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Dokumentenidentifikation DE60126978T2 31.10.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001343561
Titel INHIBITOREN VON SERIN PROTEASEN
Anmelder Tularik Ltd., London, GB
Erfinder LIVELY, Sarah Elizabeth, Congleton, Cheshire CW12 3PJ, GB;
HARRISON, Martin James, Manchester M20 6TG, GB;
NAYLOR, Neil Jason, Macclesfield, Cheshire SK10 2DS, GB;
FARTHING, Christopher Neil, Macclesfield, Cheshire SK8 6TU, GB;
WASZKOWYCZ, Bohdan, Wilmslow, Cheshire SK9 4AL, GB
Vertreter Spott, Weinmiller & Böhm, 80336 München
DE-Aktenzeichen 60126978
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 12.12.2001
EP-Aktenzeichen 012703609
WO-Anmeldetag 12.12.2001
PCT-Aktenzeichen PCT/GB01/05526
WO-Veröffentlichungsnummer 2002047762
WO-Veröffentlichungsdatum 20.06.2002
EP-Offenlegungsdatum 17.09.2003
EP date of grant 28.02.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 31.10.2007
IPC-Hauptklasse A61P 7/02(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 31/428(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/381(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP  

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die Inhibitoren der Serinprotease Tryptase sind, pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon und ihre Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. Genauer gesagt betrifft sie Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Mastzell-vermittelten Erkrankungen, wie Asthma und anderen allergischen und entzündlichen Zuständen, pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon und ihre Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

Asthma, der häufigste aller Mastzell-vermittelten Zustände betrifft etwa 5 % der Population in industrialisierten Ländern und es gibt Hinweise, dass das Vorkommen und die Schwere am zunehmen sind. Ferner nimmt das Vorkommen von Asthma in der Kindheit zu und es gibt Hinweise für eine Verbindung zwischen Umweltverschmutzungen und dem Beginn der Krankheit.

Anfänglich wurde angenommen, dass die Bronchokonstriktion, das heißt die Verengung der Atemwege der Lunge, das Hauptmerkmal von Asthma ist. Jedoch wurde nun festgestellt, dass die Entzündung der Lungen ein integraler Bestandteil der Entwicklung der Krankheit ist.

Die Inhalation eines Allergens durch einen Asthmatiker erzeugt eine starke Immunreaktion, die die Freisetzung von verschiedenen Entzündungsmediatoren auslöst, einschließlich Histamin und Leukotrienen aus Entzündungszellen. Die Zunahme der Permeabilität der Blutgefäßwände zieht Entzündungszellen im Gewebe an und kontrahiert den glatten Muskel um die Atemwege. Als Ergebnis tritt Flüssigkeit aus dem Blut aus und die Gewebe schwellen an, was die Atemwege weiter verengt. Die Entzündungszellen verursachen eine Schädigung an den Epithelzellen, die die Atemwege auskleiden, was Nervenenden exponiert, die die Sekretion von Schleim stimulieren wie auch die Entzündung durch die Freisetzung von Neurokinen steigern.

Daher ist Asthma eine komplexe Erkrankung, die häufig durch die progressiven Entwicklungen von Hyperreaktionen der Trachea und der Bronchien als Ergebnis von chronischen Entzündungsreaktionen charakterisiert ist, was die Epithelauskleidung der Atemwege reizt und eine pathologische Verdickung der darunterliegenden Gewebe verursacht.

Es sind Leukozyten und Mastzellen im Epithel und dem glatten Muskelzellgewebe der Bronchien vorhanden, wo sie anfänglich durch die Bindung von bestimmten inhalierten Antigenen an IgE Rezeptoren aktiviert werden. Aktivierte Mastzellen setzen eine Reihe an vorgeformten oder primären chemischen Mediatoren der Entzündungsreaktion bei Asthma wie auch Enzyme frei. Darüberhinaus werden sekundäre Entzündungsmediatoren durch enzymatische Reaktionen aktivierter Mastzellen erzeugt und es wird eine Reihe an großen Molekülen durch die Degranulation von Mastzellen freigesetzt.

Es wurde daher vorgeschlagen, dass die chemische Freisetzung aus Mastzellen möglicherweise für die frühe bronchiolare Konstriktionsreaktion verantwortlich ist, die in empfindlichen Individuen nach einer Exposition gegenüber in der Luft befindlichen Allergenen auftritt. Die frühe asthmatische Reaktion ist 15 Minuten nach der Allergenexposition maximal, wobei eine Erholung über 1 bis 2 Stunden stattfindet. Bei etwa 30 % der Individuen erfolgt auf die frühe asthmatische Reaktion eine weitere Abnahme der Atemfunktion, die normalerweise innerhalb weniger Stunden beginnt und zwischen 6 und 12 Stunden nach der Exposition maximal ist. Diese späte asthmatische Reaktion wird durch eine deutliche Zunahme der Anzahl an Entzündungszellen gekennzeichnet, die den bronchiolaren glatten Muskel und die Epithelgewebe infiltrieren und in die Atemwege übergehen. Diese Zellen werden durch die Freisetzung von aus Mastzellen stammenden chemotaktischen Mitteln an den Ort dirigiert.

Der direkteste Weg, mit einer Asthmaattacke umzugehen, ist ein Bronchodilatationsarzneimittel, das die Atemwege zu einer Expansion veranlasst. Die wirksamsten Bronchodilatatoren sind &bgr;-adrenerge Agonisten, die die Wirkungen von Adrenalin nachahmen. Diese werden verbreitet verwendet und an die Lungen einfach durch Inhalationssyteme verabreicht. Jedoch haben Bronchokonstriktionsarzneimittel primär einen Nutzen bei der kurzfristigen symptomatischen Besserung und verhindern weder Asthmaattacken noch die Schädigung der Lungenfunktion über längere Zeit.

Antientzündliche Arzneimittel, wie Cromoglycat und die Corticosteroide werden ebenfalls verbreitet bei der Asthmatherapie verwendet. Cromoglycat hat eine antientzündliche Aktivität und es wurde festgestellt, dass es extrem sicher ist. Obwohl solche Cromolyne minimale Nebenwirkungen aufweisen und derzeit für die anfängliche präventive Therapie bei Kindern bevorzugt sind, ist gut bekannt, dass sie eine begrenzte Wirksamkeit aufweisen.

Die Verwendung von Corticosteroiden bei der Asthmatherapie war ein großer Fortschritt, jedoch sind Steroide sehr wirksame, antiinflammatorische Breitspektrummittel und ihre Stärke und Unspezifität bedeutet, dass sie durch schwere Nebenwirkungen stark limitiert sind. Die Lokalisierung der Steroidbehandlung in die Lungen mittels einer Inhalationstechnologie hat die Nebenwirkungen verringert, aber die verringerte systemische Exposition nach einer Inhalation führt immer noch zu einigen unerwünschten Effekten. Daher besteht eine Abneigung Steroide früh im Verlauf der Erkrankung zu verwenden.

Daher besteht immer noch ein Bedarf für eine alternative Asthmatherapie, die aus einem sicheren, wirksamen, antiinflammatorischen oder immunmodulatorischen Mittel besteht, das zur Behandlung von chronischem Asthma verwendet werden kann.

Tryptase ist die vorwiegende sekretorische Protease von humanen Mastzellen und ist vermutlich bei der Neuropeptidprozessierung und Gewebeentzündung beteiligt. Tryptase ist eine von einer großen Anzahl an Serinproteaseenzymen, die eine zentrale Rolle bei der Regulation einer großen Vielzahl an physiologischen Prozessen spielt, einschließlich Koagulation, Fibrinolyse, Fruchtbarkeit, Entwicklung, Malignität, neuromuskulärer Musterbildung und Entzündung. Obwohl eine große Anzahl ein Serinproteasen verbreitet untersucht wurde, ist die Tryptase nach relativ unerforscht.

Die reife humane Tryptase ist ein glycosyliertes, Heparin-assoziiertes Tetramer mit katalytisch aktiven Untereinheiten. Die Aminosäurestruktur scheint keine enge Entsprechung unter den anderen Serinproteasen zu haben, die charakterisiert wurden. Tryptase wird in den sekretorischen Mastzellgranula gelagert und nach einer Mastzellaktivierung kann die humane Tryptase leicht in einer Vielzahl an biologischen Flüssigkeiten gemessen werden. Beispielsweise tritt nach einer Anaphylaxe die Tryptase im Blutstrom auf, wo sie leicht für mehrere Stunden detektierbar ist. Die Tryptase tritt auch in Proben einer Nasen- und Lungenlavageflüssigkeit aus atopen Patienten auf, die mit einem spezifischen Antigen provoziert wurden. Die Tryptase ist bei einer Vielzahl an biologischen Prozessen beteiligt, bei denen die Aktivierung und Degranulierung von Mastzellen auftritt. Demnach kann die Mastzelltryptasehemmung bei der Prophylaxe und Behandlung einer Vielzahl an Mastzell-vermittelten Zuständen von großem Wert sein. Mastzellen können sowohl durch IgE-abhängige als auch IgE-unabhängige Mechanismen degranulieren, wobei sie die Tryptase sowohl in atopen als auch nicht-atopen inflammatorischen Zuständen beteiligen. Die Tryptase kann Proteasen aktivieren, wie Prourokinase und Pro-MMP3 (Promatrixmetalloprotease 3, Prostromelysin), wobei sie eine pathologische Rolle bei der Gewebeentzündung und dem Gewebeumbau nahe legt. Darüberhinaus gibt es die kürzliche Erkenntnis, das Tryptase bestimmte G-Protein gekuppelte Rezeptoren (beispielsweise PAR2) aktiviert und neurogene Entzündungspunkte in einer breiteren physiologischen Rolle induziert, beispielsweise durch die Modulation von Schmerzmechanismen. Unter Berücksichtigung der multiplen Wirkmechanismen der Tryptase wurde vorgeschlagen, dass Tryptaseinhibitoren für einen breiten Bereich an Erkrankungen nützlich sein können. Diese umfassen Zustände wie: Asthma (spezifisch unter Beeinflussung der inflammatorischen Komponente, der zugrunde liegenden Hyperreaktivität und der chronisch fibrotischen Schädigung aufgrund der Verdickung von glatten Muskelzellen), chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und pulmonale fibrotische Erkrankungen, Rhinitis, Psoriasis, Urticaria, Dermatitis, Arthritis, Morbus Crohn, Colitis, Angiogenese, Artherosklerose, multiple Sklerose, interstitielle Cystitis, Migränekopfschmerz, neurogene Entzündung und Schmerzmechanismen, Wundheilung, Cirrhose der Leber, Kimura Syndrom, Präeklampsie, Blutungsprobleme, die mit Menstruation und Menopause assoziiert sind, Krebs (insbesondere Melanom und Tumormetastase), Pankreatitis und bestimmte virale Infektionen (Yong, Exp. Toxic Pathol, 1997, 49, 409, Steinhoff et al., Nat. Med. 2000, 6, 151, Downing und Miyan, Immunol. Today, 2000, 21, 281, Tetlow und Wooley, Ann. Rheum. Dis., 1995, 54, 549, Jeziorska, Salamonsen und Wooley, Biol. Reprod., 1995, 53, 312, Brain, Nat. Med., 2000, 6, 134, Olness et al., Headache, 1999, 39, 101). Das zugrunde liegende Prinzip ist, dass ein Tryptaseinhibitor eine Brauchbarkeit aufweisen sollte, wenn Mastzellen durch irgendeinen Mechanismus degranuliert wurden, einschließlich anaphylaktischen Reaktionen aufgrund exogener Substanzen, beispielsweise eine durch Morphin induzierte Bronchokonstriktion (Bowman and Rand, Textbook of Pharmacology, 2. Ausgabe, 1980).

In WO 96 09 297 A, WO 95 32 945 A, WO 94 20 527 A und US 5 525 623 A wird eine Vielzahl an Peptid-basierten Verbindungen als potentielle Inhibitoren der Mastzellprotease Tryptase vorgeschlagen. In WO 95 03 333 A wird ein Tryptaseinhibotor durch ein Polypeptid bereitgestellt, das aus dem Egel Hirudo medicinalis erhalten werden kann. In WO 96 08 275 A wurde festgestellt, dass der sekretorische Leukozytenproteaseinhibitor (SLPI) und aktive Fragmente hiervon die proteolytische Aktivität der Tryptase hemmen. In WO 99 55 661 A werden bestimmte 4-Aminomethylbenzoesäureesterderivate als potentielle Tryptaseinhibitoren vorgeschlagen.

Die WO 99 11 658 A beschreibt auf Seite 2, Zeilen 20 bis 25, dass bestimmte meta-Benzamidinderivate besonders brauchbar als Inhibitoren der Serinproteasen sind, speziell Proteasen mit negativ geladenen P1 Spezifitätstaschen und vor allem der Serinproteasen Thrombin, Trypsin, Urokinase und Faktor Xa. Sie beschreibt ferner auf der Seite 5, Zeilen 19 bis 22, dass "In den Verbindungen der Formel (I) es beabsichtigt ist, dass die unsubstituierte oder substituierte Amidinogruppe durch eine substituierte oder unsubstituierte Aminomethylgruppe ersetzt werden kann, obwohl eine Amidinogruppe bevorzugt ist".

Es wurde festgestellt, dass bestimmte aromatische Verbindungen, die lipophile Seitenketten tragen, insbesondere als Inhibitoren der Serinprotease Tryptase wirksam sind. Bestimmte dieser Verbindungen haben ferner eine gute orale Bioverfügbarkeit.

Es ist angedacht, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur bei der Behandlung und Prophylaxe von Asthma brauchbar sind, sondern auch von anderen allergischen und inflammatorischen Zuständen, die durch die Tryptase vermittelt werden, wie allergische Rhinitis, Hautzustände, wie Ekzem, Psoriasis, atope Dermatitis und Urticaria, rheumatoide Arthritis, Konjunktivitis, entzündliche Darmerkrankung, neurogene Entzündung, Artherosklerose und Krebs.

Daher liefert die Erfindung von einem Aspekt aus betrachtet eine Tryptaseinhibitorverbindung der Formel (I)

worin

R5 für Amino, Hydroxy, Aminomethyl, Hydroxymethyl oder Wasserstoff steht,

R6a für Wasserstoff oder Methyl steht,

X-X für -CONR1a- steht,

R1a für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl oder Phenyl-C1-C6-alkyl steht,

L für CONR1d(CH2)m steht, worin m für 0 oder 1 steht und R1d für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl oder Phenyl-C1-C6-alkyl steht,

Cy für eine gesättigte oder ungesättigte, mono- oder polycyclische, homo- oder heterocyclische Gruppe steht, die vorzugsweise 5 bis 10 Ringatome enthält und optional durch eine oder mehrere Gruppen R3a- oder R3iXi- substituiert ist,

R3a jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, Hydroxyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Carboxy, C1-C6 Alkoxyalkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Amino-C1-C6-alkyl, CONH2, CH2CONH2, Aminoacetyl, C1-C6 Alkanoylamino, Hydroxy-C1-C6-alkanoylamino, Amino-C1-C6-alkanoylamino, C1-C6 Alkylamino-C1-C6-alkanoylamino, Di-C1-C6-alkylamino-C1-C6-alkanoylamino, C1-C6 Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl, Imidazolyl, Hydrazido, C1-C6 Alkylimidazolyl, C1-C6 Alkylsulfonamido, C1-C6 Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C1-C6 Halogenalkoxy oder C1-C6 Halogenalkyl, und

Xi für eine Bindung, O, NR1p, CH2, CO, CONR1p, NR1pCO, SO2, NR1pSO2 oder SO2NR1p steht,

R3i für Phenyl oder Pyridyl steht,

R1p wie für R1a definiert ist,

Lp ausgewählt ist aus
worin R3 steht für einen Aminosäurerest, N-C1-C6 Alkylaminocarbonyl, N,N-Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, N-C1-C6 Alkylaminoalkanoyl, N-C1-C6 Alkanoylamino-C1-C6-alkanoyl, C-Hydroxyamino-C1-C6-alkanoyl, Hydroxy-C2-C6-alkanoylamino-C1-C6-alkanoyl, Di-C1-C6-alkylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkanoyloxy, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Alkenyloxycarbonyl, C1-C6 Alkanoyl, Amino-C1-C6-alkyl, Amido (CONH2), Amino-C1-C6-alkanoyl, Aminocarbonyl-C1-C5-alkanoyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Carboxy, Hydroxy-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C5-alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkanoylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl oder Hydrazido,

R3y für R3 oder eine Gruppe der folgenden Formel steht Rk-G2-Xa- worin G2 fehlt oder für C1-C3 Alkandiyl steht, Xa fehlt oder für O, S, SO, SO2, NRL, CO, OCO, COO, CONRL, NRLCO, SO2NRL oder NRLSO2 steht, Rk für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, die optional mit R3 substituiert ist und RL für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht,

R3z für Oxo steht oder wie für R3y definiert ist, Xza für CH2 steht und Xz für 0, S oder NRz steht, worin Rz eine Bedeutung hat, die unabhängig aus einer Bedeutung für R3y ausgewählt ist,

oder ein physiologisch tolerierbares Salz hiervon, beispielsweise ein Halogenid-, Phosphat- oder Sulfatsalz oder ein Salz mit Ammonium oder einem organischen Amin, wie Ethylamin oder Meglumin.

Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I besonders wirksam als Inhibitoren der Tryptase sind und eine überraschende Selektivität für Tryptase gegenüber anderen Serinproteasen aufweisen.

Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegene Erfindung eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder ein physiologisch annehmbares Salz hiervon, worin:

Jedes R3a unabhängig steht für Wasserstoff, Hydroxyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Carboxy, C1-C6 Alkoxyalkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Amino-C1-C6-alkyl, CONH2, CH2CONH2, Aminoacetyl, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl, Imidazolyl, Hydrazido, C1-C6 Alkylimidazolyl, C1-C6 Alkylsulfonamido, C1-C6 Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C1-C6 Halogenalkoxy oder C1-C6 Halogenalkyl, und

Xi für eine Bindung, O, NH oder CH2 steht und R3i für Phenyl steht, das optional mit R3a substituiert ist,

Lp ausgewählt ist aus

R3 steht für einen Aminosäurerest, N-C1-C6 Alkylaminocarbonyl, N,N-Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, N-C1-C6 Alkylaminoalkanoyl, N-C1-C6 Alkanoylamino-C1-C6-alkanoyl, C-Hydroxyamino-C1-C6-alkanoyl, Hydroxy-C2-C6-alkanoylamino-C1-C6-alkanoyl, Di-C1-C6-alkylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkanoyloxy, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Alkenyloxycarbonyl, C1-C6 Alkanoyl, Amino-C1-C6-alkyl, Amido (CONH2), Amino-C1-C6-alkanoyl, Aminocarbonyl-C1-C5-alkanoyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Carboxy, Hydroxy-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C5-alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkanoylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl oder Hydrazido, und

R3y für R3 oder eine Gruppe der folgenden Formel steht Rk-G2-Xa- worin G2 für eine Bindung oder C1-C3 Alkandiyl steht, Xa für eine Bindung CO, OCO, COO oder NHCO steht und Rk für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, die optional mit R3 substituiert ist.

Es ist ersichtlich, dass wenn Xa und G2 jeweils für eine Bindung stehen, -G2-Xa- dann für eine Bindung steht. Daher werden die Ausdrücke abwesend und eine Bindung in dieser Beschreibung austauschbar verwendet.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen steht R5 für Amino oder Wasserstoff, bevorzugter Wasserstoff.

R6a steht vorzugsweise für Wasserstoff.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen hat das alpha-Atom (*) vorzugsweise die Konformation, die aus der Konstruktion von D-&agr;-Aminosäure-NH2-CH(Cy)-COOH resultieren würde, worin NH2 den Teil von X-X darstellt. Es ist ersichtlich, dass in dieser Beschreibung die Bezeichnung D die R Konfiguration bezeichnet.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten die Arylgruppen vorzugsweise 5 bis 10 Ringatome, die optional 1, 2 oder 3 Heteroatome umfassen, welche aus O, N und S ausgewählt sind, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen oder Alkylenreste enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise C1-C6 oder C1-C3, cyclische Gruppen haben vorzugsweise Ringgrößen von 3 bis 8 Atomen und fusionierte multicyclische Gruppen enthalten vorzugsweise 8 bis 16 Ringatome, falls nichts anderes angegeben ist.

R1a steht vorzugsweise für Wasserstoff.

Vorzugsweise steht der X-Rest, der am nächsten am alpha-Atom liegt, für eine NH-Gruppe. Der X-Rest, der in alpha zum aromatischen Ring steht, ist CO. Daher steht ein besonders bevorzugter Linker X-X für -CONH-.

Beispiele für bestimmte Werte für R1d sind:

Wasserstoff,

für C1-C6 Alkyl: Methyl oder Ethyl, und

für Phenyl-C1-C6-alkyl: Benzyl der Phenylethyl.

R1d steht vorzugsweise für Wasserstoff.

Beispiele für bestimmte Bedeutungen für L sind CONH, CON(CH3) und CONHCH2, bevorzugter CONH oder CON(CH3).

Wenn die Lp Gruppe eine carbocyclische Rk Gruppe umfasst, kann diese beispielsweise eine nicht-aromatische oder aromatische, mono- oder polycyclische Kohlenwasserstoffgruppe sein, die bis zu 25, bevorzugter bis zu 10 Kohlenstoffatome enthält. Die carbocyclische Gruppe kann daher beispielsweise eine Cycloalkyl-, Polycycloalkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe sein oder eine Cycloalkylgruppe, die mit einer Phenylgruppe fusioniert ist.

Beispiele für bestimmte Bedeutungen für eine Cycloalkylgruppe sind C3-C6 Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl. Eine Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine Gruppe R3, vorzugsweise eine Amino- oder Alkylgruppe.

Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Polycycloalkylgruppen sind C6-C10 Polycycloalkylgruppen, wie Bicycloalkyl, beispielsweise Decalinyl oder Norbornyl. Eine Polycycloalkylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch ein, zwei oder drei R3 Gruppen, beispielsweise Alkyl, wie Methyl. Ein Beispiel für eine Polycycloalkylgruppe, die durch Alkyl substituiert ist, ist Isopinocamphenyl.

Eine Phenylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine oder zwei R3 Gruppen.

Eine Naphthylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine R3 Gruppe.

Beispiele für eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, die mit einer Phenylgruppe fusioniert ist, sind Indanyl und Tetrahydronaphthyl. Diese Gruppe ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch Oxo oder ein oder zwei R3 Gruppen. Beispiele für Gruppen, die durch Oxo substituiert sind, sind 1-Oxoindan-5-yl, 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronapth-7-yl und 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronapth-6-yl.

Wenn Lp eine heterocyclische Rk Gruppe umfasst, kann diese beispielsweise eine nicht-aromatische oder aromatische, mono- oder polycyclische Gruppe sein, die ein oder zwei Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome im Ringsystem enthält und insgesamt bis zu 25, bevorzugter bis zu 10 Ringsystematome enthält.

Beispiele für eine heterocyclische Gruppe sind, wenn es eine nicht-aromatische, monocyclische Gruppe ist, Azacycloalkylgruppen, wie Pyrrolidinyl und Piperidinyl, Azacycloalkenylgruppen, wie Pyrrolidinyl, Diazacycloalkylgruppen, wie Piperazinyl, Oxacycloalkylgruppen, wie Tetrahydropyranyl, Oxaazacycloalkylgruppen, wie Morpholino und Thiacycloalkylgruppen, wie Tetrahydrothiopyranyl. Eine nicht-aromatische monocycylische Gruppe enthält vorzugsweise 5, 6 oder 7 Ringatome und ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine R3 Gruppe.

Beispiele für eine heterocyclische Gruppe sind, wenn dies eine nicht-aromatische polycyclische Gruppe ist, bicyclische Gruppen, wie Azacycloalkyl, das mit Phenyl fusioniert ist, beispielsweise Dihydroindolyl, Dihydroisoindolyl, Tetrahydrochinolinyl und Tetrahydroisochinolinyl, Azacycloalkyl, das mit Cycloalkyl fusioniert ist, wie Decahydroisochinolinyl und Thienyl, das mit Cycloalkyl fusioniert ist, wie Tetrahydrobenzo[b]thienyl oder 4H-Cyclopenta(b)thienyl. Beispiele für Thienyl, das mit Cycyloalkyl fusioniert ist, sind 4H-Cyclohepta(b)thienyl und Tetrahydro-4,7-methanbenzo(b)thiophenyl. Weitere Beispiele für bicyclische Gruppen sind Thienyl, das mit einer Heterocycloalkylgruppe fusioniert ist, wie 4,5-Dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyranyl, 4,5-Dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyranyl und 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[2,3-b]pyridyl.

Beispiele für eine heterocyclische Gruppe, wenn diese eine aromatische monocyclische Gruppe ist, sind Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine oder zwei R3 Gruppen.

Beispiele für eine heterocyclische Gruppe, wenn sie eine aromatische polycyclische Gruppe ist, sind bicyclische Gruppen, wie Benzofuryl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothienyl, Indolyl und Benzothiazolyl.

Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R3 sind: Für einen Amiosäurerest: N-Acetylalaninoyl, Serinoyl, Threoninoyl, Aspartoyl oder Glutamoyl, für N-C1-C6 Alkylaminocarbonyl: N-(1,3-Dimethyl)butylaminocarbonyl, für N,N-Di-C1-C6 Alkylaminocarbonyl: N-Methyl-N-ethylaminocarbonyl, für N-C1-C6 Alkylaminoalkanoyl: N-Methylacetyl, für N-C1-C6 Alkanoylamino-C1-C6-alkanoyl: 2-N-Acetylaminoacetyl, 2-N-Acetylaminopropanoyl oder 2-N-(2-Methylpropanoyl)aminoacetyl, für C-Hydroxyamino-C1-C6-alkanoyl: 2-Amino-3-hydroxypropanoyl oder 2-Amino-3-hydroxybutanoyl, für Hydroxy-C2-C6-alkanoylamino-C1-C6-alkanoyl: 2-Hydroxyacetylaminoacetyl, für Di-C1-C6 Alkylaminosulfonyl: Dimethylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, für C1-C6 Alkoxy: Methoxy, für C1-C6 Alkanoyloxy: Acetoxy, für C1-C6 Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl oder 2,2-Dimethylethyl, für C2-C6 Alkenyl: Allyl, für C2-C6 Alkinyl: Propinyl, für C3-C6 Alkenyloxycarbonyl: Allyloxycarbonyl, für C1-C6 Alkanoyl: Acetyl, Propionyl oder Isobutyryl, für Amino-C1-C6-alkyl: Aminomethyl, Amido (CONH2), für Amino-C1-C6-alkanoyl: Aminoacetyl (COCH2NH2), Aminopropionyl (COCH2CH2NH2) oder 2-Aminopropionyl (COCH(CH3)NH2), für Aminocarbonyl-C1-C5-alkanoyl: Aminocarbonylacetyl, für Hydroxy-C1-C6-alkyl: Hydroxymethyl oder 1-Hydroxyethyl, Carboxy, für Hydroxy-C1-C6-alkanoyl: 2-Hydroxyacetyl oder 2-Hydroxypropanoyl, für C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkanoyl: C1-C6 Alkoxyacetyl, wie Methoxyacetyl, für C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkyl: Methoxymethyl, für C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C5-alkyl: Methoxycarbonylmethyl, für C1-C6 Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, für C1-C6 Alkanoylamino: Formylamino oder Acetylamino, Amino, für Halogen: Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, für C1-C6 Alkylthio: Methylthio, für C1-C6 Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl, für C1-C6 Alkylsulphenyl (C1-C6 Alkyl-SO-): Methylsulphenyl und Hydrazido.

Weitere Beispiele von bestimmten Bedeutungen für R3 sind: Für N-C1-C6 Alkylaminocarbonyl: N-Methylaminocarbonyl oder N-Isobutylaminocarbonyl und für N,N-Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl: N,N-Dimethylaminocarbonyl oder N,N-Diethylaminocarbonyl.

Beispielsweise ist die lipophile Gruppe Lp ausgewählt aus

oder zusätzlich aus
worin R3, R3y und R3z wie vorher definiert sind.

Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Lp sind folgende, wenn es für eine Thiazolylgruppe steht: 4-Methyl-5-acetylthiazol-2-yl, 4,5-Dimethylthiazol-2-yl, 4-Methyl-5-ethoxycarbonylthiazol-2-yl, 3-Cyano-4-methyl-5-ethoxycarbonylthiazol-2-yl, 4-Methoxycarbonylmethyl-5-methylthiazol-2-yl und 5-Phenylthiazol-2-yl.

Eine weitere bestimmte Gruppe an Verbindungen der Formel I ist, worin L für CONR1d steht (wie CONH oder CONCH3) und Lp steht für

In dieser Gruppe an Verbindungen ist die heterocyclische Gruppe vorzugsweise durch ein oder zwei R3 Gruppen substituiert. Jede R3 Gruppe ist vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, C1-C6 Alkyl, wie Methyl und C1-C6 Alkoxy, wie Methoxy.

Demnach sind Beispiele für bestimmte Werte für Lp folgende: Benzothiazol-2-yl, 4-Chlorbenzothiazol-2-yl, 4-Methylbenzothiazol-2-yl, 6-Methylbenzothiazol-2-yl, 4-Methoxybenzothiazol-2-yl und 5,6-Dimethylbenzothiazol-2-yl. Weitere Beispiele sind 4-Methoxy-7-methylbenzothiazol-2-yl, 6-Nitrobenzothiazol-2-yl, 4,7-Dimethoxybenzothiazol-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol-2-yl, 5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl, 6-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl, 5-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl und 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl. Weitere Beispiele sind 4-Methoxy-7-methylbenzothiazol-2-yl, 6-Nitrobenzothiazol-2-yl, 4,7-Dimethoxybenzothiazol-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiazol-2-yl, 5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl, 6-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl, 5-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl und 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl. Weitere Beispiele sind 5-Hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl, 6-Hydroxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl und 7-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl.

Eine weitere bestimmte Gruppe an Verbindungen der Formel I ist die, worin L für CONR1d steht (wie CONH oder CONCH3) und Lp steht für

worin R3y für R3 oder eine Gruppe der folgenden Formel steht Rk-G2-Xa- worin G2 für eine Bindung oder C1-C3 Alkandiyl steht, Xa für eine Bindung, CO, OCO, COO oder NHCO steht und Rk für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, die optional durch R3 substituiert ist.

Beispiele für bestimmte Werte für Rk sind die oben angegebenen Beispiele für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe, die einen Teil von Lp bildet. Insbesondere erwähnt werden können Phenyl, Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Azacycloalkyl, wie Piperidin-1-yl, Oxazacycloalkyl, wie Morpholino und Pyridyl, wie Pyrid-3-yl. Ferner können besonders erwähnt werden Diazacycloalkyl, wie Piperazin-1-yl, Furyl, wie Fur-2-yl, Thienyl, wie Thien-2-yl, Thiazolyl, wie Thiazol-4-yl oder Thiazol-5-yl, Pyrrolidin-1-yl und Pyrid-2-yl. Ein weiteres Beispiel ist Pyrid-4-yl.

Beispiele für Bedeutungen für G2 sind eine Bindung, -CH2- und CH2CH2.

Beispiele für Strukturen der Gruppen, die eine 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothienylgruppe umfassen, wie sie oben beschrieben ist, sind

Weitere Beispiele für Strukturen der Gruppen umfassen eine 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothienylgruppe, wie sie oben beschrieben ist:

Andere Beispiele für Strukturen sind:

Wenn R3 als Substituent an der Position 1 einer Piperazinylgruppe vorkommt, steht es vorzugsweise für Wasserstoff, C1-C6 Alkanoyl, wie Formyl oder C1-C6 Alkoxycarbonyl, wie Ethoxycarbonyl.

Wenn R3 als Substituent an einer Piperidin-1-ylgruppe vorkommt, befindet es sich vorzugsweise an der Position 3 oder 4 und steht vorzugsweise für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, wie Methyl, Amido oder C1-C6 Alkoxycarbonyl, wie Ethoxycarbonyl.

Wenn R3 als Substituent an der Position 3 einer 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiophengruppe vorkommt, steht es vorzugsweise für eine Carboxygruppe, eine C1-C6 Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl oder eine C1-C6 Alkylaminocarbonylgruppe, wie N-1,3-Dimethylbutylaminocarbonyl. Andere Beispiele für Bedeutungen für eine C1-C6 Alkylaminocarbonylgruppe sind Methylaminocarbonyl und Isobutylaminocarbonyl.

Demnach sind Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Lp folgende: 3-Carboxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-Ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl und 3-N-(1,3-Dimethylbutylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl. Weitere Beispiele sind 3-N-Methylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl und 3-N-Isobutylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl.

Weitere Beispiele für R3, wenn es als Substituent an der Position 3 einer 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiophengruppe vorkommt, sind N,N-Dialkylaminocarbonyl, wie Dimethylaminocarbonyl oder Diethylaminocarbonyl, Amido, C1-C6 Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, Cyano und C1-C6 Alkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl. Ein weiteres Beispiel für eine C1-C6 Alkylsulfonylgruppe ist t-Butylsulfonyl.

Demnach sind weitere Beispiele für Lp 3-N,N-Dimethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-N,N-Diethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-Ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-Amido-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-Methylsulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-Cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl und 3-Ethoxycarbonyl-4H-cyclopenta(b)thienyl. Ein weiteres Beispiel ist 3-t-Butylsulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl.

Wenn R3 als Substituent an einer Phenyl- oder Pyridylgruppe vorkommt, ist es vorzugsweise ein Wasserstoffatom.

Demnach sind Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Lp folgende: 3-Benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-Benzylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-(3-Pyridyl)methylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzothien-2-yl, 3-Cyclopropylmethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-Morpholinocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl und 3-Piperidinocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl. Weitere Beispiele sind: 3-Piperazin-1-ylcarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-(4-Formyl)piperazin-1-ylcarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-(4-Ethoxycarbonyl)piperazin-1-ylcarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-(4-Methoxybenzyl)aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-(4-Ethoxycarbonyl)-piperidin-1-ylcarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-(3-Amido)-piperidin-1-ylcarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-(4-Amido)-piperidin-1-ylcarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-Methylpiperidin-1-ylcarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-(2-Thienyl)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-(2-Furylmethylamino-carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-(1-Pyrrolidinyl)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl und 3-(2-Pyridyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl.

Wenn R3 als Substituent an der Position 4,5,6 und/oder 7 einer 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothien-2-ylgruppe oder der Position 4,5 und/oder 6 einer 4H-Cyclopenta(b)thienylgruppe vorkommt, steht es vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6 Alkylgruppe, wie Methyl.

Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Lp sind demnach 3-Ethoxycarbonyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl, 3-Ethoxycarbonyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl und 3-Ethoxycarbonyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothien-2-yl.

Eine weitere bestimmte Gruppe an Verbindungen der Formel I ist die, worin L für CONR1d steht (wie CONH oder CONCH3) und Lp steht für:

worin R3y, R3z, Xz und Xza wie vorher definiert sind.

Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R3y sind C1-C6 Alkoxycarbonyl, wie Ethoxycarbonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl, wie N,N-Dimethylaminocarbonyl und Cyano.

R3z steht vorzugsweise für Wasserstoff.

Rz steht vorzugsweise in Xz für Wasserstoff, C1-C6 Alkanoyl, Amino-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkanoyl (wie C1-C6 Alkoxyacetyl) oder Benzyloxycarbonyl. Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Rz sind Wasserstoff, Acetyl, Aminoacetyl, Methoxyacetyl und Benzyloxycarbonyl.

Xza steht vorzugsweise für CH2.

Demnach sind Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Lp folgende: 3-Ethoxycarbonyltetrahydro-4H-cyclohepta(b)thien-2-yl, 3-Ethoxycarbonyl-4,5-dihydro-5H-thieno[2,3-c]pyranyl, 3-Ethoxycarbonyl-4,5-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyranyl, 3-Dimethylaminocarbonyl-6-benzyloxycarbonyltetrahydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl, 3-Dimethylaminocarbonyltetrahydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl, 3-Dimethylaminocarbonyl-6-acetyltetrahydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl, 3-Dimethylaminocarbonyl-6-aminoacetyltetrahydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl, 3-Dimethylaminocarbonyl-6-methoxyacetyl-tetrahydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl und 3-Ethoxycarbonyltetrahydro-4,7-methanobenzo(b)thiophen-2-yl.

Eine bevorzugte Untergruppe an Verbindungen der Formel (I) ist die, worin L für CONH steht und Lp steht für

worin R3y ausgewählt ist aus N,N-Di-C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Di-C1-C6 Alkylaminosulfonyl, C3-C6 Alkenyloxycarbonyl, C1-C6 Alkanoyl, Hydroxy-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl und Rk-G2-Xa, worin entweder Xa für CO, OCO, NRLCO (worin RL für C1-C6 Alkyl steht), SO2 oder NRLSO2 steht und Rk und G2 wie vorher definiert sind oder Xa und G2 beide fehlen und Rk für Pyrid-2-yl, Thiazol-2-yl Thiazol-4-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl, Pyrimidin-2-yl oder Pyrimidin-4-yl steht.

Verbindungen, die zu dieser Untergruppe gehören, zeigen eine gute Bioverfügbarkeit.

Die an das alpha Kohlenstoffatom gebundene cyclische Gruppe (Cy) steht vorzugsweise für eine Gruppe aus Cycloalkyl (wie Cyclohexyl), Piperidinyl (wie Piperidin-4-yl), Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Furyl, (wie Fur-2-yl), Thienyl (wie Thien-2-yl oder Thien-3-yl), Imidazolyl (wie Imidazol-4-yl), Oxazolyl (wie Oxazol-4-yl oder Oxazol-5-yl), Thiazolyl (wie Thiazol-4-yl oder Thiazol-5-yl), Pyridyl (wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl oder Pyrid-4-yl), Pyrimidinyl (wie Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl oder Pyrimidin-5-yl), Pyrazinyl (wie Pyrazin-2-yl oder Pyrazin-3-yl), Naphthyl (wie Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl), Indolyl (wie Indol-5-yl), Indanyl (wie Indan-5-yl), 3,4-Dihydrobenzofuryl (wie 3,4-Dihydrobenzofur-5-yl), Benzofuryl (wie Benzofur-2-yl) oder Benzo[b]thienyl (wie Benzo[b]thien-2-yl), die optional durch R3a oder R3iXi substituiert ist.

Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R3a sind:

Wasserstoff,

Hydroxyl,

für C1-C6 Alkoxy: Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy,

für C1-C6 Alkyl: Methyl, Ethyl oder Isopropyl,

für C1-C6 Alkanoyl: Acetyl, Propanoyl oder Isopropanoyl,

für C1-C6 Alkylaminoalkyl: Methylaminomethyl oder Dimethylaminomethyl,

für C1-C6 Hydroxyalkyl: Hydroxymethylcarboxy,

für C1-C6 Alkoxyalkyl: Methoxymethyl,

für C1-C6 Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl,

für C1-C6 Alkylaminocarbonyl: Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl,

für C1-C6 Aminoalkyl: Aminomethyl,

CONH2,

CH2CONH2,

Aminoacetyl,

für C1-C6 Alkanoylamino: Formylamino oder Acetylamino,

für Hydroxy-C1-C6-alkanoylamino: Hydroxyacetylamino,

für Amino-C1-C6-alkanoylamino: Aminoacetylamino,

für C1-C6 Alkylamino-C1-C6-alkanoylamino: C1-C6 Alkylacetylamino, wie Methylacetylamino,

für Di-C1-C6-alkylamino-C1-C6-alkanoylamino: Dimethylaminoacetylamino,

für C1-C6 Alkoxycarbonylamino: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino oder t-Butoxycarbonylamino,

Amino,

für Halogen: Fluor oder Chlor,

Cyano,

Nitro,

Thiol,

für C1-C6 Alkylthio: Methylthio,

für C1-C6 Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl,

für C1-C6 Alkylsulphenyl: Methylsulphenyl,

für Imidazolyl: Imidazol-4-yl,

Hydrazido,

für C1-C6 Alkylimidazolyl: 2-Methylimidazol-4-yl,

für C1-C6 Alkylsulfonamido: Methylsulfonylamido oder Ethylsulfonylamido,

für C1-C6 Alkylaminosulfonyl: Methylaminosulfonyl oder Ethylaminosulfonyl,

Aminosulfonyl,

für C1-C6 Halogenalkoxy: Trifluormethoxy und

für C1-C6 Halogenalkyl: Trifluormethyl.

Ein Beispiel für eine bestimmte Bedeutung für R3i ist Phenyl.

Beispiele für bestimmte Bedeutungen für R3iXi sind Phenyl, Phenoxy, Phenylamino und Benzyl. R1p steht vorzugsweise für Wasserstoff.

Cy ist vorzugsweise unsubstituiert oder substituiert durch eine oder zwei R3a Gruppen.

Vorzugsweise steht R3a für Wasserstoff, Hydroxyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Isopropoxy, Amino, Aminomethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Amido, Chlor, Formylamino, Acetylamino, Aminoacetyl oder Carboxy.

Beispiele für bestimmte Bedeutungen für Cy sind Cyclohexyl, Piperidin-4-yl, 1-Acetylpiperidin-4-yl, 1-Propanoylpiperidin-4-yl, 1-Isobutyrylpiperidin-4-yl, 1-Aminoacetylpiperidin-4-yl, Phenyl, 2-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3,6-Dimethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Aminomethylphenyl, 4-Aminomethylphenyl, 4-(H2NCO)Phenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 3-Hydyroxymethylphenyl, 2-Hydroxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-Phenylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 5-Methylfur-2-yl, Imidazol-4-yl, 2-Methylthiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-4-yl, 2-Formylaminothiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-5-yl, 2-Formylaminothiazol-5-yl, 2-Phenylthiazol-4-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, 3-Aminopyrid-4-yl, Napth-1-yl, Napth-2-yl, Benzofur-2-yl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, Indan-5-yl, 2-Methylthiophenyl, 3-Methylthiophenyl, 3-Methylsulfinylphenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 3-Methylsulfonylphenyl, 3-N,N-Dimethylaminophenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 2-Ethoxycarbonylphenyl, 2-Methylphenyl, 2-Fluorphenyl, 6-Aminopyrid-3-yl, 2-Ethylthiazol-4-yl, 2-Benzylthiazol-4-yl, 2-Methylsulfonamidothiazol-4-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 2-Hydroxyacetylaminothiazol-4-yl, 2-N,N-Dimethylaminoacetylaminothiazol-4-yl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Chlorpyrid-2-yl, 3-Methylpyrid-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl, Pyrimidin-2-yl und Pyrimidin-4-yl.

In einer Untergruppe an Verbindungen der Formel (I) steht die an das alpha Kohlenstoffatom gebundene cyclische Gruppe für Cycloalkyl (wie Cyclohexyl), Piperidinyl (wie Piperidin-4-yl), Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Furyl (wie Fur-2-yl), Thienyl (wie Thien-2-yl oder Thien-3-yl), Imidazolyl (wie Imidazol-4-yl), Thiazolyl (wie Thiazol-4-yl oder Thiazol-5-yl), Pyridyl (wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl oder Pyrid-4-yl), Naphthyl (wie Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl), Benzofuryl (wie Benzofur-2-yl), Benzo[b]thienyl (wie Benzo[b]thien-2-yl), optional substituiert durch R3a oder R3iXi, worin Xi für eine Bindung, O, NH oder CH2 steht and R3i für Phenyl steht, das optional substituiert ist durch R3a und R3a jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, Hydroxyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Carboxy, C1-C6 Alkoxyalkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Amino-C1-C6-alkyl, CONH2, CH2CONH2, Aminoacetyl, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl, Imidazolyl, Hydrazido, C1-C6 Alkylimidazolyl, C1-C6 Alkylsulfonamido, C1-C6 Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C1-C6 Halogenalkoxy oder C1-C6 Halogenalkyl.

Innerhalb dieser Gruppe sind Beispiele für Bedeutungen von R3a Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxymethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, CONH2, CH2CONH2, Aminoacetyl, Formylamino, Acetylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl, Imidazol-4-yl, Hydrazido, 2-Methylimidazol-4-yl, Methylsulfonylamido, Ethylsulfonylamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl und R3iXi steht für Phenyl, Phenoxy, Phenylamino oder Benzyl.

Innerhalb dieser Gruppe sind Beispiele für Bedeutungen für Cy Cyclohexyl, Piperidin-4-yl, 1-Acetylpiperidin-4-yl, 1-Propanoylpiperidin-4-yl, 1-isobutyrylpiperidin-4-yl, 1-Aminoacetylpiperidin-4-yl, Phenyl, 4-Aminophenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3,6-Dimethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Aminomethylphenyl, 4-Aminomethylphenyl, 4-(H2NCO)Phenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 2-Hydroxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-Phenylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 5-Methylfur-2-yl, Imidazol-4-yl, 2-Methylthiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-4-yl, 2-Formylaminothiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-5-yl, 2-Formylaminothiazol-5-yl, 2-Phenylthiazol-4-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, 3-Aminopyrid-4-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Benzofur-2-yl oder 3-Methylbenzothien-2-yl.

Eine Gruppe an Verbindungen von besonderem Interesse ist jene, worin Cy für eine Gruppe der folgenden Formel steht

worin eines von Xa und Xb für N steht und das andere für NH oder S steht und R3r und R3s jeweils wie für R3a definiert sind.

Verbindungen, die zu dieser Untergruppe gehören, zeigen eine gute Bioverfügbarkeit.

Vorzugsweise steht Xa für S oder NH und Xb steht für N.

Vorzugsweise steht R3s für Wasserstoff.

Vorzugsweise steht R3r für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Amino, C1-C6 Alkanoylamino, Hydroxyl-C1-C6-alkanoylamino, N,N-Di-C1-C6-alkylaminoalkanoylamino, Phenyl oder Benzyl.

Eine weitere Gruppe an Verbindungen, bei denen eine gute Bioverfügbarkeit gefunden wurde, sind Verbindungen der Formel (I), worin Cy für Pyrid-2-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl oder Oxazol-4-yl steht, optional substituiert durch R3a oder R3iXi.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch herkömmliche Synthesewege hergestellt werden, beispielsweise durch Amidbindung, um die aromatische Funktion an das alpha Kohlenstoffatom zu kuppeln und die lipophile Funktion an das alpha Atom zu kuppeln. Die Kombination aus cyclischer Gruppe und alpha Atom kann sich bequemerweise von einer alpha-Aminosäure (vorzugsweise der D-Konfiguration (das heißt R-Konfiguration)) ableiten, wobei der aromatische Ring beispielsweise von einem Säurederivat einer Verbindung abgeleitet wird, die auf R2 basiert, beispielsweise einer Aminomethylbenzoesäure (die leicht verfügbar ist). Die Amidbildung aus solchen Reagenzien (worin jede Amino- oder Hydroxylfunktion (speziell in einer Aminomethylgruppe) während einiger oder aller Syntheseschritte geschützt werden kann) führt zu einer Verbindung der Formel (V) R2-CONH-CH(Cy)-COOH(V) (worin R2 steht für

und Cy wie oben definiert ist).

Vor der Umsetzung der Aminogruppe zu einer Aminoalkylgruppe sollte diese durch eine geeignete Schutzgruppe PG geschützt werden, beispielsweise Boc, Z, Fmoc oder Bpoc. Die Verwendung von Schutzgruppen ist in McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum, 1973 und Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 1981 beschrieben.

Die lipophile Gruppe kann dann bequemerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) (oder einer anderen analogen Carbonsäure), optional nach einer Umwandlung in eine aktivierte Form, beispielsweise einem Säurechlorid oder einem aktiven Ester eingeführt werden, wobei die lipophile Gruppe eine Amingruppe trägt oder enthält, um eine Verbindung mit der Bindung von -CO- oder -CO-NR1d(CH2)m- vom alpha Atom an die lipophile Gruppe herzustellen. Die Schutzgruppe PG wird dann entfernt.

Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel V oder eine andere analoge Carbonsäure in einen Alkohol durch die Umsetzung mit Isobutylchlorformiat und einer Reduktion mit Natriumborhydrid umgewandelt werden.

Ein solcher Alkohol, beispielsweise der Formel (VI) R2-CONH-CH(Cy)CH2OH(VI) kann umgesetzt werden, um die lipophile Gruppe durch Umsetzungen einzuführen, wie:

Oxidation des Alkohols unter Bildung eines entsprechenden Aldehyds (beispielsweise durch Oxidation mit Mangandioxid oder DMSO/Oxalylchlorid oder DMSO/SO3 oder Dess-Martin Reagenz), das zur Einführung der lipophilen Gruppe durch Reaktionen umgesetzt werden kann, wie:

Umsetzung mit einem Organometallreagenz, beispielsweise einem Grignard-Reagenz, optional gefolgt von der Oxidation der entstehenden Hydroxylgruppe (beispielsweise mit MnO2, DMSO/Oxalylchlorid oder Dess-Martin Reagenz).

Auf diese Weise können Verbindungen mit der Bindung -CO- zwischen dem alpha Kohlenstoff und der lipophilen Gruppe hergestellt werden.

Eine alternative und bevorzugte Route zu diesen Verbindungen ist es, jede der obigen chemischen Reaktionen auszuführen, um die lipophile Gruppe in ein geschütztes Zwischenprodukt umzuwandeln, wie eine Verbindung der Formel (VII).

Die Schutzgruppe kann dann vor der Kupplung der 3-Aminomethylbenzoesäure (wahlweise geschützt) entfernt werden.

Der Schutz von Amino- und Carbonsäuregruppen ist in McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973 und Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, Herausgeber John Wiley & Sons, NY, 1991 beschrieben. Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind unter anderem C1-C6 Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, t-Butyl und t-Amyl, Aryl-C1-C4-alkylgruppen, wie Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, Benzhydryl und Trityl, Silylgruppen, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl und Allylgruppen, wie Allyl und 1-Trimethylsilylmethylprop-1-en-3-yl.

Beispiele für Aminschutzgruppen (PG) umfassen Acylgruppen, wie Gruppen der Formel RCO, worin R für C1-C6 Alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, Phenyl, C1-C6 Alkoxy, Phenyl-C1-C6-alkoxy oder ein C3-C10 Cycloalkoxy steht, worin eine Phenylgruppe wahlweise beispielsweise durch ein oder zwei Gruppen aus Halogen, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy substituiert sein kann. Bevorzugte Aminoschutzgruppen umfassen t-Butoxycarbonyl (Boc) und Benzyl.

&agr;-Aminosäuren der Formel (VII), die nicht im Handel erhältlich sind, können durch in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert werden, wie dies beispielsweise in "Synthesis of Optically Active &agr;-Amino Acids" von Robert M. Williams (Pergamon Press, 1989) und "Asymmetric Synthesis of Arylglycines", Chem. Rev. 1992, 889-917 beschrieben ist.

Verbindungen des Typs (VII) können (beispielsweise) durch ein oder mehrere der folgenden Verfahren hergestellt werden.

  • (i) Aus Aryl- oder Heteroarylaldehyden mittels der Streckersynthese oder Modifikationen hiervon über Bucherer-Bergs-Hydantoinsynthese oder durch die Ugi-Methode (Isonitrile Chemistry", Herausgeber I. Ugi, Academic: New York, 1971, 145-199), wobei die Schutzgruppen entfernt und ersetzt werden,
  • (ii) aus Styrolen über die Sharpless Methode (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1207-1217),
  • (iii) aus Arylborsäuren über die Petasis-Methode (Tetrahedron, 1997, 53, 16463-16470) unter Entfernung und Ersatz der Schutzgruppen,
  • (iv) aus Aryl- und Heteroarylessigsäuren über die Evan-Azidbildung (Synthesis, 1997, 536-540) oder durch Oximbildung gefolgt von der Reduktion und Anbringung von Schutzgruppen,
  • (v) aus existierenden Arylglycinen durch die Manipulation von funktionellen Gruppen, beispielsweise Alkylierung von Hydroxygruppen, Palladium-unterstützte Carbonylierung von Triflaten, die von Hydroxygruppen abgeleitet sind und weitere Manipulation der Carbonsäureester unter Bildung der Carbonsäuren durch Hydrolyse, Bildung von Carboxamiden durch Aktivierung der Carbonsäure und Kupplung mit Aminen und Bildung von Aminen über die Curtius-Reaktion an der Carbonsäure, oder
  • (vi) aus aliphatischen, carbocyclischen und nicht-aromatischen heterocyclischen Aldehyden und Ketonen mittels einer Horner-Emmons Reaktion mit N-Benzyloxycarbonyl-&agr;-phosphonoglycintrimethylester (Synthesis, 1992, 487-490).

Beispiele von Syntheseschemata sind im folgenden gezeigt:

Synthese von geschütztem 4-Aminomethylphenylglycin

Synthese von geschütztem 4-Piperidylglycin

Synthese von geschütztem 2-Aminothiaz-4-ylglycin

Synthese von Benzothiazol Lp Gruppen

Synthese von alternativen Benzothiazol Lp Gruppen Benzothiazolsynthese aus Anilinen

Cyclische aliphatische fusionierte Aminothiazole

Synthese von fusionierten Thiophen Lp Gruppen (beispielsweise Tetrahydrobenzo[b]thiophen)

Synthese von Alkyl/Arylthiazolylglycinen

Ugi Synthese für Lp Gruppen mit jeder Cy Gruppe Tetrahedron Letters, 1999, 55, 7411

Synthese von 2-Aminothiazol-4-ylglycin (verwendet zur Herstellung von 2-substituierten Aminoverbindungen)

Synthese von Verbindungen der Formel (I), worin Lp für ein Tetrahydrobenzothiophen steht

Synthese von Verbindungen der Formel (I), worin Lp für Tetrahydrobenzothiazol steht

Daher liefert die Erfindung von einem anderen Aspekt aus betrachtet ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wobei das Verfahren die Kupplung einer lipophilen Gruppe an eine Verbindung der Formel (VIII) R2-(X)2-CH(Cy)-Z1 (VIII) oder ein geschütztes Derivat hiervon umfasst (worin R2, X und Cy wie oben definiert sind und Z1 für eine reaktive funktionelle Gruppe steht).

Die reaktive funktionelle Gruppe Z1 kann beispielsweise für eine Carboxylgruppe, ein Säurehalogenid, wie ein Chlorid oder Bromid, ein Ester, wie eine C1-C6 Alkoxycarbonylgruppe oder ein aktivierter Ester, wie ein gemischtes Anhydrid stehen oder in situ mittels eines Kupplungsreagenzes gebildet werden, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC). Vorzugsweise wird die lipophile Gruppe mittels Bedingungen gekuppelt, worin die Verbindung der Formel VIII für ein Säurebromid steht, das in situ durch die Wirkung von Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBroP) gebildet wird. Diese Umsetzung wird bequemerweise unter konzentrierten Bedingungen in Dichlormethan mittels Dimethylaminopyridin (DMAP) als Katalysator ausgeführt.

Anstelle der Einführung der Gruppe L-Lp als letzten Verfahrensschritt können die Verbindungen der Formel I alternativ dazu durch ein Verfahren hergestellt werden, worin die Gruppe R2 im letzten Verfahrensschritt eingeführt wird, das das bevorzugte Verfahren ist.

Daher liefert die Erfindung von einem anderen Aspekt aus betrachtet ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) Z2-CH(Cy)-L-Lp(IX) (worin Cy, L und Lp wie oben definiert sind und Z2 für HX (beispielsweise H2N) oder eine reaktive funktionelle Gruppe steht) oder eines geschützten Derivats hiervon mit einer Verbindung der Formel (X) umfasst R2-Z3 (X) (worin R2 wie oben definiert ist und Z3 für eine geeignete reaktive Gruppe steht) oder ein geschütztes Derivat hiervon, erforderlichenfalls gefolgt durch die Entfernung aller Schutzgruppen. Daher kann für eine Verbindung der Formel I, worin X-X für CONH steht, eine Verbindung der Formel (IX), worin Z2 für H2N steht, mit Verbindungen der Formel (X) umgesetzt werden, worin Z3 für COOH steht oder einem reaktiven Derivat hiervon, wie einem Acylhalogenid oder einem Anhydrid, wie dies beispielsweise in den Beispielen hierin beschrieben ist.

Bestimmte Verbindungen der Formel (IX), worin Z2 für H2N steht und ihre Salze dürften neu sein und werden als weiterer Asypekt der Erfindung bereitgestellt.

In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das die Schutzgruppenabspaltung an einer Verbindung der Formel (I') umfasst R2'-X-X-CH(Cy')-L-Lp(I') worin R2' für R2 (wie dies hierin definiert ist) oder geschütztes R2 (wie 3-N-Boc-Aminomethylphenyl) steht, Cy' für Cy (wie dies hierin definiert ist) oder geschütztes Cy steht und Lp' für Lp (wie dies hierin definiert ist) oder geschütztes Lp steht, mit der Maßgabe, dass zumindest eine Schutzgruppe vorkommt.

Die Verbindungen der Formel (I'), worin L für CONH steht und X-X für CONR1a' steht, worin R1a' für eine optional substituierte Benzylgruppe steht, wie 2,4-Dimethoxybenzyl, können mittels der Ugi-Methodik ausgehend von einem Aldehyd der Formel CyCHO, einem optional substituierten Benzylamin der Formel R1a'NH2, einem Isonitril der Formel CN-Lp und einer N-geschützten 3-Aminomethylbenzoesäure, wie 3-Boc-Aminomethylbenzoesäure hergestellt werden. Die Schutzgruppen können mittels Trifluoressigsäure entfernt werden. Es wurde festgestellt, dass es anstelle mit einem Isonitril der Formel CN-Lp zu beginnen, es sich als vorteilhaft herausgestellt hat, mit einem Isonitril der Formel (XI) zu starten CN-C(CH3)2CH2OCOOR(XI) worin R für eine C1-C6 Alkylgruppe steht, wie Methyl, um eine Verbindung der Formel (XII) zu ergeben R2'-CONR1a'-CH(Cy')-CONH-C(CH3)2CH2OCOOR(XII)

Die Verbindung der Formel (XII) kann dann mit einer starken Base, wie Kalium-t-butoxid, behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (XIII) zu ergeben R2'-CONR1a'-CH(Cy')-COOR(XIII)

Die Verbindung der Formel (XIII) kann dann beispielsweise durch die Behandlung mit Lithiumhydroxid in Ethanol unter Bildung einer Verbindung der Formel (XIV) hydrolysiert werden R2'-CONR1a'-CH(Cy')-COOH(XIV)

Die Verbindung der Formel (XIV) kann dann mit einem Amin der Formel H2N-Lp unter Amidbindungsbedingungen unter Bildung einer Verbindung der Formel (I') umgesetzt werden.

Bestimmte hierin beschriebene Zwischenprodukte dürften neu sein. Die vorliegende Erfindung liefert auch die neuen Zwischenprodukte.

Erforderlichenfalls können die physiologisch tolerierbaren Salze mittels in der Technik bekannter Verfahren gebildet werden.

Wenn die lipophile Gruppe Lp mehr als eine Gruppe umfasst, kann sie im allgemeinen durch Kupplung dieser Gruppen zusammen an einer geeigneten Stufe bei der Herstellung der Verbindung der Formel I mittels herkömmlicher Verfahren oder wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch jeden bequemen Weg verabreicht werden, beispielsweise in den Gastrointestinaltrakt (beispielsweise rektal oder oral), in die Nase, die Lungen, die Muskulatur oder die Gefäße oder transdermal. Die Verbindungen können in jeder bequemen Verabreichungsform verabreicht werden, beispielsweise Tabletten, Pulvern, Kapseln, Lösungen, Dispersionen, Suspensionen, Sirupen, Sprays, Zäpfchen, Gelen, Emulsionen, Pflastern usw. Solche Zusammensetzungen können Komponenten enthalten, die in pharmazeutischen Präparationen herkömmlich sind, beispielsweise Verdünnungsmittel, Träger, pH Modifikationsmittel, Süßstoffe, Füllstoffe und weitere Wirkstoffe. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen steril, wenn sie in einer Lösungs- oder Suspensionsform vorliegen, die zur Injektion oder Infusion geeignet ist. Solche Zusammensetzungen bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.

Es folgen Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Formulierung 1

Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt: Menge

(mg/Kapsel)
Wirkstoff 250 Stärke, getrocknet 200 Magnesiumstearat 10 Gesamt 460 mg

Die obigen Inhaltstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in 460 mg Mengen gefüllt.

Formulierung 2

Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: Wirkstoff 60 mg Stärke 45 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 4 mg Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg Talkum 1 mg Gesamt 150 mg

Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und dann durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.

Von diesem Aspekt der Erfindung aus betrachtet liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen erfindungsgemäßen Serinproteaseinhibitor (Tryptaseinhibitor) mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch wahlweise zumindest ein weiteres antiinflammatorisches Mittel enthalten.

Von einem weiteren Aspekt der Erfindung aus betrachtet liefert die Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Tryptaseinhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers (beispielsweise eines Säuger-, Vogel- oder Reptilkörpers) zur Bekämpfung (das heißt Behandlung oder Prävention) eines Zustands, der auf diesen Inhibitor anspricht, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Inhibitorverbindung hängt von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, dem Verabreichungsweg und der Größe und Spezies des Patienten ab. Jedoch werden im allgemeinen Mengen von 0,01 bis 100 &mgr;mol/kg Körpergewicht verabreicht.

Die Erfindung wird nun weiter unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.

Experimente

Die hierin verwendeten Abkürzungen in den Reaktionsschemata und Beispielen werden gemäß der IUPAC-IUB Nomenklatur verwendet. Zusätzliche Abkürzungen sind:

BOC
= t-Butyloxycarbonyl
HPLC
= Hochleistungsflüssigchromatographie
LC
= Flüssigchromatographie
MS
= Massenspektrometrie
Rt
= Retentionszeit
NMR
= Kernmagnetresonanz
DMF
= Dimethylformamid
Quant
= Quantitativ
DMAP
= Dimethylaminopyridin
TFA
= Trifluoressigsäure
Ges.
= Gesättigt
Aqu.
= wässrig
DCM
= Dichlormethan
PyBroP
= Brom-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat
Phg
= Phenylglycin
Chex
= Cyclohexyl
THF
= Tetrahydrofuran
DiBal
= Diisobutylaluminiumhydrid
KHMDS
= Kalium-bis(trimethylsilyl)amid
DBU
= 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Trisyl
= Triisopropylbenzolsulfonyl
Z
= Benzyloxycarbonyl und
EDC
= 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid

Die Ausgangsmaterialien werden von Aldrich (Gillingham, UK), Lancaster (Morecambe, UK), Avocado (Heysham, UK), Maybridge (Tintagel, UK), Nova Biochem (Nottingham, UK) oder Bachem bezogen.

Reinigung

Es wird eine Blitzsäulenchromatographie mittels Merck Silicagel Si60 (40-63 &mgr;m, 230-400 Mesh) ausgeführt. Eine Reinigung der Endprodukte wird durch Kristallisation, Blitzsäulenchromatographie oder Gradientenumkehrphasen HPLC auf einer Waters Deltapräp 4000 bei einer Flussrate von 50 ml/Minute mittels einer Deltapak C18 Radialkompressionssäule (40 mm × 210 mm, 10-15 mm Partikelgröße) ausgeführt. Der Eluent A besteht aus wässriger Trifluoressigsäure (0,1 %) und der Eluent B besteht aus 90 % Acetonitril in wässriger Trifluoressigsäure (0,1 %) mit einer Gradientenelution (Gradient, 0 Minuten 5 % B für 1 Minute, dann 5 % B bis 20 % B über 4 Minuten, dann 20 % B bis 60 % B über 32 Minuten). Die Fraktionen werden durch analytische HPLC und LC/MS analysiert, ehe sie mit > 95 % Reinheit zur Lyophilisierung vereinigt werden.

Analyse

Die Protonenkernmagnetresonanzspektren (1H NMR) werden auf einem Bruker DPX300 (300 MHz) aufgezeichnet. Die analytischen HPLC's werden auf einem Shimadzu LC6 Gradientensystem, das mit einem automatischen Probengeber ausgestattet ist, ausgeführt. Der Eluent A besteht aus wässriger Trifluoressigsäure (0,1 %) und der Eluent B besteht aus 90 % Acetonitril und 10 % Wasser, der Trifluoressigsäure (0,1 %) enthält. Die Gradientenelution beginnt bei 5 % B und steigt auf 100 % B über sieben Minuten. Die Gradientenelution 2 beginnt bei 5 % B und steigt auf 100 % B über zehn Minuten. Die Gradientenelution 3 beginnt bei 5 % B für eine Minute, steigt auf 20 % B nach der vierten Minute, 40 % B nach der 14. Minute und dann auf 100 % B nach der 15. Minute. Die verwendeten Säulen sind Luna 2 C18 (3 &mgr;, 30 mm × 4,6 mm), Luna 2 C18 (5 &mgr;, 150 mm × 2 mm) und Symmetry Rp8 (3,5 &mgr;, 50 × 2,1 mm).

Die LC/MS werden auf einem PESCIEX Einzelquadrupole API-150EX Gerät, das mit einer Luna 2 C18 Säule (3 &mgr;, 30 mm × 4,6 mm) ausgestattet ist, unter Elution mit 20 % bis 100 % Acetonitril in Wasser über 5 Minuten (Gradient 4) ausgeführt.

Verfahren 1 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid-bis(trifluoracetat)salz 2,6-Diaminobenzothiazol

2-Amino-6-nitrobenzothiazol (500 mg, 2,56 mmol) wird in Methanol (20 ml) gelöst und 10 % Palladium auf Kohle (50 mg) wird als Aufschlämmung in Methanol (1 ml) zugegeben. Die Atmosphäre wird mit Wasserstoff ersetzt und die Suspension wird über Nacht gerührt. Der Katalysator wird durch Unterdruckfiltration entfernt und das Lösemittel wird unter Bildung von 2,6-Diaminobenzothiazol (420 mg, 99 %) als blassgelber Feststoff entfernt.

N-Boc-D-Phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid

N-Boc-D-Phenylglycin (250 mg, 1,0 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (190 mg, 1,0 mmol) und 7-aza-1-Hydroxybenzotriazol (140 mg, 1,0 mmol) werden in Dimethylformamid (3 ml) für zehn Minuten gerührt. 2,6-Diaminobenzothiazol (160 mg, 1,0 mmol) wird dann zugegeben und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (15 ml) wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser (5 ml), gesättigter Zitronensäurelösung (5 ml), gesättigtem NaHCO3 (5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von N-Boc-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid entfernt.

1H NMR (CDCl3): 8,93 (1H, br s, C(O)NHAr), 7,72 (1H, s, Benzothiazol C(7)H), 7,35 (2H, br s, Ph), 7,23-7,05 (3H, m, Ph), 6,93 (1H, d, J = 10 Hz, Benzothiazol C(4)H oder C(5)H), 6,72 (1H, d, J = 10 Hz, Benzothiazol C(4)H oder C(5)H), 6,05 (1H, d, J = 7 Hz, CHPh), 5,92 (2H, br s, NH2), 5,45 (1H, br s, BOCNH), 1,27 (9H, s, t-Bu).

D-Phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid

Eine Lösung aus N-Boc-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid in Dichlormethan (5 ml) wird mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt und für 30 Minuten gerührt. Das Dichlormethan und überschüssige Trifluoressigsäure werden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Diethylether unter Bildung von D-Phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid und dem Trifluoracetatsalz (350 mg, 89 %) behandelt.

3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amidtrifluoracetatsalz

N-Boc-3-aminomethylbenzoesäure (250 mg, 1,0 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (190 mg, 1,0 mmol) und 7-aza-1-Hydroxybenzotriazol (140 mg, 1,0 mmol) werden in Dimethylformamid (10 ml) für fünf Minuten gerührt. D-Phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amidtrifluoracetatsalz (350 mg, 0,85 mmol) wird dann zugegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Die Lösung wird in Ethylacetat (20 ml) gegossen und mit 5 % HCl (5 ml), gesättigtem NaHCO3 (5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wird durch Blitzsäulenchromatographie auf Silicagel (60 % Ethylacetat/40 % Hexan bis 100 % Ethylacetat) unter Bildung von 3-(N-Boc-aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid gereinigt. Dieses wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (5 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, ehe Dichlormethan und überschüssige Trifluoressigsäure unter verringertem Druck entfernt werden. Der Rückstand wird mit Diethylether unter Bildung von 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-2-aminobenzothiazol-6-amid als Trifluoracetatsalze (150 mg, 32 %) behandelt.

1H NMR (d4, MeOH): 8,21 ppm (1H, s, Benzothiazol C(7)H), 7,97 (1H, s, Aminomethylbenzoyl C(2)H), 7,94 (1H, d, J = 5 Hz, 3-(Aminomethyl)benzoyl C(6)H), 7,80-7,48 (5H, m, Ar), 7,47-7,32 (4H, m, Ar), 5,81 (1H, s, CHPh), 4,22 (2H, s, CH2NH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 2,80 Minuten

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,40 Minuten, 432 (MH)+.

Die Beispiele 1-8 werden auf die selbe Weise wie die Verbindung von Verfahren 1 mittels des angegebenen Amins an Stelle von 2,6-Diaminobenzothiazol synthetisiert.

Beispiel 1 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-5-acetyl-4-methylthiazol-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 5-Acetyl-4-methylthiazol-2-amin.

1H NMR (d3 Acetonitril): 8,92 (1H, d, J = 6 Hz, NHCH), 7,95 (2H, br s, NH2), 7,78-7,65 (2H, m, Ar), 7,40-7,14 (7H, m, Ar), 5,61 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 3,87 (2H, br d, J = 5 Hz, CH2NH2), 2,32 (3H, s, CH3), die zusätzliche Methylgruppe ist gemäß Lösemittelpeak zwischen 2,20 und 2,30 ppm verborgen.

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,55 Minuten.

LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,78 Minuten, 423 (MH)+.

Beispiel 2 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-5-phenylthiazol-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 5-Phenylthiazol-2-amin.

1H NMR (d3, Acetonitril): 12,81 (1H, s, H-gebundenes NHAr), 9,07 (1H, d, J = 6 Hz, NHCO), 8,12 (2H, br s, CH2NH2), 8,07-7,84 (3H, m, Ar), 7,62-7,28 (12H, m, Ar), 5,88 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,10 (2H, m, CH2NH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,36 Minuten.

LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,23 Minuten, 443 (MH)+.

Beispiel 3 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-4,5-dimethyl-thiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 4,5-Dimethylthiazol-2-amin.

1H NMR (d4, Methanol): 9,01 (0,5H aufgrund von Partialaustausch, d, J = 6 Hz, NHCH), 7,99-7,93 (2H, m, Ar), 7,61-7,43 (7H, m, Ar), 5,85 (1H, s überlagert auf d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,18 (2H, s, CH2NH2), 2,29 und 2,18 (2 × 3H, 2 × s, 2 × CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,67 Minuten.

LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,96 Minuten, 395 (MH)+.

Beispiel 4 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-4-methyl-5-ethoxycarbonylthiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 4-Methyl-5-ethoxycarbonylthiazol-2-amin.

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,20 (1H, d, J = 6 Hz, NHCH), 8,02 (1H, s, Ar), 7,76 (1H, d, J = 7 Hz, Ar), 7,52-7,30 (7H, m, Ar), 5,78 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,16 (2H, q, J = 6 Hz, CH2CH3), 4,11 (2H, s, CH2NH2), 2,45 (3H, s, ArCH3), 1,21 (3H, t, J = 6 Hz, CH2CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,67 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,13 Minuten, 453 (MH)+.

Beispiel 5 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-4-(methoxycarbonylmethyl)-5-methylthiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 4-Methoxycarbonylmethyl-5-methylthiazol-2-amin.

1H NMR (d3 Acetonitril): 8,02-7,97 (2H, m, Ar und NHCH), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,59-7,33 (7H, m, Ar), 7,21 (2H, br s, NH2), 5,81 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,18 (2H, s, CH2NH2), 3,58 (3H, s, CO2CH3), 3,55 (2H, s, CH2CO), 2,31 (3H, s, ArCH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,54 Minuten.

LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,05 Minuten, 453 (MH)+.

Beispiel 6 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-5,6-dihydro-3-methoxycarbonyl-4H-cyclopenta(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 5,6-Dihydro-3-methoxycarbonyl-4H-cyclopenta(b)thiophen-2-amid

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,30 (1H, d, J = 6 Hz, NHCH), 8,04 (1H, Ar), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz, Ar), 7,62-7,30 (7H, m, Ar), 5,80 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,16 (2H, s, CH2NH2), 3,72 (3H, s, CH3), 2,87 und 2,84 (2 × 2H, 2 × t, 2 × J = 6 Hz, CH2CH2CH2), 2,30 (2H, Pentett, J = 6 Hz, CH2CH2CH2).

HPLC (Symmetrie, Gradient 2): Rt = 6,56 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,26 Minuten, 464 (MH)+.

Beispiel 7 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 3-Ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amin.

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,25 (0,6H aufgrund von Partialaustausch, d, J = 6 Hz, NHCH), 8,06 (1H, s, Ar), 7,86 (1H, d, J = 7 Hz, Ar), 7,52-7,23 (7H, m, Ar), 5,79 (1H, s, überlagert mit d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,18-4,04 (4H, m, CH2NH2 und CH2CH3), 2,65 und 2,50 (2 × 2H, 2 × br s, CH2CH2CH2CH2), 1,82-1,70 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,15 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,42 Minuten, 492 (MH)+.

Beispiel 8 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-3-benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 3-Benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amin.

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,02-7,95 (2H, m, 1 × Ar und NHCH), 7,92 (1H, d, J = 7 Hz, Ar), 7,72-7,32 (12H, m, Ar), 5,81 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 5,22 (2H, s, CH2Ar), 4,18 (2H, s, CH2NH2), 2,70 und 2,59 (2 × 2H, 2 × t, 2 × J = 5 Hz CH2CH2CH2CH2), 1,82-1,68 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,40 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,75 Minuten, 554 (MH)+.

Beispiel 9 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(4-morpholincarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz 3-(Boc-Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(hydroxycarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amid

Eine Lösung aus 3-(Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid (eine geschützte Form von Beispiel 8 und ein Zwischenprodukt ihrer Synthese) (1,00 g, 1,6 mmol) in Methanol (20 ml) wird über 10 % Palladium auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre für zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Methanol wird unter verringertem Druck unter Bildung der Säure (0,86 g, quantitativ) eingedampft, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.

1H NMR (d6 DMSO): 11,91 (1H, br s, CO2H), 9,46 (1H, d, J = 6 Hz, NHCH), 7,90 (1H, d, J = 6 Hz, NHBoc), 7,86 (1H, s, Ar), 7,55-7,32 (7H, m, Ar), 5,92 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,20 (2H, d, J = 6 Hz, CH2NH2), 2,71 und 2,59 (2 × 2H, 2 × br s, CH2CH2CH2CH2), 1,72-1,60 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,34 (9H, s, C(CH3)3.

3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(4-morpholincarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Eine Lösung der Carbonsäure (55 mg, 0,10 mmol) in DMF (2 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und Diisopropylethylamin (52 &mgr;l, 39 mg, 0,30 mmol), Morpholin (87 &mgr;l, 87 mg, 1,00 mmol) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N',N',N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (114 mg, 0,30 mmol) werden zugegeben. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur rühren, bis die HPLC den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials (5 Tage) anzeigt. Dann wird Ethylacetat (20 ml) zugegeben und die Lösung wird mit 1 N HCl (20 ml), Natriumbicarbonat (gesättigt, wässrig, 20 ml) und Wasser (20 ml) extrahiert. über MgSO4 getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie gereinigt. Eine Lösung des Amids in Dichlormethan (2 ml) wird mit Trifluoressigsäure (2 ml) für eine Stunde behandelt. Das überschüssige TFA und Dichlormethan werden eingedampft und der Rückstand wird durch Behandlung mit Diethylether unter Bildung von 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(4-morpholincarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amid als Trifluoracetatsalz behandelt.

1H NMR (d3, Acetonitril): 9,02 ppm (1H, s, NHAr), 7,85-7,70 (3H, m, NHCH und 2 × Ar), 7,50-7,25 (7H, m, Ar), 5,64 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,03 (2H, br s, CH2NH2), 3,40-2,89 (8H, m, 2 × CH2O und CH2CH2CH2CH2), 2,52-2,45 und 2,30-2,15 (2 × 2H, 2 × m, 2 × Morpholin CH2N), 1,75-1,60 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,68 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,91 Minuten, 533 (MH)+.

Die Beispiele 10-14 werden aus 3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin)-4,5,6,7-tetrahydro-3-(hydroxycarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amid auf dieselbe Weise wie in Beispiel 9, mittels des angegebenen Amins, hergestellt.

Beispiel 10 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-3-benzylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus Benzylamin.

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,02-7,91 (3H, m, 2 × Ar und NHCH), 7,60-7,25 (12H, m, Ar), 6,73 (1H, t, J = 5 Hz, NHBn), 5,79 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,41 (2H, d, J = 5 Hz, CH2Ar), 4,16 (2H, s, CH2NH2), 2,71 und 2,62 (2 × 2H, 2 × br s, CH2CH2CH2CH2), 1,85-1,76 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,47 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,40 Minuten, 553 (MH)+.

Beispiel 11 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(3-pyridylmethylaminocarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amidbistrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 3-Pyridylmethylamin.

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,37 (1H, s, Ar), 8,34 (1H, d, J = 5 Hz, NHCH), 8,25 (1H, d, J = 6 Hz, Ar), 7,78-7,14 (11H, m, Ar), 6,81 (1H, t, J = 5 Hz, NHBn), 5,58 (1H, d, J = 5 Hz, &agr;-CH), 4,42 (2 × 1H, 2 × dd, 2 × J = 8 Hz, 5 Hz, NHCH2Ar), 4,04 (2H, s, CH2NH2), 2,58 und 2,46 (2 × 2H, 2 × brs, CH2CH2CH2CH2), 1,62-1,53 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,32 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,59 Minuten, 554 (MH)+.

Beispiel 12 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(1-piperidincarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus Piperidin.

1H NMR (d3, Acetonitril), 9,20 (1H, s, NHAr), 8,15-7,26 (9H, m, Ar), 5,82 (1H, br s, &agr;-CH), 4,06 (2H, br s, CH2NH2), 3,20-1,15 (18H, m, Piperidyl und Cyclohexylprotonen)

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,94 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,02 Minuten, 531 (MH)+.

Beispiel 13 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-3-(cyclopropylmethylaminocarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus Cyclopropylmethylamin.

1H NMR (d3, Acetonitril): 7,76-7,58 (3H, m, 2 × Ar und NHCH), 7,40-7,12 (7H, m, Ar), 6,18 (1H, t, J = 5 Hz, NHBn), 5,50 (1H, d, J = 5 Hz, &agr;-CH), 4,00 (2H, br s, CH2NH2), 2,92 (2H, t, J = 5 Hz, CH2cPr), 2,48 und 2,40 (2 × 2H, 2 × br s, CH2CH2CH2CH2), 1,65-1,55 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 0,81-0,65, 0,28-0,17 und 0,05 bis –0,05 (1H, 2H und 2H, 3 × m, cPr Protonen.

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,19 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,18 Minuten, 517 (MH)+.

Beispiel 14 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(1,3-dimethylbutylaminocarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus razemischem 1,3-Dimethylbutylamin.

1H NMR (d3, Acetonitril): 7,88-7,75 (3H, m, 2 × Ar und NHCH), 7,48-7,25 (7H, m, Ar), 5,97 (1H, d, J = 5 Hz, &agr;-CH), 5,68 und 5,65 (2 × 0,5H, 2 × d, 2 × J = 4 Hz, NHHex), 4,12-4,02 (2H, m, CH2NH2), 4,01-3,90 (1H, m, CH3CHNH), 2,59 und 2,47 (4H, m, CH2CH2CH2CH2CH2), 1,73-1,62 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,53-0,70 (12H, m, verbleibende Hexylprotonen).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,63 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,53 Minuten, 547 (MH)+.

Beispiel 15 3-(Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(hydroxycarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Eine Lösung aus 3-(Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(hydroxycarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amid (50 mg, 0,9 mmol), die Verbindung aus der die Beispiele 13-17 hergestellt wurden, in Dichlormethan (2 ml) wird mit Trifluoressigsäure (2 ml) für eine Stunde bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösemittel werden verdampft und der Rückstand wird mit Diethylether unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weisser Feststoff behandelt.

1H NMR (d3 Acetonitril): 8,25-8,17 (2H, m, Ar), 8,01 (1H, d, J = 6 Hz, NHCH), 7,75-7,52 (7H, m, Ar), 6,00 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,35 (2H, br s, CH2NH2), 2,85 und 2,71 (2 × 2H, 2 × br s, CH2CH2CH2CH2), 1,92-1,80 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,31 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,07 Minuten, 464 (MH)+.

Beispiel 16 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycinbenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz &agr;-N-Boc-D/L-Phenylglycinbenzothiazol-2-amid

Eine Lösung aus N-Boc-D-Phenylglycin (750 mg, 3,0 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wird bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Isobutylchlorformiat (0,52 ml, 4,0 mmol) und Diisopropylethylamin (0,81 ml, 4,7 mmol) werden zugegeben und die Lösung wird für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 2-Aminobenzothiazol (500 mg, 3,3 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird zu der gemischten Anhydridlösung gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (50 ml) wird zugegeben und die organische Phase wird mit Wasser (25 ml), 5 % HCl Lösung (25 ml), gesättigtem wässrigem NaHCO3 (25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen, ehe sie getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mittels Ethylacetat/Hexan 1/1 als Eluent unter Bildung des gekuppelten Produkts als gelbes Öl (785 mg, 68 %) gereinigt.

1H NMR (CDCl3): 7,71 ppm (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,42 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,36 (8H, m, Ar und NH), 6,29 (1H, br s, CH), 5,60 (1H, br s, NH), 1,30 (9H, s, C4H9).

3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycinbenzothiazol-2-amid

Eine Lösung des &agr;-Boc-D/L-Phenylglycinbenzothiazol-2-amids (785 mg, 2,24 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird mit Trifluoressigsäure (2 ml) behandelt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert und das übrige TFA Salz wird in Dimethylformamid (15 ml) aufgenommen. Diese Lösung wird mit Triethylamin (0,92 ml, 6,6 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (478 mg, 2,5 mmol), 3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoesäure (562 mg, 2,24 mmol) und DMAP (50 mg) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird zwischen Ethylacetat (25 ml) und Wasser (25 ml) aufgeteilt und die organische Phase wird mit 5 % HCl Lösung (25 ml), gesättigtem wässrigem NaHCO3 (25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen, ehe sie getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Öls konzentriert wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mittels Ethylacetat/Hexan 1/1 als Eluent unter Bildung eines farblosen Feststoffs (185 mg, 16 %) gereinigt.

1H NMR (CDCl3): 7,87-7,73 ppm (2H, m, Ar und NH), 7,66-7,45 (3H, m, Ar und NH), 7,40-7,30 (3H, m, Ar), 7,26-7,00 (6H, m, Ar), 6,11 (1H, d, J = 6,9 Hz, CHPh), 4,98 (1H, br s, NH), 4,02 (2H, d, J = 6,5 Hz, CH2NH2).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycinbenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Eine Lösung aus 3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycinbenzothiazol-2-amid (156 mg, 0,3 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und Trifluoressigsäure (2 ml) wird zugegeben. Das Rühren wird für eine weitere Stunde fortgesetzt und die Lösemittel werden unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Öls entfernt, das mit Diethylether unter Bildung des Trifluoracetatsalzes als farbloser Feststoff (120 mg, 96 %) behandelt wird.

1H NMR (d4, Methanol): 7,82-7,67 (3H, m, Ar), 7,56 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,53-7,21 (8H, m, Ar), 7,19-7,09 (1H, m, CHPh), 3,89 (2H, s, CH2NH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,95 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,88 Minuten, 417 (MH)+.

Die Beispiele 17-23 werden auf analoge Weise zu Beispiel 16 hergestellt, mit der Ausnahme, dass das angegebene Amin an Stelle von 2-Aminobenzothiazol verwendet wird.

Beispiel 17 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-5,6-dimethylbenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-5,6-dimethylbenzothiazol.

1H NMR (d4, Methanol): 7,80-7,63 ppm (2H, m, Ar), 7,47-7,07 (9H, m, Ar), 5,71 (1H, s, CHPh), 3,92 (2H, s, CH2NH2), 2,12 (6H, s, 2 × CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,39 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,10 Minuten, 445 (MH)+.

Beispiel 18 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-methoxybenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-6-methoxybenzothiazol.

1H NMR (CDCl3): 8,18 ppm (3H, br s, Ar und NH), 7,90 (1H, s, Ar), 7,79 (1H, s, Ar), 7,71 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,63-7,28 (8H, m, Ar und NH), 7,24 (1H, s, Ar), 7,10 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 5,72 (1H, d, J = 6,5 Hz, CHPh), 4,09 (2H, s, CH2NH2), 3,88 (3H, s, OCH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,26 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,94 Minuten, 447 (MH)+.

Beispiel 19 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-methylbenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-6-methylbenzothiazol.

1H NMR (d4, Methanol): 8,02-7,90 ppm (2H, m, Ar), 7,70-7,54 (6H, m, Ar), 7,48-7,37 (3H, m, Ar), 7,25 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 5,92 (1H, s, CHPh), 4,19 (2H, s, CH2NH2), 2,46 (3H, s, CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,21 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,26 Minuten, 431 (MH)+.

Beispiel 20 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4-methoxybenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-4-methoxybenzothiazol.

1H NMR (d4, Methanol): 7,88 ppm (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,79 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,64-7,14 (9H, m, Ar), 6,94 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 5,89 (1H, s, CHPh), 4,03 (2H, s, CH2NH2), 3,93 (3H, s, OCH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,95 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,88 Minuten, 447 (MH)+.

Beispiel 21 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4-methylbenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-4-methylbenzothiazol.

1H NMR (d4, Methanol): 7,95 ppm (1H, s, Ar), 7,89 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,69-7,33 (8H, m, Ar), 7,27-7,12 (2H, m, Ar), 5,91 (1H, s, CHPh), 4,03 (2H, s, CH2NH2), 2,60 (3H, s, CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,31 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,18 Minuten, 431 (MH)+.

Beispiel 22 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4-chlorbenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-4-chlorbenzothiazol.

1H NMR (d4, Methanol): 8,00-7,85 ppm (2H, m, Ar), 7,82-7,74 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,67-7,35 (8H, m, Ar), 7,25 (1H, t, J = 7,2 Hz, Ar), 5,89 (1H, s, CHPh), 4,10 (2H, s, CH2NH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,29 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,05 Minuten, 451 (MH)+.

Beispiel 23 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amid

Die Herstellung erfolgt aus 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiaz-2-amin, dessen Synthese unten beschrieben ist.

4,5,6,7-Tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-amin

Ein gerührtes Gemisch aus 2-Chlorcyclohexanon (200 mg, 1,5 mmol) und Thioharnstoff (114 mg, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wird am Rückfluss für 6 Stunden erhitzt. Die Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert und das Amin wird durch Blitzsäulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan 1/1 als Eluent unter Bildung eines farblosen Öls (169 mg, 74 %) gereinigt.

1H NMR (CDCl3): 5,06 (2H, br s, NH2), 2,40-2,23 (4H, m, 2 × CH2), 1,64-1,51 (4H, m, 2 × CH2).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amid

  • 1H NMR (d4, Methanol): 8,01-7,92 (2H, m, Ar), 7,68 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,61-7,51 (3H, m, Ar), 7,47-7,34 (3H, m, Ar), 5,90 (1H, s, CH), 4,20 (2H, s, CH2NH2), 2,69 (2H, br s, CH2), 2,60 (2H, br s, CH2), 1,98 (4H, br s, 2 × CH2)
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,55 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,88 Minuten, 421 (M + H)+.

Die Beispiele 24-37 werden mittels desselben Verfahrens wie für Beispiel 9 beschrieben unter Verwendung von 3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoyl-D-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(hydroxycarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amid und des angegebenen Amins, hergestellt.

Beispiel 24 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-furfurylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus Furfurylamin.

1H NMR (d3, Acetonitril): 7,88-7,74 und 7,50-7,23 (4H und 11H, 2 × m, 10 × Ar und 5 × NH), 6,22 und 6,14 (2 × 1H, 2 × s, Furyl CH's), 5,65 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,32 (2H, d, J = 5 Hz, CH2 Furyl), 4,04 (2H, br s, CH2NH2), 2,58-2,44 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,70-1,58 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,20 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,18 Minuten, 543 (MH)+.

Beispiel 25 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(paramethoxybenzylaminocarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus para-Methoxybenzylamin.

1H NMR (d3 Acetonitril): 8,01-7,35 (9H, m, Ar), 7,27 und 6,80 (2 × 2H, 2 × d, 2 × J = 7 Hz parasubstituiertes Ar), 5,78 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,48-4,35 (2H, m, CH2pMB), 4,24 (2H, br s, CH2NH2), 3,78 (3H, s, OCH3), 2,72-2,60 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,85-1,73 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,36 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,33 Minuten, 543 (MH)+.

Beispiel 26 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-diethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus Diethylamin.

1H NMR (d3 Acetonitril): Die meisten Peaks werden durch den Rotamereffekt verbreitert. 9,02 (1H, br s, NH), 7,91-6,86 (13H, m, 9 × Ar, 3 × NH), 5,68 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,02 (2H, br s, ArCH2NH2), 3,07-2,82 (4H, m, N(CH2)2), 2,56-2,47 und 2,28-2,16 (2 × 2H, 2 × m, CH2CH2CH2CH2), 1,72-1,52 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 0,99-0,88 und 0,82-0,69 (2 × 3H, 2 × m, 2 × CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,02 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,03 Minuten, 519 (MH)+.

Beispiel 27 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(methylaminocarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus Methylamin.

1H NMR (d3 Acetonitril): 7,95-7,82 und 7,51-7,28 (3H und 6H, 2 × m, Ar), 6,85-6,30 (5H, m, 5 × NH), 5,71 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,15 und 4,10 (2H, ABq, J = 5 Hz, ArCH2NH2), 2,71 (3H, d, J = 4 Hz, CH3), 2,65-2,56 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,78-1,69 (4H, m, CH2CH2CH2CH2)

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,99 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,88 Minuten, 477 (MH)+.

Beispiel 28 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-iso-butylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus Isobutylamin.

1H NMR (d3 Acetonitril): 7,91-7,80 und 7,52-7,20 (3H und 6H, 2 × m, Ar), 6,84-6,25 (5H, m, 5 × NH), 5,72 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,16 und 4,11 (2H, ABq, J = 5 Hz, ArCH2NH2), 3,01 (2H, t, J = 7 Hz, CH2 i-Pr), 2,65-2,51 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,78-1,67 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 0,88-0,76 (6H, m, 2 × CH3), CHMe2 fehlt, verdeckt durch Lösemittelpeaks bei etwa 2 ppm.

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,65 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,23 Minuten, 519 (MH)+.

Beispiel 29 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-(3-aminocarbonylpiperidin-1-carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 3-(Aminocarbonyl)piperidin.

1H NMR (d3, Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere und Diastereomere kompliziert) 8,15-5,72 (verschiedenes Ar, NH und &agr;-CH), 4,20-4,06 (2H, m, ArCH2NH2), 3,50-1,20 (unterschiedliche Aliphaten)

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,58, 3,67 Minuten (Verhältnis 1:1).

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,70 Minuten, 574 (MH+).

Beispiel 30 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-(4-ethoxycarbonylpiperidin-1-carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 4-Ethoxycarbonylpiperidin.

1H NMR (d3, Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 9,55-9,35 und 8,10-7,25 (1H, und 13H, verschiedenes Ar, NH), 5,82-5,72 (1H, m, &agr;-CH), 4,15-4,00 (2H, m, ArCH2NH2), 3,80-1,20 (unterschiedliche Aliphaten).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,982 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,10 Minuten, 603 (MH)+.

Beispiel 31 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-(4-formyl)piperazincarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 4-Formylpiperazin.

1H NMR (d3 Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 9,40-9,28 und 8,15-7,22 (1H, und 13H, verschiedene), 5,85-5,78 (1H, m, &agr;-CH), 4,18-3,97 (2H, m ArCH2NH2), 3,40-1,62 (unterschiedliche Aliphaten).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,30 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,94 Minuten, 560 (MH)+.

Beispiel 32 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-(4-methylpiperidin)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 4-Methylpiperidin.

1H NMR (d3, Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 9,22-9,02 und 7,86-6,70 (verschiedene), 5,75-5,58 (1H, m, &agr;-CH), 4,30-0,65 (unterschiedliche Aliphaten).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,14 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,37 Minuten, 545 (MH)+.

Beispiel 33 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-(4-aminocarbonylpiperidin)carbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 4-Aminocarbonylpiperidin.

1H NMR (d3 Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 9,51-6,35 (verschiedene), 5,78-5,62 (1H, m, &agr;-CH), 4,15-1,18 (unterschiedliche Aliphaten).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,48 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,72 Minuten, 574 (MH)+.

Beispiel 34 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-(piperazincarbonyl)benzo(b)thiophen-2-amidbistrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus Piperazin.

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,07 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,40 Minuten, 532 (MH)+.

Beispiel 35 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-(4-ethoxycarbonyl)piperazincarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 4-Ethoxycarbonylpiperazin.

1H NMR (d3 Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 9,22-9,08 und 7,85 6,72 (verschiedene), 5,78-5,68 (1H, m, &agr;-CH), 4,09-3,85 (4H, m, CH2CH3 und ArCH2NH2), 3,51-2,10 (unterschiedliche Aliphaten), 1,70-1,51 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,13-1,00 (3H, m, CH2CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,77 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,26 Minuten, 604 (MH)+.

Beispiel 36 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4,5,6,7-tetrahydro-3-[(pyrid-4-ylethyl)aminocarbonyl]benzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus Pyrid-4-ylethylamin.

1H NMR (d6, DMSO): 9,32-9,23 (1H, d, J = 7 Hz, NH), 8,69 und 7,72 (2 × 2H, 2 × d, 2 × J = 9 Hz, Pyridyl), 8,25 (3H, br s, NH3), 8,01-7,30 (11H, m, 3 × NH, 8 × Ar), 5,91 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,05 (2H, br d, J = 4 Hz, ArCH2NH2), 3,01 (2H, t, J = 6 Hz, NHCH2CH2), 2,60 (2H, t, J = 6 Hz, NHCH2CH2), CH2CH2CH2CH2 Peaks durch Lösemittelpeak bei 2,50 ppm verborgen, 1,72-1,58 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,32 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,67 Minuten, 568 (MH)+.

Beispiel 37 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-(1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 1-Ethyl-1H-pyrazol-5-ylamin.

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,01-7,84 und 7,63-7,39 (3H, und 10H, 2 × m, Ar, 3 × NH), 7,00 (3H, br s, NH3 +), 6,34 (1H, s, Pyrazolyl C4-H), 5,81 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 4,20-4,09 (4H, m, CH2CH3 und ArCH2NH2), 2,85-2,77 und 2,64-2,56 (2 × 2H, 2 × m, CH2CH2CH2CH2), 1,85-1,73 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,22 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,16 Minuten, 557 (MH)+.

Zur Synthese der Beispiele 38-56 werden die folgenden allgemeinen Verfahren zur Synthese der geeigneten 2-Aminothiophene verwendet.

Allgemeines Verfahren A (Zweischrittverfahren)

Es werden Cyclohexanon (oder ein substituiertes Cyclohexanon, Pyridon, Cycloheptanon, etc) (10 mmol), Malononitril (oder ein geeignet substituiertes Acetonitril wie Ethylcyanoacetat, Methansulfonylacetonitril, etc) (10 mmol), Essigsäure (8 mmol) und Ammoniumacetat (2 mmol) in Benzol (25 ml) gelöst. Das Reaktionsgefäß wird mit einer Dean Stark Falle ausgestattet und am Rückfluss erhitzt, bis die Wasserentwicklung aufhört (typischerweise 2-14 Stunden). Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat auf 100 ml verdünnt und zweimal mit Natriumbicarbonatlösung (gesättigt, wässrig, 50 ml) extrahiert. Die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches werden dann unter verringertem Druck unter Bildung eines rohen Olefingemisches der Olefine entfernt. Das rohe Produkt wird dann in Ethanol (20 ml) gelöst und Schwefel (10 mmol) und Morpholin (10 mmol) werden zugegeben. Das Gemisch wird dann am Rückfluss erhitzt, bis die TLC den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials (typischerweise 30 min-22 Stunden) anzeigt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat auf 100 ml verdünnt und mit Chlorwasserstoffsäure (1 N, 2 × 30 ml) extrahiert. Die organische Portion wird dann unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Wenn das Produkt zu über 80 % gemäß HPLC rein ist, wird keine Reinigung verwendet, aber in einigen Fällen wird das Produkt durch Blitzchromatographie (SiO2, typisches Lösemittelgemisch EtOAc:Hexan 1:1) gereinigt.

Allgemeines Verfahren B (Eintopfverfahren)

Ein Gemisch des Ketons (10 mmol), des Acetonitrilderivats (10 mmol) und des Schwefels (10 mmol) wird in Ethanol gelöst. Das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt und Morpholin (15 mmol) wird tropfenweise über 2 Stunden zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch gekühlt, auf 100 ml mit Ethylacetat verdünnt und mit Chlorwasserstoffsäure (1 N, 2 × 25 ml) extrahiert. Die Lösung wird dann unter verringertem Druck konzentriert und das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie (SiO2, typisches Lösemittelgemisch EtOAc:Hexan 1:1) verdünnt.

Beispiel 38 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A). Zu einer Lösung aus 2-Amino-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (230 mg, 1,29 mmol) in DCM (4 ml) wird N-Boc-D-Phg (340 mg, 1,35 mmol) gefolgt von PyBrOP (631 mg, 1,35 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und Diisopropylethylamin (550 mg, 4,26 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird dann durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure (0,5 N, wässrig, 25 ml) gestoppt und mit DCM (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann eingedampft und das rohe Produkt wird durch Blitzsäulenchromatographie (SiO2, Aceton:Hexan 1:5) unter Bildung des gekuppelten Produkts (146 mg) als blassgelber Feststoff gereinigt. Der Feststoff wird in DCM (5 ml) gelöst und TFA (2 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingedampft und in DMF (5 ml) aufgenommen. 3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoesäure (100 mg, 0,40 mmol) wird dann zugegeben, gefolgt von EDC (200 mg, 1,04 mmol), DMAP (5 mg, kat.) und Diisopropylethylamin (180 mg, 1,39 mmol). Das Reaktionsgemisch kann für 16 Stunden rühren, wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und dann mit Chlorwasserstoffsäure (1 N, wässrig, 25 ml), Natriumbicarbonat (gesättigt, wässrig, 25 ml) und Wasser (25 ml) extrahiert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und durch Blitzsäulenchromatographie (SiO2, Aceton:Hexan 1:4) unter Bildung des gekuppelten Produkts (125 mg) als weisser Feststoff gereinigt. Das Produkt wird dann in DCM (5 ml) gelöst und TFA (2 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingedampft, in Wasser (50 ml) gelöst und unter Bildung von 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid als dessen Trifluoracetatsalz (120 mg, 0,21 mmol, 17 %) als weisser Feststoff lyophilisiert.

1H NMR (d3, Acetonitril): 9,80 (1H, s, H-gebundenes NH), 7,90-7,71 und 7,58-7,27 (4H und 6H), 2 × m, NH und 9 × Ar), 6,81 (3H, br s, NH3 +), 5,86 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,09 und 4,05 (2H, ABq, J = 6 Hz, ArCH2NH2), 2,52-2,34 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,75-1,61 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,31 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,21 Minuten, 445 (MH+).

Die Beispiele 39-56 werden mittels desselben Verfahrens wie Beispiel 38 aber unter Verwendung des angegebenen Amins hergestellt, das wiederum mittels des allgemeinen Verfahrens A oder B synthetisiert wird.

Beispiel 39 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-(2-thenoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-(2-thenoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): 10,21 (1H, s, H-gebundenes NH), 8,11-7,23 (15H, 4 × NH und 11 × Ar), 6,85 (1H, t, J = 3 Hz, Thiophen C(4)H), 5,65 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,02 (2H, s, ArCH2NH2), 2,57-2,18 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,78-1,42 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,62 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,37 Minuten, 530 (MH+).

Beispiel 40 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-pyrrolidinoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-pyrrolidinoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 9,31 (1H, s, H-gebundenes NH), 8,06-6,85 (13H, m, 4 × NH und 9 × Ar). 5,81 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 4,15 (2H, br d, J = 7 Hz, ArCH2NH2), 3,46-1,60 (m, verschiedene Aliphaten).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,96 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,50 Minuten, 517 (MH+).

Beispiel 41 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-dimethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-dimethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 9,51 (1H, br s, H-gebundenes NH), 8,01-7,20 (13H, m, 4 × NH und 9 × Ar), 5,65 (1H, br s, &agr;-CH), 4,15-3,80 82H, m, ArCH2NH2), 2,90-1,55 (verschieden aliphatisch).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,92 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,02 Minuten, 491 (MH+).

Beispiel 42 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-oxa-benzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 3-Ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-oxabenzo(b)thiophen-2-amin (hergestellt mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): 7,95-7,75 und 7,46-7,24 (3H, und 8H, 2 × m, Ar und NH's), 6,71 (3H, br s, NH3 +), 5,73 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,42 (2H, s, Ring CH2O), 4,10-3,97 (4H, m, CH2CH3 und ArCH2NH2), 3,66 und 2,65 (2 × 2H, 2 × t, 2 × J = 7 Hz, CH2CH2), 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,272 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,18 Minuten, 494 (MH+).

Beispiel 43 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-ethoxycarbonylcyclohepta(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-ethoxycarbonylcyclohepta(b)thiophen (hergestellt mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,20 und 8,01-7,39 (1H und 10H, d, J = 8 Hz, und m, Ar und 2 × NH), 6,98 (3H, br s, NH3 +), 5,91 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 4,22-4,09 84H, m, CH2CH3 und ArCH2tNH2), 3,02-2,93, 2,70-2,60, 1,82-1,71 und 1,65-1,50 (2H, 2H, 2H und 4H, aliphatische H's im Ring), 1,30-1,15 (3H, m, CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,24 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,63 Minuten, 506 (MH+).

Beispiel 44 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Synthese erfolgt als Diastereomerengemisch aus 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen (hergestellt mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,02-7,85 und 7,62-7,38 (3H, und 8H, 2 × m, Ar und 2 × NH), 6,83 (3H, br s, NH3 +), 5,89 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 4,29-4,13 (4H, m, CH2CH3 und ArCH2NH2), 2,99-1,20 (7H, m, aliphatische H's im Ring), 1,30-1,18 (3H, m, CH3), 1,08-0,99 (3H, m, CHCH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,35 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,78 Minuten, 506 (MH+).

Beispiel 45 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-thiabenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Synthese erfolgt mittels 3-Ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-thiabenzo(b)thiophen-2-amin (hergestellt mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,01-7,85 und 7,65-7,38 (3H und 8H, 2 × m, Ar und NH's), 6,81 (3H, br s, NH3 +), 5,84 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,30-4,15 (4H, m, CH2CH3 und ArCH2NH2), 3,68 (2H, s, ringförmiges CH2S), 3,05-2,81 (4H, m, CH2CH2), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz, CH3)

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,64 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,40 Minuten, 510 (MH+).

Beispiel 46 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Synthese erfolgt als ein Gemisch der Diastereomere aus 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (hergestellt mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,19-7,85 und 7,65-7,36 (3H und 8H, 2 × m, Ar und 2 × NH), 6,88 (3H, br s, NH3 +), 5,90 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 4,28-4,14 (4H, m, CH2CH3 und ArCH2NH2), 3,00-1,22 (7H, m, aliphatische H's im Ring), 1,30-1,19 (3H, m, CH3), 1,06 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,20 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,61 Minuten, 506 (MH+).

Beispiel 47 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Synthese erfolgt als ein Gemisch der Diastereomere aus 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (hergestellt mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,06-7,88 und 7,65-7,40 (3H und 8H, 2 × m, Ar und 2 × NH), 6,87 (3H, br s, NH3 +), 5,94-5,86 (1H, m, &agr;-CH), 4,36-4,15 (4H, m, CH2CH3 und ArCH2NH2), 3,36-3,24 (1H, m, CHCH3), 2,71-2,48 (2H, m, CH2CS), 1,91-1,62 (4H, m, CH2CH2), 1,31-1,22 (3H, m, CH3), 1,18 und 1,14 (3H, 2 × d, 2 × J = 7 Hz, CHCH3 für jedes Diastereomer).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,14 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,59 Minuten, 506 (MH+).

Beispiel 48 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-cyclopenta(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-ethoxycarbonylcyclopenta(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,00-7,78 und 7,52-7,30 (3H und 8H, 2 × NH und 9 × Ar), 6,86 (3H, br s, NH3 +), 5,82 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 4,20-4,08 (4H, m, CH2CH3 und ArCH2NH2), 2,80-2,65 (4H, m, CH2CH2CH2), 2,25 (2H, Pentett, J = 7 Hz, CH2CH2CH2), 1,18 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,71 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,47 Minuten, 478 (MH+).

Beispiel 49 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,6,6-trimethylcyclopenta[b]thiophen-2-amidtrilfluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt als ein Gemisch der Diastereomere aus 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-4,6,6-trimethylcyclopenta(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,10-7,10 (14H, 5 × NH und 9 × Ar), 5,70-5,58 (1H, m, &agr;-CH), 4,10-3,99 (4H, m, CH2CH3 und ArCH2NH2), 3,15-2,95 (1H, m, CHCH3), 2,40-2,10 (2H, m, CH2CH2CH2), 1,18-1,01 (3H, m, CH2CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,60 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,79 Minuten, 520 (MH+).

Beispiel 50 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-methanobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt als Gemisch der Diastereomere aus 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-methanobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d3, Acetonitril): 8,30-7,26 (14H, 5 × NH und 9 × Ar), 5,82-5,72 (1H, m, &agr;-CH), 4,25-4,06 (4H, m, CH2CH3 und ArCH2NH2), 3,68-3,60 und 3,41-3,32 (2 × 1H, 2 × m, 2 × CHCH2), 1,90-1,18 (6H, m, CH2's im Ring), 1,25-1,14 (3H, m, CH2CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,12 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,60 Minuten, 504 (MH+).

Beispiel 51 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d6, DMSO): 9,40 (1H, dd, J = 9, 1 Hz, Pyridyl C(6)H), 8,30 (3H, br s, NH3 +), 8,10-7,19 (14H, 2 × NH und 12 × Ar), 5,97 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,18-4,08 (2H, m, ArCH2NH2), 2,75-2,60 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,85-1,62 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,85 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,44 Minuten, 497 (MH+).

Beispiel 52 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens B).

1H NMR (d6 DMSO): 10,97 (1H, s, H-gebundenes NH), 9,52 (1H, d, J = 6 Hz, NHCH), 8,31 (3H, br s, NH3 +), 8,10-7,99 und 7,67-7,35 (2H und 7H, Ar), 5,99 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,15-4,02 (2H, m, ArCH2NH2), 3,21 (3H, s, CH3), 2,72-2,59 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,80-1,67 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,25 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,17 Minuten, 498 (MH+).

Beispiel 53 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d6, DMSO): 9,58 (1H, d, J = 6 Hz, NHCH), 8,42 (3H, br s, NH3 +), 8,20-8,10 und 7,83-7,50 (2H, und 8H, NH und Ar), 6,13 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,29-4,18 (2H, m, ArCH2NH2), 3,81 (3H, s, CH3), 2,85-2,61 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,91-1,78 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,71 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,49 Minuten, 478 (MH+).

Beispiel 54 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (d6, DMSO): 9,39 (1H, d, J = 6 Hz, NHCH), 8,35 (3H, br s, NH3 +), 8,05-7,98 und 7,62-7,30 (2H und 8H, NH und Ar), 5,83 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,10-3,97 (2H, m, ArCH2NH2), 3,81 (3H, s, CH3), 3,00-2,51 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,82-1,70 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,01 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,10 Minuten, 463 (MH+).

Beispiel 55 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-cyano-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-cyano-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens B).

1H NMR (d6, DMSO), 9,14 (1H, d, J = 6 Hz, NHCH), 8,20 (3H, br s, NH3 +), 7,99-7,26 (10H, NH und Ar), 6,11 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,03-3,92 (2H, m, ArCH2NH2), 2,75-2,68 (2H, m, CH2CH2CH2CO), 2,05-1,92 (4H, m, CH2CH2CH2), CH2CO Peak nicht beobachtet, vermutlich unter Wasserpeak bei 2,40 ppm.

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,77 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,91 Minuten, 459 (MH+).

Beispiel 56 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-aza-6-benzyloxycarbonyl-3-dimethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Synthese erfolgt mittels 6-Aza-6-benzyloxycarbonyl-3-dimethyl-aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amin (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens B).

1H NMR (d3, Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 9,50 (1H, br s, NH), 8,05-7,30 (10H, NH und 9 × Ar), 6,90 (3H, br s, NH3 +), 5,81 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 5,11 (2H, br s, CH2Ph), 4,60-4,49 (2H, m, CH2N im Ring), 4,20-4,16 (2H, m, ArCH2NH2), 3,71-3,58 (2H, m, CH2CH2N), 3,01 und 2,89 (2 × 3H, 2 × s, 2 × CH3), 2,60-2,48 (2H, m, CH2CH2N)

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,13 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,25 Minuten, 626 (MH+).

Die Beispiele 57-61 werden mittels 3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-aza-3-dimethylamidocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen, das aus einem Zwischenprodukt auf dem Weg zu Beispiel 56 hergestellt wurde, mittels der Standardschutzgruppenabspaltung und der Kupplungsmethode hergestellt.

Beispiel 57 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-aza-3-dimethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-bis(trifluoracetat)salz

  • 1H NMR (d3, Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 10,12 (1H, br s, NH), 8,60-7,25 (15H, 6 × NH und 9 × Ar), 5,91-5,70 (1H, m, &agr;-CH), 4,30-4,14 (4H, m, CH2N im Ring und ArCH2NH2), 3,59-3,30 (2H, m, CH2CH2N), 3,00-2,30 (8H, m, 2 × CH3 und CH2CH2N).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 2,59 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,47 Minuten, 492 (MH+).

Beispiel 58 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-acetyl-6-aza-3-dimethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d3, Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 9,65-9,45 (1H, br s, NH), 7,85-6,73 (13 H, 4 × NH und 9 × Ar), 5,70-5,56 (1H, m, &agr;-CH), 4,60-4,33 (2H, m, CH2N im Ring), 4,10-3,85 (2H, m, ArCH2NH2), 3,69-3,31 (2H, m, CH2CH2N), 2,90-2,30 (8H, m, 2 × CH3 und CH2CH2N), 1,95 (3H, s, CH3CO)
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 2,59 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,47 Minuten, 492 (MH+).

Beispiel 59 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-aminoacetyl-6-aza-3-dimethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d3, Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 9,60-9,48 (1H, br s, NH), 7,80-6,81 (16H, 7 × NH und 9 × Ar), 5,60-5,49 (1H, m, &agr;-CH), 4,41 und 4,33 (2 × 1H, ABq, J = 12 Hz, CH2N im Ring), 3,95-3,83 (2H, m, ArCH2NH2), 3,71-3,25 (4H, m, NCH2CO und CH2CH2N), 2,68-2,25 (8H, m, 2 × CH3 und CH2CH2N).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 2,69 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,25 Minuten, 549 (MH+).

Beispiel 60 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-aza-6-(3-methylbutanoyl)-3-dimethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d3, Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 9,73-9,40 (1H, m, NH), 7,99-7,32 (10H, NH und 9 × Ar), 6,95 (3H, br s, NH3 +), 5,72 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,58 und 4,52 (2 × 1H, Abq, J = 12 Hz, CH2N im Ring), 4,13-4,01 (2H, m, ArCH2NH2), 3,82-3,59 (2H, m, CH2CH2N), 2,91-2,40 (9H, m, 2 × CH3, CH2CH2N und CHMe2), 0,89-0,80 (6H, m, CH(CH3)3).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,72 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,94 Minuten, 576 (MH+).

Beispiel 61 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-aza-6-methoxyacetyl-3-dimethylaminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d3, Acetonitril): (Spektrum durch Rotamere kompliziert) 10,50-10,18 (1H, br s, NH), 7,90-6,80 (13H, 4 × NH und 9 × Ar), 5,70-5,52 (1H, m, &agr;-CH), 4,80-2,20 (16H, m, ArCH2NH2, NCH2CO und CH2CH2N, 2 × CH3 und CH2CH2N).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,17 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,68 Minuten, 564 (MH+).

Beispiel 62 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-4-(aminomethyl)phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-bis(trifluoracetat)salz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen mittels desselben Verfahrens, wie in Beispiel 1, aber mittels D/L-4-(N-Boc-Aminomethyl)-&agr;-(N-benzyloxycarbonyl)phenylglycin, das wie unten beschrieben, synthetisiert wird.

Methyl-4-bromphenylacetat

Thionylchlorid (18 ml, 0,25 mol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 4-Bromphenylessigsäure (50 g, 0,23 mol) in Methanol (250 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, ehe das Methanol im Vakuum entfernt wird. Ethylacetat (300 ml) wird zugegeben und die entstehende Lösung wird mit Wasser (3 × 150 ml) und 1 M wässrigem NHCO3 (1 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Bildung des Esters (52,8 g, 100 %) als oranges Öl eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

1H NMR (CDCl3): 7,38 ppm (2H, d, J = 8,4 Hz, C(2)H und C(6)H), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz, C(3)H und C(5)H), 3,63 (3H, s, OMe), 3,51 (2H, s, CH2).

Methyl-4-cyanophenylacetat

Zinkcyanid (10,4 g, 0,088 mol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (5 g, 4,4 mmol) werden zu einer Lösung aus Methyl-4-bromphenylacetat (20 g, 0,088 mol) in Dimethylformamid (150 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 80°C für 5 Stunden gerührt und kann dann auf Raumtemperatur abkühlen. Toluol (500 ml) und 1 M wässriger Ammoniak (500 ml) werden zugegeben, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Ein Eindampfen der Lösemittel ergibt einen nicht ganz weissen Feststoff, der durch Silicagelchromatographie unter Bildung des Nitrils als weisser Feststoff (11,3 g, 73 %) gereinigt wird.

1H NMR (CDCl3): 7,65 ppm (2H, d, J = 8,4 Hz, C(3)H und C(5)H), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz, C(2)H und C(6)H), 3,74 (3H, s, OMe), 3,72 (2H, s, CH2).

4-Cyanophenylessigsäure

Eine Lösung aus Methyl-4-cyanophenylacetat (23,9 g, 0,136 mol) in Ethanol (250 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung aus Natriumhydroxid (6,0 g, 0,15 mol) in Wasser (25 ml) wird zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Ethanol im Vakuum entfernt. Ethylacetat (300 ml) und 5 % wässriges HCl (300 ml) werden zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung der Säure (21,6 g, 99 %) eingedampft, die ohne weitere Reinigung verwendet wird.

1H NMR (CDCl3): 7,57 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz, C(3)H und C(5)H), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz, C(2)H und C(6)H), 3,64 (2H, s, CH2).

4-(N-Boc-Aminomethyl)phenylessigsäure

Eine Lösung aus 4-Cyanophenylessigsäure (12,11 g, 0,075 mol) in Wasser (163 ml) und konzentriertem wässrigem Ammoniak (40 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und Raney Nickel (6,3 g) wird zugegeben. Die entstehende Suspension wird unter einer Wasserstoffatmosphäre für 24 Stunden gerührt, ehe das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und im Vakuum unter Bildung der rohen 4-(Aminomethyl)phenylessigsäure (12,57 g, 100 %) als blassblauer Feststoff eingedampft wird.

Eine Lösung der rohen Aminosäure (12,57 g, 0,075 mol) in Wasser (50 ml) und 1,4-Dioxan (50 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und Natriumhydroxid (3 g, 0,075 mol) und Di-t-butyldicarbonat (16,4 g, 0,075 mol) werden gleichzeitig zugegeben. Nach 24 Stunden wird das 1,4-Dioxan im Vakuum entfernt und die wässrige Phase wird mit gesättigter wässriger Zitronensäure (200 ml) angesäuert. Die Lösung wird mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung des N-Boc-Amins (17,6 g, 88 %) als weisser Feststoff eingedampft, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

1H NMR (CDCl3): 7,00 ppm (4H, m, Ar), 4,65 (1H, br s, N-H), 4,09 (2H, d, J = 6 Hz, CH2NH), 3,43 (2H, s, CH2), 1,25 (9H, s, t-Bu).

Methyl-4-(N-Boc-aminomethyl)phenylacetat

1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (34,8 g, 0,18 mol) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (220 mg, 1,8 mmol) werden zu einer Lösung aus 4-(N-Boc-Aminomethyl)phenylessigsäure (47,8 g, 0,18 mol) in Methanol (200 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 18 Stunden wird das Methanol im Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat (200 ml) und gesättigter wässriger Zitronensäure (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Bildung des Methylesters (49,8 g, 99 %) eingedampft.

1H NMR (CDCl3): 7,42 ppm (4H, s, Ar), 5,02 (1H, br s, N-H), 4,48 (2H, d, J = 5,7 Hz, CH2NH), 3,87 (3H, s, OMe), 3,79 (2H, s, CH2), 1,64 (9H, s, t-Bu).

Methyl-4-(N-Boc-aminomethyl)-&agr;-azidophenylacetat

Eine Lösung aus Methyl-4-(N-Boc-aminomethyl)phenylacetat (9,34 g, 0,033 mol) in THF (100 ml) wird unter Argon bei –78°C gerührt und Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (16,7 g, 0,084 mol) in THF (50 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylazid (31,1 g, 0,101 mol) als Feststoff zugegeben. Nach 5 Minuten wird Essigsäure (10 ml, 0,175 mol) zugegeben und die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemsich wird dann zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) aufgeteilt, abgetrennt und die organische Phase wird getrocknet (MgSO4). Ein Eindampfen des Lösemittels und eine Reinigung des Rückstands durch Silicagelchromatographie ergibt das Azid (7,1 g, 67 %).

1H NMR (CDCl3): 7,28 ppm (4H, s, Ar), 4,92 (1H, s, CHN3), 4,25 (2H, s, CH2NH), 3,69 (3H, s, OMe), 1,38 (9H, s, t-Bu).

Methyl-4-(N-Boc-aminomethyl)-&agr;-aminophenylacetat

Eine Lösung aus Methyl-4-(N-Boc-aminomethyl)-&agr;-azidophenylacetat (7,1 g, 0,022 mol) in Ethylacetat (50 ml) wird über Palladium auf Kohle (5 %) gerührt. Das Reaktionsgefäß wird auf 250 psi mit Wasserstoff für 17 Stunden aufgefüllt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und im Vakuum unter Bildung des Amins (6,47 g, 100 %) als blasser Feststoff eingedampft.

1H NMR (CDCl3): 7,20 ppm (2H, m, Ar), 7,12 (2H, m, Ar), 4,81 (1H, br s, NH), 4,45 (1H, s, CH), 4,18 (2H, d, J = 6 Hz, CH2NH), 3,54 (3H, s, OMe), 2,09 (2H, br s, NH2), 1,30 (9H, s, t-Bu).

Methyl-4-(N-Boc-aminomethyl)-&agr;-(N-benzyloxycarbonylamino)phenylacetat

Eine Lösung des Amins (530 mg, 1,8 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wird mit Triethylamin (0,125 ml, 1,8 mmol) und Benzylchlorformiat (0,26 ml, 1,8 mmol) behandelt und kann bei Raumtemperatur für 1 Stunde rühren. Die Reaktion wird mit Ethylacetat (40 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Öls konzentriert. Der Benzyloxycarbonylester wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel (Ethylacetat/Hexan 1:1) unter Bildung eines gelben Feststoffs (312 g, 66 %) gereinigt.

1H NMR (CDCl3): 7,32-7,15 ppm (9H, m, 9Ar), 5,80 (1H, br s, NH), 5,30 (1H, d, J = 9,6 Hz, CH), 5,01 (2H, s, CH2Ph), 4,22 (2H, d, J = 7,2 Hz, CH2NHBoc), 3,63 (3H, s, OCH3), 1,39 (9H, s, t-Bu).

D/L-4-(N-Boc-Aminomethyl)-&agr;-(N-benzyloxycarbonyl)phenylglycin

Eine Lösung des Esters (356 mg, 0,83 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wird mit 1 M LiOH (1,7 ml, 1,7 mmol) behandelt und am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser (20 ml) verdünnt. Der pH wird mittels 5 % wässrigem HCl auf 4 verringert und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck unter Bildung der Säure als gelber Feststoff (273 mg, 79 %) konzentriert, die ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-4-(aminomethyl)phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidbis(trifluoracetat)salz

  • 1H NMR (d3, Acetonitril), 8,50, 8,01, 7,75-6,88 (1H, 1H, 14H, d, J = 6 Hz, s, m, Ar und NH's), 5,81 (1H, d, J = 8 Hz, &agr;-CH), 4,15-3,95 (6H, m, CH2CH3 und 2 × ArCH2NH2), 2,65-2,45 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,72-1,60 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 0,84 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,382 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,17 Minuten, 521 (MH+).

Die Beispiele 63-70 werden auf analoge Weise zu Beispiel 16 hergestellt, mit der Ausnahme, dass das angegebene Amin an Stelle von 2-Aminobenzothiazol verwendet wird.

Beispiel 63 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-nitrobenzothiazol-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-6-nitrobenzothiazol.

1H NMR (d4, Methanol): 8,62 (1H, s, Ar), 8,09 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,94-7,81 (2H, m, Ar), 7,67-7,23 (8H, m, Ar), 5,88 (1H, s, CH), 4,10 (2H, s, CH2NH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,76 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,91 Minuten, 462 (MH+).

Beispiel 64 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-ethoxycarbonylbenzothiazol-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-6-ethoxycarbonylbenzothiazol.

1H NMR (d4, Methanol): 8,57 (1H, s, Ar), 8,09 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,97 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,70-7,35 (7H, m, Ar), 5,92 (1H, s, CH), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz, CH2CH3), 4,18 (2H, s, CH2NH2), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,88 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,07 Minuten, 489 (MH+).

Beispiel 65 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4,7-dimethoxybenzothiazol-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-4,7-dimethoxybenzothiazol (synthetisiert wie unten beschrieben).

2-Amino-4,7-dimethoxybenzothiazol

Es werden Natriumthiocyanat (830 mg, 10,2 mmol) und 2,5-Dimethoxyanilin (1,56 g, 10,2 mmol) zusammen in Methanol (10 ml) bei –5°C unter Argon gerührt. Dann wird Brom (262 &mgr;l, 5,1 mmol) tropfenweise zugegeben und die Lösung wird für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Das Aminobenzothiazol wird durch Blitzsäulenchromatographie mittels Aceton 1/3 Hexan als Eluent unter Bildung eines farblosen Feststoffs (668 mg, 31 %) gereinigt.

1H NMR (CDCl3): 6,90 (1H, s, Ar), 6,34 (1H, s, Ar), 4,20 (2H, br s, NH2), 3,84 (6H, s, 2 × OCH3).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4,7-dimethoxybenzothiazol-2-amid-trifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d4, Methanol): 8,16 (1H, s, Ar), 7,72-7,62 (2H, m, Ar), 7,60-7,36 (9H, m, Ar), 5,93 (1H, s, CH), 3,97 (2H, s, CH2NH2), 3,90 (3H, s, OCH3), 3,83 (3H, s, OCH3).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,23 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,22 Minuten, 477 (MH+).

Beispiel 66 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4-methoxy-7-methylbenzothiazol-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-4-methoxy-7-methylbenzothiazol, das auf ähnlich Weise zu 2-Amino-4,7-dimethoxybenzothiazol wie in Beispiel 65 beschrieben, synthetisiert wird.

2-Amino-4-methoxy-7-methylbenzothiazol

  • 1H NMR (CDCl3): 6,96 (1H, s, Ar), 6,59 (1H, s, Ar), 4,12 (2H, br s, NH2), 3,83 (3H, 5, OCH3), 2,40 (3H, s, CH3).
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 3,10 Minuten, 194 (MH+).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-4-methoxy-7-methylbenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d4, Methanol): 8,08 (1H, s, Ar), 7,92-7,82 (2H, m, Ar), 7,61-7,45 (5H, m, Ar), 7,35-7,23 (3H, m, Ar), 7,10 (1H, s, Ar), 5,93 (1H, s, CH), 4,09 (2H, s, CH2NH2), 3,70 (3H, s, OCH3), 2,30 (3H, s, CH3).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,88 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,22 Minuten, 461 (MH+).

Beispiel 67 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol (hergestellt wie unten beschrieben).

2-Chlor-4-methylcyclohexanon

Zu einem gerührten Gemisch aus 4-Methylcyclohexanon (897 mg, 8 mmol), Mn(acac)3 (28 mg, 0,08 mmol) und feuchtem Aluminiumoxid (4 g) in Dichlormethan (80 ml) unter Argon wird fein pulverisiertes Natriumchlorit (1,8 g, 16 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 16 h kräftig gerührt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und der Rückstand wird unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzsäulenchromatographie mittels Ethylacetat/Hexan (1:9) als Eluent ergibt das Chlorcyclohexanon als farblose Flüssigkeit (230 mg, 20 %).

1H NMR (CDCl3): 4,15 (1H, m, CHCl), 2,97-2,85 (1H, m, Chex), 2,36-2,10 (3H, m, Chex), 2,00-1,87 (1H, m, Chex), 1,85-1,73 (1H, m, Chex), 1,45-1,28 (1H, m, Chex), 0,97 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH3).

2-Amino-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol

Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-methylcyclohexanon (230 mg, 1,42 mmol) und Thioharnstoff (119 mg, 1,56 mmol) in THF (10 ml) wird am Rückfluss für 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie mittels Methanol/Dichlormethan (1:9) als Eluent unter Bildung des Amins als gelbes Öl (87 mg, 36 %) gereinigt.

1H NMR (CDCl3): 4,60 (2H, br s, NH2), 2,44-2,20 (3H, m, Chex), 2,03-1,87 (1H, m, Chex), 1,76-1,53 (2H, m, Chex), 1,31-1,16 (1H, m, Chex), 0,86 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH3).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d4 Methanol): 8,06-7,93 (2H, m, Ar), 7,67-7,63 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,60-7,51 (3H, m, Ar), 7,49-7,33 (3H, m, Ar), 5,90 (1H, s, CH), 4,22 (2H, s, CH2NH2), 3,89-2,51 (3H, m, Chex.), 2,40-2,22 (1H, m, Chex), 2,09-1,88 (2H, m, Chex), 1,61-1,40 (1H, m, Chex), 1,11 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH3).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,12 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,14 Minuten, 435 (MH+).

Beispiel 68 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-5-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-5-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol (hergestellt auf analoge Weise zu 2-Amino-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol, wie in Beispiel 67 beschrieben).

6-Chlor-3-ethylcyclohexanon

  • 1H NMR (CDCl3): 4,32-4,24 (1H, m, CHCl), 3,12-2,94 (1H, m, Chex), 2,46-2,29 (2H, m Chex), 2,22-2,06 (2H, m, Chex), 1,96-1,83 (1H, m, Chex), 1,56-1,30 (3H, m, Chex, CH2CH3), 1,03 (3H, m, J = 7 Hz, CH2CH3).

2-Amino-5-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol

  • 1H NMR (CDCl3): 5,01 (2H, br s, NH2), 2,64-2,36 (2H, m, Chex), 2,19-2,03 (1H, m, Chex), 1,93-1,75 (2H, m, Chex), 1,69-1,55 (1H, m, Chex), 1,46-1,26 (3H, m, Chex, CH2CH3), 0,90 (3H, m, J = 7 Hz, CH2CH3).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-5-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d4 Methanol): 7,89-7,79 (2H, m, Ar), 7,55 (1H, d, J = 7,2 Hz, Ar), 7,50-7,41 (3H, m, Ar), 7,38-7,23 (3H, m, Ar), 5,87 (1H, s, CH), 4,09 (2H, s, CH2NH2), 2,80-2,40 (3H, m, Chex), 2,29-2,12 (1H, m, Chex), 1,97-1,85 (1H, m, Chex), 1,70-1,53 (1H, m, Chex), 1,47-1,30 (3H, m, Chex, CH2CH3), 0,89 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,5 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,32 Minuten, 449 (MH+).

Beispiel 69 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol (hergestellt auf analoge Weise zu 2-Amino-6-methyl-4,5,6,7-tetrahyrobenzothiazol, wie in Beispiel 67 beschrieben).

6-Chlor-3-methylcyclohexanon

  • 1H NMR (CDCl3): 4,13 (1H, m, CHCl), 2,60-2,49 (1H, m, Chex), 2,28-1,99 (3H, m, Chex.), 1,97-1,80 (1H, m, Chex), 1,75-1,50 (2H, m, Chex), 1,03-0,91 (3H, m, CHCH3).

2-Amino-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol

  • 1H NMR (CDCl3): 4,71 (2H, brs, NH2), 2,62-2,49 (2H, m, Chex), 2,15-1,76 (4H, m, Chex), 1,50-1,31 (1H, m, Chex), 1,01 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH3).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d4, Methanol): 8,00-7,88 (2H, m, Ar), 7,73-7,36 (7H, m, Ar), 5,90 (1H, s, CH), 4,20 (2H, s, CH2NH2), 2,96-2,61 (3H, m, Chex.), 2,31-2,16 (1H, m, Chex), 2,07-1,84 (2H, m, Chex), 1,60-1,04 (5H, m, Chex, CHCH3).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,20 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,10 Minuten, 435 (MH+).

Beispiel 70 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-7-ethylidenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol (hergestellt wie unten beschrieben). Der Ethylidenrückstand wird bei einem geeigneten Punkt in der Synthese mittels katalytischer Hydrierung reduziert.

2-Amino-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol

Eine Spur an Benzoylperoxid wird zu einem Gemisch aus 1,3-Cyclohexandion (2,24 g, 20 mmol), N-Bromsuccinimid (3,56 g, 20 mmol) und Thioharnstoff (1,52 g, 20 mmol) in Benzol (100 ml) gegeben und das Gemisch wird am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, unter verringertem Druck konzentriert und in gesättigter NaHCO3 Lösung (100 ml) rückgelöst. Die wässrige Lösung wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie mittels Methanol/Dichlormethan (1:9) als Eluent unter Bildung des Ketons als gelbes Pulver (747 mg, 22 %) gereinigt.

1H NMR (d6, DMSO): 8,25 (2H, s, NH2), 2,88-2,80 (2H, m, COCH2), 2,58-2,49 (2H, m, NCCH2), 2,20-2,08 (2H, m, CH2CH2CH2).

2-Amino-7-ethylidenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol

Eine Lösung aus Ethylmagnesiumbromid (3 M in THF, 0,8 ml, 2,4 mmol) wird tropfenweise zu einer Lösung des Ketons (83 mg, 0,54 mmol) in THF (10 ml) bei Raumtemperatur unter Argon gegeben und die Lösung wird für 1 Stunde gerührt. Wässrige NH4Cl Lösung (1 ml) wird zugegeben und die Suspension wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie mittels Methanol/Dichlormethan (1:9) als Eluent unter Bildung des Amins als gelber Feststoff (56 mg, 63 %) gereinigt.

1H NMR (CDCl3): 5,19 (1H, q, J = 6,9 Hz, CHCH3), 4,97 (2H, br s, NH2), 2,61-2,52 (2H, m, CH=CCH2), 2,39-2,30 (2H, m, NCCH2), 1,84-1,73 (2H, m, CH2CH2CH2), 1,65 (3H, d, J = 6,9 Hz, CHCH3).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amidtrilfluoracetatsalz

  • 1H NMR (d4, Methanol): 7,92-7,84 (2H, m, Ar), 7,60-7,28 (7H, m, Ar), 5,77 (1H, s, CH), 4,11 (2H, s, CH2NH2), 2,74-2,60 (1H, m, Chex.), 2,58-2,40 (2H, m, Chex), 2,03-1,86 (2H, m, Chex) 1,76-1,57 (2H, m, Chex), 1,53-1,36 (2H, m, CH2CH3), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,25 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,22 Minuten, 448 (MH+).

Beispiel 71 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlorphenylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt auf die selbe Weise wie für Beispiel 6, aber unter Verwendung der geschützten Aminosäure N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-chlorphenylglycin (die wie unten beschrieben, hergestellt wird) anstelle des geschützten Phenylglycins.

N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-chlorphenylglycin

2,4-Dimethoxybenzylamin (3,00 ml, 3,34 g, 20 mmol) und 2-Chlorbenzaldehyd (2,25 ml, 2,81 g, 20 mmol) werden in DCM (20 ml) gelöst. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann mit DCM (20 ml) verdünnt und die organischen Extrakte werden über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert und das entstehende Gemisch wird in DCM (20 ml) gelöst. Essigsäure (1,15 ml, 1,20 g, 20 mmol) und t-Butylisonitril (2,26 ml, 1,66 g, 20 mmol) werden zugegeben und die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Trifluoressigsäure (30 ml) und Tetraethylsilan (5 ml) werden zugegeben und die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für weitere 24 Stunden gerührt. Die Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert und das rohe Reaktionsgemisch wird in Chlorwasserstoffsäure (50 ml, 6 N) gelöst und am Rückfluss für 24 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (3 × 25 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird unter verringertem Druck unter Bildung der rohen Aminosäure konzentriert. Die Aminosäure wird in NaHCO3 (gesättigt, wässrig, 50 ml) gelöst und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen. Eine Lösung aus Di-t-butyldicarbonat (8,73 g, 40 mmol) in Dioxan (10 ml) wird zugegeben und die entstehende Lösung wird bei Umgebungstemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether auf 100 ml verdünnt und die Phasen werden abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit HCl (6 N) auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert. Ein Eindampfen der organischen Phase ergibt die geschützte Aminosäure als nicht ganz weissen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlorphenylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d6, DMSO): 9,80 (1H, d, J = 7 Hz, NH), 8,45 (2H, br s, NH2), 8,20 (2H, d, J = 7 Hz, Ar), 7,90 (1H, d, J = 6 Hz, Ar), 7,70 (4H, m, Ar, NH), 7,50 (2H, m, Ar), 6,45 (1H, d, J = 6 Hz, NHCH), 4,25 (4H, m, CH2CH3, CH2NH2), 2,90 (2H, br s, Benzo[b]thiophenyl CH2), 2,80 (2H, br s, Benzo[b]thiophenyl CH2), 1,90 (4H, br s, Benzo[b]thiophenyl, 2 × CH2), 1,35 (3H, t, J = 8 Hz, CH2CH3).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,18 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,64 Minuten, 526 (MH+).

Beispiel 72 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlorphenylglycin-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt auf ähnliche Weise zu Beispiel 38, aber unter Verwendung der geschützten Aminosäure N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-chlorphenylglycin (die wie in Beispiel 71 beschrieben ist) an Stelle des geschützten Phenylglycins.

1H NMR (d6, DMSO): 9,05 (1H, d, J = 7 Hz, NH), 8,15 (2H, br s, NH2), 7,90 (1H, s, Ar), 7,80 (1H, d, J = 7 Hz, Ar), 7,50 (1H, m, Ar), 7,40 (2H, m, Ar), 7,30 (2H, m, Ar), 7,05 (1H, m, Ar), 6,15 (1H, d, J = 6 Hz, CHNH), 4,00 (2H, d, J = 6 Hz, CH2NH2), 2,50 (2H, br s, Benzo[b]thiophenyl CH2), 2,40 (2H, br s, Benzo[b]thiophenyl CH2), 1,60 (4H, br s, Benzo[b]thiophenyl, 2 × CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,48 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,33 Minuten, 479 (MH+).

Beispiel 73 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlorphenylglycin-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amid-hydrochloridsalz 3-(Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-chlorphenylglycin-2-(methoxycarbonyloxy)-1,1-dimethylethylamid

Ein Gemisch aus 2-Chlorbenzaldehyd (1,12 g, 8 mmol) und 2,4-Dimethoxybenzylamin (1,2 ml, 8 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird mittels Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das entstehende Öl wird in Methanol (30 ml) gelöst und 3-(N-Boc-Aminomethyl)benzoesäure (2,0 g 8 mmol) und (2-Isocyano-2-methyl)propylmethylcarbonat (Tetrahedron, 55 (1999) 7411-7420) (1,26 g, 8 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann gerührt und bei 60°C für 3 Tage erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Silica absorbiert und durch Blitzchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum unter Bildung eines Schaums (3,3 g) eingedampft.

1H NMR (CDCl3): 7,62 (1H, bs, NH), 7,44 (2H, m, Ar), 7,30 (3H, m, Ar), 7,15 (3H, m, Ar), 6,63 (1H, br s, NHCMe2), 6,35 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 6,21 (1H, s, Ar), 5,45 (1H, s, CH2ClPh), 5,03 (1H, m, NHBoc), 4,65 (1H, d, J = 13 Hz, CH2DMP), 4,53 (1H, d, J = 13 Hz, CH2DMP), 4,3-4,15 (4H, m, NHCH2 und CH2O), 3,76 (3H, s, OMe), 3,74 (3H, s, OMe), 3,62 (3H, s, OMe), 1,43 (9H, s, Boc), 1,25 (6H, s, CH2Me2).

3-(Boc-Aminomethyl)benzoyl-D/L-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-chlorphenylglycin

Kalium-tert-butoxid (9,5 ml, 1,0 M in THF, 9,4 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus Methylcarbonat (3,3 g, 4,7 mmol) in trockenem THF (40 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch kann dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden rühren. Das Gemisch wird dann mit HCl (konzentriert, wässrig) angesäuert. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert und die gelbe Lösung wird im Vakuum unter Bildung eines orangen Öls eingedampft. Dieses wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden gesammelt und unter Bildung des Methylesters als weisser Schaum (1,8 g, 3,1 mmol) eingedampft.

Eine Lösung des Esters (1,8 g, 3,1 mmol) in THF (15 ml) wird gerührt und Ethanol (15 ml) und Wasser (5 ml) werden zugegeben, gefolgt von LiOH × H2O (26 mg, 6,2 mmol). Die Lösung wird für 16 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Entfernung des THF und Ethanols konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Wasser (70 ml) und Ethylacetat (40 ml) aufgeteilt. Die wässrige Lösung wird mit HCl (1 M) angesäuert und dann mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Der getrocknete Extrakt (MgSO4) wird filtriert und unter Bildung der Säure als weisser Schaum (1,29 g) eingedampft.

1H NMR (CDCl3): 7,58 (1H, m, Ar), 7,44 (2H, m, Ar), 7,3 (3H, m, Ar), 7,15 (3H, m, Ar), 6,35 (1H, d, J = 10 Hz, Ar), 6,21 (1H, s, Ar), 5,66 (1H, s, CH2ClPh), 5,18 (1H, m, NHBoc), 4,59 (1H, d, J = 13 Hz, CH2DMP), 4,45 (1H, d, J = 13 Hz, CH2DMP), 4,28 (2H, d, J = 5 Hz, NHCH2), 3,72 (3H, s, OMe), 3,58 (3H, s, OMe), 1,44 (9H, s, Boc).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlorphenylglycin-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amidhydrochloridsalz

Eine Lösung der obigen Säure (250 mg, 0,44 mmol), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (101 mg, 0,53 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (72 mg, 0,53 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt und 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiazol-2-amin (synthetisiert wie in Beispiel 23 beschrieben) wird zugegeben und das Gemisch kann über Nacht rühren. Das Dimethylformamid wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (30 ml) aufgeteilt. Die Ethylacetatphase wird dann mit HCl (1 M, 20 ml) und NaHCO3 (gesättigt, wässrig, 20 ml) gewaschen. Die getrocknete Ethylacetatphase (MgSO4) wird auf Silica absorbiert und durch Blitzchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden gesammelt und unter Bildung des Amids als gelbes Öl (127 mg) eingedampft.

Das Öl (127 mg, 0,18 mmol) wird in Dichlormethan gelöst und Triethylsilan (0,06 ml) wird zugegeben, gefolgt von Trifluoressigsäure (5 ml). Nach einer Stunde wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird auf einer SCX Ionenaustauschsäule unter Elution mit 5 % an 2 N NH3/MeOH in Dichlormethan gereinigt. Das entstehende Öl wird mit HCl in Ether behandelt und als HCl Salz isoliert.

1H NMR (MeOH): 7,88 (2H, m, Ar), 7,58 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,45 (2H, m, Ar), 7,32 (3H, m, Ar), 6,22 (1H, s, NHCHAr), 4,1 (2H, s, CH2NH2), 2,62 (2H, br s, Tetrahydrobenzothiazol C(7)H2), 2,52 (2H, br s, Tetrahydrobenzothiazol (C(4)H2), 1,77 (4H, brs, Tetrahydrobenzothiazol C(5)H2 und C(6)H2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,95 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,22 Minuten, 455 (MH+).

Beispiel 74 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-ethylthiazol--4-ylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt auf ähnliche Weise zu Beispiel 6, aber unter Verwendung der geschützten Aminosäure N-t-Butoxycarbonyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin (hergestellt wie unten geschrieben) an Stelle des geschützten Phenylglycins.

N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin

Eine Lösung aus Ethyl-&ggr;-chlor-&agr;-oximinoacetoacetat (2,00 g, 10,3 mmol) und Thiopropionamid (0,92 g, 10,3 mmol) in trockenem Benzol (15 ml) wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf NaHCO3 (gesättigt, wässrig, 50 ml) gegossen. Das entstehende Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Eine Blitzchromatographie (Ethylacetat:Hexan 1:4) ergibt dann das unreine Ethyl-&agr;-oximino-2-ethylthiazol-4-acetat (0,83 g). Das rohe Oxim wird dann in Methanol (25 ml) gelöst und Ameisensäure (50 % wässrig, 10 ml) wird zugegeben. Das Gemsich wird auf 0°C gekühlt und Zinkstaub (1,00 g, 15,3 mmol) wird portionsweise über 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 6 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann filtriert, mit festem NaHCO3 auf pH 9 basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann getrocknet und unter Bildung von D/L-2-Ethylthiazol-4-ylglycinethylester (0,56 g, 2,6 mmol) eingedampft.

Der Ester (560 mg, 2,6 mmol) wird in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. Triethylamin (0,4 ml, 3,9 mmol) wird zugegeben, gefolgt von Di-t-butyldicarbonat (0,57 g, 2,6 mmol). Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Gemisch konzentriert, Wasser (20 ml) wird zugegeben und die Lösung wird mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter Bildung des N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycinethylesters (824 mg) als goldenes Öl eingedampft. Das Öl wird in Methanol (25 ml) gelöst und Natriumhydroxid (2 M wässrig, 5 ml) wird zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wird die Lösung konzentriert, Wasser (30 ml) wird zugegeben und die Lösung wird mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit 2 N HCl auf pH 4 angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die letzteren Extrakte werden vereinigt und unter Bildung von N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin (450 mg) als weisser Feststoff eingedampft.

1H NMR (CDCl3): 10,1 (1H, br s, CO2H), 7,20 (1H, s, Thiazol CH), 5,85 (1H, br d, J = 6 Hz, NHBoc), 5,52 (1H, br d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 3,05 (2H, q, J = 5 Hz, CH2CH3), 1,49 (9H, s, C(CH3)3), 1,42 (3H, t, J = 5 Hz, CH2CH3).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d3, Acetonitril): 8,05 (1H, s, Ar), 7,90 (1H, d, J = 7 Hz, Ar), 7,60 (1H, d, J = 7 Hz, Ar), 7,45 (1H, m, Ar), 7,35 (1H, s, Ar), 6,00 (1H, m, CHNH), 4,20 (2H, q, CH2CH3), 4,10 (2H, s, CH2NH2), 2,95 (2H, q, CH2CH3), 2,70 (2H, s, Benzo[b]thiophenyl CH2), 2,50 (2H, s, Benzo[b]thiophenyl CH2), 1,80 (4H, s, Benzo[b]thiophenyl, 2 × CH2), 1,30 (3H, t, CH3), 1,15 (3H, t, CH3).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,17 Minuten,
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,69 Minuten, 527 (MH)+.

Beispiel 75 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt auf ähnliche Weise zu der für Beispiel 38 beschriebenen, aber unter Verwendung der geschützten Aminosäure N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin (beschrieben in Beispiel 74) an Stelle des geschützten Phenylglycins.

1H NMR (CDCl3): 8,30 (3H, m, Ar), 7,85 (1H, s, Ar), 7,65 (1H, d, J = 6 Hz, Ar), 6,15 (1H, d, J = 6 Hz, NHCH), 3,90 (2H, s, NH2CH2), 2,95 (2H, q, CH2CH3), 2,35 (4H, br s, Benzo[b]thiophenyl, 2 × CH2), 1,65 (4H, br s, Benzo[b]thiophenyl, 2 × CH2), 1,25 (3H, t, CH3CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,46 Minuten,

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,28 Minuten, 480 (MH)+.

Beispiel 76 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-methylthiazol-4-ylglycin-benzthiazol-2-amid

Die Herstellung erfolgt wie für Beispiel 16 beschrieben, aber unter Verwendung der geschützten Aminosäure N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-methylthiazol-4-ylglycin (die auf dieselbe Weise hergestellt wird, wie die für N-t-Butyloxycarbonyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin in Beispiel 74 beschriebene, aber unter Verwendung des Thioacetamids an Stelle von Thiopropionamid) an Stelle des geschützten Phenylglycins.

1H NMR (d4 MeOH): 7,84 (2H, m, Ar), 7,7 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,58 (1H, d, J = 9 Hz, Ar), 7,52-7,38 (2H, m, Ar), 7,35 (1H, s, Ar), 7,26 (1H, t, J = 6 Hz, Ar), 7,14 (1H, t, J = 6 Hz, Ar), 5,95 (1H, s, CH-Thiazol), 4,03 (2H, s, CH2NH2), 2,57 (3H, s, CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,56 Minuten,

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,68 Minuten, 438 (M+).

Die Beispiele 77-79 werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 mittels des angegebenen Amins synthetisiert.

Beispiel 77 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-pyrid-4-yl-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-pyrid-4-yl-tetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (CD3CN): 8,96 (1H, br s, NH), 8,25 (2H, d, J = 8 Hz, PyridylC1H und C6H), 7,95-7,28 (12H, NH und 11 × Ar), 5,52 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,19-4,09 (2H, m, ArCH2NH2), 2,75-2,65, 2,40-2,28, 1,84-1,73 und 1,72-1,59 (4 × 2H, 4 × m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,42 Minuten,

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,93 Minuten, 497 (MH+).

Beispiel 78 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-tert-butylsulfonyl-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-amid

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-tert-butylsulfonyl-tetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (CD3CN). (Peaks durch Rotamere verbreitert) 10,75 (1H, s, H-gebundenes NH), 8,25-7,24 (11H, m, Ar und 2 × NH), 5,74-5,66 (1H, m, &agr;-CH), 4,16-4,04 (2H, m, ArCH2NH2), 2,56-2,38 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,91 (9H, s, C(CH3)3), 1,80-1,66 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,63 Minuten,

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,98 Minuten, 540 (MH+).

Beispiel 79 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-3-phenylsulfonyltetrahydrobenzo[b]thiophen-2-amid

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-3-phenylsulfonyltetrahydrobenzo(b)thiophen (synthetisiert mittels des allgemeinen Verfahrens A).

1H NMR (D6 DMSO): 9,49 (1H, d, J = 8 Hz, NH), 8,18 (3H, br s, NH3 +), 8,10-7,32 (16H, m, Ar und 2 × NH), 6,08 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 4,12-4,00 (2H, m, ArCH2NH2), 1,70-1,64 (4H, m, CH2CH2CH2CH2). CH2CH2CH2CH2 Peaks werden durch den DMSO Peak bei etwa 2,5 ppm verdeckt.

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,80 Minuten,

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 3,06 Minuten, 560 (MH+).

Beispiel 80 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt aus 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothianaphthol, das wie unten beschrieben synthetisiert wurde und dem Verfahren von Beispiel 1.

2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothianaphthol

Eine Lösung aus 4-Keto-4,5,6,7-tetrahydrothianaphthol (910 mg, 5,98 mmol), Hydrazinhydrat (619 mg, 12,4 mmol) und KOH (730 mg, 13,0 mmol) in Ethylenglycol (4 ml) wird auf 170°C erhitzt. Nach 6 Stunden wird die Lösung abgekühlt und EtOAc (100 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird mit HCl (1 N, wässrig, 2 × 50 ml) extrahiert und im Vakuum unter Bildung des rohen 4,5,6,7-Tetrahydrothianaphthols als braunes Öl (670 mg) konzentriert. Eine Portion aus dem Öl (423 mg) wird in Essigsäureanhydrid (1 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und rauchende Salpetersäure (250 mg, 3,75 mmol) wird tropfenweise als eine Lösung in Essigsäure (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, wird für 2 Stunden gerührt und dann auf Eis (50 g) gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen ist, wird EtOAc (50 ml) zugegeben und die Lösung wird mit NaHCO3 (gesättigt, wässrig, 50 ml) und HCl (1 N, wässrig, 50 ml) extrahiert. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert und durch Blitzchromatographie (SiO2, Aceton:Hexan 1:10) konzentriert, der Fleck wird bei 0,80 gesammelt und 2-Nitro-4,5,6,7-Tetrahydrothianaphthol wird als gelbes Öl (48 mg) gebildet. Das Öl wird dann in MeOH (2 ml) gelöst, 10 % Pd/C (10 mg) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wird dann durch Celite unter Bildung von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothianaphthol (31 mg) als gelbes Öl filtriert, das in der folgenden Synthese ohne weitere Reinigung verwendet wird.

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d3, Acetonitril): 9,58 (1H, s, NH), 7,92-7,26 (10H, Ar CH's und NH), 7,12 (3H, brs, NH3 +), 6,24 (1H, s, Thiophen CH), 5,62 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 4,09 (2H, br s, CH2N), 2,52 und 2,39 (2 × 2H, 2 × t, 2 × J = 6 Hz, CH2CH2CH2CH2), 1,74-1,56 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,29 Minuten.
  • LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 3,31 Minuten, 420 (MH+).

Die Beispiele 81-82 werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 mittels des angegebenen Amins und der geschützten Aminosäure N-t-Butyloxycarbonyl-2-trifluormethyl-D/L-phenylglycin synthetisiert. Die Aminosäure wird wie in Beispiel 71 beschrieben, mittels 2-Trifluormethylbenzaldehyd an Stelle von 2-Chlorbenzaldehyd hergestellt.

Beispiel 81 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-(2-trifluormethyl)phenylglycinbenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt mittels 2-Aminobenzothiazol.

1H NMR (d3 Acetonitril): 7,96-7,30 (12H, Ar), 6,52 (3H, br s, NH3 +), 6,10 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,04 und 3,97 (2 × 1H, Abq, J = 6 Hz, CH2N).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,19 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,60 Minuten, 485 (MH)+.

Beispiel 82 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-(2-trifluormethyl)phenylglycintetrahydrobenzothiazol-2-amidtrifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt mittels 2-Aminotetrahydrobenzothiazol.

1H NMR (d3 Acetonitril): 8,00-7,28 (12H, Ar) 6,78 (3H, brs, NH3 +), 6,12 (1H, d, J = 6H, &agr;-CH), 4,11-4,00 (2H, m, CH2N), 2,63-2,50 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,80-1,69 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,16 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,58 Minuten, 489 (MH)+.

Die Beispiele 83-85 werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 mittels des angegebenen Amins und der geschützten Aminosäure N-t-Butyloxycarbonyl-2-trifluormethyl-D/L-phenylglycin synthetisiert. Die Aminosäure wird wie in Beispiel 71 beschrieben mittels 2-Trifluormethylbenzaldehyd an Stelle von 2-Chlorbenzaldehyd hergestellt.

Beispiel 83 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-(2-trifluormethyl)phenylglycin-3-methoxycarbonyl-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt mittels 2-Amino-3-methoxycarbonyl-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid (hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren A).

1H NMR (d3 Acetonitril): 9,70 (1H, d, J = 8 Hz, NH), 8,22 (3H, br s, NH3 +), 8,09-7,54 (9H, Ar CH's und NH), 6,22 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 4,20-4,09 (2H, m, CH2N), 3,74 (3H, s, CO2CH3), 2,80-2,59 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,82-1,69 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,03 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 3,15 Minuten, 546 (MH)+.

Beispiel 84 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-(2-trifluormethyl)phenylglycin-3-methansulfonyl-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt mittels 2-Amino-3-methansulfonyl-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid (hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren A).

1H NMR (d3 Acetonitril): 8,09-7,67 (10H, Ar CH's und 2 × NH), 6,99 (3H, br s, NH3 +), 6,27 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 4,37-4,24 (2H, m, CH2N), 3,15 (3H, s, SO2CH3), 2,86-2,64 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,97-1,84 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,51 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 3,09 Minuten, 566 (MH)+.

Beispiel 85 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-(2-trifluormethyl)phenylglycin-3-cyanotetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

Die Herstellung erfolgt mittels 2-Amino-3-cyano-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid (hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren A).

1H NMR (d3 Acetonitril): 9,61 (1H, s, NH), 7,91-7,24 (10H, Ar CH's und NH), 6,80 (3H, br s, NH3 +), 6,04 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-CH), 4,05-3,94 (2H, m, CH2N), 2,45-2,24 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,66-1,53 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,64 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 3,32 Minuten, 513 (MH+).

Beispiel 86 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-methylthiazol-4-ylglycin-3-methansulfonyltetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid

Die Herstellung erfolgt mittels des Verfahrens von Beispiel 38 unter Verwendung von 2-Amino-3-methansulfonyltetrahydrobenzo(b)thiophen (hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren A) und der geschützten Aminosäure N-t-Butyloxycarbonyl-2-methyl-thiazol-4-ylglycin. Die Aminosäure wird mittels des in Beispiel 76 beschriebenen Verfahrens hergestellt.

1H NMR (CD3CN): 8,23-7,30 (9H, m, 5 × Ar, NH, NH3 +), 6,00 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,16 (2H, br s, ArCH2NH2), 3,02 (3H, s, SO2CH3), 2,70-2,57 (7H, m, Thiazolyl CH3 und CH2CH2CH2CH2), 1,85-1,74 (4H, m, CH2CH2CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,89 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,71 Minuten, 519 (MH+).

Beispiel 87 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin-3-methansulfonyltetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid

Die Herstellung erfolgt mittels des Verfahrens von Beispiel 38 unter Verwendung von 2-Amino-3-methansulfonyltetrahydrobenzo(b)thiophen (hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren A) und der geschützten Aminosäure N-t-Butyloxycarbonyl-2-ethyl-thiazol-4-ylglycin. Die Aminosäure wird mittels des in Beispiel 74 beschriebenen Verfahrens hergestellt.

1H NMR (CD3CN): 8,45 (1H, br s, NH), 8,12-7,95 und 7,70-7,54 (2H, und 3H, 2 × m, Ar CH's), 6,18-6,11 (1H, m, &agr;-CH), 4,28-4,19 (2H, m, ArCH2NH2), 3,15 (2H, q, CH2CH3), 3,10 (3H, s, SO2Me), 2,78-2,66 (4H, m, CH2CH2CH2CH2), 1,90-1,79 (4H, m, CH2CH2CH2CH2). 1,40 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,24 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,86 Minuten, 533 (MH+).

Beispiel 88 3-(Aminomethyl)benzoyl-(D/L)-2-chlor-3-pyridylglycin-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiazol-2-amidtrifluoracetat

Die Herstellung erfolgt mittels des für Beispiel 73 beschriebenen Verfahrens, unter Substitution von 2-Chlornicotinaldehyd an Stelle von 2-Chlorbenzaldehyd.

1H NMR (d6, DMSO), 12,30 (1H, s, CONH-Thiaz), 9,15 (1H, d, J = 7 Hz, ArCONH), 8,25 (1H, dd, J = 5 und 2 Hz, PyH), 8,00 (3H, br s, NH3 +), 7,94 (1H, s, ArH), 7,78 (1H, d, J = 7 Hz, ArH), 7,52 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,46 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz, ArH), 7,32 (1H, m, PyH), 5,92 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-H), 3,92 (2H, m, ArCH2NH3), 2,55 (1H, m, ArCH2CH2), 2,46 (2H, m, ArCH2CH2), 2,13 (1H, m, ArCH2CH2), und 1,59 (4H, m, 2 × Ar CH2CH2).

HPLC (durchgeführt auf einem Shimadzu LC10AD Gradientensystem, Luna 2, unter Elution mit 20 % B bis 100 % B über 16 Minuten): Rt = 5,30 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,98 Minuten, 456/457 (MH+).

Beispiel 89 3-(Aminomethyl)benzoyl-(D/L)-2-chlor-3-pyridylglycin-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetat

Die Herstellung erfolgt mittels des Verfahrens von Beispiel 73 unter Substitution von 2-Chlornicotinaldehyd an Stelle von 2-Chlorbenzaldehyd und Verwendung von 2-Amino-3-cyano-4,5,6,7-tetrahyrobenzo(b)thiophen, wie in Beispiel 38 (allgemeines Verfahren A) beschrieben, an Stelle von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahyrobenzo(b)thiazol

1H NMR (d6, DMSO): 12,22 (1H, s, CONH-Thiophen), 9,36 (1H, d, J = 7 Hz, ArCONH), 8,45 (1H, dd, J = 5 und 2 Hz, PyH), 8,16 (3H, br s, NH3 +), 8,01 (1H, s, ArH), 7,95 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,68-7,60 (2H, m, ArH), 7,56 (1H, d, J = 7,5 Hz, ArH), 7,53-7,46 (1H, m, PyH), 6,24 (1H, d, J = 7 Hz, &agr;-H), 4,09 (2H, br.m, ArCH2NH3), 2,73 (1H, m, ArCH2CH2), 2,60 (2H, m, ArCH2CH2), 2,27 (1H, m, ArCH2CH2) und 1,76 (4H, m, 2 × ArCH2CH2).

HPLC (durchgeführt auf einem Shimadzu LC10AD Gradientensystem, Luna 2, unter Elution mit 20 % B bis 100 % B über 16 Minuten): Rt = 6,44 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,26 Minuten, 480/482 (MH+).

Beispiel 90 3-(Aminomethyl)benzoyl-(D/L)-2-chlor-3-pyridylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetat

Die Herstellung erfolgt mittels des Verfahrens das für Beispiel 73 beschrieben ist, unter Substitution von 2-Chlornicotinaldehyd an Stelle von 2-Chlorbenzaldehyd und Verwendung von Ethyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahyrobenzo(b)thiophen-3-carboxylat, wie in Beispiel 38 (allgemeines Verfahren A) beschrieben, an Stelle von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiazol

1H NMR (d6, DMSO): 11,63 (1H, s, CONH-Thiophen), 9,63 (1H, d, J = 8 Hz, ArCONH), 8,42 (1H, dd, J = 5 und 2 Hz, PyH), 8,13 (3H, br.s, NH3 +), 7,98 (1H, s, ArH), 7,89 (1H, dd, J = 2 und 7 Hz, ArH), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,56 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,53-7,44 (1H, m, PyH), 6,20 (1H, d, J = 8 Hz, &agr;-H), 4,13 (2H, q, J = 7,5 Hz, CO2CH2CH3), 4,08 (2H, br.m, ArCH2NH3), 2,70 (1H, m, ArCH2CH2), 2,59 (2H, m, ArCH2CH2), 2,24 (1H, m, ArCH2CH2), 1,69 (4H, m, 2 × ArCH2CH2), und 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz, CO2CH2CH3).

HPLC (durchgeführt auf einem Shimadzu LC10AD Gradientensystem, Luna 2, unter Elution mit 20 % B bis 100 % B über 16 Minuten): Rt = 8,16 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,58 Minuten, 527/529 (MH+).

Beispiel 91 3-(Aminomethyl)benzoyl-(D/L)-2-chlor-3-pyridylglycin-3-aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetat

Die Herstellung erfolgt mittels des Verfahrens, das für Beispiel 73 beschrieben ist, unter Substitution von 2-Chlornicotinaldehyd an Stelle von 2-Chlorbenzaldehyd und Verwendung von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-3-carboxamid, wie in Beispiel 38 (allgemeines Verfahren A) beschrieben, an Stelle von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiazol

1H NMR (CD3CN) 12,66 (1H, s, CONH-Thiophen), 8,61 (1H, d, J = 7 Hz, ArCONH), 8,42 (1H, dd, J = 5 und 2 Hz, PyH), 8,35 (1H, s, ArH), 8,05 (1H, dd, J = 2 und 8 Hz, ArH), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,90 (3H, br s, NH3 +), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,59 (1H, m, ArH), 7,43 (1H, dd, J = 5 und 8 Hz, PyH), 6,50 (2H, br s, CONH2), 6,33 (1H, d, J = 8 Hz, &agr;-H), 4,31 (2H, br s, ArCH2NH3), 2,75 (6H, m, ArCH2CH2) und 2,25 (2H, m, ArCH2CH2).

HPLC (durchgeführt auf einem Shimadzu LC10AD Gradientensystem, Luna 2, unter Elution mit 20 % B bis 100 % B über 16 Minuten): Rt = 6,47 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,10 Minuten, 498/500 (MH+).

Beispiel 92 3-(Aminomethyl)benzoyl-(D/L)-2-chlor-3-pyridylglycin-3-methylsulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetat

Die Herstellung erfolgt mittels des Verfahrens, das für Beispiel 73 beschrieben ist, unter Substitution von 2-Chlornicotinaldehyd an Stelle von 2-Chlorbenzaldehyd und Verwendung von 2-Amino-3-methylsulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen, wie in Beispiel 38 (allgemeines Verfahren A) beschrieben, an Stelle von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiazol

1H NMR (CD3CN) 11,08 (1H partiell ausgetauscht, s, CONH-Thiophen), 8,57 (1H, partiell ausgetauscht, m, ArCONH), 8,33 (1H, dd, J = 5 und 2 Hz, PyH), 8,13 (1H, s, ArH), 7,95 (1H, dd, J = 2 und 8 Hz, ArH), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,50 (3H, br s, NH3 +), 7,49 (1H, m, ArH), 7,34 (1H, dd, J = 2 und 5 Hz, PyH), 6,22 (1H, m, &agr;-H), 4,14 (2H, Br s, ArCH2NH3), 2,99 (3H, s, SO2Me), 2,63 (4H, m, ArCH2CH2) und 1,75 (2H, m, ArCH2CH2).

HPLC (durchgeführt auf einem Shimadzu LC10AD Gradientensystem, Luna 2, unter Elution mit 20 % B bis 100 % B über 16 Minuten): Rt = 6,82 Minuten.

LC/MS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,20 Minuten, 533/535 (MH+).

Beispiel 93 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-7-oxo-tetrahydrobenzothiazol-2-amidtrifluoracetat

Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 mittels 2-Amino-7-oxotetrahydrobenzothiazol, das wie unten beschrieben synthetisiert wird.

2-Amino-7-oxotetrahydrobenzothiazol

Eine Spur an Benzoylperoxid wird zu einem Gemisch aus 1,3-Cyclohexandion (2,24 g, 20 mmol), N-Bromsuccinimid (3,56 g, 20 mmol) und Thioharnstoff (1,52 g, 20 mmol) in Benzol (100 ml) gegeben und das Gemisch wird am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, unter verringertem Druck konzentriert und in gesättigter NHCO3 Lösung (100 ml) rückgelöst. Die wässrige Lösung wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden unter verringertem Druck konzentriert. Das Keton wird durch Blitzsäulenchromatographie mittels Methanol 1/9 Dichlormethan als Eluent unter Bildung eines gelben Pulvers (747 mg, 22 %) gereinigt.

1H NMR (d6, DMSO): 8,25 (2H, s, NH2), 2,88-2,80 (2H, m, COCH2), 2,58-2,49 (2H, m, NCCH2), 2,20-2,08 (2H, m, CH2CH2CH2).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-7-oxo-tetrahydrobenzothiazol-2-amidtrifluoracetat

  • 1H NMR (d4 Methanol): 7,90-7,74 (2H, m, Ar), 7,67-7,14 (7H, m, Ar), 5,79 (1H, s, CH), 4,10 (2H, s, CH2NH2), 2,89-2,70 (2H, m, SCOCH2), 2,61-2,40 (2H, m, NCH2CH2), 2,12-1,97 (2H, m, CH2CH2CH2).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,36 Minuten.
  • LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,50 Minuten, 435 (M + H)+.

Beispiel 94 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-5-(hydroxymethyl)benzothiazol-2-amid

Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 mittels 2-Amino-5-ethoxycarbonylbenzothiazol, das wie unten beschrieben, hergestellt wird. Die 5-Ethoxycarbonylgruppe wird zu der 5-Hydroxymethylgruppe mittels Diisobutylaluminiumhydrid in trockenem THF, vor dem schließlichen Schutzgruppenabspaltungsschritt reduziert.

2-Amino-5-ethoxycarbonylbenzothiazol

Eine Lösung aus Ethyl-2-aminobenzoat (4,13 ml, 27,7 mmol) und Natriumthiocyanat (2,25 g, 27,7 mmol) wird in Methanol (50 ml) bei –5°C gerührt. Brom (0,712 ml, 13,9 mmol) wird zugegeben und die Lösung wird bei –5°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird zwischen Ethylacetat (250 ml) und Wasser (250 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie mittels Ethylacetat 3/7 Hexan als Eluent unter Bildung des Aminobenzothiazols als farbloser Feststoff (1,25 g, 20 %) gereinigt.

1H NMR (CDCl3): 7,48 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar), 7,24 (1H, s, Ar), 6,76 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz, OCH2CH3), 3,86 (2H, br s, NH2), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz, OCH2CH3).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-5-(hydroxymethyl)benzothiazol-2-amid

  • 1H NMR (d4, Methanol), 8,15-7,56 (12H, m, Ar), 5,97 (1H, s, CH), 4,30 (2H, s, CH2OH), 4,19 (2H, s, CH2NH2).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,38 Minuten.
  • LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,50 Minuten, 447 (M + H)+.

Beispiel 95 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-6-(hydroxymethyl)benzothiazol-2-amid

Die Herstellung erfolgt mittels der in Beispiel 91 beschriebenen Verfahren und Substitution von Ethyl-4-aminobenzoat an Stelle von Ethyl-3-aminobenzoat.

1H NMR (d4 Methanol): 7,97-7,87 (2H, m, Ar), 7,81 (1H, s, Ar), 7,70-7,31 (9H, m, Ar), 5,90 (1H, s, CH), 4,68 (2H, s, CH2OH), 4,17 (2H, s, CH2NH2)

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,29 Minuten.

LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,58 Minuten, 447 (M + H)+.

Beispiel 96 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-N-methyl-tetrahydrobenzothiazol-2-amid

Die Herstellung erfolgt mittels des Verfahrens von Beispiel 16 unter Verwendung von 2-Methylamino-tetrahydrobenzothiazol, das wie unten beschrieben, synthetisiert wird.

2-Methylamino-tetrahydrobenzothiazol

Ein Gemisch aus 2-Chlorcyclohexanon (1,14 ml, 10 mmol) und Methylthioharnstoff (902 mg, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wird am Rückfluss für 6 Stunden erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie mittels Ethylacetat 1/2 Hexan als Eluent unter Bildung des Thiazols als farbloser Feststoff (1,07 g, 63 %) gereinigt.

1H NMR (CDCl3): 5,98 (1H, br s, NH), 2,98 (3H, s, HNCH3), 2,68-2,53 (4H, m, 2 × CH2 Chex.), 1,92-1,80 (4H, m, 2 × CH2 Chex).

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-phenylglycin-N-methyl-tetrahydrobenzothiazol-2-amid

  • 1H NMR (d4, Methanol): 7,93-7,81 (2H, m, Ar), 7,62-7,26 (7H, m, Ar), 6,27 (1H, s, CH), 4,08 (2H, s, CH2NH2), 3,51 (3H, br s, HNCH3), 2,66-2,50 (4H, m, 2 × CH2 Chex), 1,85-1,68 (4H, m, 2 × CH2 Chex).
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,22 Minuten.
  • LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,55 Minuten, 435 (M + H)+.

Beispiel 97 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-3-(methylsulfonyl)phenylglycintetrahydrobenzothiazol-2-amid

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 73 beschrieben mittels 3-Methylthiobenzaldehyd an Stelle von 2-Chlorbenzaldehyd. Die 3-Methylthiogruppe wird zu der 3-Methylsulfonylgruppe mittels Metachlorperbenzoesäure, vor dem schließlichen Kupplungsschritt oxidiert.

1H NMR (d4 MeOH), 8,07 (1H, s, Ar), 7,90-7,77 (4H, m, Ar), 7,62-7,42 (3H, m, Ar), 5,91 (1H, s, CHPh), 4,09 (1H, s, CH2NH2), 3,05 (3H, s, SO2CH3), 2,60 (2H, bs, CH2), 2,51 (2H, bs, CH2), 1,75 (4H, bs, CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,685 (96 %).

LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 1,98 Minuten, 499 MH+.

Beispiel 98 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-3-(methansulfonyl)phenylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetat

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 93 beschrieben mittels 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-3-carboxylat an Stelle von 2-Aminotetrahydrobenzothiazol.

1H NMR (d4 MeOH): 8,09 (1H, s, Ar), 8,0-7,86 (3H, m, Ar), 7,83-7,77 (1H, m, Ar), 7,66-7,48 (3H, m, Ar), 6,08 (1H, s, CHPh), 4,16 (2H, m, CH2CH3), 4,11 (1H, s, CH2NH2), 3,08 (3H, s, SO2CH3), 2,68 (2H, bs, CH2), 2,57 (2H, bs, CH2), 1,70 (4H, bs, CH2CH2), 1,21 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,733 (96 %).

LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,604 Minuten, 570 MH+.

Beispiel 99 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlorphenylglycin-3-aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidtrifluoracetat

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 73 beschrieben mittels 2-Amino-3-aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen an Stelle von 2-Aminotetrahydrobenzothiazol.

1H NMR (d4 MeOH): 8,14 (2H, m, Ar), 7,80-7,56 (4H, m, Ar), 7,56-7,45 (2H, m, Ar), 6,43 (1H, s, CHPh), 4,32 (1H, s, CH2NH2), 2,87 (2H, bs, CH2), 2,82 (2H, bs, CH2), 1,97 (4H, Pent, J = 3 Hz, CH2CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,138 (99 %).

LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,25 Minuten, 497/499 MH+.

Beispiel 100 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin-3-aminocarbonyl-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amidhydrochloridsalz

Die Herstellung erfolgt mittels des Verfahrens von Beispiel 38 unter Verwendung von 2-Amino-3-cyanotetrahydrobenzo(b)thiophen (hergestellt gemäß dem allgemeinen Verfahren A) und der geschützten Aminosäure N-t-Butyloxycarbonyl-2-ethyl-thiazol-4-ylglycin. Die Aminosäure wird mittels des in Beispiel 74 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Die 3-Cyanogruppe wird zu 3-Aminocarbonyl mittels HCl/Diethylether als schließlicher Schutzgruppenabspaltungsschritt hydrolysiert.

1H NMR (d4 MeOH): 8,18 (1H, s, Ar), 8,13 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar), 7,82 (1H, s, Ar), 7,77 (1H, d, J = 7,5 Hz, Ar), 7,69 (1H, t, J = 7,5 Hz, Ar), 6,26 (1H, s, CHPh), 4,31 (1H, s, CH2NH2), 3,27 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2CH3), 2,82 (2H, bs, CH2), 2,77 (2H, bs, CH2), 1,93 (4H, bd, CH2CH2), 1,52 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH2CH3).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 3,82 (95 %).

LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,73 Minuten, 498 MH+.

Beispiel 101 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-3-(trifluormethoxy)phenylglycintetrahydrobenzothiazol-2-amid-TFA-salz

Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 73 unter Substitution von 2-Trifluormethoxybenzaldehyd für 2-Chlorbenzaldehyd.

1H NMR (d4 MeOH): 7,9 (2H, m, Ar), 7,71-7,37 (6H, m, Ar), 6,29 (1H, s, CHPh), 4,20 (2H, s, CH2NH2), 2,72 (2H, bs, CH2), 2,63 (2H, bs, CH2), 1,88 (4H, s, 2 × CH2).

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,11 (99 %).

LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,88 Minuten, 506 MH+.

Beispiel 102 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-(trifluormethoxy)phenylglycin-1-(3-methoxycarbonyl)tetrahydrobenzothiophen-2-amid-TFA-salz

Die Herstellung erfolgt gemäß dem Verfahren von Beispiel 73 unter Substitution von 2-Trifluormethoxybenzaldehyd für 2-Chlorbenzaldehyd und 2-Amino-3-methoxycarbonyltetrahydrobenzothiophen an Stelle von 2-Aminotetrahydrobenzothiazol.

1H NMR (d4 MeOH): 8,05 (1H, s, Ar), 8,00 (1H, s, Ar), 7,7-7,4 (6H, m, Ar), 6,3 (1H, s, CHPh), 4,21 (2H, s, CH2NH2), 3,77 (3H, s, CO2CH3), 2,77 (2H, bs, CH2), 2,67 (2H, bs, CH2), 1,84 (4H, s, 2 × CH2)

HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 5,027 (100 %).

LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 3,13 Minuten, 562 MH+.

Beispiel 103 3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-benzylthiazol-4-ylglycin-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amid-trifluoracetatsalz

  • 1H NMR (d6 DMSO), 8,90 (1H, d, J = 6 Hz, NH), 8,05 (3H, br s, NH3 +), 7,91-7,10 (11H, NH und Ar), 5,91 (1H, d, J = 6 Hz, &agr;-CH), 4,20 (2H, s, CH2Ph), 4,01-3,90 (2H, m, CH2N), 1,71-1,59 (4H, m, CH2CH2CH2CH2). Die Peaks gemäß CH2CH2CH2CH2 Protonen sind durch den Wasserpeak (aus d6 DMSO) bei etwa 2,4 ppm verdeckt.
  • HPLC (Luna 2, Gradient 1): Rt = 4,34 Minuten.
  • LCMS (Luna 2, Gradient 4): Rt = 2,39 Minuten, 518 (MH+).

Es wurde gefunden, dass die hierin beispielhaft dargestellten Verbindungen Inhibitoren der Tryptase sind gemäß dem Verfahren von Tapparelli et al., (1993), J. Biol, Chem., 268, 4734 bis 4741 und sie wurden als selektiv für die Tryptase über andere Serinproteasen getestet.

Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise zu denen in den Beispielen 1-103 gezeigten, synthetisiert:

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlorphenylglycin-3-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlorphenylglycin-3-aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz (Beispiel 99)

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlorphenylglycin-3-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin-3-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz (Beispiel 87)

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin-3-aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz (Beispiel 100)

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-ethylthiazol-4-ylglycin-3-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlor-3-pyridylglycin-3-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz (Beispiel 92)

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlor-3-pyridylglycin-3-aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz (Beispiel 91)

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlor-3-pyridylglycin-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz (Beispiel 89)

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlor-3-pyridylglycin-3-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlor-3-pyridylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz (Beispiel 90)

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-chlorphenylglycin-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amid-trifluoracetatsalz (Beispiel 88)

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-benzylthiazol-4-ylglycin-3-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-benzylthiazol-4-ylglycin-3-aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-benzylthiazol-4-ylglycin-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-benzylthiazol-4-ylglycin-3-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-benzylthiazol-4-ylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-2-benzylthiazol-4-ylglycin-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amid-trifluoracetatsalz (Beispiel 103)

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-6-methylpyridin-2-ylglycin-3-methansulfonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-6-methylpyridin-2-ylglycin-3-aminocarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-6-methylpyridin-2-ylglycin-3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-6-methylpyridin-2-yl-glycin-3-(pyrid-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-6-methylpyridin-2-ylglycin-3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-2-amid-trifluoracetatsalz

3-(Aminomethyl)benzoyl-D/L-6-methylpyridin-2-ylglycin-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-amid-trifluoracetatsalz


Anspruch[de]
Tryptaseinhibitorverbindung der Formel (I)
worin

R5 für Amino, Hydroxy, Aminomethyl, Hydroxymethyl oder Wasserstoff steht,

R6a für Wasserstoff oder Methyl steht,

X-X für -CONR1a- steht,

R1a für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl oder Phenyl-C1-C6-alkyl steht,

L für CONR1d(CH2)m steht, worin m für 0 oder 1 steht und R1d für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl oder Phenyl-C1-C6-alkyl steht,

Cy für eine gesättigte oder ungesättigte, mono- oder polycyclische, homo- oder heterocyclische Gruppe steht, die vorzugsweise 5 bis 10 Ringatome enthält und optional durch eine oder mehrere Gruppen R3a- oder R3iXi- substituiert ist,

R3a jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, Hydroxyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Carboxy, C1-C6 Alkoxyalkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Amino-C1-C6-alkyl, CONH2, CH2CONH2, Aminoacetyl, C1-C6 Alkanoylamino, Hydroxy-C1-C6-alkanoylamino, Amino-C1-C6-alkanoylamino, C1-C6 Alkylamino-C1-C6-alkanoylamino, Di-C1-C6-alkylamino-C1-C6-alkanoylamino, C1-C6 Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C1-C6 Alklythio, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl, Imidazolyl, Hydrazido, C1-C6 Alkylimidazolyl, C1-C6 Alkylsulfonamido, C1-C6 Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C1-C6 Halogenalkoxy oder C1-C6 Halogenalkyl, und

Xi für eine Bindung, O, NR1p, CH2, CO, CONR1p, NR1pCO, SO2, NR1pSO2 oder SO2NR1p steht,

R3i für Phenyl oder Pyridyl steht,

R1p wie für R1a definiert ist,

Lp ausgewählt ist aus
worin R3 steht für einen Aminosäurerest, N-C1-C6 Alkylaminocarbonyl, N,N-Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, N-C1-C6 Alkylaminoalkanoyl, N-C1-C6 Alkanoylamino-C1-C6-alkanoyl, C-Hydroxyamino-C1-C6-alkanoyl, Hydroxy-C2-C6-alkanoylamino-C1-C6-alkanoyl, Di-C1-C6-alkylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkanoyloxy, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Alkenyloxycarbonyl, C1-C6 Alkanoyl, Amino-C1-C6-alkyl, Amido (CONH2), Amino-C1-C6-alkanoyl, Aminocarbonyl-C1-C5-alkanoyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Carboxy, Hydroxy-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C5-alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkanoylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl oder Hydrazido,

R3y für R3 oder eine Gruppe der folgenden Formel steht Rk-G2-Xa- worin G2 fehlt oder für C1-C3 Alkandiyl steht, Xa fehlt oder für O, S, SO, SO2, NRL, CO, OCO, COO, CONRL, NRLCO, SO2NRL oder NRLSO2 steht, Rk für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, die optional mit R3 substituiert ist und RL für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht,

R3z für Oxo steht oder wie für R3y definiert ist, Xza für CH2 steht und Xz für O, S oder NRz steht, worin Rz eine Bedeutung hat, die unabhängig aus einer Bedeutung für R3y ausgewählt ist,

oder ein physiologisch tolerierbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R3a jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Carboxy, C1-C6 Alkoxyalkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Amino-C1-C6-alkyl, CONH2, CH2CONH2, Aminoacetyl, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl, Imidazolyl, Hydrazido, C1-C6 Alkylimidazolyl, C1-C6 Alkylsulfonamido, C1-C6 Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C1-C6 Halogenalkoxy oder C1-C6 Halogenalkyl,

Xi für eine Bindung, O, NH oder CH2 steht und R3i für Phenyl steht, das wahlweise durch R3a substituiert ist, und

Lp ausgewählt ist aus
R3 steht für einen Aminosäurerest, N-C1-C6 Alkylaminocarbonyl, N,N-Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, N-C1-C6 Alkylaminoalkanoyl, N-C1-C6 Alkanoylamino-C1-C6-alkanoyl, C-Hydroxyamino-C1-C6-alkanoyl, Hydroxy-C2-C6-alkanoylamino-C1-C6-alkanoyl, Di-C1-C6-alkylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkanoyloxy, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Alkenyloxycarbonyl, C1-C6 Alkanoyl, Amino-C1-C6-alkyl, Amido (CONH2), Amino-C1-C6-alkanoyl, Aminocarbonyl-C1-C5-alkanoyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Carboxy, Hydroxy-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl-C1-C5-alkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkanoylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl oder Hydrazido, und

R3y für R3 oder eine Gruppe der folgenden Formel steht Rk-G2-Xa- worin G2 für eine Bindung oder C1-C3 Alkandiyl steht, Xa für eine Bindung, CO, OCO, COO, NHCO steht und Rk für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, die optional mit R3 substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R5 für Amino oder Wasserstoff steht. Verbindung nach Anspruch 3, worin R5 für Wasserstoff steht. Verbindung nach Anspruch 4, worin R6a für Wasserstoff steht. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin X-X für CONH steht. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das alpha-Kohlenstoffatom (*) die Konformation aufweist, die aus der Konstruktion aus einer D-&agr;-Aminosäure NH2-CH(Cy)-COOH resultieren würde, worin NH2 ein Teil von X-X ist. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Cy steht für eine Gruppe aus Cycloalkyl, Piperidinyl, Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Naphthyl, Indolyl, Indanyl, 3,4-Dihydrobenzofuryl, Benzofuryl oder Benzo[b]thienyl, die optional substituiert ist durch R3a oder R3iXi. Verbindung nach Anspruch 8, worin Cy steht für Cyclohexyl, Piperidin-4-yl, Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Fur-2-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Imidazol-4-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Indol-5-yl, Indan-5-yl, 3,4-Dihydrobenzofur-5-yl, Benzofur-2-yl oder Benzo[b]thien-2-yl, das optional substituiert ist durch R3a oder R3iXi. Verbindung nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, worin R3a steht für Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxymethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, CONH2, CH2CONH2, Aminoacetyl, Formylamino, Acetylamino, Hydroxyacetylamino, Dimethylaminoacetylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl, Imidazol-4-yl, Hydrazido, 2-Methylimidazol-4-yl, Methylsulfonylamido, Ethylsulfonylamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl und R3iXi für Phenyl, Phenoxy, Phenylamino oder Benzyl steht. Verbindung nach Anspruch 10, worin Cy ausgewählt ist aus Cyclohexyl, Piperidin-4-yl,1-Acetylpiperidin-4-yl, 1-Propanoylpiperidin-4-yl, 1-Isobutyrylpiperidin-4-yl, 1-Aminoacetylpiperidin-4-yl, Phenyl, 2-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3,6-Dimethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Aminomethylphenyl, 4-Aminomethylphenyl, 4-(H2NCO)Phenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 2-Hydroxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-Phenylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 5-Methylfur-2-yl, Imidazol-4-yl, 2-Methylthiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-4-yl, 2-Formylaminothiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-5-yl, 2-Formylaminothiazol-5-yl, 2-Phenylthiazol-4-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, 3-Aminopyrid-4-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Benzofur-2-yl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, Indan-5-yl, 2-Methylthiophenyl, 3-Methylthiophenyl, 3-Methylsulfinylphenyl, 2-Methylsulfonylphenyl, 3-Methylsulfonylphenyl, 3-N,N-Dimethylaminophenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 2-Ethoxycarbonylphenyl, 2-Methylphenyl, 2-Fluorphenyl, 6-Aminopyrid-3-yl, 2-Ethylthiazol-4-yl, 2-Benzylthiazol-4-yl, 2-Methylsulfonamidothiazol-4-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 2-Hydroxyacetylaminothiazol-4-yl, 2-N,N-Dimethylaminoacetylaminothiazol-4-yl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Chlorpyrid-2-yl, 3-Methylpyrid-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl, Pyrimidin-2-yl und Pyrimidin-3-yl. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin Cy für eine Gruppe der folgenden Formel steht
worin eines von Xa und Xb für N steht und das andere für NH oder S steht und R3r und R3s jeweils wie für R3a definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 12, worin Xa für S steht und Xb für N steht. Verbindung nach Anspruch 12 oder Anspruch 13, worin R3s für Wasserstoff steht und R3r für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, Amino, C1-C6 Alkanoylamino, Hydroxy-C1-C6-alkanoylamino, N,N-Di-C1-C6 Alkylaminoalkanoylamino, C1-C6 Alkylsulfonylamino, Phenyl oder Benzyl steht. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Cy für Pyrid-2-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl oder Oxazol-4-yl steht, das wahlweise durch R3a oder R3iXi substituiert ist. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 15, worin Cy für eine Gruppe aus Cycloalkyl, Piperidinyl, Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Naphthyl, Benzofuryl oder Benzo[b]thienyl steht, die optional substituiert ist durch R3a oder R3iXi, worin Xi für eine Bindung, O, NH oder CH2 steht and R3i für Phenyl steht, das optional durch R3a substituiert ist, und R3a jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, Hydroxyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkylaminoalkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Carboxy, C1-C6 Alkoxyalkyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Amino-C1-C6-alkyl, CONH2, CH2CONH2, Aminoacetyl, C1-C6 Alkanoylamino, C1-C6 Alkoxycarbonylamino, Amino, Halogen, Cyano, Nitro, Thiol, C1-C6 Alkylthio, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl, Imidazolyl, Hydrazido, C1-C6 Alkylimidazolyl, C1-C6 Alkylsulfonamido, C1-C6 Alkylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, C1-C6 Halogenalkoxy oder C1-C6 Halogenalkyl. Verbindung nach Anspruch 16, worin Cy steht für eine Gruppe aus Cyclohexyl, Piperidin-4-yl, Phenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Fur-2-yl, Thien-2-yl, Thien-3-yl, Imidazol-4-yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Benzofur-2-yl oder Benzo[b]thien-2-yl, die optional substituiert ist durch R3a oder R3iXi. Verbindung nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, worin R3a steht für Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxymethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Aminomethyl, CONH2, CH2CONH2, Aminoacetyl, Formylamino, Acetylamino, Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, Amino, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl, Imidazol-4-yl, Hydrazido, 2-Methylimidazol-4-yl, Methylsulfonylamido, Ethylsulfonylamido, Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Aminosulfonyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethyl und R3iXi für Phenyl, Phenoxy, Phenylamino oder Benzyl steht. Verbindung nach Anspruch 18, worin Cy steht für Cyclohexyl, Piperidin-4-yl, 1-Acetylpiperidin-4-yl, 1-Propanoylpiperidin-4-yl, 1-Isobutyrylpiperidin-4-yl, 1-Aminoacetylpiperidin-4-yl, Phenyl, 4-Aminophenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3,6-Dimethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Aminomethylphenyl, 4-Aminomethylphenyl, 4-(H2NCO)Phenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 3-Hydroxymethylphenyl, 2-Hydroxymethylphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-Phenylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 5-Methylfur-2-yl, Imidazol-4-yl, 2-Methylthiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-4-yl, 2-Formylaminothiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-5-yl, 2-Formylaminothiazol-5-yl, 2-Phenylthiazol-4-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 6-Methylpyrid-2-yl, 3-Aminopyrid-4-yl, Naphth-1-yl, Naphth-2-yl, Benzofur-2-yl oder 3-Methylbenzothien-2-yl. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, worin L für CO, CONH, CONCH3 oder CONHCH2 steht. Verbindung nach Anspruch 20, worin L für CONH oder CONCH3 steht. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin R3 ausgewählt ist aus N-Acetylalaninoyl, Serinoyl, Threoninoyl, Aspartoyl, Glutamoyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-(1,3-Dimethyl)butylaminocarbonyl, N-Methyl-N-ethylaminocarbonyl, N-Methylacetyl, 2-N-Acetylaminoacetyl, 2-N-Acetylaminopropanoyl, 2-N-(2-Methylpropanoyl)aminoacetyl, 2-Amino-3-hydroxypropanoyl, 2-Amino-3-hydroxybutanoyl, 2-Hydroxyacetylaminoacetyl, Dimethylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Acetoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, 2,2-Dimethylethyl, Allyl, Propinyl, Allyloxycarbonyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Aminomethyl, CONH2, Aminoacetyl, Aminopropionyl, 2-Aminopropionyl, Aminocarbonylacetyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Carboxy, 2-Hydroxyacetyl, 2-Hydroxypropanoyl, Methoxyacetyl, Methoxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Formylamino, Acetylamino, Amino, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl und Hydrazido. Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 22, worin R3 ausgewählt ist aus N-Acetylalaninoyl, Serinoyl, Threoninoyl, Aspartoyl, Glutamoyl, N-(1,3-Dimethyl)butylaminocarbonyl, N-Methyl-N-ethylaminocarbonyl, N-Methylacetyl, 2-N-Acetylaminoacetyl, 2-N-Acetylaminopropanoyl, 2-N-(2-Methylpropanoyl)aminoacetyl, 2-Amino-3-hydroxypropanoyl, 2-Amino-3-hydroxybutanoyl, 2-Hydroxyacetylaminoacetyl, Dimethylaminosulfonyl, Wasserstoff, Hydroxyl, Methoxy, Acetoxy, Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, 2,2-Dimethylethyl, Allyl, Propinyl, Allyloxycarbonyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Aminomethyl, CONH2, Aminoacetyl, Aminopropionyl, 2-Aminopropionyl, Aminocarbonylacetyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Carboxy, 2-Hydroxyacetyl, 2-Hydroxypropanoyl, Methoxymethyl, Methoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Formylamino, Acetylamino, Amino, Chlor, Cyano, Nitro, Thiol, Methylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Methylsulfenyl und Hydrazido. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin L für CONR1d steht und Lp steht für
Verbindung nach Anspruch 24, worin R3 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Amino, Hydroxy, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkanoyloxy, C1-C5 Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, Amino-C1-C6-alkyl und Cyano. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, worin L für CONR1d steht und Lp steht für
worin R3y für R3 oder eine Gruppe der folgenden Formel steht Rk-G2-Xa- worin G2 für eine Bindung oder C1-C3 Alkandiyl steht, Xa für eine Bindung, CO, OCO, COO oder NHCO steht und Rk für eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe steht, die optional mit R3 substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 26, worin Lp ausgewählt ist aus
worin (i) wenn R3 als Substituent an der Position 3 einer 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiophengruppe vorkommt, dann für eine Carboxygruppe, eine C1-C6 Alkoxycarbonylgruppe oder eine C1-C6 Alkylaminocarbonylgruppe steht und (ii) wenn R3 als Substituent an einer Phenyl- oder Pyridylgruppe vorkommt, dann für ein Wasserstoffatom steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, worin L für CONR1d steht und Lp steht für
Verbindung nach Anspruch 28, worin die heterocyclische Gruppe durch eine oder zwei R3 Gruppen substituiert ist. Verbindung nach Anspruch 29, worin die R3 Gruppe jeweils ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl und C1-C6 Alkoxy. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, worin L für CONR1d steht und Lp steht für
worin R3y, R3z, Xz und Xza wie oben definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 31, worin R3y für C1-C6 Alkoxycarbonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Cyano steht, R3z für Wasserstoff steht, Xz für O, S oder NRz steht, Rz für Wasserstoff, C1-C6 Alkanoyl, Amino-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkanoyl oder Benzyloxycarbonyl steht und Xza für CH2 steht. Verbindung nach Anspruch 32, worin Lp steht für 3-Ethoxycarbonyltetrahydro-4H-cyclohepta(b)thien-2-yl, 3-Ethoxycarbonyl-4,5-dihydo-5H-thieno[2,3-c]pyranyl, 3-Ethoxycarbonyl-4,5-dihydro-5H-thieno[2,3-c]thiopyranyl, 3-Dimethylaminocarbonyl-6-benzyloxycarbonyltetrahydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl, 3-Dimethylaminocarbonyltetrahydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl, 3-Dimethylaminocarbonyl-6-acetyltetrahydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl, 3-Dimethylaminocarbonyl-6-aminoacetyltetrahydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl, 3-Dimethylaminocarbonyl-6-methoxyacetyltetrahydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl oder 3-Ethoxycarbonyltetrahydro-4,7-methanobenzo[b]thiophen-2-yl. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, worin L für CONH steht und Lp steht für
worin R3y ausgewählt ist aus N,N-Di-C1-C6 Alkylaminocarbonyl, Di-C1-C6 Alkylaminosulfonyl, C3-C6 Alkenyloxycarbonyl, C1-C6 Alkanoyl, Hydroxy-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxy-C1-C6-alkanoyl, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 Alkylsulfonyl, C1-C6 Alkylsulfenyl und Rk-G2-Xa, worin entweder Xa für CO, OCO, NRLCO (worin RL für C1-C6 Alkyl steht), SO2 oder NRLSO2 steht und RK und G2 wie vorher definiert sind oder Xa und G2 beide fehlen und Rk für Pyrid-2-yl, Thiazol-2-yl, Thiazol-4-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl, Pyrimidin-2-yl oder Pyrimidin-4-yl steht.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 zusammen mit zumindest einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff enthält. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 zur Verwendung in der Therapie. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, um einen Zustand zu bekämpfen, der auf einen Tryptaseinhibitor anspricht. Verwendung nach Anspruch 37, worin der Zustand ausgewählt ist aus Asthma, allergischer Rhinitis, Ekzem, Psoriasis, atoper Dermatitis, Urticaria, rheumatoider Arthritis, Konjunktivitis, entzündlicher Darmerkrankung, neurogener Entzündung, Artherosklerose und Krebs. Verwendung nach Anspruch 38, worin der Zustand Asthma ist. Verbindung der Formel (IX) Z2-CH(Cy)-L-Lp(IX) worin Cy, L und Lp wie in einem der Ansprüche 1 bis 34 definiert sind und Z2 für NH2 steht oder ein Salz hiervon, aber ausschließlich der Verbindungen Phenylglycin-4-methylthiazol-2-amid und Phenylglycin-5-methylthiazol-2-ylmethylamid.






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