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Dokumentenidentifikation DE60215939T2 13.09.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001397812
Titel VERFAHREN UND VORRICHTUNG ZUR ERZEUGUNG VOM FLUOR-ISOTOP F-18
Anmelder Ion Beam Applications S.A., Louvain-la-Neuve, BE
Erfinder KISELEV, Y., Maxim, Sterling, VA 20164, US;
LAI, Duc, Chantilly, VA 20151, US
Vertreter Patentanwaltskanzlei Vièl & Wieske, 66119 Saarbrücken
DE-Aktenzeichen 60215939
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 21.05.2002
EP-Aktenzeichen 027318831
WO-Anmeldetag 21.05.2002
PCT-Aktenzeichen PCT/US02/16017
WO-Veröffentlichungsnummer 2002101758
WO-Veröffentlichungsdatum 19.12.2002
EP-Offenlegungsdatum 17.03.2004
EP date of grant 08.11.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 13.09.2007
IPC-Hauptklasse G21G 1/10(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP

Beschreibung[de]
HINTERGRUND 1. Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 18F-Radioisotops mittels Protonenbestrahlung von angereichertem 18O-Wasser.

2. Hintergrund

Das 18F-Isotop, im Folgenden mit F-18-Isotop oder F-18 bezeichnet, wird in der Nuklearmedizin allgemein bei diagnostischen Untersuchungen gebraucht, die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) als Körper-Bildabtasttechnik gebrauchen. Das F-18 wird dabei typischerweise gebraucht, um ein injizierbares Glukosederivat zu markieren. Wegen seiner kurzen Halbwertzeit von 109 Minuten muss dieses Isotop so schnell wie möglich nach seiner Herstellung gebraucht werden. Dies macht es unmöglich, eine ausreichende Menge für einen späteren Gebrauch zu lagern. Daher beginnen die Arbeitsschichten gewöhnlich gegen Mitternacht zuerst mit der Herstellung für entfernt gelegene, mit dem Auto erreichbare Krankenhäuser, der am sehr frühen Morgen diejenige für in der Nähe liegende Krankenhäuser folgt. Jeder Mangel in der Herstellung hat eine sofortige und direkte Auswirkung auf die Verwender. Die Folge ist, dass für Verwender wie für Lieferanten dieses Isotops Zuverlässigkeit und Berechenbarkeit der Herstellung höchst wichtig ist.

Die beiden hauptsächlichen Verfahren zur Herstellung von F-18 gebrauchen eine 18O(p, n)18F-Reaktion in einem Zyklotron. Sowohl gasförmiger Sauerstoff als auch flüssiges Wasser, angereichert mit 18O, im Folgenden mit O-18 bezeichnet, wurden als Targetsubstanzen gebraucht. Der gasförmige Ansatz ist jedoch in der Praxis sehr schwierig, weil das F-18 sehr reaktiv und schwer aus einem gasförmigem Medium zurückzugewinnen ist. Die überwältigende Mehrzahl der Herstellungseinrichtungen gebraucht Wasser, das mit O-18 bzw. H2[18O], im Folgenden mit O-18-Wasser bezeichnet, angereichert ist.

Auch der Gebrauch von O-18-Wasser ist nicht ohne Probleme. Für die Herstellungsleistungsfähigkeit ist es wünschenswert, Wasser zu gebrauchen, das so hoch wie möglich angereichert ist. Jedoch kostet 95% angereichertes O-18-Wasser ungefähr 150$ pro ml. Zudem hat PET größere Akzeptanz gewonnen und die Errichtung neuer Herstellungseinrichtungen für O-18-Wasser hinkt dem Bedarf hinterher. Der Kostendruck macht die Erhaltung und Wiederverwendung der O-18-Wasser-Targetsubstanz noch bedeutsamer.

In einem typischen System zur Herstellung von F-18 wird das Target typischerweise mit einer vorherbestimmten Menge O-18-Wasser mittels einer Spritze oder Pumpe befüllt. Das Wasservolumen im Target ist ungefähr 0,8 ml, wobei jedoch weitere 1 bis 2 ml benötigt werden, um die Leitungen, die zum Target führen, zu füllen. Das Wassertransportsystem wird dann mittels eines Ventils vom Target isoliert und das Target bestrahlt. Dieses kann als „statisches" Target beschrieben werden, was besagt, dass die Targetsubstanz während der Bestrahlungsdauer im Target bleibt.

Das bestrahlte Wasser wird dann vom Target entfernt, was typischerweise mittels Druck eines Edelgases erfolgt, und über eine Transportleitung transportiert, die zu einer ungefähr 8 m bzw. 25 feet vom Target entfernten Sammelampulle außerhalb der Abschirmung des Zyklotrons führt. Das F-18-Isotop wird dann vom Wasser getrennt und zur Herstellung eines radiopharmazeutischen Mittels aufbereitet.

Eine beträchtliche Menge O-18, typischerweise 25 bis 30%, wird nach jedem Durchlauf verloren. Das O-18-Isotop wird auf dreierlei Weisen aufgebraucht. In allererster Linie wird eine sehr kleine Menge, in der Größenordnung von Nanolitern, tatsächlich in F-18 umgewandelt. Der nächst bedeutsamste Verlust an O-18 wird durch eine Kombination von Leck und isotopischem Austausch mit 16O-Oxiden im Target, in den Transportleitungen und in den Speicherbehältern verursacht. Nach einem Durchlauf von ein oder zwei Stunden kann der Anreicherungsfaktor von 95% auf 85 bis 90% sinken. Dieser ist noch hoch genug, um wirtschaftlich zu sein, ein Zyklotron laufen zu lassen, wobei jedoch die Menge an Verunreinigungen, wie unten erläutert werden wird, zu hoch ist. So wie der Anreicherungsfaktor fällt, steigt die Bestrahlungsdauer. Unter derzeitigen wirtschaftlichen Bedingungen ist 80% ein Mindestmaß.

Der dritte Verlust tritt wegen Lecks der Targetsubstanz aus dem unter Druck stehenden Target und den zugehörigen Rohren auf, was zu einem verringerten Wasserniveau im Target und, falls schwerwiegend genug, zu einer katastrophalen Störung führen kann. Die Targetkühlung basiert auf den flüssigen Wasserbestandteilen, die im Target vorliegen, um als Wärmeleiter wirksam zu sein. Ein typisches 1 ml-Target muss über 500 W Wärme für eine Dauer von 2 bis 3 Stunden ableiten. Manche Targetsysteme stehen bis zu einer Höhe von 3,4 MPa bzw. 500 psig oder höher unter Druck, um die thermische Stabilität des Targets zu verbessern. Unter diesen Bedingungen wird der Gehalt einer geringen Menge Wassers zu einem bedeutsamen technischen Problem. Der Verlust einer sehr geringen Menge an Targetsubstanz kann dramatische Folgen, wie Bruch der Targetfolie, Schwächung des Targetgehäuses und Verlust an Targetausbeute, haben.

Obwohl 70 bis 75% des anfänglichen O-18 erhalten bleibt, beruht der größte wirksame Verlust auf Verschmutzung. Jegliche Verschmutzung im flüssigen Wasser erhöht die Bildung von überhitztem Dampf mit erhöhtem Leck und Verlust an Kühlung. Da die Folgen dermaßen nachteilig sind, muss das nach nur einem Durchlauf in einem statischen Targetsystem zurückgewonnene Wasser zum Lieferanten zwecks Wiederaufbereitung zurückgeschickt werden, um die Verunreinigungen zu entfernen.

Dokument D: IWATA ET AL.: "18-F fluoride production with a circulating 18-O water target", APPLIED RADIATION AND ISOTOPES, UK, Ausgabe 38, Nr. 11, 1987, Seiten 979 bis 984, XP001106132, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 18F, wobei ein Protonenstrahl zur Bestrahlung eines Targets gebraucht wird, das 18O-Wasser enthält, das durch eine Schleife zurück zum Target zirkuliert, wobei die Fluoridherstellung ein einschrittiger Durchlauf ist, in dem das Target einbezogen ist, um den 18F-Gehalt festzulegen.

Bestehende statische Targetsysteme stellen überhaupt keinen Mechanismus bereit, um den kritischen Verlust an Targetsubstanz während der Bestrahlung zeitlich zu ermitteln. Außerdem ist es in einem statischen Target unmöglich, die Menge an hergestelltem radioaktiven F-18 mit einiger Sicherheit zu kontrollieren. Das Ergebnis eines Herstellungsdurchlaufs kann bis nach dessen Abschluss, d.h. bis zu mehreren Stunden nach Herstellungsbeginn, unbekannt sein. Angesichts der Tatsache, dass wegen der extrem kurzen Halbwertszeit des F-18 Herstellungs- und Transportzeiten nicht viel Flexibilität zulassen, hat diese Unsicherheit eine Minderung der Zuverlässigkeit und Verfügbarkeit des Produkts zur Folge.

KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG

Dementsprechend ist ein Ziel der Erfindung, die Zuverlässigkeit der Herstellung von F-18 aus mit durch ein Zyklotron erzeugten Hochenergie-Protonen bestrahltem, O-18 angereichertem Wasser zu erhöhen. Weitere Ziele sind die Erhöhung der Leistungsfähigkeit, derart, dass das Zyklotron O-18 ohne Unterbrechung bestrahlen kann. Noch ein anderes Ziel ist, kontinuierlich O-18-Wasser wieder zu gebrauchen, aus dem F-18 periodisch entnommen wird. Ein anderes Ziel ist, in der Lage zu sein, neues O-18-Wasser hinzuzufügen, so wie es aufgrund des Systemlecks und dergleichen verloren wird, derart, dass das System für eine verlängerte Zeitdauer ununterbrochen laufen kann.

Diese Ziele und mehr werden mit einem Verfahren realisiert, das kontinuierlich O-18 angereichertes Wasser durch eine Targetschleife in Umlauf hält, die einen Targethohlraum für ein Zyklotron einschließt, das den Targethohlraum mit Protonen bestrahlt, um eine Menge O-18 in F-18 umzuwandeln.

Längere Bestrahlung ohne Störung wird durch Gebrauch einer Kombination von einem oder mehreren der Folgenden erreicht: Aufrechterhalten eines Drucks im Targethohlraum von mindestens 1,7 MPa bzw. 250 psig, erneutes Umlaufen von O-18-Wasser durch den Targethohlraum, mindestens ungefähr einmal alle zwei Minuten, und Aufrechterhalten eines O-18-Wasservolumens in der Targetschleife, das selbst mindestens ungefähr zehn mal das Volumen des Targethohlraums ist. Ein zusätzlicher Vorteil kann durch starkes Kühlen des O-18-Wassers nach Anregen des Targethohlraums und vor Wiedereinleitung erzielt werden.

Erhöhte Leistungsfähigkeit wird durch periodisches Wiederauffüllen der Targetschleife mit zusätzlichem O-18-Wasser ohne Unterbrechen der Bestrahlung und durch den Gebrauch von Protonen, die eine Energie von ungefähr 16 MeV und eine Intensität von mindestens ungefähr 40 &mgr;A am Targethohlraum aufweisen, erzielt.

Anstatt die Bestrahlung zu stoppen und Betriebszeit für das Zyklotron zu verlieren, kann F-18 von bestrahltem O-18-Wasser in der Targetschleife durch eine periodische, kurzzeitige Umleitung der Targetschleife, beispielsweise jede Stunde oder alle zwei Stunden, mittels einer Entnahmevorrichtung für F-18 entnommen werden, ohne die Bestrahlung des Targethohlraums zu unterbrechen.

Da die Menge O-18, die in F-18 umgewandelt wird, ziemlich klein ist, um eine Größenordnung zu geben, weniger als 0,1% des O-18 wird umgewandelt, kann das restliche O-18-Wasser, nachdem F-18 entnommen ist, mittels Festphasen-Reinigungsvorrichtungen gereinigt und wieder in die Targetschleife eingeleitet werden.

Die vorher erwähnte Targetschleife kann in Gestalt eines O-18-Wasservorrats, einer Pumpe, eines Targethohlraums und eines Gegendruckreglers ausgeführt werden. Die Pumpe muss in der Lage sein, die minimal wünschenswerten Drücke von 1,7 MPa bzw. 250 psig und für ein typisches Volumen der Targetschleife von 10 ml eine Strömungsgeschwindigkeit von 2 ml/min zu erzeugen. Kühlen des O-18-Wassers kann mit einer Rohrschlange erreicht werden, die an der Auslassseite des Targethohlraums angeschlossen ist.

Das F-18 kann durch mehrere Arten von Entnahmevorrichtungen für F-18 zurückgewonnen werden, beispielsweise durch Standard-Anionen-Austauschvorrichtungen mittels eines Extraktionsmittels und einer Gasquelle, um F-18-Extraktionsmittel in eine Transportampulle zu treiben.

Reinigungsvorrichtungen für O-18-Wasser sind vorzugsweise durch ein Ventil mit dem Auslass der Entnahmevorrichtung für F-18 verbunden und können O-18 mittels eines einfachen Rückschlagventils wieder in die Targetschleife einleiten.

Die Produktionsleistungsfähigkeit kann ferner erhöht werden, indem eine Quellenampulle, ohne die Bestrahlung zu stoppen, die Targetschleife mit neuem O-18-Wasser periodisch wiederbefüllt, sobald O-18-Wasser wegen Lecks und dergleichen aufgebraucht ist.

Ventile und Rohre sind bereitgestellt, um unterschiedliche Elemente kontrollierbar zu verbinden, die unterschiedliche Aufgaben erfüllen, um die Erfindung auszuführen.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

1 ist eine schematisches Darstellung des Geräts zum Ausführen der Erfindung,

2 ist ein Schaubild der Speicherampulle und der Austauschpatrone für zwei experimentelle Durchläufe,

3 ist ein Schaubild der Wasserleitfähigkeit des Targets für die gleichen Durchläufe wie in 2 und

4 ist ein Schaubild des Target-Wasserdrucks für die gleichen Durchläufe wie in 2.

DETAILIERTE BESCHREIBUNG VON METHODEN ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG

1 ist ein schematische Darstellung des Geräts, dessen Teilkomponenten jetzt beschrieben werden. Alle diese Teile werden auf dem Gebiet der Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) gebraucht, wo sie ziemlich gebräuchlich sind. Verbindungen zwischen Komponenten sind entweder aus Edelstahl-Rohrleitungen nach Werkstoffnorm DIN 1.4401 bzw. AISI 316 mit einem Außendurchmesser von 1,6 mm bzw. 1/16 in. oder aus Polyetheretherketon (PEEK) – Rohren mit einem Außendurchmesser von 1,6 mm bzw. 1/16 in. und einem Innendurchmesser von 0,8 mm bzw. 0,030 in., so wie es mechanisch passend war, hergestellt. Die Wahl der Rohrleitung wird als nicht kritisch erachtet. Kompressionskupplungsstücke aus PEEK werden für beide Rohrleitungsarten gebraucht.

Das Target 11 ist das von General Electric, USA, PET Systems AB, Uppsala, Schweden, gelieferte standardmäßige Zyklotrontarget für hohe Ausbeute. Dieses Target weist ein silbernes Gehäuse auf mit einem Targetvolumen von 0,8 ml hinter einer im Durchmesser 1 cm großen, kreisförmigen Blende, die mit einer Folie aus der Kobaltlegierung Havar (TM), die sich aus 42,5% Co, 20% Cr, 13% Ni und Fe/W/Mo/Mn zusammensetzt, überzogen ist und mit einem gequetschten Silber-O-Ring gedichtet wird. Unter Gebrauch nicht abgebildeter standardmäßiger Komponenten wird das Targetgehäuse durch Wasser von 20°C und die Blendenfolie durch 340 kPa bzw. 50 psig Heliumgas von Raumtemperatur gekühlt. Der Gebrauch von Kupplungsstücken aus PEEK bedeutet, dass das Target vom übrigen Teil des Geräts elektrisch isoliert ist. Somit kann der vom Targetmaterial absorbierte Strahlstrom mit einem nicht gezeigten Strommessgerät, das mit dem Target 11 und der Erde des Zyklotrons verbunden ist, gemessen werden.

Das gebrauchte Zyklotron ist eine standardmäßige Ausführungsform vom Lieferanten des Targets und ist nicht abgebildet. Es ist ein Modell PETrace(TM) 2000 vom Typ „Negatives Ion", das einfach negativ geladene Wasserstoffionen beschleunigt. Das Zyklotron erzeugt einen annähernd Gaußschen Strahl von 16,5 MeV-Protonen mit einem Gesamtstrahlstrom von bis zu 75 &mgr;A. Wie es üblich ist, werden Wolframkollimatoren gebraucht, um eine gleichmäßigere Strahlverteilung in der Targetblende vom Durchmesser 1 cm zu zentrieren. Eine Kohlenstofffolie im Zyklotronstrahl streift Elektronen von den negativ geladenen Wasserstoffionen ab, um Protonen, d.h. positiv geladene Wasserstoffionen, zu erzeugen.

Der Einlass zum Target wird mittels einer Pumpe 13, die wiederum mit einer Speicherampulle 15 mit dem Fassungsvermögen von ungefähr 5 ml verbunden ist, mit O-18-Wasser gespeist. Die Pumpe ist eine Cole Palmer, Vernon Hills, IL, USA, Modell U-07143-86, Einkolbenpumpe. Diese Pumpe weist einen Sapphirkolben, rubin-rote Ventilsitze, goldbeschichtete Edelstahlfedern sowie Edelstahlgehäuse und Edelstahlverbindungen nach Werkstoffnorm DIN 1.4401 bzw. AISI 316 auf. Andere benetzte Bauteile sind aus nicht-reaktiven Materialien, wie beispielsweise PEEK, hergestellt. Die Strömungsgeschwindigkeit ist auf ungefähr 5 ml/min eingestellt.

Der Speicherampullen-Strahlungssensor 17 wird gebraucht, um die Strahlung in der Ampulle 15 zu kontrollieren. Dieser Sensor ist aus einem 5 mm-NaI-Szintillationskristall, der auf eine Photodiode geklebt ist, ausgeführt. Ein PMT wird nicht benötigt. Die Aufstellung ist nicht weiter als 1,25 cm bzw. S in. von der Ampulle 15 entfernt, jedoch befindet sich ein nicht abgebildeter Photostromverstärker in einer Entfernung von 3 m bzw. 10 feet, um die Auswirkungen eines Neutronenstroms, der vom bestrahlten Target erzeugt wird, zu verringern.

Der Einlass in die Ampulle 15 geschieht von einem zu einem Upchurch, Oak Harbor, WA, USA, Flüssigkeitsrückschlagventil 19, Modell CV-3302, parallelen Ventil V1. Diese Leitung ist ebenfalls mit einem digitalen Cole Palmer Leitfähigkeitsmessgerät 21 verbunden, das eine Mikrostromzelle aufweist, die aus einem Glasrohr mit einem Innendurchmesser von 1,6 mm bzw. 1/16 in. mit eingebetteten Platinelektroden besteht.

Ventil V1 ist ein pneumatisch betätigtes Rheodyne, Rohnert Park, CA, USA, Ventil, Modell 7000, mit 6 Anschlüssen und zwei Lagen, A und B, die entsprechend durch die durchgezogenen und unterbrochenen Linien angezeigt sind. In Lage A sind 3 Paare benachbarter Anschlüsse verbunden, während in Lage B die anderen benachbarten Paare verbunden sind. Wie veranschaulicht, ist einer der Anschlüsse abgedichtet. Die Gasleitungen für den pneumatischen Antrieb sind nicht veranschaulicht.

Der Auslass des Targets 11 führt durch eine Kühlschlange 23, die aus einer 3 m bzw. 10 feet langen, losen und im Durchmesser 5 cm bzw. 2 in. großen Schlange aus Edelstahlrohr mit einem Außendurchmesser von 1,6 mm bzw. 1/16 in. besteht. Die Kühlschlange ist bei umlaufender Luftströmung im Wesentlichen außer Kraft gesetzt und stellt für aus dem Target 11 austretendes Wasser Kühlung bereit. Die Schlange ist mit einem 10 Mikrometer feinen Edelstahlfilter 25 von Alltech, Deerfield, IL, USA, verbunden, der beispielsweise Silberpartikel, die im Target aufgenommen wurden, ausfiltert. Der Filter ist mit einem Upchurch Gegendruckregler 27, Modell U-469, der im Bereich von 1,7 bis 3,4 MPa bzw. 250 bis 500 psig einstellbar ist, verbunden. Der Druck im Raum hinter der Pumpe 13 wird von einem Omega Engineering, Stamford, CT, USA, Druckwandler 29, Modell PX176-500, 0 bis 3,4 MPa bzw. 0 bis 500 psig, kontrolliert. Es ist weithin bekannt, dass höhere Drücke im Targetraum den Siedepunkt erhöhen, was eine höhere Strahlungsintensität zulässt. Jedoch wurde das vorliegende Gerät bei 3,4 MPa bzw. 500 psig undicht und somit konnte der Maximaldruck nicht gebraucht werden.

Wenn Ventil V1 in Lage 1 ist, setzt die Pumpe 13 Wasser durch die Targetschleife L1 in Umlauf. Der Umlauf findet bei einer Geschwindigkeit von ungefähr 5 ml/min statt. Bei einem berechneten Volumen der Schleife von ungefähr 5 ml, das zum Volumen der Speicherampulle 15 von 5 ml hinzugefügt wird, um 10 ml zu ergeben, bedeutet dies, dass für einen Umlauf 2 Minuten benötigt werden.

Die ursprüngliche Quelle des O-18-Wassers ist die Quellenampulle 31, die mit einem der Anschlüsse des Ventils V1 verbunden ist. Diese Ampulle hat ein Fassungsvermögen von 50 ml. Die Konzentration des O-18-Isotops ist nicht notwendigerweise 100%. Jegliche Konzentration kann gebraucht werden, jedoch sollte bei einer normalen Hrstellung mindestens eine von 80% und vorzugsweise höher gebraucht werden, um die Bestrahlungsdauer und die Kosten des Zyklotrons zu verringern.

Eine Waters, Franklin, MA, USA, QMA-Patrone C1, Modell SepPak (TM), die durch quarternäres Ammonium derivatisierte Kieselsäure enthält, ist mit dem Ventil V1 und einem zweiten Ventil V2 verbunden. Die Patrone kann F-18-Ionen aus dem Wasser adsorbieren. Das F-18 kann dann entnommen werden, indem Extraktionsmittel, wie beispielsweise 20 bis 40 mM in Wasser gelöstes Natrium- oder Kaliumkarbonat oder eine Wasser-Acetonitril-Mischung, gebraucht werden. Die Menge von F-18 in der Patrone C1 wird mittels des zur Patrone benachbarten Photodiodensensors 33 kontrolliert.

Ventil V2 ist, wie durch die durchgezogene und unterbrochene Linie angezeigt, ebenfalls ein pneumatisch betätigtes Ventil der Baureihe 7000 von Rheodyne mit 6 Anschlüssen und Lagen A und B. Nur die Hälfte dieses Ventils wird gebraucht. Eine Seite des Ventils V2 ist mit einer Transportleitung 35 für F-18 verbunden, die aus PEEK-Rohr mit einem Außendurchmesser von 1,6 mm bzw. 1/16 in. ausgeführt ist, das sich ungefähr 8 m bzw. 25 feet vom Gebiet des Zyklotrontargets bis zu einer Transportampulle 37 für F-18 erstreckt.

Die andere Seite des Ventils V2 ist mit einem Paar in Reihe liegender, deionisierender Patronen C2 und C3 verbunden, die mit einem Rückschlagventil 19 verbunden sind. Diese werden gebraucht, um Verunreinigungen, vornehmlich in späteren Abschnitten eines Herstellungsdurchlaufs, aus dem O-18-Wasser zu entfernen. Patrone C2 ist eine Alltech, Deerfield, IL, USA, MaxiClean(TM) Patrone, Modell SCX, für starken Kationenaustausch, die 600 mg mit Sulfonsäure derivatisiertes Polystyrenharz enthält. Patrone C3 ist ein ähnliches Modell wie die SAX-Patrone für starken Anionenaustausch, das mit einer Verbindung aus Tetraalkylammonium derivatisiert ist. Rückschlagventil 19 verhindert den Rückstrom in diese Patronen.

Ein drittes Ventil V3 ist mit Ventil V1 verbunden. Dies ist ein von Alltech geliefertes Modell HVP-E 86779 mit 4 Anschlüssen. Einer der Anschlüsse ist mit einer von Alltech gelieferten Hamilton Gastight (TM) Spritzenpumpe 39 mit einem pneumatisch betätigtem Pumpenkolben, Modell 1002 2,5 ml, verbunden. Das Pumpengehäuse ist aus Glas, während der Pumpenkolben aus Polytetrafluorethylen, das die Handelsbezeichnung Teflon trägt, hergestellt ist. Wie angezeigt, hat der Pumpenkolben zwei extreme Lagen, den ganzen Weg hinein, mit A gekennzeichnet, und den ganzen Weg heraus, mit B gekennzeichnet.

Ein anderer Anschluss des Ventils V3 ist mit einem Gas-Rückschlagsventil 41 verbunden, das mit einem entfernt gelegenen Heliumtank 43 über eine Heliumleitung 45 verbunden ist. Der Kessel ist mit UHP-Helium von Matheson vom Reinheitsgrad 5.5, d.h. 99,9995% rein, gefüllt. Der andere Anschluss von Ventil 3 ist mit einer Extraktionsmittelampulle 47 verbunden, die eine geeignete Extraktionsmittellösung, wie beispielsweise in Wasser gelöste Natriumkarbonatlösung, enthält.

Alle innerhalb des großen Kastens in 1 gezeigten Komponenten sind an und zwischen zwei 20 cm bzw. 8 in. breiten, 36 cm bzw. 14 in. hohen und 6 mm bzw. R in. dicken Aluminiumplatten, die durch einen Abstand von 15 cm bzw. 6 in. getrennt sind, befestigt. Dies ist ungefähr das gleiche Volumen, das in der vom Hersteller des Zyklotrons gelieferten standardmäßigen Ausführungsform der Target-Flüssigkeitsfüllvorrichtung gebraucht wird. Diese Anordnung ist innerhalb eines Abstandes von 60 bis 90 cm bzw. 2 bis 3 feet vom Target 11 entfernt platziert. Zusätzlich zur Transportleitung 35 für F-18 und Heliumleitung 45 sind alle anderen pneumatischen Antriebe und elektrischen Leitungen nach außerhalb der Strahlungsabschirmung des Zyklotrons gebracht worden. Während es die Anzahl langer Leitungen verringern würde, wenn alle Komponenten mit Ausnahme der Targetschleife L1, nach außerhalb der Abschirmung gebracht würden, erforderte dies wiederum eine lange Leitung zur O-18-Quellenampulle 31, was die Möglichkeit des Verunreinigens des O-18-Wassers erhöhen würde.

Das Gerät, das auf einem Omega Engineering, Stamford, CN, USA, I/O-Board, Modell CIODAS 08, basiert, das analoge und digitale Eingangs- sowie digitale Ausgangsanschlüsse aufweist, wird unter Kontrolle eines nicht abgebildeten IBM PC kompatiblen Computers und Steuersystems betrieben. Die Ausgangsanschlüsse treiben lokale Schaltmagnete an, die wiederum pneumatische Steuermotore am Gerät antreiben. Um den Betrieb zu kontrollieren, speichert der Computer auch im Informationsspeicher Ablesungen von Druck-, Strahlungs- und Leitfähigkeitsmessgeräten.

Betrieb:

Wie oben erwähnt, findet die Herstellung von F-18 für medizinischen Gebrauch in einer Arbeitsschicht gerade vor dem Beginn eines Krankenhaustages statt. Der Betrieb des in 1 abgebildeten Geräts kann mit einer Reihe von Durchläufen ausgeführt werden, die typischerweise eine oder mehr Stunden dauern. Bevor ein Durchlauf beginnt, ist es notwendig, sicherzustellen, dass die Targetschleife L1 mit O-18-Wasser gefüllt ist. Dann würde eine folgende Herstellungssequenz von Schritten F-18 erzeugen, das erzeugte F-18 entnehmen und zur außen befindlichen Ampulle 37 zur weiteren Verarbeitung transportieren.

Sobald das System erstmals aufgebaut ist, ist die erste Notwendigkeit, das Target 11 und die Speicherampulle 15 mit O-18-Wasser zu füllen. Dies wird erreicht, indem die Ampulle des O-18-Wassers 31 mit Ventil V1 verbunden wird. Die drei Ventile in dem System und die Spritzenpumpe 39 sind gemäß der folgenden Tabelle I der Reihe nach angeordnet.

Tabelle I: Füllsequenz der Targetschleife

Im Schritt „Füllen der Spritze" ist O-18-Ampulle 31 durch Ventile V1 und V2 mit Spritze 39 verbunden.

Im Schritt „Umstellen der Ventile" ist die Spritze durch Ventil V1 mit Patrone C1 und durch Ventil V2 mit Patronen C2 und C3 verbunden. Im Schritt „Hinzufügen von Wasser" ist der Kolben der Spritze 39 hineingeschoben und O-18-Wasser durch die Patronen C1, C2 und C3 sowie Rückschlagventil 19 in die Speicherampulle 15 getrieben. Das Volumen und der Hub der Spritze 39 wurde angepasst, um eine Einspritzung von ungefähr 0,75 ml zu bewirken. Das Volumen der Patronen und Verbindungsleitungen ist ungefähr 1 bis 2 ml.

Diese spezielle Anordnung besagt, dass die Anfangsbefüllung der Speicherampulle 15, sowie auch jede der nachfolgenden Wiederbefüllungen mit O-18-Wasser mittels Ionenaustauschpatronen C2 und C3 gereinigt wird. Im Schritt „Spülen der Patronen" verbindet Ventil V3 den 340 kPa bzw. 50 psig Heliumtank 43 über Ventil V1 mit Patrone C1 und über Ventil V2 mit Patrone C2 und C3. Dies spült die Patronen und treibt jegliches übriggebliebene Wasser in die Speicherampulle 15. Im Schritt „Rücksetzen der Ventile" ist Ventil V2 in die Lage A zurückgeführt, wobei die Patrone C1 von der Patrone C2 und C3 in Vorbereitung auf entweder eine Wiederholung der Sequenz zum Füllen des Targets oder der Herstellungssequenz getrennt werden.

Wenn ein System erstmals aufgebaut ist, wird die Sequenz des Füllens des Targets ungefähr 15 Mal wiederholt, um die Schleife L1, die das Target 11 und Speicherampulle 15 enthält, mit einer Gesamtwassermenge von 10 ml zu befüllen. Soweit erforderlich, wird zu Beginn einer Arbeitsschicht die Sequenz des Füllens des Targets wiederholt, bis die Speicherampulle 15 ungefähr 5 ml Wasser enthält. Nach Abschluss der Sequenz des Füllens des Targets wird am Beginn einer Arbeitsschicht die Pumpe 13 und das Zyklotron angestellt und für den Rest der Schicht angelassen. Als Nächstes folgt eine Herstellungssequenz von Schritten wie sie in Tabelle II verzeichnet ist.

Tabelle II: Herstellungssequenz

Während des Schritts „Bestrahlen" ist das Zyklotron angestellt und das Target 11 wird bestrahlt. Mit Ventil V1 in der Lage A, läuft die Pumpe 13 und setzt Wasser durch die Targetschleife L1 in Umlauf. Rückschlagventil 19 hindert das Rückzirkulieren in die Patronen C2 und C3. Gegendruckregler 27 hält den Druck auf einem Niveau zwischen 1,7 und 3,4 MPa bzw. 250 und 500 psig. Der Druckregler 29, der stromaufwärts vom 10 Mikrometer feinen Filter 25 platziert ist, meldet dem Kontrollsystem, falls ein Über- oder Unterdruck auftritt. Der Leitfähigkeitsregler 21 meldet dem Kontrollsystem, falls die Leitfähigkeit zu hoch ist, was übermäßige Verunreinigung anzeigt. Während der Bestrahlung wird die erzeugte Menge an F-18 durch den Bestrahlungssensor 17 der Speicherampulle und dem verbundenen Schaltkreis kontrolliert.

Mit Ventil V3 in Lage B setzt die Zufuhr von Helium die Extraktionsmittelampulle 47 unter Druck, was jedoch keine sonstige Auswirkung hat. Mit Ventil V2 und Spritze 39 in Lage A gibt es keinen Strom durch die Patrone C1.

Nachdem sich eine gewünschte Menge F-18 im Target angesammelt hat, wird sie entnommen. Ventile V1 und V2 werden in die Lage B gestellt, wodurch die Schleife L1 am Ventil V1 unterbrochen ist und eine Schleife durch die Patronen C1, C2 und C3 gebildet wird. Die QMA-Patrone C1 behält F-18 zurück, während die deionisierenden Patronen C2 und C3 Verunreinigungen aus dem Wasser entfernen. Nach 360 Sekunden ist ungefähr 85 bis 90% vom F-18 an der Patrone absorbiert.

Das F-18-Niveau in der QMA-Patrone C1 wird durch die Photodiode 33 und die Leitfähigkeit des Wassers durch die Photodiode 17 kontrolliert.

Im Schritt „Spülen" wird soviel wie möglich O-18-Wasser von der QMA-Patrone C1 entfernt. Ventil V1 wird in die Lage A gestellt, wobei es die Patrone durch Ventil V3 mit dem Heliumtank 43 verbindet und die Targetschleife L1 wiederherstellt. Der Heliumgasdruck drückt Wasser aus den QMA-Patronen durch die deionisierenden Patronen C2 und C3, vorbei am Rückschlagventil 19, in Ampulle 15.

Die nächsten vier Schritte transportieren F-18 zur Transportampulle 37. Mit Ventil V3 in der Lage A ist die Spritze 39 mit der Extraktionsmittelampulle 47 verbunden. Indem der Kolben herausgezogen wird, wird die Spritze mit ungefähr 0,75 ml Extraktionsmittel gefüllt. Dies nimmt ungefähr 10 Sekunden in Anspruch. Dann wird Ventil V2 in die Lage A und Ventil V3 in die Lage B gestellt. Dies verbindet die Spritze 39 mit der QMA-Patrone C1 und von dort aus mit der Transportampulle 37. Im Schritt „Extraktion" wird der Kolben der Spritze 39 über einen Zeitraum von 15 Sekunden hineingegedrückt. Dies treibt Extraktionsmittellösung in die QMA-Patrone C1.

Als Nächstes wird im Schritt „Transportieren" Ventil C3 in die Lage A gestellt, derart, dass der Heliumtank 43 mit der QMA-Patrone C1 verbunden ist. Der Heliumgasdruck treibt das F-18 enthaltende Extraktionsmittel ins Transportrohr 35 und in die Transportampulle 37. Dies nimmt ungefähr 240 Sekunden in Anspruch.

Die Rückgewinnungsschritte, die mit dem Füllen der Spritze 39 beginnen und mit dem Transport enden, werden dann wiederholt, um das vollständige Entfernen von F-18 aus der Patrone C1 zu erreichen. Ungefähr 85% des im Target 11 erzeugten F-18 wird aus der QMA-Patrone C1 nach zwei Entnahmen entfernt. Gegenüber der in die Empfangsampulle 37 gelieferten Menge an F-18 basiert diese Abschätzung auf einer bekannten Herstellungsleistungsfähigkeit des Targets.

Ein Bruchteil der verbleibenden 15% an F-18 wird, abhängig von der Dauer des nächstfolgenden Durchlaufs gegenüber der 109 minütigen Halbwertszeit von F-18, in einem späteren Herstellungsschritt zurückgewonnen werden.

Am Ende wird Ventil V3 zurück in Lage B gestellt, um einen weiteren Herstellungsschritt zu beginnen oder in Lage A gelassen, falls die Targetschleife L1 Nachfüllen mit Wasser nötig hat, wobei die Füllsequenz des Targets gebraucht wird.

Vier funktionierende Beispiele:

Vier aufeinanderfolgende Testdurchläufe wurden gemacht, ohne das System abzuschalten, wobei der gleiche Satz Patronen gebraucht wurde. Zwei Serien von Strahlstrommengen und Bestrahlungsdauer wurden gebraucht. Die Konzentration von O-18 im Wasser zu Beginn war aufgrund des Verlusts höherer Konzentrationen nur 80%. Das Extraktionsmittel war 40 mM in Wasser gelöste Natriumkarbonatlösung. Ein Capintec, Ramsey, NJ, USA, 7BT Dosis-Kalibriergerät wurde gebraucht, um die Menge des zurückgewonnenen F-18 nach jedem Durchlauf zu messen. Die Ergebnisse erscheinen in Tabelle III.

Tabelle III: Vier Testdurchläufe

Durchläufe 1 und 2 sind zu kurz, um brauchbare Mengen an F-18 zu produzieren, sie wurden jedoch abgekürzt, um den Systembetrieb zu prüfen. Prinzipiell kann das F-18 aus vielen kurzen Durchläufen vereinigt werden, dies erzeugt jedoch eine sehr verdünnte Lösung von F-18. Daher wird ein kontinuierlicher Durchlauf, der 2 bis 4 Ci liefert, bevorzugt.

Die größere Menge F-18, die in Durchlauf 4 geliefert wurde, ist, abgesehen von einer kürzeren Bestrahlungsdauer, der in der Targetschleife L1, einschließlich des Targets 11 und der Speicherampulle 15, nach Durchlauf 3 verbleibenden Aktivität zuzuschreiben. Es gab auch zwei Entnahmeschritte, die in Durchlauf 4 ausgeführt wurden, gegenüber einem Entnahmeschritt in Durchlauf 3, der zu einer vollständigeren Entnahme der Isotope führt. Überdies ist es bei statischen Systemen früherer Art nicht ungewöhnlich, dass sich Rückgewinnungen in ansonsten gleichen Durchläufen um 5 bis 10% unterscheiden.

Für Durchläufe 3 und 4 zeigt 2 die Radioaktivität in der Speicherampulle 15 und der QMA-Patrone C1, wie sie entsprechend durch Sensoren 17 und 33 als Funktion der Zeit T in Stunden und Minuten bestimmt wurde. Die Ausgabewerte dieser beiden Sensoren wurden skaliert, um das zurückgewonnene F-18 abzuschätzen. Die einzigen Schritte, die ausreichend lang sind, um auf dieser Skala von Stunden und Minuten etwas zu erkennen, sind „Bestrahlen", „Entnehmen" und „Transportieren".

Zu Beginn von Durchlauf 3 baut sich Radioaktivität in der Speicherampulle 15, was durch die kräftige Kurve angezeigt ist, annähernd exponentiell auf, da die Bestrahlungsdauer vergleichbar mit der Halbwertszeit des F-18 von 1 Stunde und 49 Minuten ist. Gegen ungefähr 2:28 beginnt die Entnahme und die Menge F-18 in der Speicherampulle 15 sinkt rasant mit einem entsprechenden Anstieg in der QMA-Patrone C1, was durch die gepunktete Linie angedeutet ist. Die Bestrahlung wird während des Entnahmeschritts fortgesetzt, was der Grund dafür ist, weshalb die Menge F-18 noch ansteigt, wenn der Extraktionsschritt gegen ungefähr 2:38 beginnt. Dies hinterlässt etwas F-18 in der Speicherampulle 15 am Beginn des Bestrahlungsdurchlaufs 4, etwas von dem, was während der Entnahme des Durchlaufs 3 erzeugt ist.

Obwohl in den Schaubildern nicht sichtbar, da die Füllsequenz der Targetschleife weniger als 30 Sekunden beansprucht, wurde die Targetschleife L1 am Ende von Durchlauf 3 mit ungefähr 1,5 ml O-18-Wasser wiederbefüllt. Dieses spezielle Target wurde für diese Experimente gebraucht, da es zu sehr leckte, um in einem normalen Herstellungsdurchlauf des statischen Targets gebraucht werden zu können. Die hinzugefügten 1,5 ml waren eine Schätzung, die auf einem früheren Lecktest ohne Bestrahlung basiert. Die Grundvoraussetzung ist, dass das Target 11 nicht trocken läuft. Diese ist erfüllt, falls das Entnahmerohr der Speicherampulle 15 stets unter Wasser gesetzt ist. Dies ist nicht schwierig, da aufgrund von Erfahrung eine Abschätzung von Wasserverlusten der Targetschleife gemacht werden und die Füllsequenz der Targetschleife, so wie sie benötigt wird, zu jeder Zeit durchgeführt werden kann.

Gegen ungefähr 4:19 wird F-18 am Ende des Bestrahlungsdurchlaufs 4 entnommen, jedoch mit ersichtlich größerer Ausbeute als nach Durchlauf 3. Gefolgt wird dies von einem kurzen Transportschritt und dann von einem zweiten Entnahmeschritt, der gerade vor dem Schaubild endet. Was Durchlauf 5 gewesen wäre, wurde abgebrochen, da die den Experimenten zugewiesene Zyklotronbetriebsdauer ablief. Es wird als gegeben angesehen, dass die Durchläufe hätten fortgesetzt werden können, bis das O-18-Wasser in der Quellenampulle 31 erschöpft gewesen wäre.

3 zeigt die Wasserleitfähigkeit der Targetschleife L1 über die gleiche Zeitdauer wie in 2. Diese steigt aufgrund des Aufbaus verschiedener ionischer Spezies, die hauptsächlich durch die Korrosion des Targets erzeugt werden, mit der Zeit an und sinkt aufgrund der SAX- und SCX-Patronen C2 und C3 während des Entnahmeschritts. Es ist anzumerken, dass F-18 nicht zu Leitfähigkeitsänderungen beiträgt, da es nicht in chemisch bedeutsamen Mengen vorliegt. Die Tatsache, dass die Leitfähigkeit zu niedrigen Niveaus nach der Isotopenentnahme zurückkehrt, beweist die Möglichkeit des unendlichen Wiedergebrauchs von Targetsubstanz, die in der Schleife L1 und im Speicher 15 enthalten ist.

4 zeigt den Druck im Target 11 über die gleiche Zeitdauer wie in 2. Er wird mittels des Druckreglers relativ konstant gehalten, wobei er einen Anstieg erfährt, wenn die Targetschleife durch die Patronen während Entnahmeschritten umgeleitet ist.

Alternative Ansätze:

Das obige Beispiel für den Betrieb und die Beschreibung des Systems sind bereitgestellt worden, um einen von vielen Wegen zu veranschaulichen, die Rückzirkulation und Entnahme zu erreichen. Eine Vielzahl ähnlicher Komponenten können gebraucht werden, um zu einem gleichen Erfolg zu kommen. Zum Beispiel kann jegliche Hochdruckkolbenpumpe, die für HPLC oder ähnliche Anwendungen ausgeführt und mit inerten Kolben und Rückschlagventilen ausgerüstet ist, gebraucht werden, um Flüssigkeit zu pumpen. Gleichermaßen sind verschiedenartige Ventilausführungen verfügbar, die gebraucht werden können, um Ventile von Hamilton und Rheodyne zu ersetzen, vorausgesetzt, dass sie inerte Materialien verwenden und imstande sind, dem benötigten Druck zu widerstehen und mit Wasser verträglich sind.

Rohrleitungen des Systems können durch Nur-Edelstahl- oder Plastikmaterial ersetzt werden. Geeignete Materialien können gebraucht werden, um PEEK oder Edelstahl nach Werkstoffnorm DIN 1.4301 bzw. AINSI 316 zu ersetzen. Zusätzliches Kühlen von aus dem Target entferntem Wasser mittels eines Wärmetauschers kann nützlich sein. Zusätzliche Druck-, Radioaktivitäts- und Temperatursensoren könnten eine bessere Rückkopplung und Kontrolle bereitstellen.

Es kann nützlich sein, eine erhöhte Strömungsgeschwindigkeit des Wassers zu gebrauchen, um eine bessere Mischung innerhalb des Targets bereitzustellen und eine bessere Wärmeableitung zu erreichen. Mit höheren Strömungsgeschwindigkeiten des Wassers und zusätzlicher Kühlung kann es möglich sein, den Strahlstrom, der sich im Target niederschlägt, bedeutsam zu erhöhen und somit die Isotopen-Erzeugungsrate zu erhöhen. Somit bietet eine rückzirkulierende Ausführung des Targets die Möglichkeit, die Erzeugung von Isotopen bedeutsam zu erhöhen.

Die einzelne Spritze war ein geeignetes Gerät um O-18-Wasser und Extraktionsmittel zu transferieren. Mit einer geänderten Ventilanordnung könnten jedoch zwei Spritzen gebraucht oder unterschiedliche Flüssigkeitstransfervorrichtungen ersetzt werden. Beispielsweise könnte Gasdruck gebraucht werden, um Flüssigkeiten aus Behältern heraus zu treiben.

Eine große Vielfalt kommerziell verfügbarer Patronen, die für die Entnahme in fester Phase und für Ionenaustausch ausgeführt sind, kann gebraucht werden, um QMA-, SAX- oder SCX-Patronen zu ersetzen. Weitere Patronen und Filter, beispielsweise eine Art C-18-Patrone zum Entfernen organischer Substanzen, können, soweit erforderlich, eingebaut werden, um andere potentiell nachteilige Verunreinigungen zu entfernen. Zusätzlich kann ein Sterilisationsfilter in eine Reinigungsschleife eingebaut werden, um, falls erforderlich, mikrobiologische Verschmutzung zu entfernen.

Verschiedene Lösungen können gebraucht werden, um entnommene F-18-Isotope aus der QMA-Patrone zu entfernen und um den Erfordernissen des chemischen Verfahrens zu genügen, das der Isotopenerzeugung folgt, solange diese Lösungen ausreichende Ionenstärke aufweisen, um mit der QMA-Patrone im Gleichgewicht zu sein und das Fluoridion zu ersetzen. Beispielsweise kann eine Lösung einer Tetraalkylammoniumbase oder eines Salzes, wie Tetrabutylammoniumkarbonat oder Kaliumkarbonat in einer gleichmolaren Mischung mit einem polyzyklischen Aminopolyether, wie beispielsweise 4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1,10-Diazabicyclo[8,8,8]Hexacosan, gebraucht werden, um erhöhte Reaktivität von F-18-Fluoriden in nachfolgenden nukleophilen Substitutionsreaktionen bereitzustellen. Eine derartige Lösung kann in der Synthese von einigen nützlichen radiopharmazeutischen Mitteln, beispielsweise 18-F-2-Deoxy-2-Fluoro-D-Glukose, direkt gebraucht werden, wobei damit ein Schritt des Syntheseverfahrens fortfällt, der Durchsatz sich erhöht und die Synthesedauer verkürzt wird.

Letztlich ist die Erfindung nicht darauf eingeschränkt, das für die Testdurchläufe eingesetzte spezielle Target und Zyklotron zu gebrauchen. Gegenstücke anderer Hersteller sollten nur geringe Änderungen an der Vorrichtung erfordern.

Es sollte daher klar sein, dass die ausführliche Beschreibung einer funktionierenden Ausführungsform die Einbeziehung anderer äquivalenter Ausführungsformen innerhalb des Gebiets der Erfindung nicht hindert, das durch die folgenden Ansprüche definiert ist.


Anspruch[de]
Verfahren zur Herstellung eines F-18-Isotops unter Verwendung eines Protonenstrahls, um ein Target zu bestrahlen, das rückzirkulierendes O-18-Wasser enthält, und dadurch gekennzeichnet, dass das O-18-Wasser gleichfalls durch eine Schleife, die eine F-18-Absonderungsvorrichtung enthält, und darauf zurück zum Target zirkuliert. Verfahren von Anspruch 1, wobei die F-18-Absonderungsvorrichtung ein Standard-Anionen-Austauschfilter ist. Verfahren von Anspruch 1, wobei der Druck in dem rückzirkulierendem O-18-Wasser im Target bei nicht weniger als 1,7 MPa aufrechterhalten wird. Verfahren von Anspruch 1 schließt ferner den Schritt der Reinigung des O-18-Wassers mit Reinigungsvorrichtungen in fester Phase vor der Rückzirkulierung zum Targethohlraum ein. Verfahren von Anspruch 1 schließt ferner den Schritt, das Target mit zusätzlichem O-18-Wasser periodisch wiederaufzuladen, ohne die Protonenbestrahlung zu unterbrechen, ein. Verfahren von einem der Ansprüche 2, 3, 4 oder 5, wobei die F-18-Absonderung periodisch ausgeführt wird, ohne die Protonenbestrahlung nennenswert zu unterbrechen. Vorrichtung zur Herstellung eines F-18-Isotops, die einen Protonenstrahl zur Bestrahlung eines Targets verwendet, das rückzirkulierendes O-18-Wasser enthält, und durch Hinzufügung einer in den Weg des rückzirkulierenden O-18 eingeführte F-18-Absonderungsvorrichtung gekennzeichnet ist. Vorrichtung von Anspruch 7, wobei die F-18-Absonderungsvorrichtung ein Standard-Anionen-Austauschfilter ist. Vorrichtung von Anspruch 7, wobei eine Gegendruck-Reguliereinrichtung verwendet wird, um den O-18-Wasserdruck aufrechtzuerhalten. Vorrichtung von Anspruch 7, wobei Reinigungspatronen in fester Phase verwendet werden, um das O-18-Wasser vor Rückzirkulierung zum Targethohlraum zu reinigen.






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