0,5553, was die höchste Arzneimittellöslichkeit in Lösungen
ohne Carbomer oder Basis (13) darstellte. Es wurde
daher geschlossen, dass in dem untersuchten Bereich von oberflächenaktivem
Stoff und Cosolvens keine Korrelation vorlag, welche zwischen Arzneimittelfreisetzung
und Löslichkeit beobachtet wurde.
Maximierung von Löslichkeit und Freisetzung
Die letzte statistische Analyse bezog die gleichzeitige Optimierung
der zwei untersuchten Antworten ein; Arzneimittellöslichkeit und Freisetzungsrate.
Diese Analyse wurde durchgeführt, um die Konzentration der zwei oberflächenaktiven
Stoffe und Cosolvez zu bestimmen, welche verwendet werden könnten, um ein Gel
mit maximaler Löslichkeit und Freisetzung herzustellen. RS Discover®
führt keine gleichzeitigen Optimierungen durch, es ist allerdings möglich,
eine der Antworten zu optimieren, während der Bereich der anderen Antwort eingeschränkt
ist. Dies stellt einen iterativen Vorgang dar.
Zu diesem Zweck wurde die Steigung maximiert, während der Bereich
an Löslichkeit eingeschränkt wurde. Die Ergebnisse des Vorgangs werden
in Tabelle XVII gezeigt. Es wurde geschlossen, das eine maximale Steigung von 12,02
durch Herstellung eines Gels erhalten werden kann, das 0,4% Polysorbat 40, 0,0%
Poloxamer 407 und 2% Hexylenglycol enthält. Der Bereich an Arzneimittellöslichkeit
in diesem Gel wird berechnet zwischen 102 bis 108 &mgr;g/ml zu liegen.
Tabelle XVII. Gleichzeitige Optimierung von Arzneimittellöslichkeit und Freisetzungsrate
Wirkung von Arzneimittelteilchenlöslichkeit auf Arzneimittelfreisetzung
Von den in Tabelle VII angezeigten Löslichkeitsdaten ist es offensichtlich,
dass ungefähr 90% des Arzneimittels in dem Wasser basierten Gel in der Form
von festen Teilchen vorliegen. Die Daten, die von der in vitro Freisetzungsstudie
erhalten wurden, wurden analysiert (Tabelle XVIII), um zu bestimmen, ob die Auflösungsrate
der Teilchen die Arzneimittelfreisetzungsrate begrenzt. Von den Daten wird ersichtlich,
dass die Rate an Arzneimittelfreisetzung selbst nach drei Stunden konstant bleibt
nach dem Punkt, wo 10% des Arzneimittels (die Gesamtmenge an Arzneimittel, die das
wässrige Gel sättigt) freigesetzt werden. Daher wird geschlossen, dass
die Löslichkeit der Arzneimittelteilchen in dem Gel nicht Raten-limitierend
ist.
Tabelle XVIII. Die Menge eines Arzneimittels, das zu bestimmten Zeitintervallen freigesetzt
wurde (0,1% AGN Gel, Formulierung 8606X, Lot# 10169)
Membraneffekt auf Arzneimittelfreisetzung
Um die Möglichkeit zu bestimmen, dass die Silikonmembran ratenlimitierend
ist, wurde die Steigung des Freisetzungsprofils für eine Arzneimitteldiffusion
durch das Gel mit der Steigung des Freisetzungsprofils verglichen, das von einer
gesättigten Lösung des Arzneimittels (14)
erhalten wurde. Die Steigung des linearen Anteils der Kurve für das Gel war
13,587 ± 0,973 und die Steigung, die von der gesättigten Lösung erhalten
wurde, war 46,652 ± 0,998, was anzeigt, dass die Arzneimittelfreisetzung der
gesättigten Lösung viel höher war als die Arzneimittelfreisetzung
durch das Gel. Daher wurde diese Membran gefunden als geeignete Trägermembran
zu dienen, die der Arzneimitteldiffusion keinen Widerstand bietet.
Wirkung von Arzneimittelkonzentration auf Freisetzungsrate
Die Ergebnisse der Arzneimittelfreisetzungsuntersuchung unter Verwendung
von 0,1 %, 0,05% und 0,025% zeigten, dass die Arzneimittelfreisetzung von dem Gel,
das 0,1% enthält, ungefähr 60% höher ist, als die Freisetzung von
Arzneimittel von dem 0,05% Gel, während Arzneimittelfreisetzung von dem 0,05%
Gel ebenso 60% höher als das 0,025% Gel (15) ist.
Daher hat die in vitro Freisetzungsmethode Änderungen in Arzneimittelfreisetzung
aufgrund von Änderungen in Arzneimittelkonzentration hervorgehoben. Die Ergebnisse
zeigen ebenso an, dass die Arzneimittelfreisetzung von dem Gel ähnlicher einer
Arzneimittelfreisetzung von Lösung ist, da eine Arzneimittelfreisetzung von
Suspensionen, die doppelt so viel Arzneimittel umfassen, erwartet werden, nur 40
% Zunahme in Arzneimittelfreisetzungsrate bereitzustellen (gemäß Higuchi's
Theorie).
Ergebnis
Die Wirkung einer Variierung der Konzentration von Polysorbat 40,
Poloxamer 407 und Hexylenglycol auf die Freisetzung und Löslichkeit von AGN
in einem Gel zeigte an, dass das Gel eine maximale Löslichkeit und Freisetzung
des Arzneimittels, AGN, aufwies. Dieses Gel enthielt 0,2% Polysorbat 40, 0,2% Poloxamer
407 und 2% Hexylenglycol. Ein anderes Gel wurde darüber hinaus identifiziert,
welches eine Arzneimittellöslichkeit und Arzneimittelfreisetzung aufwies, die
von dem Prototypgel nicht wesentlich verschieden waren. Dieses zweite Gel (Gel 6)
enthielt 0,4% Polysorbat 40 und 2% Hexylenglycol, enthielt allerdings kein Poloxamer.
Alle anderen Bestandteile waren zu der gleichen Konzentration für beide Gele
verfügbar.
Anspruch[de]
Stabile Gel-Formulierung zur topischen Behandlung von Hautzuständen
bei Menschen, welche umfasst:
ein synthetisches Retinoid mit Aktivität zur Behandlung von Akne und Psoriasis,
wobei das aktive Agens in Wasser unlöslich ist;
eine Vielzahl von nichtwässrigen Vehikeln, ausgewählt unter zwei oder
mehreren beliebigen von Polysorbat 40, Poloxamer 407 und Hexylenglykol, um sowohl
das aktive Agens zu solubilisieren als auch ein Gel damit zu bilden, wobei die nichtwässrigen
Vehikel eine topische Anwendung des Gels auf einen Hautzustand ermöglichen.Formulierung nach Anspruch 1, worin die Vielzahl von nichtwässrigen
Vehikeln ausgewählt ist unter einem beliebigen von:
Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Vehikel in Mengen vorliegen,
die ausgewählt sind, eine maximale Freisetzung des aktiven Agens aus dem Gel
zu bewirken, wenn alle Vehikel darin vorliegen.Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Formulierung
drei Vehikel umfasst.Formulierung nach Anspruch 1, worin die Vehikel in Mengen vorliegen,
die ausgewählt sind eine maximale Löslichkeit des aktiven Agens in dem
Gel zu erzeugen.Formulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 5, worin die Formulierung
zwei Vehikel umfasst.Formulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 5, worin drei Vehikel verwendet
werden, um sowohl das aktive Agens zu solubilisieren als auch ein Gel zu bilden.