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Dokumentenidentifikation DE60124373T2 30.08.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001248638
Titel VERWENDUNG VON ENOXAPARIN ZUR BEHANDLUNG DER ZEREBRALEN ISCHÄMIE
Anmelder Aventis Pharma S.A., Antony, FR
Erfinder Mary, Veronique, 91130 Ris Orangis, FR;
Stutzmann, Jean-Marie, 94440 Villecresnes, FR;
Uzan, Andre, 75116 Paris, FR;
Wahl, Florence, 75004 Paris, FR
Vertreter derzeit kein Vertreter bestellt
DE-Aktenzeichen 60124373
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument FR
EP-Anmeldetag 03.01.2001
EP-Aktenzeichen 019038595
WO-Anmeldetag 03.01.2001
PCT-Aktenzeichen PCT/FR01/00014
WO-Veröffentlichungsnummer 2001049298
WO-Veröffentlichungsdatum 12.07.2001
EP-Offenlegungsdatum 16.10.2002
EP date of grant 08.11.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 30.08.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/727(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 9/10(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung von Enoxaparin.

Enoxaparin ist ein niedermolekulares Heparin (Bath et al., Expert Opinion Invest. Drugs, Band 7, 8, 1323-1330 (1998); Gordon et al., Clin. Neuropharmacol., Band 13, 6, 522-544 (1990)). Enoxaparin (Lovenox®, Clexane®) wird im Handel zur prophylaktischen Behandlung von venöser thromboembolischer Erkrankung bei mit moderatem oder hohem Risiko verbundener Chirurgie, Prävention der Koagulation des extrakorporealen Zirkulationssystems bei der Hämodialyse, Behandlung von konstituierten tiefen Venenthrombosen und in Kombination mit Aspirin zur Behandlung von instabiler Angina und Myokardinfarkt ohne Q-Welle in der akuten Phase vertrieben. Enoxaparin eignet sich auch zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Traumen des Zentralnervensystems (WO 98/53833) und zerebralen Ödemen (WO 98/53834).

Niedermolekulare Heparine sind bei der Prävention und/oder der Behandlung von tiefen Venenthrombosen bei Patienten mit zerebraler Ischämie getestet worden, wobei aber keine Wirkung auf die Ischämie gezeigt werden konnte (A. Elias et al., La Revue de Médecine Interne, 1, Band XI, 95-98 (1990); Hillbom et al., Blood, Band 94, 10, 183a(1999); MH.Prins et al., Haemostasis, 19, 245-250 (1989); AGG. Turpie et al., The Lancet, 523-526 (1987)). Es ist beschrieben worden, daß ein niedermolekulares Heparin Hirnödeme und Läsionen bei einem Ischämie-Modell unterworfenen Ratten verringert (Li et al., Brain Res., Band 801, 1-2, 220-223 (1998)). Ein niedermolekulares Heparin ist im Rahmen einer klinischen Studie für die Behandlung von akutem ischämischem Schlaganfall getestet worden (Zheng et al., Chemical Abstracts, Band 130, 1, 44 (1999)). Es ist beschrieben woren, daß Enoxaparin bei der Prävention von thromboembolischen Risiken bei Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung oder akutem ischämischen Schlaganfall Heparin überlegen ist, wobei aber keine Wirkung auf die Ischämie gezeigt werden konnte (Harenberg et al., Blood, Band 94, 10, 399a (1999)).

Es wurde nun gefunden, daß Enoxaparin die Verringerung der Folgeerscheinungen von zerebraler Ischämie verringert und somit zur Behandlung von zerebralen Ischämien verwendet werden kann.

Diese neue therapeutische Verwendung wurde gemäß folgendem Protokoll an der Ratte bestimmt:

Männliche Sprague-Dawley-Ratten (230-250 g Iffa Credo) werden ad libitum mit Futter und Wasser versorgt und in einem Hell-Dunkel-Zyklus von 12 Stunden gehalten. Die Chirurgie wurde unter Halothan (1,4% in einer Mischung aus 70% N2O und 30% O2) durchgeführt. Während der Anästhesie wird Normothermie aufrechterhalten, indem die Ratte unter eine thermostatisierte Decke gelegt wird. Die linke Arteria carotis communis wird isoliert, und es wird eine schwache Ligatur angebracht. Die linke mittlere Hirnarterie wird mittels subtemporaler Kraniotomie freigelegt und sofort nach der Ligatur der Arteria carotis im proximalen Bereich der Arterie mit einer Mikroklammer versehen. Zwei Stunden danach werden die Tiere wieder anästhesiert, und die Hirnzirkulation wird durch Entfernung der Klammer von der mittleren Hirnarterie und der Ligatur von Arteria carotis wiederhergestellt. Dann werden die Ratten in ihren Käfig in einem auf 26-28°C thermostatisierten Raum gesetzt.

48 Stunden nach der Chirurgie wird für jede Ratte von einem Prüfer, dem die Behandlung unbekannt war, eine neurologische Untersuchung durchgeführt. Die verwendete neurologische Skala ist in Tabelle 1 aufgeführt.

TABELLE 1

Nach der neurologischen Untersuchung werden die Ratten schmerzfrei getötet und die Gehirne entnommen. Es werden 1,5 mm dicke Serienschnitte hergestellt und mit 2%igem 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid (TCC) angefärbt. Nach 24 Stunden Nachfixierung in 10%iger Formaldehydlösung werden die Läsionsbereiche (Hirninfarkt) auf kortikaler und striataler Ebene gemessen; die Volumina werden durch Integration der läsionierten Oberflächen berechnet. Die Werte werden in mm3 (Mittelwert ± Standardabweichung) ausgedrückt. Die statistische Analyse erfolgt mit Hilfe eines Mann-Whitney-Tests oder eines Kruskal-Wallis-Tests zur nichtparametrischen Varianzanalyse mit nachfolgendem Dunn-Test zum Vergleich zwischen Gruppen (*: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,001 gegenüber Kontrollgruppe).

In Studie 1 wird Enoxaparin 12 Ratten in einer Menge von 1,5 mg/kg iv 2 Stunden und 24 Stunden nach dem Beginn der Ischämie verabreicht. Eine Kontrollgruppe von 10 Ratten erhält nach dem gleichen Protokoll nur das Vehikel (0,9%ige physiologische Natriumchloridlösung).

In Studie 2 wird das therapeutische Zeitfenster von Enoxaparin erforscht. Die Behandlung beginnt 5 Stunden nach der Ischämie gefolgt von einer zweiten Verabreichung nach 24 Stunden. Diese Studie besteht aus einer Enoxaparindosiswirkung auf die zerebralen Läsionen. Die untersuchten Dosen belaufen sich auf 0,5, 1 und 1,5 mg/kg iv (9-10 Ratten pro Gruppe). Eine Kontrollgruppe von 11 Ratten erhält nur das Vehikel (0,9%ige physiologische Natriumchloridlösung).

In Studie 3 wird wird Enoxaparin 10 Ratten in einer Menge von 1,5 mg/kg iv 5 und 24 Stunden nach dem Beginn der Ischämie verabreicht. Eine Kontrollgruppe von 13 Ratten erhält nur das Vehikel (0,9%ige physiologische Natriumchloridlösung).

In Studie 4 ist das Protokoll das gleiche wie bei den anderen Studien, aber die linke mittlere Hirnarterie wird permanent kauterisiert und die linke Arteria carotis wird nicht verschlossen. Enoxaparin wird 13 Ratten in einer Menge von 1,5 mg/kg iv 5 und 24 Stunden nach dem Beginn der Ischämie verabreicht. Eine Kontrollgruppe von 13 Ratten erhält nur das Vehikel (0,9%ige physiologische Natriumchloridlösung).

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

TABELLE 2

Diese Ergebnisse zeigen, daß

  • – Enoxaparin in Studie 1 den neurologischen Score 48 Stunden nach zerebraler Ischämie signifikant verbessert und außerdem die kortikale Läsion um 30% signifikant verringert,
  • – Enoxaparin in Studie 2 die kortikale Läsion um 30% (2 × 1 mg/kg) und 36% (2 × 1,5 mg/kg) verringert,
  • – Enoxaparin in Studie 3 den neurologischen Score signifikant verbessert und die kortikale Läsion um 34% verringert,
  • – Enoxaparin in Studie 4 den neurologischen Score signifikant verbessert und die kortikale Läsion um 49% verringert.

Bei diesen Studien wurden keine Blutungsprobleme angetroffen.

Die Arzneimittel bestehen aus Enoxaparin in Form einer Zusammensetzung, in der es mit einem beliebigen anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt, das inert oder physiologisch wirksam sein kann, kombiniert ist. Die erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel können vorzugsweise auf intravenösem oder subkutanem Weg eingesetzt werden.

Sterile Zusammensetzungen zur intravenösen oder subkutanen Verabreichung sind im allgemeinen wäßrige Lösungen. Diese Zusammensetzungen können außerdem Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Isotonisierungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel und Stabilisatoren, enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten durchgeführt werden, beispielsweise durch aseptische Filtration, Einarbeitung von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzung oder durch Bestrahlung. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Injektionsmedium gelöst werden können.

Als Beispiel für eine Zusammensetzung kann man 20 mg Enoxaparin in destilliertem Wasser in einer zur Herstellung von 0,2 ml Lösung ausreichenden Menge lösen.

Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung, der Behandlungsdauer und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 0,2 und 4 mg/kg pro Tag auf subkutanem Weg, also 14 bis 280 mg pro Tag für einen Erwachsenen, mit Dosierungseinheiten von 5 bis 280 mg.

Im allgemeinen wird der Arzt die angebrachte Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen Faktoren, die dem zu behandelnden Patienten eigen sind, bestimmen.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Enoxaparin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung von Folgeerscheinungen von zerebraler Ischämie, definiert durch eine Verbesserung des neurologischen Scores und/oder eine Verringerung der Größe von kortikalen Läsionen, bei der Behandlung von zerebraler Ischämie.


Anspruch[de]
Verwendung von Enoxaparin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung von Folgeerscheinungen von zerebraler Ischämie, definiert durch eine Verbesserung des neurologischen Scores und/oder eine Verringerung der Größe von kortikalen Läsionen, bei der Behandlung von zerebraler Ischämie. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln, die 5 bis 280 mg Enoxaparin enthalten.






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