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Dokumentenidentifikation DE60216612T2 20.09.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001421974
Titel Carboxy Methyl Beta-1,3 Glucan enthaltende ophthalmische Lösung
Anmelder D.M.G. Italia S.r.l., Rom/Roma, IT
Erfinder Mercuri, Luigi, 00181 Roma, IT
Vertreter PAe Reinhard, Skuhra, Weise & Partner GbR, 80801 München
DE-Aktenzeichen 60216612
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 10.06.2002
EP-Aktenzeichen 024253791
EP-Offenlegungsdatum 26.05.2004
EP date of grant 06.12.2006
Veröffentlichungstag im Patentblatt 20.09.2007
IPC-Hauptklasse A61P 27/04(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 31/716(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Beschreibung betrifft das Gebiet pharmazeutischer Produkte und betrifft insbesondere die Herstellung einer Glucan enthaltenden ophthalmischen Lösung, die zu folgendem in der Lage ist: Erhöhen der Hydratation und der Gleitfähigkeit der Netzhaut, Erleichtern von Regenerationsprozessen, Schutz der Netzhaut vor den schädlichen Auswirkungen von Sonnenstrahlen und mit immunstimulierenden Wirkungen.

Wie bekannt ist, ist die Netzhaut die Linse des optischen okularen System und ist tatsächlich dazu in der Lage, Licht zu brechen und es hin zu visuellen Wahrnehmungsstrukturen der Netzhaut zu leiten und es ist zusammen mit dem Kristallin für Bildfokussierungen verantwortlich. Die Histologie der Netzhaut und der Metabolismus ist für die Aufrechterhaltung einer hohen Transparenz bzw. Durchlässigkeit der Netzhaut verantwortlich, die dazu erforderlich ist, ihre speziellen Funktionen durchzuführen.

Die Netzhaut weist die nachfolgende histologische Struktur auf, wobei drei Schichten unterschieden werden können:

  • – ein vielschichtiges einschichtiges Plattenepithel, das auf der Basalmembran liegt;
  • – Bindegewebsstroma, das aus einer Matrix von Mucopolysacchariden, Collagenfasern und Keratinocyten besteht;
  • – ein einschichtiges Endothel, das eine metabolische Aktivität aufweist.

Die chemische Zusammensetzung der Hornhaut ist die folgende: 80% Wasser, 16% Proteine, insbesondere Collagen, 4% Mucopolysaccharide, Lipide und Mineralsalze.

Insbesondere sind die Mucopolysaccharide, die den Hauptbestandteil der Bindegewebsmatrix bilden, lineare polymere Ketten von Aminozuckern: Glycosamin und Galactosamin. Mucopolysaccharide können wie folgt klassifiziert werden:

  • – saure Mucopolysaccharide, die eine negative Ladung aufgrund des Vorhandenseins von Uronsäure und Sulfat-Resten (d. h. Keratansulfat, Chondroitin und Chondroitinsulfat) aufweisen, sind dazu in der Lage, Kationen zu fixieren, viele Wassermoleküle zu binden und die Kohäsion von Matrixfasern zu unterstützen;
  • – neutrale strukturelle Mucopolysaccharide oder Glycoprotein, Keratoglycosaminoglycan (KGAG), welcher der Hauptbestandteil des Bindemittels ist, das Tropocollagenmoleküle in der Matrix bindet.

Beta-(1-3)-Glucane, die die fundamentalen Bestandteile der Zellwände von saprophytischen Pilzen, Pathogenen und einigen Bakterien sind, haben hohes wissenschaftliches Interesse auf sich gezogen. Es ist tatsächlich bereits bekannt, dass diese Moleküle dazu in der Lage sind, die Abwehr des Wirtes zu aktivieren, weil sie mit spezifischen Rezeptoren der Plasma-Membran von immunkompetenten Zellen, wie Macrophagen und Monocyten interagieren.

Es wurde insbesondere gezeigt, dass Beta-Glucan aus der Bäckerhefe S.Cerevisiae dazu in der Lage ist, eine humane Monocytenphagocytose von speziellen Antigen zu hemmen, weil sie an die oben erwähnten Rezeptoren bindet, was eine gesenkte Verfügbarkeit des Rezeptors für eine anschließende phagocytische Reaktion auf Teilchenaktivatoren zur Folge hat (Joyce K. CZOP und K. Frank Austen, 1985, the J. of Immunol., 134 (4), 2588-2593). Es wurde kürzlich demonstriert, dass Beta-Glucan an die Oberfläche von Zellen binden kann, die nicht immunkompetent sind, d. h. NHDF (normale humane Hautfibroblasten), (Kougias, P., et to the., 2001, Infection and Immunity, 69(6), 3933-3938).

Weitere Effekte von beta-(1-3)-Glucan wurden demonstriert, wie beispielsweise seine Fähigkeit, eine Wundheilung zu induzieren (WO 90/12564A; EP-A-0 819 703). Tatsächlich hat seine topische oder intravenöse Verabreichung eine Wundheilung wegen seiner Stimulation des Macrophagenmetabolismus zur Folge. Darüber hinaus induzieren die Macrophagen selbst die Fibroblastenmigration und Proliferation, die Synthese des Collagens und die lokale Angiogenese (Browder W., et. al., 1988, Surgery, 104(2), 224-230).

Viele Tests wurden durchgeführt, um die Anwendung von beta-(1-3)-Glucanen zur Herstellung von Produkten zur topischen Verabreichung zu bewerten. Es wurde demonstriert, dass die unlöslichen Glucane unerwünschte toxische Wirkungen aufweisen und folglich wurde eine wasserlösliche Form des beta-(1-3)-Glucans identifiziert: Carboxymethylbeta-Glucan (CMG), das einfach und sicher in pharmazeutischen Produkten und Kosmetika verwendet werden kann. Insbesondere hat CMG die Fähigkeit gezeigt, eine in vitro Zellproliferation zu induzieren und den oxidativen Stress, der durch UV-Strahlen verursacht wird, zu reduzieren. Tests, die in vivo durchgeführt wurden, bei denen Öl-in-Wasser Emulsionen oder Hydrogel enthaltendes CMG in einer Rate von 0,04 bis 0,4% auf die Haut eines Patienten aufgebracht wurden, haben gezeigt, dass Präparate dazu in der Lage sind, die Hautfeuchtigkeit, zelluläre Proliferation bzw. Zellproliferation und Gewebserneuerung zu erhöhen und zusätzlich, die Squalen-Oxidation (Hauptlipidbestandteil des Talgs) und seine anschließende Freisetzung freier Radikale, die durch UV-Strahlen induziert ist, zu hemmen (Zulli F., et to the., 1996, Cosmetics & Toiletries, 111 (12), 91-96; 2ugli et al., 1994, Cosmetics & Toiletries, 131-136; Zulli et. al., 1998, Intl. J. Cosmetic Sci., 20(2), 79-86; WO 00/54747; WO 99/41282; Pellegrini et al., 1999, J. Cell. Biol., 145(4), 769-782; WO 01/37851).

Im speziellen ophthalmischen Gebiet hat sich bis jetzt ein spezielles Interesse auf die Zubereitung der sogenannten „künstlichen Tränen" gerichtet, d. h. wässrige Lösungen, die dazu in der Lage sind, die Funktion der Tränenflüssigkeit zu simulieren, die dazu Anwendung findet, die natürliche Gleitfähigkeit des Auges aufrecht zu erhalten und/oder wiederherzustellen. Solche Zubereitungen enthalten bis jetzt bestimmte Typen von Polysacchariden, die nicht dazu in der Lage sind, ihre eigene Synthese durch Cornea-Keratinocyten auszulösen.

Weitere Studien, die mit unterschiedlichen Typen von Zubereitungen durchgeführt wurden, die für die oben spezifizierten Zwecke verwendet wurden, haben gezeigt, dass ophthalmische Lösungen, die wasserlösliches Carboxymethyl-beta-Glucan enthalten, viele vorteilhafte Merkmale im Vergleich von gegenwärtigen Präparaten aufweisen, die andere Typen von Polysachariden enthalten.

Tatsächlich unterstrichen die experimentellen Tests, die zur Definition der Zubereitung führten, die nunmehr Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, dass Carboxymethyl-beta-Glucan direkt und indirekt die Hornhautlubrication bzw. -Gleitfähigkeit und Hydratation erhöht. Genauer gesagt ist CMG nicht nur an sich ein Gleitmittel, sondern ist gleichzeitig dazu in der Lage, die Hornhaut-Keratinocytenproliferation zu stimulieren, d. h. die Zellen, die für die Synthese von Mucopolysacchariden verantwortlich sind. Somit wird die Fähigkeit, eine Gleitfähigkeit am Auge zu induzieren, außerordentlich erhöht. Abgesehen von diesem unerwarteten Effekt liegen die folgenden ergänzenden Eigenschaften vor: d. h. immunstimulierende und antioxidative Aktivitäten und die Stimulation der Gewebsregeneration aufgrund von Fibroblasten.

Die Experimente führen zur folgenden bevorzugten Zusammensetzung der immunstimulierenden, regenerierenden und rehydratisierenden Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung in Form einer wässrigen Lösung zur ophthalmischen Anwendung, die 0,2% bis 2% Carboxymethyl-beta-l,3-Glucan (CMG), besonders bevorzugt 0,5% CMG und am meisten bevorzugt die folgende Zusammensetzung aufweist (Tabelle I).

TABELLE I

Die immunstimulierende Zubereitung in einer Dosis von 15 ml weist die folgende Zusammensetzung (TABELLE II):

TABELLE II

In der nachfolgenden Tabelle III ist bezüglich 100 ml des Produkts in Form einer wässrigen Lösung der Bereich an Konzentrationen (Prozentsatz) des pharmakologisch aktiven Carboxymethyl-betaglucans angegeben, wobei seine therapeutischen Wirkungen im wesentlichen aufrechterhalten werden.

TABELLE III

Als Schlussfolgerung kann die Zubereitung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, in vorteilhafter Weise zur Verbesserung von Hornhautepithel-Regenerationsprozessen, zur Beseitigung einer Hornhautüberempfindlichkeit aufgrund traumatischer Verletzungen auch post-chirurgischer Art oder aufgrund einer sich in die Länge ziehenden Exposition gegenüber Sonnenstrahlen oder Strahlen, die von Videoterminals ausgestrahlt werden, verwendet werden.


Anspruch[de]
Verwendung von Carboxymethyl-Beta-1,3-Glukan zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur ophthalmischen Verwendung, um die indirekte Okularbenetzung zu verbessern und den Regenerationsprozess zu fördern. Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmischen Verwendung, um die indirekte Okularbenetzung zu verbessern und die Regenerationsprozesse zu fördern, wobei die Zusammensetzung Carboxymethyl-Beta-1,3-Glukan (CMG) in Form einer wässrigen Lösung enthält. Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmischen Verwendung nach Anspruch 2, enthaltend Carboxymethyl-Beta-1,3-Glukan (CMG) in Form einer wässrigen Lösung in einem Bereich von 0,2% bis 2%. Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmischen Verwendung nach einem der Ansprüche 2 und 3, enthaltend 0,5% Carboxymethyl-Beta-1,3-Glukan. Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmischen Verwendung zur Verbesserung der indirekten Okularbenetzung und zur Förderung des Regenerationsprozesses mit der nachfolgenden Zusammensetzung: Carboxymethyl-Beta-1,3-Glukan (CMG) 0,5% N-Hydroxymethylglycinat 0,001% Natriumedetat 0,1% Isotonische Lösung (pH 7,2) q.b.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmischen Verwendung nach einem der Ansprüche 2, 3, 4 und 5, die in der Lage ist, die Korneahydration und die indirekte Benetzung zu verbessern. Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmischen Verwendung nach einem der Ansprüche 2, 3, 4 und 5 mit Immun stimulierender Wirkung. Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmischen Verwendung nach einem der Ansprüche 2, 3, 4 und 5, die in der Lage ist, die Korneaepithelregeneration zu induzieren. Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmischen Verwendung nach einem der Ansprüche 2, 3, 4 und 5, die in der Lage ist, die Kornea vor Sonnenstrahlung zu schützen.






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