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Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft 17&agr;-substituierte 4-(3-Oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl)-benzoesäuren und deren Derivate, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.

11&bgr;-Arylsubstituierte Estra-4,9-diene sind mehrfach beschrieben worden (EP 057 115; G. Teutsch, D. Philibert, Human Reproduktion Volume 9 Suppl. 1 1994, 12–31; W. G. E. J. Schoonen, G.J. Vermeulen, G. H. Deckers, P. M. Verbost, H. J. Kloosterboer, Current Topics in Steroid Research 1999, 2, 15–54).

Verschiedene 11&bgr;-Benzaldehyd-Derivate von Estra-4,9-dien-3-onen sind beispielsweise beschrieben in DE 35 04 421, DE 4332283, WO 01/44267, WO 99/45023, DE 102 1034, WO 02/38582 oder WO 04/014935. Ein Vertreter dieser Gruppe, das 4-[17&bgr;-Methoxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]benzaldehyd-1(E)-oxim (Asoprisnil) und dessen Derivate, ist aufgrund seiner günstigen Progesteronrezeptormodulatorischen und geringen antiglukokortikoiden Wirkung von allgemeinem Interesse für die Behandlung von hormonabhängigen Erkrankungen der Frau wie beispielsweise für die Behandlung der Endometriose, von Fibroiden oder anderen gynäkologischen Dysfunktionen, für die Verwendung in der Hormonersatztherapie (HRT) sowie für die weibliche Fertilitätskonrolle (WO01/15679A2, WO01/34126A2, WO01/26603A2).

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, alternative Verbindungen zu den aus dem Stand der Technik bekannten zu finden, welche eine vergleichbare Wirkungsdissoziation bezüglich Progesteron- und Glukokortikoidrezeptor aufweisen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst durch die Bereitstellung 11&bgr;-substituierter Estra-4,9-dien-3-one der allgemeinen Formel (I)

worin

R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen,

R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen,

R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen

bedeuten

sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe, deren Herstellung, ihre therapeutische Anwendung und pharmazeutische Darreichungsformen, die die neuen Substanzen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze können für die Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe hormonabhängiger Erkrankungen der Frau wie beispielsweise für die Behandlung der Endometriose, von Fibroiden oder anderen gynäkologischen Dysfunktionen, für die Verwendung in der Hormonersatztherapie (HRT) sowie für die weibliche Fertilitätskonrolle verwendet werden.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist darüber hinaus auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in dem Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

worin

R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen,

R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen, ein Tetrahydropyranylrest, ein Silylalkylrest mit 3–6 Kohlenstoffatomen oder ein Acylrest mit 1–3 Kohlenstoffatomen

bedeuten

wie nachfolgend beschrieben zu den entsprechenden 11&bgr;-Benzoesäuren oxidiert und anschließend vorhandene Schutzgruppen bei Bedarf abgespalten werden. Gegebenenfalls kann die funktionelle Säuregruppe verestert werden. Erfindungsgemäß kommen ebenfalls die den 11&bgr;-Benzaldehyden entsprechenden Vorstufen wie beispielsweise Oxime, Hydrazone und ähnliche Derivate, oder auch 11&bgr;-Formylphenylacetale von Estra-4,9-dien-3-onen als Edukte für das erfindungsgemäße Verfahren in Frage.

Unter C1-C4-Alkylgruppe werden gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Alkylreste verstanden. Dabei handelt es sich beispielsweise um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso- oder tert.-Butylgruppe.

Im Sinne von R1, R2 und R sind Methyl oder Ethyl bevorzugt.

Bei den Silylalkylgruppen handelt es sich z.B. um Trimethylsilyl- (TMS) oder um tert.-Butyldimethylsilylether (TBDMS).

Acyl leitet sich bevorzugt von C1-C3-Carbonsäuren ab. Beispielhaft seien Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure genannt. Bevorzugt sind Ameisensäure und Essigsäure.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt:

  • 1) 4-[17&bgr;-Hydroxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure
  • 2) 4-[17&bgr;-Methoxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure
  • 3) 4-[17&bgr;-Hydroxy-(17&agr;-(hydroxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure
  • 4) 4-[17&agr;-(Acetoxymethyl)-17&bgr;-hydroxy 3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure
  • 5) 4-[17&bgr;-Methoxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäuremethylester
  • 6) 4-[17&bgr;-Methoxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäureethylester

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden 11&bgr;-Benzaldehyde von 17&agr;-substituierten CH2OR2-Estra-4,9-dien-3-onen der Formel II

worin

R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen,

R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen, ein Tetrahydropyranylrest, ein Silylalkylrest mit 3–6 Kohlenstoffatomen oder ein Acylrest mit 1–3 Kohlenstoffatomen

bedeuten,

wobei die Derivate der entsprechenden 11&bgr;-Benzaldehyde wie beispielsweise Oxime, Hydrazone und ähnliche Derivate, oder auch 11&bgr;-Formylphenylacetale von Estra-4,9-dien-3-onen, zunächst intermediär zu den entsprechenden 11&bgr;-Benzaldehyden der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden,

unter sauren Bedingungen wie Chromsäure in Aceton (Jones-Oxidation) oder unter neutralen Bedingungen wie Pyridiniumchlorochromat in Dimethylformamid oder alkalischen Bedingungen wie Silbernitrat in wässriger NaOH oder Hexafluoraceton und H2O2 in Gegenwart von Na2CO3 oder Tetrabutylammoniumpermanganat in Pyridin zur entsprechenden 11&bgr;-Benzoesäure oxidiert.

Anschließend werden noch vorhandene Schutzgruppen der alkoholischen Gruppen des D-Ringes sauer oder alkalisch hydrolisiert und/oder die 11&bgr;-Benzoesäure bei Bedarf verestert.

Die erfindungsgemäßen 17&agr;-substituierten 4-(3-Oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl)benzoesäuren der allgemeinen Formel I werden wie nachfolgend beschrieben hergestellt:

3,3-Dimethoxy-estra-4,9-dien-17-on (III) [Pierdet A., Vignau M. Franz. Pat. 5183 (1966)] wird nach an sich bekannter Weise mit H2O2 in Gegenwart von Hexafluoraceton und Natriumbicarbonat in Methylenchlorid und Pyridin in das 3,3-Dimethoxy-5&agr;,10&agr;-epoxy-estr-9(11)-en-17-on (IV) überführt [Costerousse G., Teutsch, G. EP 5100 (1979); Teutsch G. Ojasoo T., Raynaud J. P. J. Steroid Biochem. (1988), 31, 549 bis 565].

Durch eine Cu(I)-salz katalysierte Grignardreaktion mit einem 4-Brombenzaldehydacetal wird eine 11&bgr;-(4-Dimethylacetal-benzaldehyd)-gruppierung unter Erhalt von (V) eingeführt. [DE 4332283 sowie Teutsch G., Belanger, Tetrahedron Letters (1979), 22, 2051–2054.

Die 17-Carbonylgruppe wird nach Corey und Chaykowsky [J. Amer. Chem. Soc (1962), 84, 3782] mit Trimethylsulfoniumiodid in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kalium terf.-butanolat in das Spiroepoxid (VI) überführt.

Die Ringöffnung mit Natriummethylat in MeOH ergibt eine 17&agr;-(Methoxymethyl)-17&bgr;-hydroxyverbindung (VIIa). Durch saure Hydrolyse dieser Verbindung mit verdünnter Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Aceton wird der 11&bgr;-Benzaldehyd (IIa) (DE 4332283) bei gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppen gebildet.

Nach Veretherung der 17&bgr;-Hydroxylgruppe von (VIIa) mit Methyliodid und Kalium tert.-butanolat ensteht (VIIb). Anschließende saure Hydrolyse von (VIIb) führt zum 11&bgr;-Aldehyd (IIb) (DE 4332283).

Alternativ dazu ergibt die Ringöffnung des Spiroepoxids (VI) mit wässriger NaOH in N-Methyl-2-pyrrolidon eine 17&bgr;-Hydroxy-17a-(hydroxymethyl)verbindung (VIII).

Durch Behandlung mit Säuren wird der 11&bgr;-Benzaldehyd (IIc) (WO 04/014935) hergestellt.

Mit Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin kann selektiv eine 17&agr;-Acetoxymethylverbindung (IId) gebildet werden. Die primäre Hydroxylgruppe läßt sich auch als Tetrahydropyranylether (IIe) oder als Silylether schützen.

Die Oxidation der 11&bgr;-Benzaldehydgruppierung zur 11&bgr;-Benzoesäure erfolgt bei den 17&agr;- substituierten Verbindungen (IIa), (IIb) und (IId) mit Jones-Reagenz (Chromtrioxid in Schwefelsäure und Aceton) oder bei (IIa) auch mit Silbernitrat und Alkalilauge. Für die selektive Oxidation der 11&bgr;-Benzaldehydgruppe ist im Fall der 17&agr;-CH2OH Verbindung (IIc) ein Schutz der primären Hydroxylgruppe notwendig, um eine Oxidation dieser Gruppierung zu vermeiden. Als Schutz der primären Hydroxylgruppe eignen sich das Acetat (IId) oder auch ein 17&agr;-CH2O-Tetrahydropyranylether-Derivat (IIe).

(IIe) wird unter neutralen oder alkalischen Bedingungen, beispielsweise mit Silbernitrat und Alkalilauge zur 11&bgr;-Benzoesäure oxidiert. Anschließend wird die Schutzgruppe (17&agr;-CH2OTHP) unter sauren Bedingungen wieder entfernt und man erhält (Ic).

Durch Umsetzung der 11&bgr;-Benzoesäure (Ib) mit Thionylchlorid in Pyridin kann das Säurechlorid gebildet werden, das sich mit Alkoholen direkt zu den Estern (Ie) bzw. (If) umwandeln lässt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diesen zu beschränken.

Beispiel 1 4-[17&bgr;-Hydroxy-17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure (Ia) Methode A

420 mg 4-[17&bgr;-Hydroxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]benzaldehyd (IIa) werden in 30 ml Aceton gelöst. Bei 0 bis 5 °C tropft man JONES-Reagenz solange zu bis eine orangefarbene Lösung erkennbar ist. Nach Zugabe von 1 ml Isopropanol wird mit Eiswasser verdünnt und die dunkelgrüne Lösung mit Methylenchlorid extrahiert.

Die Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel wird das Rohprodukt aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 155 mg 4-[17&bgr;-Hydroxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure (Ia).

Methode B

2,55 g Silbernitrat in 70 ml Wasser werden unter Rühren in eine Lösung aus 1,2 g Natriumhydroxid in 70 ml Wasser getropft. Zu dieser Suspension fügt man 2,1 g 4-[17&bgr;-Hydroxy-17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]benzaldehyd (IIa) (in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst) innerhalb von 20 min hinzu und rührt weitere 1,5 Stunden bei 60–65 °C. Zur abgekühlten Reaktionslösung werden 12 ml 2N Salzsäure zugetropft, anschließend wird mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum weitgehend eingeengt. Man lässt aus Methanol kristallisieren und erhält 1,17 g 4-[17&bgr;-Hydroxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure (Ia).

Schmp. 170 bis 176°C (Aceton)

&agr;D = +174° (CHCl3);

1H-NMR (CDCl3): 7.94 (d, 2H, J = 8.4, H-3'), 7.26 (d, 2H, J = 8.4, H-2'), 5.78 (s, 1H, H-4), 4.43 (d, 1H, J = 7.2, H-11), 3.55 (d, 2H, J = 9.6, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.23 (d, 2H, J = 9.2, CH2O), 0.51 (s, 3H, H-18).

13C-NMR (CDCl3): 200.0, 168.5, 157.3, 150.1, 145.5, 130.0, 129.6, 127.8, 126.8, 122.8, 82.5, 59.0, 50.7, 49.6, 48,7, 45.9, 40.9, 39.1, 38.6, 36,6, 33.7, 31.1, 30.9, 27.5, 25.7, 23.6, 15.6.

Beispiel 2 4-[17&bgr;-Methoxy-17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure (Ib)

2 g 4-[17&bgr;-Methoxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]benzaldehyd (IIb) werden in 500 ml DMF gelöst. Bei 0 bis 5 °C tropft man JONES-Reagenz solange zu bis eine orangefarbene Lösung bestehen bleibt. Nach Zugabe von 3 ml Isopropanol wird mit Eiswasser verdünnt und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wird die organische Phase neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,07 g 4-[17&bgr;-Methoxy-(17&agr;-(methoxy-methyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure (Ib).

Schmp. 163 bis 181 °C (MeOH)

&agr;D = + 162° (CHCl3);

1H-NMR(CDCI3): 8.00 (d, 2H, J = 8.4), 7.31 (d, 2H, J = 8.4), 5.80 (s, 1H, H-4), 4.43 (d, 1H, J = 7.2, H-11), 3.57 (d, 2H, J = 9.6, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.40 (d, 2H, J = 9.2, CH2O), 3.26 (s, 3H, OCH3), 0.51 (s, 3H, H-18).

Beispiel 3 4-[17&bgr;-Hydroxy-17&agr;-(hydroxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure (Ic)

160 mg 4-[17&bgr;-Hydroxy-17&agr;-(tetrahydropyranyloxy)methyl-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure werden 5 Stunden bei 60 °C in 30 ml 80 % iger Essigsäure gerührt. Nach Extraktion mit Chloroform, Waschen und Trocknen erhält man durch Einengen im Vakuum 90 mg Harz, das mit präparativer Schichtchromatographie an Kieselgel mit den Laufmitteln Toluol/Ethanol 2:1 und Toluol/Aceton 2:1 gereinigt wird. 4-[17&bgr;-Hydroxy-17&agr;-(hydroxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure (Ic) wird aus Methanol umkristallisiert.

Schmp. 207 bis 212 °C (MeOH)

1H-NMR (CDCl3): 7.94 (d, J = 8.4, H-3'), 7.26 (d, J = 8.4, H-2'), 5.78 (s, H-4), 4.42 (d, J = 7.1, H-11), 3.73 (d, J = 11.3, CH2O), 3.41 (d, J = 11.3, CH2O), 2.71 (dt, J = 15.1, 4.8, H-1), 2.06 (m, OH) 0.52 (s, H-18).

13C-NMR (CDCl3): 200.0, 168.6, 157.2, 150.1, 145.3, 130.0, 129.6, 127.9, 126.8, 122.8, 83.3, 66.3, 50.6, 45.7, 40.8, 39.2, 38.3, 36.6, 33.0, 31.1, 27.5, 25.7, 23.6, 15.6.

Herstellung der Ausgangsverbindung: Stufe 1

19,4 g 4-(3,3-Dimethoxy-5&agr;-hydroxy-17-(S)-spiroepoxy-estr-9-en-11&bgr;-yl)benzaldehyd-ethylenacetal werden in 250ml N-Methyl-2-pyrrolidon gelöst. Man tropft 145 ml 2N wässrige NaOH zu, erhitzt 2 h auf 100°C, kühlt ab und tropft in 250 ml wässrige 10 %ige NH4Cl-Lösung ein. Nach Extraktion mit Essigester wird die organische Phase neutral gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält 19,5 g (Ausbeute 65 %) 4-[3,3-Dimethoxy-5&agr;,17&bgr;-dihydroxy-17&agr;-(hydroxymethyl)-estr-9-en-11&bgr;-yl]-benzaldehyd-ethylenacetal als Rohprodukt.

1H-NMR (CDCl3): 7.37 (d, 2H, J = 8.0, H-3'), 7.23 (d, 2H, J = 8.0, H-2'), 5.76 (s, 1H, Benzaldehydacetal), 4.42 (d, 1H, J = 7.2, H-11), 4.07 (m, 4H, Ethylenacetal), 3.74 (d, 2H, J = 10.8, CH2O), 3.40 (d, 2H, J = 10.8, CH2O), 3.21 und 3.22 (2s; je 3H, 2 × OCH3), 0.47 (s, 3H, H-18).

Das Rohprodukt wird in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 12 ml Wasser und 5,3 g p-Toluolsulfonsäure versetzt, 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend neutralisiert man die Lösung mit wässriger NaHCO3-Lösung und isoliert mit Essigester nach dem üblichen Aufarbeitungsverfahren 8,5 g 4-[17&bgr;-Hydroxy-17&agr;-(hydroxymethyl)-3-oxo-estra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzaldehyd als einen hellgelben Schaum, der durch Flashchromatographie gereinigt wird (Ausbeute 65 %).

Schmelzpunkt.: 116 bis 123°C ( Aceton)

&agr;D = + 185° (CHCl3)

1H-NMR: 9.98 (CHO), 7.00 (d, 2H, J = 8.0), 6.67 (d, 2H, J = 8.0), 5.74 (s, 1H, H-4), 4.32 (d, 1H, J = 7.4, H-11), 3.79 (d, 2H, J = 10.8, CH2O), 3.43 (d, 2H, J = 10.8, CH2O), 0.60 (s, 3H, H-18).

Stufe 2

5,4 g 4-[17&bgr;-Hydroxy-17&agr;-(hydroxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]benzaldehyd werden in 50 ml Methylenchlorid mit 16,9 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran und 335 mg Pyridinium-4-toluolsulfonat innnerhalb 1 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Anschließend rührt man die Lösung in 100 ml gesättigte wässrige NaHCO3-Lösung ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Lösung neutral, trocknet über Na2SO4, filtriert ab und engt das Lösungsmittel unter Vakuum ein. Man erhält 7,3 g eines Gemisches aus 4-[17&bgr;-Hydroxy-17&agr;-(tetrahydroxypyranyloxy)methyl-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]benzaldehyd und 4-[17&bgr;-Tetrahydropyranyloxy,17&agr;-(tetrahydroxypyranyloxy)methyl-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]benzaldehyd. Nach Flashchromatographie an Kieselgel mit einem Toluen/Aceton-Gradienten werden 4,7 g 4-[17&bgr;-Hydroxy-17&agr;-(tetrahydropyranyloxy)methyl-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]benzaldehyd isoliert.

1H-NMR: 9.95 (CHO), 7.79 (d, 2H, J = 8.0), 7.36 (d, 2H, J = 8.0), 5.79 (s, 1H, H-4), 4.56 (2t, 2H, CH2O), 4.60 (d, 2H, J = 10.8, CH2O), 4.44 (d, 1H, J = 6.4, H-11), 0.53 (s, 3H, H-18).

Stufe 3

Zu 500 mg Silbernitrat in 14 ml Wasser wird unter Rühren eine Lösung aus 240 mg Natriumhydroxid in 14 ml Wasser getropft. In diese Suspension werden 475 mg 4-[17&bgr;-Hydroxy-17&agr;-(tetrahydropyranyloxy)methyl-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzaldehyd (IIe) in 10 ml THF zugetropft und weitere 3 Stunden bei 50–55 °C gerührt. Es wird abgekühlt, 2ml 2N Salzsäure zugegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wird gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Flashchromatographie an Kieselgel Toluol/Aceton (Gradient 4:1 bis 1:1) erhält man 160 mg 4-[17&bgr;-Hydroxy-17&agr;-(tetrahydropyranyloxy)methyl-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure.

Beispiel 4 4-[17&agr;-(Acetoxymethyl)-17&bgr;-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure (Id)

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus 100 mg 4-[17&agr;-(Acetoxymethyl)-17&bgr;-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzaldehyd (IId) mit Jones Reagenz.

Ausbeute: 33 mg farbloser Schaum

1H-NMR: 8.00 (d, J = 8.0, H-3'), 7.29 (d, J = 8.0, H-2'), 5.80 (s, H-4), 4.44 (d, J = 6.8, H-11), 4,21 und 4,08 (2d, 2H, J,7.2 Hz, CH2OAc), 2.16 (s, 3H, COCH3) 0.55 (s, H-18).

Herstellung der Ausgangsverbindung Stufe 1

1g des Rohprodukts von 4-[3,3-Dimethoxy-5&agr;,17&bgr;-dihydroxy-17&agr;-(hydroxymethyl)-estr-9-en-11&bgr;-yl]-benzaldehyd-ethylenacetal (Beispiel 2, Stufe 1) wird in 10 ml Pyridin gelöst, mit 4 ml Acetanhydrid versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in Eiswasser und extrahiert mit Essigester, wäscht mit Wasser und engt die organische Phase nach Trocknung unter Vakuum ein. Das Rohprodukt (820 mg) wird durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel PF254+366nm mit dem Fließmittel Toluol/Aceton 4:1 gereinigt. Man erhält 640 mg 4-[17&agr;-(Acetoxymethyl)-3,3-dimethoxy-5&agr;,17&bgr;-dihydroxy 11&bgr; estr-9-en-11&bgr;-yl] benzaldehyd ethylenacetal als farblosen Schaum.

Stufe 2

600 mg 4-[17&agr;-(Acetoxymethyl)-3,3-dimethoxy-5&agr;,17&bgr;-dihydroxy-estr-9-en-11&bgr;-yl]-benzaldehyd-ethylenacetal werden in 30 ml Aceton gelöst. Man gibt 0,5 ml Wasser und 300 mg p-Toluolsulfonsäure zu, rührt 2h bei Raumtemperatur, neutralisiert mit wässriger NH4OH. Das dabei ausfallende Produkt wird abgesaugt und aus Essigester und anschließend aus Aceton umkristallisiert. Man erhalt 432 mg 4-[17&agr;-(Acetoxymethyl)-17&bgr;-hydroxy-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzaldehyd.

Schmelzpunkt: 213 bis 220 °C unter Zersetzung (Aceton)

&agr;D = + 170° (CHCl3)

1H-NMR (DMSO): 9.98 (s, 1H, CHO), 7.82 (d, 2H, J = 8.4), 7.37 (d, 2H, J = 8.4), 5.81 (s, 1H, H-4), 4.47 (d, 1H, J = 6.9, H-11), 4.21 (d, 2H, J = 11.8, CH2O), 4.08 (d, 2H, J = 11.8, CH2O), 2.16 (s, 3H, COCH3), 0.55 (s, 3H, H-18).

Beispiel 5 4-[17&bgr;-Methoxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]benzoesäure-methylester (Ie)

334 mg 4-[17&bgr;-Methoxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl] benzoesäure werden in 10ml THF und 1 ml Pyridin gelöst. Man tropft 0,3 ml Thionylchlorid in 1,5 ml THF langsam zu. Nach 30 Minuten wird Methanol zugegeben bis eine klare Lösung entsteht. Es wird mit Wasser versetzt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase neutral, trocknet und engt ein. Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgel gereinigt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 218 mg (Ie).

Schmp. 102–109°C (Aceton)

&agr;D = + 160° (CHCl3);

1H-NMR: 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 5.78 (s, 1H, H-4), 4.42 (d, 1H, J = 6.9, H-11), 3.90 (s, 3H, COOCH3), 3.57 (d, 2H, J = 10,8 Hz, CH2O) 3.41 (s, 3H, OCH3) 3.25 (s, 3H, OCH3), 3.40 (d, 2H, J = 10.5, CH2O) 0.50 (s, 3H, H-18).


Anspruch[de]
17&agr;-substituierte 4-(3-Oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl)-benzoesäure der allgemeinen Formel (I).
worin

R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen,

R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen,

R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen

bedeuten und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
17&agr;-substituierte 4-(3-Oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl)-benzoesäure nach Anspruch 7, nämlich

1) 4-[17&bgr;-Hydroxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure

2) 4-[17&bgr;-Methoxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure

3) 4-[17&bgr;-Hydroxy-(17&agr;-(hydroxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure

4) 4-[17&agr;-(Acetoxymethyl)-17&bgr;-hydroxy 3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäure

5) 4-[17&bgr;-Methoxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäuremethylester

6) 4-[17&bgr;-Methoxy-(17&agr;-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl]-benzoesäureethylester
Verfahren zur Herstellung von 17&agr;-substituierten 4-(3-Oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl)-benzoesäure der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass 11&bgr;-substituierte Estra-4,9-dien-3-one der allgemeinen Formel (II)
worin

R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen,

R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1–4-Kohlenstoffatomen, ein Tetrahydropyranylrest, ein Silylalkylrest mit 3–6 Kohlenstoffatomen oder ein Acylrest mit 1–3 Kohlenstoffatomen

bedeuten,

unter sauren, neutralen oder alkalischen Bedingungen zur entsprechenden 11&bgr;-Benzoesäure oxidiert werden.
Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass entsprechende 11-substituierte-Derivate von Estra-4,9-dien-3-onen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden. Verfahren nach Anspruch 4 dadurch gekennzeichnet, dass 11-Benzaldehydoxime, 11-Benzaldehydhydrazone oder 11&bgr;-Formylphenylacetale von Estra-4,9-dien-3-onen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umgesetzt werden. Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation zur entsprechenden 11&bgr;-Benzoesäure unter sauren Bedingungen durchgeführt wird. Verfahren nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass die saure Oxidation zur entsprechenden 11&bgr;-Benzoesäure mit Chromtrioxid in Schwefelsäure und Aceton (Jones-Oxidation) durchgeführt wird. Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation zur entsprechenden 11&bgr;-Benzoesäure unter neutralen Bedingungen durchgeführt wird. Verfahren nach Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation zur entsprechenden 11&bgr;-Benzoesäure unter neutralen Bedingungen mit Pyridiniumchlorochromat in Dimethylformamid durchgeführt wird. Verfahren nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation zur entsprechenden 11&bgr;-Benzoesäure unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation zur entsprechenden 11&bgr;-Benzoesäure unter alkalischen Bedingungen mit Silbernitrat in wässriger NaOH oder mit Hexafluoraceton und H2O2 in Gegenwart von Na2CO3 oder mit Tetrabutylammoniumpermanganat in Pyridin durchgeführt wird. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass eventuell noch vorhandene Schutzgruppen am D-Ring R1 und/oder R2 sauer oder alkalisch hydrolisiert werden. 17&agr;-substituierte 4-(3-Oxoestra-4,9-dien-11&bgr;-yl)-benzoesäure gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Arzneimittels. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyome des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und Dysmenorrhoe. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 für die weibliche Fertilitätskontrolle. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels für die weibliche Hormonersatztherapie.






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