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Dokumentenidentifikation DE69933388T2 23.08.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001140196
Titel Pharmazeutische Lösungen VON TRIPHENYLETHYLEN-ANTIÖSTROGENEN
Anmelder Orion Corp., Espoo, FI
Erfinder KIESVAARA, Juha, FIN-20660 Littoinen, FI;
ÖRN, Gunilla, FIN-20320 Turku, FI;
KANANEN, Mikko, FIN-70780 Kuopio, FI;
KORTESUO, Pirjo, FIN-21600 Parainen, FI;
NISKANEN, Heikki, FIN-20320 Turku, FI;
SALMIA, Jukka, FIN-21620 Kuusisto, FI;
AF URSIN, Kaija, FIN-20750 Turku, FI
Vertreter WINTER, BRANDL, FÜRNISS, HÜBNER, RÖSS, KAISER, POLTE, Partnerschaft, 85354 Freising
DE-Aktenzeichen 69933388
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 16.12.1999
EP-Aktenzeichen 999636145
WO-Anmeldetag 16.12.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/FI99/01046
WO-Veröffentlichungsnummer 2000035485
WO-Veröffentlichungsdatum 22.06.2000
EP-Offenlegungsdatum 10.10.2001
EP date of grant 27.09.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 23.08.2007
IPC-Hauptklasse A61K 47/12(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 47/20(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/138(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Lösungen nichtsteroidaler Triphenylethylen-Antiöstrogene zur pharmazeutischen Verwendung sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Toremifen, Tamoxifen, 3-Hydroxytamoxifen (Droloxifen), 4-Hydroxytamoxifen, Idoxifen, Raloxifen, Levormeloxifen, Centchroman, Clomiphen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind Beispiele nichtsteroidaler Triphenylethylen-Antiöstrogene, die zur Behandlung östrogenabhängiger Erkrankungen verwendet werden können, wie z.B. zur Prävention oder Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs. Die Verbindungen dieser Klasse weisen alle die Triphenylethylenstruktur auf und sind allgemein sehr schlecht in Wasser löslich. Es besteht ein Bedürfnis an stabilen wässrigen Formulierungen nichtsteroidaler Triphenylethylen-Antiöstrogene und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, die beispielsweise für hochkonzentrierte parenterale, transdermale oder topische Formulierungen geeignet wären. Parenterale Toremifenformulierungen in Emulsionsform, als Liposom oder Cyclodextrinkomplex sind in WO 93/11757 beschrieben. Transdermale Toremifenformulierungen in DMSO/Ethanol/Methylcellulose/Wasser sind in WO 93/19746 beschrieben. Ein perkutanes hydroalkoholisches Gel von 4-Hydroxytamoxifen ist in US 4,919,937 beschrieben. Diese Formulierungen nach dem Stand der Technik sind indessen mühsam herzustellen, reizen oder stellen keine hinreichend hochkonzentrierte Lösungen nichtsteroidaler Triphenylethylen-Antiöstrogene bereit.

Zusammenfassung der Erfindung

Es wurde gefunden, dass wässrige Lösungen nichtsteroidaler Triphenylethylen-Antiöstrogene und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze mit hohen Wirkstoffkonzentrationen hergestellt werden können, indem als Löslichkeitsverbesserer eine pharmazeutisch verträgliche Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet wird, wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten enthalten kann, oder ein entsprechendes Anion davon oder Methansulfonsäure oder deren entsprechendes Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen. Es wurde ferner gefunden, dass der pH-Wert solcher Formulierungen auf einen nahezu neutralen pH-Wert erhöht werden kann, ohne dass der Triphenylethylen-Wirkstoff ausfällt, falls der Löslichkeitsverbesserer zusammen mit einem organischen, wassermischbaren Cosolvens verwendet wird, vorzugsweise Polyethylenglycol (PEG), Propylenglycol, Ethanol, Isopropanol oder einer Kombination davon.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Lösung bereit, bestehend aus:

  • – einem nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon;
  • – einem Löslichkeitsverbesserer, der ausgewählt ist aus pharmazeutisch verträglichen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten enthalten kann, oder einem entsprechenden Anion davon oder Methansulfonsäure oder deren entsprechendem Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen;
  • – Wasser; und gegebenenfalls
  • – einem organischen, wassermischbaren Cosolvens, einem Mittel zur pH-Einstellung und/oder einem Konservierungsmittel;
unter der Maßgabe, dass der Löslichkeitsverbesserer nicht Essigsäure ist, wenn das nichtsteroidale Triphenylethylen-Antiöstrogen eine 3,4-Diarylchromanstruktur der Formel I
besitzt, in der R C1-6-Alkyl ist.

Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine wässrige Zusammensetzung eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon wie oben beschrieben bereit, umfassend als Löslichkeitsverbesserer eine pharmazeutisch verträgliche Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten enthalten kann, oder ein entsprechendes Anion davon oder Methansulfonsäure oder deren entsprechendes Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen, zusammen mit einem organischen, wassermischbaren Cosolvens.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Zusammensetzung eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon wie oben beschrieben bereit, umfassend das In-Kontakt-Bringen eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit einem wässrigen Medium und einem Löslichkeitsverbesserer, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer pharmazeutisch verträglichen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten enthalten kann, oder einem entsprechenden Anion davon oder Methansulfonsäure oder deren entsprechendem Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen.

Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Zusammensetzung eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon wie oben beschrieben bereit, umfassend das In-Kontakt-Bringen eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit einem wässrigen Medium, einem organischen, wassermischbaren Cosolvens und einem Löslichkeitsverbesserer, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer pharmazeutisch verträglichen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoff kette ferner 1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder einen oder mehrere Halogensubstituenten enthalten kann, oder einem entsprechenden Anion davon oder Methansulfonsäure oder deren entsprechendem Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen.

Der Löslichkeitsverbesserer wird in molarem Überschuss bezogen auf das nichtsteroidale Triphenylethylen-Antiöstrogen verwendet. Vorzugsweise wird der Löslichkeitsverbesserer in wenigstens etwa 1,5-fachem, weiter bevorzugt wenigstens etwa 2-fachem molarem Überschuss verwendet, z.B. von etwa 2- bis etwa 100-fach, typischerweise von etwa 2- bis etwa 10-fach, bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen.

Die Kohlenstoffkette des erfindungsgemäßen Löslichkeitsverbesserers kann eine unverzweigte oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kette sein.

Geeignete Löslichkeitsverbesserer mit verzweigten Kohlenstoffketten umfassen Citramalsäure, Isobuttersäure und die entsprechenden Anionen.

Geeignete Löslichkeitsverbesserer mit unverzweigten Kohlenstoffketten umfassen Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Methansulfonsäure, 3-Hydroxybuttersäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Acrylsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Glutarsäure oder die entsprechenden Anionen (Lactat, Acetat, Formiat, Mesylat, 3-Hydroxybutyrat, Glykolat, Pyruvat, Acrylat, Propionat, Trifluoroacetat, Oxalat, Malonat, Maleat, Tartrat und Glutarat).

Bevorzugte Löslichkeitsverbesserer sind Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Dicarbonsäuren mit 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder einen oder mehrere, z.B. 1 bis 3, Halogensubstituenten enthalten kann, und die entsprechenden Anionen. Der bevorzugte Halogensubstituent ist Fluor.

Weiter bevorzugt sind Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Dicarbonsäuren mit 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoff kette ferner 1 bis 2 Hydroxy- oder einen Oxosubstituenten enthalten kann, und die entsprechenden Anionen. Diese Löslichkeitsverbesserer umfassen Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Acrylsäure, Propionsäure, Glutarsäure, Oxalsäure, Malonsäure oder die entsprechenden Anionen.

Noch weiter bevorzugt sind Monocarbonsäuren mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Dicarbonsäuren mit 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis 2 Hydroxysubstituenten enthalten kann, und die entsprechenden Anionen. Milchsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Glykolsäure, Glutarsäure und die entsprechenden Anionen sind besonders bevorzugt. Milchsäure und das entsprechende Anion (Lactat) sind am meisten bevorzugt.

Vorzugsweise ist das organische, wassermischbare Cosolvens Polyethylenglycol (PEG), Propylenglycol, Ethanol, Isopropanol oder eine Kombination davon. Die Menge des organischen, wassermischbaren Cosolvens liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 1 % bis etwa 75 %, vorzugsweise von etwa 5 % bis etwa 50 %, weiter bevorzugt von etwa 10 % bis etwa 30 %, bezogen auf das Gewicht der Formulierung.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können hergestellt werden, indem beispielsweise die Säure und/oder das entsprechende Salz davon, gereinigtes Wasser und wahlweise das organische, wassermischbare Cosolvens miteinander gemischt werden, anschließend das Triphenylethylen-Antiöstrogen oder Salz davon zugegeben wird und die Mischung gerührt wird. Mit diesem Verfahren können beispielsweise bis zu etwa 50 Gew.-%ige Lösungen eines Triphenylethylen-Antiöstrogens oder Salzes davon hergestellt werden. Der pH-Wert der Lösung kann mit einer wässrigen Lösung des entsprechenden Säuresalzes oder z.B. Natriumhydroxid eingestellt werden. Allgemein sinkt die Löslichkeit eines Triphenylethylen-Antiöstrogens, wenn der pH-Wert erhöht wird. Unter Verwendung des erfindungsgemäßen organischen, wassermischbaren Cosolvens können indessen Lösungen mit nur leicht saueren oder nahezu neutralen pH-Werten hergestellt werden. Die höchsten Wirkstoffkonzentrationen werden erhalten, wenn der pH-Wert der Lösung unter 7 liegt, insbesondere unter 6. Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Formulierung liegt vorzugsweise zwischen 4 und 7, weiter bevorzugt zwischen 5 und 7.

Verschiedene, nach dem Stand der Technik gebräuchliche Additive wie z.B. Konservierungsmittel, beispielsweise Parabene, Natriumbenzoat, Benzoesäure, oder verschiedene Kombinationen, davon können verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Lösungen eignen sich z.B. zur Herstellung von hochkonzentrierten parenteralen, transdermalen oder topischen Formulierungen.

Die nachfolgenden Experimente zeigen, dass die Wasserlöslichkeit eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstroges oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Löslichkeitsverbesserers grundlegend verbessert werden kann. Die Experimente vergleichen außerdem die Effekte der erfindungsgemäßen Löslichkeitsverbesserer mit denen anderer Säuren wie z.B. Salzsäure, Gluconsäure oder Zitronensäure. Die Experimente demonstrieren außerdem, dass durch die Verwendung eines erfindungsgemäßen organischen, wassermischbaren Cosolvens die pH-Werte der Lösungen erhöht werden können, ohne dass der Wirkstoff ausfällt, selbst wenn die erfindungsgemäßen organischen, wassermischbaren Cosolvetien alleine nicht in der Lage sind, den Wirkstoff in nennenswerter Weise löslich zu machen. Experimente Beispiel 1. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Essigsäure als Löslichkeitsverbesserer (die Prozentangaben sind basierend auf dem Gewicht der Zusammensetzung berechnet) Toremifenbase 18,4 % Eisessig 9,0 % Gereinigtes Wasser 72,6 %

Eisessig und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben und gelöst. Der pH-Wert der Lösung betrug etwa 4. Beispiel 2. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure als Löslichkeitsverbesserer Toremifenbase 52,6 % Milchsäure (85 %) 24,0 % Gereinigtes Wasser 23,4 %

Milchsäure (85 %-ige wässrige Lösung) und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben und gelöst. Beispiel 3. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Ameisensäure als Löslichkeitsverbesserer Toremifenbase 8,2 % Ameisensäure 1,6 % Gereinigtes Wasser 90,2 %

Ameisensäure und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben; Toremifen löste sich langsam (in 3 Stunden). Beispiel 4. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Methansulfonsäure als Löslichkeitsverbesserer Toremifenbase 16,7 % Methansulfonsäure 66,6 % Gereinigtes Wasser 16,7 %

Toremifenbase wurde in Methansulfonsäure gelöst, anschließend wurde gereinigtes Wasser zugegeben. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Beispiel 5. Wässrige Formulierung von Tamoxifenbase unter Verwendung von Essigsäure als Löslichkeitsverbesserer Tamoxifenbase 44,2 % Eisessig 27,9 % Gereinigtes Wasser 27,9 %

Eisessig und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Tamoxifenbase wurde zugegeben und gelöst. Beispiel 6. Wässrige Formulierung von Tamoxifenbase unter Verwendung von Milchsäure als Löslichkeitsverbesserer Tamoxifenbase 44,0 % Milchsäure (85 %) 28,0 % Gereinigtes Wasser 28,0 %

Milchsäure (85 %-ige wässrige Lösung) und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Tamoxifenbase wurde zugegeben und gelöst. Beispiel 7. Wässrige Formulierung von Tamoxifenbase unter Verwendung von Ameisensäure als Löslichkeitsverbesserer Tamoxifenbase 5,0 % Ameisensäure 10,4 % Gereinigtes Wasser 84,6 %

Ameisensäure und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Tamoxifenbase wurde zugegeben und gelöst. Beispiel 8. Wässrige Formulierung von Tamoxifenbase unter Verwendung von Methansulfonsäure als Löslichkeitsverbesserer Tamoxifenbase 16,7 % Methansulfonsäure 66,6 % Gereinigtes Wasser 16,7 %

Tamoxifenbase und Methansulfonsäure wurden gemischt, dann wurde gereinigtes Wasser zugegeben. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Beispiel 9. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat als Löslichkeitsverbesserer, pH 5 Toremifenbase 3,7 % Milchsäure (85 %) 1,7 % Natriumlactat (50 %) 4,4 % Gereinigtes Wasser 90,2 %

Milchsäure und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben und gelöst. Der pH-Wert wurde mit Natriumlactat (50 %-ige wässrige Lösung) auf etwa 5 eingestellt. Beispiel 10. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure als Löslichkeitsverbesserer, pH 5 Toremifenbase 36,3 % Milchsäure (85 %) 18,2 % 2 M Natriumhydroxid 27,3 % Gereinigtes Wasser 18,2 %

Milchsäure und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben und gelöst. Der pH-Wert wurde mit 2 M Natriumhydroxid auf etwa 5 eingestellt. Beispiel 11 (Referenz). Toremifenbase 9,1 % 1 N Salzsäure 31,8 % Gereinigtes Wasser 59,1 %

Salzsäure und gereinigtes Wasser wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben. Toremifen löste sich nicht. Beispiel 12 (Referenz). Toremifenbase 1,0 % Gluconsäure (30 %) 10,6 % Ethanol (96 %) 88,3 %

Toremifenbase und 30 %-ige wässrige Gluconsäurelösung wurden gemischt, Ethanol wurde allmählich zugegeben. Toremifen löste sich nicht. Beispiel 13. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat und Ethanol, pH etwa 6 Toremifenbase 13,6 %
Milchsäure (85 %) 6,8 % Gereinigtes Wasser 13,6 % Natriumlactat (50 %) 52,4 % Ethanol (96 %) 13,6 %

Toremifenbase wurde in der Lösung aus Milchsäure und gereinigtem Wasser gelöst. Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumlactat erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 6. Beispiel 14. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Natriumhydroxid und Ethanol, pH etwa 6 Toremifenbase 36,60 % Milchsäure (85 %) 18,35 % Gereinigtes Wasser 18,35 % Natriumhydroxid (10 M) 8,35 % Ethanol (96 %) 18,35 %

Toremifenbase wurde in der Lösung aus Milchsäure und gereinigtem Wasser gelöst. Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 6. Beispiel 15. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Natriumhydroxid und PEG 400A Toremifenbase 27,5 % Milchsäure (85 %) 13,75 % Gereinigtes Wasser 27,5 % Natriumhydroxid (10 M) 3,75 % PEG 400A 27,5 %

Toremifenbase wurde in der Lösung aus Milchsäure und gereinigtem Wasser gelöst. PEG 400A wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 6. Beispiel 16. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat und Isopropanol Toremifenbase 17,7 % Milchsäure (85 %) 9,3 % Gereinigtes Wasser 18,5 % Natriumlactat (50 %) 36,0 % Isopropanol 18,5 %

Toremifenbase wurde in der Lösung aus Milchsäure und gereinigtem Wasser gelöst. Isopropanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumlactat erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 5. Beispiel 17. Wässrige Formulierung von Tamoxifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat und Ethanol Tamoxifenbase 11,1 % Milchsäure (85 %) 5,5 % Gereinigtes Wasser 11,1 % Natriumlactat (50 %) 61,1 % Ethanol (96 %) 11,2 %

Tamoxifenbase wurde in der Lösung aus Milchsäure und gereinigtem Wasser gelöst. Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumlactat erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 6. Beispiel 18. Wässrige Formulierung von Tamoxifen unter Verwendung von Milchsäure/Natriumhydroxid und Ethanol Tamoxifenbase 36,5 % Milchsäure (85 %) 18,3 % Gereinigtes Wasser 18,3 % Natriumhydroxid (10 M) 8,6 % Ethanol (96 %) 18,3 %

Tamoxifenbase wurde in der Lösung aus Milchsäure und gereinigtem Wasser gelöst. Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 6. Beispiel 19. Wässrige Formulierung von Tamoxifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat und PEG 400A Tamoxifenbase 22,2 % Milchsäure (85 %) 11,1 % Gereinigtes Wasser 22,3 % Natriumlactat (50 %) 22,2 % PEG 400A 22,2 %

Tamoxifenbase wurde in der Lösung aus Milchsäure und gereinigtem Wasser gelöst. PEG 400A wurde zugegeben der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumlactat erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 5. Beispiel 20. Wässrige Formulierung von Tamoxifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat und Isopropanol Tamoxifenbase 22,2 % Milchsäure (85 %) 11,1 % Gereinigtes Wasser 22,3 % Natriumlactat (50 %) 22,2 % Isopropanol 22,2 %

Tamoxifenbase wurde in der Lösung aus Milchsäure und gereinigtem Wasser gelöst. Isopropanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumlactat erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 5. Beispiel 21. Wässrige Formulierung von Toremifencitrat unter Verwendung von Lactat, PEG 300 und Ethanol Toremifencitrat 15 % Gereinigtes Wasser 20 % Natriumlactat (50 %) 40 % PEG 300 15 % Ethanol (96 %) 10 %

Toremifencitrat wurde zur Mischung aller anderen Komponenten zugegeben. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 5. Beispiel 22. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Natriumhydroxid, PEG 300 und Ethanol, pH etwa 6 Toremifenbase 28,10 % Gereinigtes Wasser 14,05 %
Milchsäure (85 %) 11,1 % PEG 300 29,20 % Ethanol (96 %) 14,05 % Natriumhydroxid (10 M) 0,55 %

Toremifenbase wurde in der Lösung aus Milchsäure und gereinigtem Wasser gelöst. PEG 300 und Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht.

Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 6. Beispiel 23. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Essigsäure und Ethanol Toremifenbase 17,5 % Essigsäure 8,7 % Ethanol (96 %) 73,8 %

Eisessig und Ethanol wurden gemischt, Toremifenbase wurde zugegeben und gelöst. Beispiel 24. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Essigsäure/Natriumhydroxid und Ethanol Toremifenbase 14,6 % Essigsäure 7,3 % Ethanol (96 %) 29,4 % Gereinigtes Wasser 43,9 % Natriumhydroxid (10 M) 4,8 %

Toremifenbase wurde in der Lösung von Essigsäure und gereinigtem Wasser gelöst. Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 6. Beispiel 25. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Milchsäure/Lactat, Propylenglycol und Ethanol Toremifenbase 13,3 % Gereinigtes Wasser 13,3 % Milchsäure (85 %) 6,7 % Natriumlactat (50 %) 53,3 % Propylenglycol 6,7 % Ethanol (96 %) 6,7 %

Toremifenbase wurde in der Lösung aus Milchsäure und gereinigtem Wasser gelöst. Ethanol und Propylenglycol wurden zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumlactat erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 6. Beispiel 26. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 20 %-iger wässriger Lösung von Glykolsäure/Natriumhydroxid und Ethanol. Toremifenbase 8,3 % Glykolsäure (20 %) 41,5 % Ethanol (96 %) 42,1 % Natriumhydroxid (10 M) 8,1 %

Toremifenbase wurde in der 20 %-igen wässrigen Glykolsäurelösung gelöst. Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 5. Beispiel 27. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 30 %-iger wässriger Lösung von Brenztraubensäure/Natriumhydroxid und Ethanol. Toremifenbase 7,6 % Brenztraubensäure (30 %) 41,1 % Ethanol (96 %) 38,6 % Natriumhydroxid (10 M) 12,7 %

Toremifenbase wurde in der 30 %-igen wässrigen Brenztraubensäurelösung gelöst. Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 5. Beispiel 28. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 20 %-iger wässriger Lösung von Acrylsäure/Natriumhydroxid und Ethanol. Toremifenbase 8,2 % Acrylsäure (20 %) 40,4 % Ethanol (96 %) 42,8 % Natriumhydroxid (10 M) 8,6 %

Toremifenbase wurde in der 20 %-igen wässrigen Acrylsäurelösung gelöst. Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 5. Beispiel 29. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 23 %-iger wässriger Lösung von Propionsäure/Natriumhydroxid und Ethanol. Toremifenbase 8,1 %
Propionsäure (20 %) 41,9 % Ethanol (96 %) 41,0 % Natriumhydroxid (10 M) 8,9 %

Es wurde eine 20 %-ige Mischung von Propionsäureanhydrid in Wasser bereitet. Die Mischung wurde vier Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach vier Tagen wurde davon ausgegangen, dass alles Propionsäureanhydrid mit Wasser unter Bildung einer etwa 23 %-igen wässrigen Propionsäurelösung reagiert hatte. Toremifenbase wurde in dieser 23 %-igen wässrigen Propionsäurelösung gelöst. Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht.

Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 5. Beispiel 30. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von Trifluoressigsäure/Natriumhydroxid und Ethanol. Toremifenbase 5,2 % Trifluoressigsäure 26,3 % Gereinigtes Wasser 17,7 % Ethanol (96 %) 26,2 % Natriumhydroxid (10 M) 24,6 %

Toremifenbase wurde in Trifluoressigsäure gelöst. Als Wasser wurde zugegeben wurde, wurde die Mischung trüb. Als Ethanol zugegeben wurde, wurde die Mischung wieder klar. Der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 2. Es sollte möglich sein, den pH-Wert auf einen neutraleren Wert zu erhöhen, da Trifluoressigsäure bei einem pH-Wert von 2 bereits nahezu vollständig neutralisiert ist. Beispiel 31. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 10 %-iger wässriger Lösung von Oxalsäuredihydrat und Ethanol. Toremifenbase 2,4 % Oxalsäuredihydrat (10 %) 61,0 % Ethanol (96 %) 36,6 %

Toremifenbase wurde mit 10 %-iger wässriger Lösung von Oxalsäuredihydrat gemischt. Als Ethanol zugegeben wurde, wurde eine klare Lösung erhalten. Beispiel 32. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 40 %-iger wässriger Lösung von Malonsäure/Natriumhydroxid und Ethanol. Toremifenbase 4,4 % Malonsäure (40 %) 44,5 % Ethanol (96 %) 22,9 % Natriumhydroxid (10 M) 28,2 %

Toremifenbase wurde in der 40 %-igen wässrigen Malonsäurelösung gelöst. Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 6. Beispiel 33. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 30 %-iger wässriger Maleinsäurelösung und Ethanol. Toremifenbase 8,8 % Maleinsäure (30 %) 44,7 % Ethanol (96 %) 46,5 %

Toremifenbase wurde mit 30 %-iger wässriger Maleinsäurelösung gemischt. Als Ethanol zugegeben wurde, wurde eine klare Lösung erhalten. Beispiel 34. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 30 %-iger wässriger Weinsäurelösung und Ethanol. Toremifenbase 9,1 % Weinsäure (30 %) 45,4 % Ethanol (96 %) 45,5 %

Toremifenbase wurde mit 30 %-iger wässriger Weinsäurelösung gemischt: Als Ethanol zugegeben wurde, wurde eine klare Lösung erhalten. Beispiel 35. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 30 %-iger wässriger Lösung von Glutarsäure/Natriumhydroxid und Ethanol. Toremifenbase 7,2 % Glutarsäure (30 %) 40,1 % Ethanol (96 %) 37,0 % Natriumhydroxid (10 M) 15,7 %

Toremifenbase wurde in der 30 %-igen wässrigen Glutarsäurelösung gelöst. Ethanol wurde zugegeben und der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 6. Beispiel 36. Wässrige Formulierung von Toremifen unter Verwendung von 25 %-iger wässriger Lösung von 3-Hydroxybuttersäure/Natriumhydroxid und Ethanol. Toremifenbase 2,9 % 3-Hydroxybuttersäure (25 %) 57,3 % Ethanol (96 %) 28,9 % Natriumhydroxid (10 M) 10,9 %

Es wurde eine 30 %-ige Lösung von 3-Hydroxybuttersäure-Natriumsalz in Wasser bereitet. Die Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert (pH-Wert etwa 1). Toremifenbase und diese 25 %-ige wässrige Lösung von 3-Hydroxybuttersäure wurden gemischt. Als Ethanol zugegeben wurde, löste sich das Toremifen. Der pH-Wert wurde mittels Zugabe von Natriumhydroxid erhöht. Die obige Formulierung war eine klare Lösung, der pH-Wert betrug etwa 6. Beispiel 37 (Referenz). Toremifenbase 1,0 % Zitronensäure (30 %) 10,3 % Ethanol (96 %) 88,7 %

Toremifenbase und 30 %-ige wässrige Zitronensäurelösung wurden gemischt und Ethanol wurde allmählich zugegeben. Toremifen löste sich nicht. Beispiel 38 (Referenz). Toremifencitrat 1,0 % PEG 300 99,0 %

Toremifencitrat löste sich nicht in der PEG 300-Lösung.

Beispiel 39 (Referenz).

Die Löslichkeit von Toremifencitrat in Ethanol beträgt etwa 3 mg/ml.

Beispiel 40 (Referenz).

Die Löslichkeit von Toremifencitrat in 0,1 M HCl beträgt etwa 0,03 mg/ml.


Anspruch[de]
Pharmazeutische Lösung bestehend aus:

– einem nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogen oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon;

– einem Löslichkeitsverbesserer, der ausgewählt ist aus pharmazeutisch verträglichen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder ein oder mehrere Halogensubstituenten enthalten kann, oder einem entsprechenden Anion davon, oder Methansulfonsäure oder deren entsprechendem Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen;

– Wasser; und gegebenenfalls

– einem organischen, wassermischbaren Cosolvens, einem Mittel zur pH-Einstellung und/oder einem Konservierungsmittel;

unter der Maßgabe, dass der Löslichkeitsverbesserer nicht Essigsäure ist, wenn das nichtsteroidale Triphenylethylen-Antiöstrogen eine 3,4-Diarylchromanstruktur der Formel I
besitzt, in der R C1-6-Alkyl ist.
Pharmazeutische Lösung nach Anspruch 1, die ein organisches, wassermischbares Lösemittel enthält. Pharmazeutische Lösung nach Anspruch 2, wobei das Cosolvens Polyethylenglycol (PEG), Propylenglycol, Ethanol oder Isopropanol ist. Pharmazeutische Lösung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Löslichkeitsverbesserer in wenigstens etwa 1,5-fachem, vorzugsweise wenigstens etwa 2-fachem molarem Überschuss eingesetzt wird, bezogen auf das nichtsteroidale Triphenylethylen-Antiöstrogen. Pharmazeutische Lösung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 mit einem pH-Wert zwischen 4 und 7. Pharmazeutische Lösung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das nichtsteroidale Triphenylethylen-Antiöstrogen Toremifen, Tamoxifen, Droloxifen, 4-Hydroxytamoxifen, Idoxifen, Raloxifen, Levormeloxifen, Centchroman, Clomiphen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Lösung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend das In-Kontakt-Bringen eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit wässrigem Medium und einem Löslichkeitsverbesserer, der ausgewählt ist aus pharmazeutisch verträglichen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder ein oder mehrere Halogensubstituenten enthalten kann, oder einem entsprechenden Anion davon oder Methansulfonsäure oder deren entsprechendem Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Lösung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend das In-Kontakt-Bringen eines nichtsteroidalen Triphenylethylen-Antiöstrogens oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit wässrigem Medium, einem organischen, wassermischbaren Cosolvens und einem Löslichkeitsverbesserer, der ausgewählt ist aus pharmazeutisch verträglichen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette ferner 1 bis 4 Hydroxy-, 1 bis 3 Oxo- oder ein oder mehrere Halogensubstituenten enthalten kann, oder einem entsprechenden Anion davon oder Methansulfonsäure oder deren entsprechendem Anion, in molarem Überschuss bezogen auf das Triphenylethylen-Antiöstrogen. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Cosolvens Polyethylenglycol (PEG), Propylenglycol, Ethanol oder Isopropanol ist.






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