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Dokumentenidentifikation DE60216122T2 06.09.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001423121
Titel CYSTEINPROTEASE-HEMMER MIT 2-CYANO-4-AMINO-PYRIMIDINSTRUKTUR UND CATHEPSIN-K-HEMMENDER WIRKUNG ZUR BEHANDLUNG VON ENTZÜNDUNGEN UND ANDEREN ERKRANKUNGEN
Anmelder Novartis AG, Basel, CH
Erfinder ALTMAN, Eva, CH-4153 Reinach, CH;
HAYAKAWA, Kenji, Takarazuka-shi, Hyogo Pref. 665-0871, JP;
IWASAKI, Genji, Tsukuba-shi, Ibaraki Pref. 305-0046, JP
Vertreter Spott, Weinmiller & Böhm, 80336 München
DE-Aktenzeichen 60216122
Vertragsstaaten AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, SK, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 29.08.2002
EP-Aktenzeichen 027976505
WO-Anmeldetag 29.08.2002
PCT-Aktenzeichen PCT/EP02/09661
WO-Veröffentlichungsnummer 2003020278
WO-Veröffentlichungsdatum 13.03.2003
EP-Offenlegungsdatum 02.06.2004
EP date of grant 15.11.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 06.09.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/506(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61P 29/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP  

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft Inhibitoren oder Hemmer von Cysteinproteasen, insbesondere Heteroarylnitrilinhibitoren von Kathepsin K und ihre pharmazeutische Verwendung für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, die mit Kathepsin K in Verbindung gebracht werden oder bei denen Kathepsin K impliziert ist.

Kathepsin K ist ein Vertreter oder Mitglied aus der Familie von lysomalen Cysteinkathepsinenzymen, z.B. der Kathepsine B, K, L und S, die bei zahlreichen Störungen impliziert sind oder in Verbindung stehen mit zahlreichen Störungen, die Inflammation oder Entzündung, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Tumore (insbesondere Tumorinvasion und Tumormetastase), Koronarkrankheit, Atheriosklerose (einschließlich atheriosklerotischer Plaqueruptur und Destabilisation), Autoimmunerkrankungen, Atemerkrankungen, infektiöse Erkrankungen und immunologisch vermittelte Erkrankungen (einschließlich Transplantatabstoßung) einschließen.

Die WO 97/09315 A, DE 198 17 459 A und WO 01/19816 A offenbaren strukturell verwandte Verbindungen mit einer verwandten Pharmakologie und/oder verwandten medizinischen Anwendungen.

Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeu tisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon bereit

wobei

R steht für H, -R4, -OR4 oder NR3R4,

wobei R3 steht für H, Niederalkyl oder C3-C10-Cycloalkyl, und

R4 steht für Niederalkyl oder C3-C10-Cycloalkyl, und

wobei R3 und R4 unabhängig sind, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, CN, NO2, oder gegebenenfalls mono- oder diniederalkyl-substituiertes Amino;

R1 steht für -CO-NR5R6, -NH-CO-R5, -CH2-NH-C(O)-R5, -CO-R5, -S(O)-R5, -S(O)2-R5, -CH2-CO-R5 oder -CH2-NR5R6,

wobei

R5 steht für Aryl, Arylniederalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkylniederalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl,

R6 steht für H, Aryl, Arylniederalkyl, Arylniederalkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkylniederalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl, oder

wobei R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verbunden sind, um eine N-Heterocyclylgruppe zu bilden,

wobei N-Heterocyclyl einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Rest angibt, der über ein Stickstoffatom davon gebunden ist, der 3 bis 8 Ringatome aufweist und gegebenenfalls weiter 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, NR7, O, S, S(O) oder S(O)2, wobei R7 steht für H oder gegebenenfalls substituiertes (Niederalkyl, Carboxy, Acyl (einschließlich sowohl Niederalkylacyl, z.B. Formyl, Acetyl oder Propionyl, oder Arylacyl, z.B. Benzoyl), Amido, Aryl, S(O) oder S(O)2), und wobei das N-Heterocyclyl gegebenenfalls verschmolzen oder anelliert ist in einer bicyclischen Struktur, z.B. mit einem Benzol- oder Pyridinring, und wobei das N-Heterocyclyl gegebenenfalls verbunden ist in einer Spirostruktur mit 3- bis 8-gliedrigem Cycloalkyl- oder Heterocyclylring, wobei der Heterocyclylring 3 bis 10 Ringglieder aufweist und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)2, wobei R6 wie oben definiert ist), und

wobei Heterocyclyl einen Ring angibt, der 3 bis 10 Ringglieder aufweist und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, NR7, O, S, S(O) oder S(O)2, wobei R7 wie oben definiert ist, und

wobei R5 und R6 unabhängig sind, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Gruppen, z.B. 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Niederalkoxy, CN oder NO2, oder gegebenenfalls substituiertes (gegebenenfalls mono- oder diniederalkyl-substituiertes Amino, Niederalkoxy, Aryl, Arylniederalkyl, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclylniederalkyl (wobei die gegebenenfalls vorliegende Substitution 1 bis 3 Substituenten umfasst, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, CN, NO2, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclylniederalkyl oder gegebenenfalls mono- oder diniederalkyl-substituiertes Amino;

R2 unabhängig steht für H oder gegebenenfalls substituiertes (Niederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkylniederalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl), und

wobei R2 gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Oxo, Niederalkoxy, CN, NO2, oder gegebenenfalls mono- oder diniederalkyl-substituiertes Amino.

Oben und sonst in der vorliegenden Beschreibung weisen die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen auf.

Halogen gibt I, Br, Cl oder F an.

Der Begriff „Nieder" oder „nieder", auf den oben und im Folgenden in Verbindung mit organischen Resten bzw. Verbindungen Bezug genommen wird definiert solche verzweigte oder unverzweigte Reste oder Verbindungen mit bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 5 und vorteilhaft 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.

Eine Niederalkylgruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Niederalkyl steht z.B. für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Tertiärbutyl oder Neopentyl (2,2-Dimethylpropyl).

Halogen-substituiertes Niederalkyl steht für C1-C7-Niederalkyl, das substituiert ist durch bis zu 6 Halogenatomen.

Eine Niederalkoxygruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Niederalkoxy steht z.B. für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy oder Tertiärbutoxy.

Eine Niederalken-, -alkenyl- oder -alkenyloxygruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 2 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, und enthält mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Niederalken, Niederalkenyl oder Niederalkenyloxy steht z.B. für Vinyl, Prop-1-enyl, Allyl, Butenyl, Isopropenyl oder Isobutenyl und die Oxyäquivalente davon.

Eine Niederalkin, -alkinyl- oder -alkinyloxygruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 2 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, und enthält mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Niederalkin oder -alkinyl steht z.B. für Ethinyl, Prop-1-inyl, Propargyl, Butinyl, Isopropinyl oder Isobutinyl und die Oxiäquivalente davon.

In der vorliegenden Beschreibung umfassen Sauerstoff enthaltende Substituenten, z.B. Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Carbonyl, etc., ihre Schwefel enthaltenden Homolge, z.B. Thioalkoxy, Thioalkenyloxy, Thioalkinyloxy, Thiocarbonyl, Sulfon, Sulfoxid, etc.

Aryl steht für carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl.

Carbocyclisches Aryl steht für monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Aryl, z.B. Phenyl oder Phenyl, das mono-, di- oder tri-substituiert ist durch ein, zwei oder drei Reste, die ausgewählt sind aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Niederalkylendioxy und Oxy-C2-C3-alkylen und anderen Substituenten, z.B. wie beschrieben in den Beispielen; oder 1- oder 2-Naphthyl; oder 1- oder 2-Phenyanthrenyl. Niederalkylendioxy steht für einen zweiwertigen Substituenten, der gebunden ist an zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Phenyl, z.B. Methylendioxy oder Ethylendioxy. Oxy-C2-C3-alkylen ist auch ein zweiwertiger Substituent, der gebunden ist an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen von Phenyl, z.B. Oxyethylen oder Oxypropylen. Ein Beispiel für Oxy-C2-C3-alkylenphenyl ist 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl.

Bevorzugt als carbocyclisches Aryl ist Naphthyl, Phenyl oder Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist, wie in den Beispielen beschrieben, z.B. mono- oder disubstituiert durch Niederalkoxy, Phenyl, Halogen, Niederalkyl oder Trifluoromethyl.

Heterocyclisches Aryl steht für monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl, z.B. Pyridyl, Indolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thienyl, oder einen der genannten Reste substituiert, insbesondere mono- oder disubstituiert, wie oben definiert.

Vorzugsweise steht heterocyclisches Aryl für Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thienyl oder einen beliebigen der genannten Reste, substituiert, insbesondere mono- oder disubstituiert, wie oben definiert.

Cycloalkyl steht für einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoff, der gegebenenfalls substituiert ist durch Niederalkyl, der 3 bis 10 Ringkohlenstoffe enthält und vorteilhaft steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl.

N-Heterocyclyl ist wie oben definiert. Bevorzugte N-heterocyclische Substituenten sind gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidin, Pyrrol, Diazol, Triazol, Tetrazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Phthalimd, Hydantoin, Oxazolidinon oder 2,6-Dioxopiperazin und z.B. wie im Folgenden in den Beispielen beschrieben.

Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Forml IIa oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon bereit

wobei R2 wie oben definiert ist und R5''' und R6''' wie oben definiert sind für R5 bzw. R6.

R2 steht vorzugsweise für R2', das steht für Niederalkyl, z.B. geradkettiges oder besonders bevorzugt verzweigtkettiges C1-C6-Alkyl, z.B. insbesondere 2-Ethylbutyl, Isobutyl oder 2,2-Dimethylpropyl; oder C3-C6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

R5''' und R6''' können so sein, dass R5''' und R6''' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N-Heterocyclylgruppe bilden.

R5''' ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes (Arylniederalkyl, Heterocyclylaryl, N-Heterocyclylaryl oder Aryl-N-heterocyclyl (wobei N-Heterocyclyl wie oben definiert ist)).

R5''' ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Niederalkoxyniederakyl.

R5''' steht z.B. für 4-Methoxy-benzyl, 3-Methoxy-benzyl, 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-benzyl, 4-[4-(2-Ethoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-benzyl, 1-Methyl-1-phenyl-ethyl, 2-(4-Methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl, 2-(4-Fluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl, 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-ethyl, 2-[4-(4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1,1-dimethyl-ethyl, 2-{4-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1,1-dimethyl-ethyl, 2-{3-[4-(2-Ethoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1,1-dimethyl-ethyl, 2-[3-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1,1-dimethyl-ethyl, 2-[3-(4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-1,1-dimethyl-ethyl, 1,1-Dimethyl-2-(3-pyrrolidin-1-yl-phenyl)-ethyl, 2-{3-(4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1,1-dimethyl-ethyl, 2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl; 2-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-ethyl, 2-[4-(4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-ethyl, 2-{4-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-ethyl, 2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl, 2-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-ethyl, 2-[4-(4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-ethyl, 2-Pyrrol-1-yl-ethyl, 3-Piperidin-1-yl-propyl; 2-(4-Methoxy-phenyl)-2-methyl-propyl, 2-Methyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-propyl, 2-[4-(4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-2-methyl-propyl, 2-{4-[4-(2-Ethoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-2-methyl-propyl, 2-{4-[Pyrimidin-1-yl]-phenyl}-2-methyl-propyl, 4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl-methyl, 4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl-methyl, 1-Methyl-1-(1-phenyl-cyclopropyl)-ethyl.

R5''' und R6''' bilden z.B. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N-Heterocyclylgruppe, die steht für 4-(2-Pyridin-4-yl-ethyl)-piperazin-1-yl, [4-(2-Pyridin-2-yl-ethyl)-piperazin-1-yl, 4-Pyridin-4-ylmethyl-piperazin-1-yl, 4-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-piperazin-1-yl, 4-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-piperazin-1-yl, 4-(2-Diethylamino-ethyl)-piperazin-1-yl, 4-(3-Diethylamimo-propyl)-piperazin-1-yl, 4-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl, 4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl, 4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon bereit

wobei R2 wie oben definiert ist und R5' wie oben für R5 definiert ist.

R2 steht vorzugsweise für R2', das steht für Niederalkyl, z.B. geradkettiges oder besonders bevorzugt verzweigtkettiges C1-C6-Alkyl, z.B. insbesondere 2-Ethylbutyl, Isobutyl oder 2,2-Dimethylpropyl; oder C3-C6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

R5' steht vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes (Arylniederalkyl, Heterocyclylaryl, N-Heterocyclylaryl oder Aryl-N-heterocyclyl (wobei N-Heterocyclyl wie oben definiert ist)).

R5' ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkoxyniederalkyl.

R5' steht z.B. für 4-Methoxy-phenyl, 4-(1-Propyl-piperidin-4-yl)-phenyl, 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl, 4-[1-(2-Methoxy-ethyl)-piperidin-4-yl]-phenyl, 4-(4-Propyl-piperazin-1-yl)-phenyl, 3-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-propionyl, 3-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-propionyl, 4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-phenyl, 4-(4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-phenyl, 4-[4-(2-Ethoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl, 4-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl, 4-Piperazin-1-yl-phenyl, 4-[4-(Carbonsäure-tert.-butylester)piperazino-1-yl]-phenyl, 3-[4-(Carbonsäure-tert.-butylester)piperazino-1-yl-]-phenyl, 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl, 3-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-phenyl, 3-(4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-phenyl, 3-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl, 3-[4-(2-Ethoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl, 3-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl, 3-(2-Dimethylamino-ethoxy)-4-methoxy-phenyl, 4-Dimethylaminomethyl-phenyl, 4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl, 4-[1-(2-Methoxy-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-phenyl, 4-Methoxy-3-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl, 3-[4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-2,2-dimethyl-propionyl, 3-[4-(4-Propyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-propionyl, 3-(4-Pyrrolidin-1-yl-phenyl)-propionyl, 3-[3-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-2,2-dimethyl-propionyl, 3-{3-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1yl]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionyl, 3-{3-[4-(2-Ethoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionyl, 3-(3-Pyrrolidin-1-yl-phenyl)-propionyl, 2-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-isobutyl, 2-(4-Methoxy-phenyl)-acetyl, 2-(3-Methoxyphenyl)-acetyl, 2-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-acetyl, 2-[4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-acetyl, 2-[4-(4-Isopropyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-acetyl, 2-(4-Pyrrolidin-1-yl-phenyl)-acetyl, 2-[4-(2-Diethylamino-ethylamino)-phenyl]-isobutyl, 2-(4-Pyrrolidin-1-yl-phenyl)-isobutyl.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel III oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon bereit

wobei R2 wie oben definiert ist und R5'' wie oben für R5 definiert ist.

R2 steht vorzugsweise für R2'', das steht für Niederalkyl, z.B. geradkettiges oder besonders bevorzugt verzweigtkettiges C1-C6-Alkyl, z.B. insbesondere 2-Ethylbutyl, Isobutyl, oder 2,2-Dimethylpropyl; oder C3-C6-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

R5'' ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes (Arylniederalkyl, Arylaryl, N-Heterocyclylaryl oder Aryl-N-heterocyclyl (wobei N-Heterocyclyl wie oben definiert ist)).

R5'' ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 4 Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, gegebenenfalls mono- oder diniederalkyl-substituiertes Amino, Oxo, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, C3-C10-Cycloalkyl oder C3-C10-Cycloalkylniederalkyl.

R5'' steht z.B. für 4-Methoxybenzyl, 5-Methyl-2-phenyl-2.H.-pyrazol-3-yl, 4-Chlorbenzyl, 4-Dimethylaminobenzyl, Benzyl, 2-Phenyl-2.H.-pyrazol-3-yl, 2-Phenyl-phenyl, 2-Pyrrol-1-yl-phenyl, 2-Imidazol-1-yl-phenyl, 5-Methyl-2-(4-chlorphenyl)-2.H.-pyrazol-3-yl, 5-Methyl-2-(2-chlorphenyl)-2.H.-pyrazol-3-yl und 5-Methyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-2.H.-pyrazol-3-yl, 2-(4-Methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethyl, 1,1-Dimethyl-2-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-ethyl, 1,1-Dimethyl-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-ethyl, 1,1-Dimethyl-2-[3-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-phenyl]-ethyl, 2-{3-[4-(2-Ethoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-1,1-dimethyl-ethyl, 2-(4-Difluormethoxy-phenyl)-ethyl, 2-[3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-ethyl.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel II, IIa und III, wie in den Beispielen beschrieben.

Die Verbindungen der Formel II oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester davon

wobei R2 und R5' wie oben definiert sind, können hergestellt werden durch Cyanierung eines 2-Chlorvorläufers der Formel IV
wobei R2 und R5' wie oben definiert sind, z.B. im Wesentlichen wie in den Beispielen beschrieben.

Die obigen Cyanierungsreaktionen können ausgeführt werden unter verschiedenen Bedingungen und in Gegenwart von Lösemitteln und anderen Reagentien nach Bedarf, einschließlich Katalysatoren und Cofaktoren, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, und z.B. wie in den folgenden Beispielen beschrieben.

Die Ausgangsmaterialien können hergestellt werden, und die gekuppelten und cyclisierten Produkte können in andere Verbindungen der Formel II und Salze und Ester davon überführt werden unter Verwendung von Verfahren und Prozeduren, die in der Technik bekannt sind, und wie in den folgenden Beispielen im Folgenden beschrieben.

Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon

wobei R2 und R5' wie oben definiert sind, umfassend eine Cyanierung eines 2-Chlorvorläufers der Formel IV
wobei R2 und R5' wie oben definiert sind, und danach, wenn gewünscht, Überführung des Produkts, das erhalten wird, in eine weitere Verbindung der Formel II oder in ein Salz oder einen Ester davon.

Die Verbindungen der Formel IIa oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon.

Verbindungen der Formel IIa oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon

wobei R2, R5''' und R6''' wie oben definiert sind, umfassend eine Cyanierung eines 2-Chlorvorläufers der Formel IVa
wobei R2, R5'' und R6''' wie oben definiert sind, und danach, wenn gewünscht, Überführung des erhaltenen Produkts in eine weitere Verbindung der Formel IIa oder in ein Salz oder in einen Ester davon.

Die Verbindungen der Formel III und pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester davon

wobei R2 und R5'' wie oben definiert sind, können hergestellt werden entweder durch Cyanierung eines 2-Chlorvorläufers der Formel V
oder

Kupplung eines Carbonsäurevorläufers der Formel VI mit einem entsprechenden Amin der Formel VII
wobei R2 und R5'' wie oben definiert sind, z.B. im Wesentlichen wie in den Beispielen beschrieben.

Die obigen Kupplungs- und Cyanierungsreaktionen können ausgeführt werden unter verschiedenen Bedingungen und in Gegenwart von Lösemitteln und anderen Reagentien nach Bedarf, die Katalysatoren und Cofaktoren einschließen, wie sie in der Technik bekannt sind, und z.B. wie sie im Folgenden in den Beispielen beschrieben sind.

Die Ausgangsmaterialien können hergestellt werden, und die gekuppelten und cyclisierten Produkte können in andere Verbindungen der Formel III und Salze und Ester davon überführt werden unter Verwendung von Verfahren und Prozeduren, die in der Technik bekannt sind, und wie sie im Folgenden in den Beispielen beschrieben sind.

Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung ferner ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung der Formel III oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon

wobei R2 und R3 wie oben definiert sind, umfassend

entweder

eine Cyanierung eines 2-Chlorvorläufers der Formel V
oder

Kupplung eines Carbonsäurevorläufers der Formel VI mit einem entsprechenden Amin der Formel VII
wobei R2 und R5'' wie oben definiert sind, und daraufhin, wenn gewünscht, Überführung des erhaltenen Produkts in eine weitere Verbindung der Formel III oder in ein Salz oder einen Ester davon.

Die Verbindungen der Formel I, II und III wie oben definiert und die Verbindungen der Beispiele werden im Folgenden als Verbindungen der Erfindung bezeichnet.

Die Verbindungen der Erfindung werden entweder in freier Form erhalten oder als ein Salz davon, wenn salzbildende Gruppen vorliegen.

Die Verbindungen der Erfindung, die basische Gruppen aufweisen, können in Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze, überführt werden. Diese werden gebildet z.B. mit anorganischen Säuren, wie Mineralsalzen, z.B. Schwefelsäure, einer Phosphor- oder Halogenwasserstoffsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, wie (C1-C4)-Alkancarbonsäuren, die z.B. unsubstituiert oder substituiert sind durch Halogen, z.B. Essigsäure, wie gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Bernstein-, Malein- oder Fumarsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Glycol-, Milch- Äpfel-, Wein- oder Citronensäure, wie Aminosäuren, z.B. Asparagin- oder Glutaminsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie (C1-C4)-Alkylsulfonsäuren (wie z.B. Methansulfonsäure) oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind (z.B. durch Halogen). Bevorzugt sind Salze, die gebildet werden mit Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und Maleinsäure.

Angesichts der nahen Verwandtschaft zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze, ist in diesem Zusammenhang, wann auch immer auf eine Verbindung Bezug genommen wird, ein entsprechendes Salz ebenso gemeint mit der Maßgabe, dass dies möglich oder geeignet ist unter den Umständen.

Die Verbindungen, einschließlich ihrer Salze, können auch erhalten werden in Form ihrer Hydrate, oder sie schließen andere Lösemittel ein, die für ihre Kristallisation verwendet werden.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei Säugern und insbesondere sind sie nützlich als Inhibitoren oder Hemmer von Kathepsin K.

Die hemmende oder inhibitorische Wirksamkeit der Verbindung der Erfindung gegenüber Kathepsin K kann in vitro gezeigt werden durch Messen der Inhibition von z.B. rekombinantem humanem Kathepsin K.

Der in vitro Assay oder in vitro Test wird wie folgt ausgeführt:

Für Kathepsin K:

Der Assay oder Test wird durchgeführt in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von rekombinantem humanem Kathepsin K. Die Hemmung oder Inhibition von Kathepsin K wird getestet bei konstanter Enzym- (0,16 nM) und Substratkonzentration (54 mM Z-Phe-Arg-AMCA – Peptide Institute Inc. Osaka, Japan) in 100 mM Natriumphosphatpuffer, pH 7,0, enthaltend 2 mM Dithiothreitol, 20 mM Tween 80 und 1 mM EDTA. Kathepsin K wird vorinkubiert mit den Inhibitoren über einen Zeitraum von 30 min, und die Reaktion oder Umsetzung wird initiiert oder gestartet durch Zugabe von Substrat. Nach 30 min Inkubation wird die Reaktion gestoppt durch die Zugabe von E-64 (2 mM), und die Fluoreszenzintensität wird abgelesen auf einem Plattenleser für mehrere Vertiefungen bei Anregungs-(Exzitations-) und Emmissionswellenlängen von 360 bzw. 460 nm. Die Verbindungen der Erfindung weisen typischerweise IC50-Werte für die Inhibition oder Hemmung von Humankathepsin K von weniger als etwa 100 nM bis herunter zu etwa 1 nM oder weniger, vorzugsweise von etwa 5 nM oder weniger, z.B. etwa 1 nM, auf. Daher weisen z.B. die Verbindungen der Beispiele I-22 und I-23 IC50-Werte zur Inhibition oder Hemmung von humanem Kathepsin K von 3 nM bzw. 1,5 nM auf.

Angesichts ihrer Wirksamkeit als Inhibitoren von Kathepsin K sind die Verbindungen der Erfindung besonders nützlich bei Säugern als Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von oder Vorbeugung vor Erkrankungen und medizinischen Zuständen, die erhöhte Werte von Kathepsin K einbeziehen. Solche Erkrankungen schließen Erkrankungen ein, die eine Infektion einschließen durch Organismen, wie Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Crithidia fusiculata, sowie parasitische oder parasitäre Erkrankungen, wie Schistosomiasis und Malaria, Tumore (Tumorinvasion und Tumormetastase) und andere Erkrankungen, wie metachromatische Leukodystrophie, muskuläre Dystrophie, Amytrophie und ähnliche Erkrankungen.

Kathepsin K wurde in Verbindung gebracht mit oder wurde impliziert bei Erkrankungen von exzessivem Knochenverlust und die Verbindungen der Erfindung können daher verwendet werden zur Behandlung und Prophylaxe von solchen Erkrankungen, die Osteoporose, Zahnfleisch- oder Gingivalerkrankungen, wie Gingivitis und Periodontitis, Paget-Krankheit, bösartige Hypercalcämie, z.B. tumorinduzierte Hypercalcämie, und metabolische Knochenerkrankungen einschließen. Die Verbindungen der Erfindung können auch verwendet werden zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen von exzessivem Knorpel- oder Matrixabbau, einschließlich Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis, sowie bestimmten neoplastischen Erkrankungen, die die Expression von hohen Werten von proteolytischen Enzymen und Matrixabbau einschließen.

Die Verbindungen der Erfindung sind auch angezeigt zur Prävention oder Vorbeugung oder Behandlung von Koronarerkrankungen, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotischer Plaqueruptur und Destabilisierung), Autoimmunerkrankungen, Atemerkrankungen und immunologisch vermittelter Erkrankungen (einschließlich Transplantatabstoßung).

Die Verbindungen der Erfindung sind insbesondere angezeigt zur Prävention oder Vorbeugung oder Behandlung von Osteoporose zahlreicher Ursprünge oder Genesen (z.B. juvenile, menopausale, postmenopausale, posttraumatische, verursacht durch hohes Alter oder durch Corticosteroidtherapie oder -inaktivität).

Nützliche Effekte oder Wirkungen werden bewertet in pharmakologischen in vitro und in vivo Tests, die im Allgemeinen in der Technik bekannt sind, wie hierin veranschaulicht.

Die oben genannten Eigenschaften sind beweisbar in in vitro und in vivo Tests unter Verwendung vorteilhafterweise von Säugern, z.B. Ratten, Mäusen, Hunden, Kaninchen, Affen oder isolierten Organen und Geweben, sowie Säugerenzympräparationen, entweder natürlichen oder hergestellt durch z.B. rekombinante Technologie. Die Verbindungen der Erfindung können angewendet werden in vitro in der Form von Lösungen, z.B. vorzugsweise wässrigen Lösungen oder Suspensionen und in vivo entweder enteral oder parenteral, vorteilhafterweise oral, z.B. als eine Suspension oder in wässriger Lösung oder als eine feste Kapsel oder Tablettenformulierung. Die Dosierung in vitro kann in einem Bereich liegen zwischen etwa 10-5 und 10-9 molaren Konzentrationen. Die Dosierung in vivo kann in einem Bereich liegen in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg zwischen etwa 0,1 und 100 mg/kg.

Die antiarthritische Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von rheumatoider Arthritis kann bestimmt werden unter Verwendung von Modellen, wie oder ähnlich zu dem Rattenmodell der Adjuvant-Arthritis, wie zuvor beschrieben (R.E. Esser et al., J. Rheumatology, 1993, 20, 1176). Die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Osteoarthritis kann bestimmt werden unter Verwendung von Modellen, wie oder ähnlich zu dem Kaninchenteillateralmenisketomiemodell, wie zuvor beschrieben (Colombo et al. Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886). Die Wirksamkeit der Verbindungen in dem Modell kann quantifiziert werden unter Verwendung histologischer Abriebverfahren, wie zuvor beschrieben (O'Byrne et al., Inflamm Res 1995, 44, S117-S118).

Die Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Osteoporose kann bestimmt werden unter Verwendung eines Tiermodells, wie der ovariektomierten Ratte oder anderen ähnlichen Spezies, z.B. Kaninchen oder Affe, bei dem Testverbindungen dem Tier verabreicht werden und das Vorliegen von Markern einer Knochenresoprtion in Urin oder Serum kann gemessen werden (z.B. wie beschrieben in Osteoporos Int (1997) 7: 539-543).

Demzufolge stellt die Erfindung unter weiteren Gesichtspunkten bereit:

Eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung als Arzneimittel;

eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Erfindung als einen wirksamen Inhaltsstoff oder Wirkstoff;

ein Verfahren der Behandlung eines Patienten, der empfänglich ist für eine Erkrankung oder einen medizinischen Zustand, mit der/dem Kathepsin K in Verbindung gebracht wird oder bei der/dem Kathepsin K impliziert ist, umfassend ein Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an den Patienten, und

die Verwendung einer Verbindung der Erfindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung einer Erkrankung oder eines medizinischen Zustands, mit der/dem Kathepsin K in Verbindung steht oder bei der/dem Kathepsin K impliziert ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren der Verwendung von Verbindungen der Erfindung und ihrer pharmazeutische annehmbaren Salze oder pharmazeutischen Zusammensetzungen davon bei Säugern zur Hemmung oder Inhibierung von Kathepsin K, und für die Behandlung von Kathepsin K abhängigen Zuständen, wie den Kathepsin K abhängigen Zuständen, die hierin beschrieben sind, z.B. Inflammation oder Entzündung, Osteoporose, rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren der selektiven Inhibierung oder Hemmung der Kathepsin K-Aktivität bei einem Säuger, wobei das Verfahren umfasst ein Verabreichen einer wirksamen Kathepsin K inhibierenden Menge einer Verbindung der Erfindung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.

Insbesondere betrifft eine solche Erfindung ein Verfahren der Behandlung von Osteoporose, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Inflammation oder Entzündung (und andere Erkrankungen, wie sie oben identifiziert sind) bei Säugern, umfassend ein Verabreichen einer entsprechend wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.

Die folgenden Beispiele sind dazu gedacht, die Erfindung zu veranschaulichen und sollen nicht so verstanden werden, um als Beschränkungen davon aufgefasst zu werden. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Wenn nichts anderes angegeben ist, sind alle Verdampfungen unter reduzierten Drücken durchgeführt, vorzugsweise zwischen 15 und 100 mm Hg (= 20 bis 133 mbar). Die Struktur von Endprodukten, Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien wird bestätigt durch analytische Standardverfahren, z.B. Mikroanalyse und spektroskopische Charakteristika (z.B. MS, IR, NMR). Verwendete Abkürzungen sind solche, die im Stand der Technik üblich sind.

Beispiele

Beispiel I beschreibt die Herstellung von 2-Cyano-pyrimidin-5-ylmethyl-amiden

1. N-[2-Cyano-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-ylmethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid

A. 2,4-Dichlor-5-chlormethyl-pyrimidin

Zu 50 ml POCl3 werden 21,5 g (103,5 mmol) PCl5 und 4,0 g (27,6 mmol) 5-(Hydroxymethyl)-uracil gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei 115°C 15 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur (RT) gekühlt und destilliert, um 2,4-Dichlor-5-chlormethyl-pyrimidin als farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 74°C (0,01 mbar), als Ausbeute zu ergeben.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8,64 (s, 1H), 4,62 (s, 2H).

B. (2-Chlor-5-chlormethyl-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amin

Eine Lösung von 3,47 g (17,57 mmol) 2,4-Dichlor-5-chlormethyl-pyrimidin und 2,9 ml (21,08 mmol) Triethylamin in 29 ml THF wird auf -5°C gekühlt, und 2,2 ml (17,57 mmol) 2,2-Dimethyl-propylamin werden über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -5°C weitere 2 h lang gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Eine Reinigung des Rohprodukts durch Flashchromatographie (Hexan/Ethylacetat) ergibt als Ausbeute (2-Chlor-5-chlormethyl-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amin als weiße Kristalle.

MS (ES+): 249 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,94 (s, 1H), 5,4 (m (breit), 1H), 4,47 (s, 2H), 3,4 (d, 2H), 1,02 (s, 9H).

C. (5-Azidomethyl-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amin

Eine Lösung von 1,47 g (5,92 mmol) (2-Chlor-5-chlormethyl-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amin und 0,46 g (7,1 mmol) NaN3 wird in 6 ml DMF gelöst und wurde bei 30°C 2,5 h lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit H2O extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Eine Verdampfung des Ethylacetats ergibt als Ausbeute (5-Azidomethyl-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amin als weiße Kristalle. Schmp.: 133-136°C.

MS (ES+): 255 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 5,49 (t (breit), 1H), 4,2 (s, 2H), 3,37 (d, 2H), 1 (s, 9H).

D. (5-Aminomethyl-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amin

Eine Lösung von 1,47 g (15,77 mmol) (5-Azidomethyl-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amin und 1,67 g (6,35 mmol) Triphenylphosphin in 20 ml THF und 0,08 ml H2O wird bei RT 24 h lang gerührt. Dann wird das Lösemittel entfernt, und der Rückstand in 40 ml EtOH und 17 ml NH3 (25%) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 48 h lang bei RT gerührt, und das Lösemittel wird wieder entfernt. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst und zweimal mit 25 ml 1N HCl extrahiert. Beide sauren Extrakte werden vereinigt und einmal mehr mit Diethylether extrahiert, dann wird die saure Phase unter Vakuum verdampft. Der feste Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, wobei (5-Aminomethyl-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amin·2HCl als leicht gelbe Kristalle als Ausbeute erhalten wurden.

MS (ES+): 229 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 8,27 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,01 (s, 9H).

E. N-[2-Chlor-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-ylmethyl]-2-(4-methoxy-phenyl)acetamid

Zu einer Lösung von 0,089 g (0,38 mmol) (5-Aminomethyl-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amin und 0,27 ml (1,6 mmol) DIEA in 2,5 ml DMF werden 0,063 g (0,38 mmol) (4-Methoxy-phenyl)-essigsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei RT 16 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit H2O gewaschen, die organische Phase wird abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Flashchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1:1) des Rückstands stellte N-[2-Chlor-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-ylmethyl]-2-(4-methoxy-phenyl)acetamid als weiße Kristalle bereit.

MS (ES+): 377 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 7,55 (s, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,22 (t, 1H), 4,2 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,3 (d, 2H), 0,98 (s, 9H).

F. N-[2-Cyano-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-ylmethyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid

Eine Lösung von 0,036 g (0,096 mmol) N-[2-Chlor-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-ylmethyl]-2-(4-methoxy-phenyl)acetamid, 0,013 g (0,192 mmol) KCN und 0,011 g (0,096 mmol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan in 1 ml DMSO/H2O (85:15) wird 45 min lang bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt und einer präparativen HPLC unterworfen. N-[2-Cyano-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-ylmethyl]-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid wird als weißer Feststoff erhalten.

MS (ES+): 368 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,81 (s, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,85 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 1,0 (s, 9H).

Durch Wiederholen des oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formeln 2 bis 7 erhalten, wie in der folgenden Tabelle angegeben.

Die folgenden Aminderivate werden erhalten durch Lösen von (2-Chlor-5-chlormethyl-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amin (1B) und 1 Äquivalent von DIEA in DMF, Kühlen auf 0°C und Zugabe von 1 Äquivalent des entsprechenden Amins tropfenweise bei 0°C. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 12 h lang gerührt, dann mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrennt und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wird gereinigt durch Flashchromatographie.

Die Piperazinylbenzoesäurevorläufer, die verwendet werden bei der Herstellung der obigen Verbindungen, können hergestellt werden im Wesentlichen wie unten beschrieben für den Referenz 4-[4-[(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]benzoesäurevorläufer.

Herstellung von Piperazinylbenzoesäuren:

A) 4-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]benzoesäuremethylester

Zu 10 ml 1,4-Dioxan werden 0,645 g (3,0 mmol) Methyl-4-brombenzoat, 0,519 g (3,6 mmol) 1-(2-Methoxy-ethyl-piperazin, 0,892 g (8,47 mmol) Kaliumphosphat, 0,177 g (0,45 mmol) 2-Dicyclohexyl-phosphino-2'-(N,N-dimethyl-amino)biphenyl und 0,137 g (0,15 mmol) Tris-(benzylidenaceton) palladium(0) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Argon 5 h lang bei 100°C gerührt, dann auf RT gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird einmal mit H2O und einmal mit Salzlösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Eine Reinigung des rohen Produkts durch Flashchromatographie (Dichlormethan/Methanol) ergibt als Ausbeute 0,52 g 4-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]benzoesäuremethylester als Feststoff.

MS (ES+): 279 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,94 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,68 (m, 6H).

B) 4-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-benzoesäurenatriumsalz

Zu 4 ml MeOH/H2O (1:1) werden 0,52 g (1,87 mmol) 4-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-benzoesäuremethylester und 0,078 g (1,96 mmol) NaOH (30%) gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 h lang bei 80°C gerührt, dann auf RT gekühlt und mit H2O verdünnt. Die H2O-Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert und dann lyophilisiert, um 0,47 g 4-[4-(2-Methoxy-ethyl)-piperazin-1-yl]-benzoesäurenatriumsalz als weißen Feststoff zu erhalten.

MS (ES+): 265 (M+H)+

1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 7,97 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 2,82 (m, 6H).

Beispiel II beschreibt die Herstellung von 5-Amido-substituierten Pyrimidin-2-carbonitrilen Beispiel II-1.

2-Cyano-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-methoxybenzylamid

A. 2-Chlor-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbaldehyd

Zu einer Lösung von (5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethyl-propyl)-amin (30 g, 108 mmol) in THF (500 ml) wird n-Butyllithium (1,6 mol/l in n-Hexan, 148 ml, 237 mmol) tropfenweise bei -78°C zugegeben, und das Gemisch wird 10 min lang gerührt. Ethylformiat (19 ml, 230 mol) wird tropfenweise zu dem Gemisch bei -78°C gegeben, und das Reaktionsgemisch lässt man auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 1 h Rühren wird das Reaktionsgemisch gequencht oder wirksam gestoppt mit gesättigtem NH4Cl bei -78°C und dann mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 4:1) gereinigt, um 2-Chlor-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbaldehyd zu ergeben.

Rf = 0,56 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) &dgr; 1,00 (s, 9H), 3,41 (d, 2H), 8,40 (s,1H), 8,88 (brs,1H), 9,84 (s,1H).

B. 2-Chlor-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid

Zu einer Lösung von 2-Chlor-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbaldehyd (1,2 g, 5,27 mmol) in THF (20 ml) wird Sulfamidsäure (0,819 g, 8,4 mmol) bei Umgebungstemperatur gegeben. Zu dem Gemisch wird bei 0°C tropfenweise Natriumchlorit (1,43 g, 15,8 mmol) in Wasser (10 ml) gegeben, und man lässt das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 30 min Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um die rohe Säure (1,17 g) zu erhalten. Zu einer Lösung der rohen Säure (0,5 g, 2,05 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) werden Oxalylchlorid (0,36 ml, 4,1 mmol) und eine katalytische Menge an DMF nacheinander bei 0°C gegeben, und das Gemisch lässt man auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach 1 h Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch zu einer Lösung von p-Methoxybenzylamin (2,25 g, 16,7 mmol) in THF (30 ml) bei -10°C bis -20°C überführt, und das Reaktionsgemisch wird 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gequencht oder wirksam gestoppt mit kaltem Wasser und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:AcOEt = 2:1) gereinigt, um 2-Chlor-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid zu ergeben.

Rf = 0,38 (n-Hexan:AcOEt = 2:1).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) &dgr; 1,01 (s, 9H), 3,35 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 6,23 (brs, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 9,09 (brs, 1H).

C. 2-Cyano-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid

Zu einer Lösung von NaCN (95 mg, 1,9 mmol) in Wasser (1 ml) und DMSO (10 ml) werden 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (48 mg, 0,43 mmol) und 2-Chlor-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid (470 mg, 1,3 mmol) in DMSO (2 ml) nacheinander bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach 2 h Rühren bei 50°C wird das Reaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der konzentrierte Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan:AcOEt = 2:1) gereinigt, um 2-Cyano-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid zu ergeben.

Rf = 0,45 (n-Hexane:AcOEt = 2:1).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) &dgr; 1,00 (s, 9H), 3,37 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,53 (d, 2H), 6,36 (brs, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,28 (s, 1H), 9,08 (brs, 1H).

II-2 2-Cyano-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure-(5-methyl-2-phenyl-2.H.-pyrazol-3-yl)-amid

A. 2-Chlor-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure

Zu einer Lösung von 2,4-Dichlor-pyrimidin-5-carbonsäure (1,04 g, 5,39 mmol) und Triethylamin (1,65 ml, 11,9 mmol) in DMSO (10 ml) wird Neopentylamin (0,517 g, 5,93 mmol) bei Umgebungstemperatur unter N2-Atmosphäre gegeben. Nach 3 h Rühren bei 80°C wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser (50 ml) und 1N wässriger Chlorwasserstoffsäure (7,0 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben.

Rf = 0,27 (AcOEt:MeOH = 10:1).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) &dgr; 0,93 (s, 9H), 3,31 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,77 (br, 1H).

B. 2-Cyano-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure

Zu einer Lösung von NaCN (332 mg, 6,78 mmol) in Wasser (2 ml) und DMSO (8 ml) werden 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (658 mg, 5,87 mmol) und 2-Chlor-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure (1,10 g, 4,52 mmol) nacheinander bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach 1 h Rühren bei 70°C wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser (50 ml) 1N wässriger Chlorwasserstoffsäure (11,7 ml) verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um das rohe Produkt zu ergeben.

Rf = 0,22 (AcOEt:MeOH = 10:1).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) &dgr; 0,94 (s, 9H), 3,34 (d, 2H), 8,73 (s, 1H), 8, 94 (br, 1H).

C. 2-Cyano-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure-(5-methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid

Zu einer Lösung von 2-Cyano-4-(2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-5-carbonsäure (150 mg, 0,640 mmol), 5-Methyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-ylamin (211 mg, 1,28 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (147 mg, 1,28 mmol) in DMF (5 ml) wird 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (199 mg, 1,28 mmol) bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach 15 min Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um das Produkt zu ergeben. Rf = 0,44 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) &dgr; 0,98 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 3,37 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,41-7,53 (m, 5H), 8,24 (s, 1H), 9,01 (br, 1H).

Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel XI erhalten, wie unten in der Tabelle 2 angegeben.


Anspruch[de]
Verbindung der Formel II oder pharmazeutisch annehmbares Salz oder pharmazeutisch annehmbarer Ester davon
wobei

R2 steht für H oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C7-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C7-alkyl), und

wobei R2 gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-C7-Alkoxy, CN, NO2 oder gegebenenfalls mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertes Amino,

R5' steht für Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C7-alkyl,

wobei R5' gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, z.B. 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-C7-Alkoxy, CN oder NO2 oder gegebenenfalls substituiertes (gegebenenfalls mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertes Amino, C1-C7-Alkoxy, Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclyl-C1-C7-alkyl), wobei die gegebenenfalls vorhandene Substitution 1 bis 3 Substituenten umfasst, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C1-C7-Alkoxy, C1-C7-Alkoxy-C1-C7-alkyl, C1-C7-Alkoxy-carbonyl, CN, NO2, gegebenenfalls mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertes Amino, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclyl-C1-C7-alkyl oder gegebenenfalls mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertes Amino.
Verbindung der Formel IIa oder pharmazeutisch annehmbares Salz oder pharmazeutisch annehmbarer Ester davon,
wobei

R2 unabhängig steht für H oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C7-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C7-alkyl) und

wobei R2 gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-C7-Alkoxy, CN, NO2 oder gegebenenfalls mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertes Amino,

R5''' steht für Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C7-alkyl,

R6''' steht für H, Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, Aryl-C2-C7-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C7-alkyl oder

wobei R5''' und R6''' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verbunden sind, um eine Heterocyclylgruppe zu bilden,

wobei N-Heterocyclyl einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Rest angibt, der über ein Stickstoffatom davon gebunden ist, der von 3 bis 8 Ringatome aufweist, gegebenenfalls weitere 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, NR7, O, S, S(O) oder S(O)2, wobei R7 steht für H oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C7-Alkyl, Carboxy, Acyl (einschließlich sowohl C1-C7-Alkylacyl, z.B. Formyl, Acetyl oder Propionyl, oder Arylacyl, z.B. Benzoyl), Amido, Aryl, S(O) oder S(O)2), und wobei das N-Heterocyclyl gegebenenfalls in einer bicyclischen Struktur verschmolzen ist, z.B. mit einem Benzol- oder Pyridinring, und wobei das N-Heterocyclyl gegebenenfalls gebunden ist in einer Spirostruktur mit einem 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylring, wobei der Heterocyclylring 3 bis 10 Ringglieder aufweist und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)2, wobei R6''' wie oben definiert ist, und

wobei Heterocyclyl einen Ring angibt, der 3 bis 10 Ringglieder aufweist und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, NR7, O, S, S(O) oder S(O)2, worin R7 wie oben definiert ist, und

wobei R5''' und R6''' gegebenenfalls unabhängig substituiert sind durch eine oder mehrere Gruppen, z.B. 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, C1-C7-Alkoxy, CN oder NO2 oder gegebenenfalls substituiertes (gegebenenfalls mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertes Amino, C1-C7-Alkoxy, Aryl, Aryl-C1-C7-alkyl, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclyl-C1-C7-alkyl), wobei die gegebenenfalls vorliegende Substitution 1 bis 3 Substituenten umfasst, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, C1-C7-Alkoxy, C1-C7-Alkoxy-C1-C7-alkyl, C1-C7-Alkoxy-carbonyl, CN, NO2, gegebenenfalls mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertes Amino, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclyl-C1-C7-alkyl oder gegebenenfalls mono- oder di-C1-C7-alkylsubstituiertes Amino.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder pharmazeutisch annehmbares Salz oder pharmazeutisch annehmbarer Ester davon, ausgewählt aus einem der Beispiele. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Arzneimittel. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als einen wirksamen Inhaltsstoff. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung einer Erkrankung oder eines medizinischen Zustands, die/der mit Kathepsin K in Verbindung gebracht wird. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon
wobei R2 und R5' wie oben definiert sind, umfassend eine Cyanierung eines 2-Chlorvorläufers der Formel IV
wobei R2 und R5' wie oben definiert sind, und danach, wenn gewünscht, Überführung des Produkts, das erhalten wird, in eine weitere Verbindung der Formel II oder in ein Salz oder einen Ester davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIa oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon
wobei R2, R5''' und R6''' wie oben definiert sind, umfassend eine Cyanierung eines 2-Chlorvorläufers der Formel IVa
wobei R2, R5''' und R6''' wie oben definiert sind, und danach, wenn gewünscht, Überführung des Produkts, das erhalten wird, in eine weitere Verbindung der Formel IIa oder in ein Salz oder einen Ester davon.






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