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Dokumentenidentifikation DE60311831T2 22.11.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001539796
Titel ENTZÜNDUNGSHEMMENDE BZW. ANTIALLERGISCHE ANDROSTANKOMPLEXE
Anmelder Glaxo Group Ltd., Greenford, Middlesex, GB
Erfinder BIGGADIKE, Keith, Stevenage, Hertfordshire, GB;
CHETINA, Olga, Durham, GB;
COOTE, Steven John, Stevenage, Hertfordshire, GB;
CRAIG, Andrew Simon, Tonbridge, Kent, GB;
JACEWICZ, Victor Witold, Tonbridge, Kent, GB;
MILLAN, Michael John, Tonbridge, Kent, GB;
SEAGER, John Frederick, Stevenage, Hertfordshire, GB;
THEOPHILUS, Andrew Lewis, Ware, Hertfordshire, GB
Vertreter HOFFMANN & EITLE, 81925 München
DE-Aktenzeichen 60311831
Vertragsstaaten AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, RO, SE, SI, SK, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 21.07.2003
EP-Aktenzeichen 037651106
WO-Anmeldetag 21.07.2003
PCT-Aktenzeichen PCT/EP03/08388
WO-Veröffentlichungsnummer 2004009613
WO-Veröffentlichungsdatum 29.01.2004
EP-Offenlegungsdatum 15.06.2005
EP date of grant 14.02.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 22.11.2007
IPC-Hauptklasse C07J 31/00(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 31/58(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 29/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Komplex, der eine antientzündliche und anti-allergische Verbindung aus der Reihe Androstane enthält, und Verfahren zu seiner Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Rezepturen, die den Komplex enthalten, und therapeutische Verwendungen hiervon, insbesondere zur Behandlung entzündlicher und allergischer Zustände.

Glucocorticoide, die anti-entzündliche Eigenschaften haben, sind bekannt, und werden zur Behandlung entzündlicher Störungen oder Erkrankungen, wie Asthma und Rhinitis, umfassend verwendet. Beispielsweise offenbart das U.S. Patent 4335121 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-(1-Oxopropoxy)-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-Fluormethylester (unter dem generischen Namen Fluticasonpropionat bekannt) und Derivate davon. Die Verwendung von Glucocorticoiden im Allgemeinen, und insbesondere bei Kindern, ist in einigen Bereichen durch Bedenken bezüglich möglicher Nebenwirkungen beschränkt worden. Die Nebenwirkungen, die bei Glucocorticoiden befürchtet werden, schließen die Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA)-Achse ein, Wirkungen auf das Knochenwachstum bei Kindern und auf die Knochendichte der Älteren, Komplikationen der Augen (Kataraktbildung und Glaucom) und Hautatrophie. Einige Glucocorticoidverbindungen haben auch komplexe Metabolismuswege, wobei die Produktion aktiver Metabolite die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik solcher Verbindung schwer verständlich machen kann. Während die modernen Steroide viel sicherer sind als die ursprünglich eingeführten, bleibt es ein Forschungsziel, neue Moleküle herzustellen, die herausragende anti-entzündliche Eigenschaften, mit vorhersagbaren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, mit einem attraktiven Profil an Nebenwirkungen, und mit einem einfachen Behandlungsschema haben.

In unserer Anmeldung PCT.GB.01.03495 haben wir eine neue Glucocorticoidverbindung identifiziert, die diese Ziele im Wesentlichen erfüllt. Wir haben jetzt eine neue Glucocorticoidverbindung und einen Kristallkomplex davon identifiziert, der im Wesentlichen diese Ziele erfüllt.

Das bedeutet, dass gemäß einem erfindungsgemäßen Aspekt ein kristalliner chemischer Komplex bereitgestellt wird, der eine Verbindung der Formel (1) umfasst,

in der das Kristallgitter durch das Vorhandensein eines Gastmoleküls stabilisiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß der kristalline Komplex der Art einer Raumgruppe P212121 mit Elementarzellendimensionen von 7,6 ± 0,6 Å, 12,7 ± 0,7 Å und 33 ± 3 Å aufweist, wenn sie bei 120K bestimmt werden (nachstehend als „ein Komplex der Erfindung" bezeichnet).

Die Art des Kristallgitters kann durch Bezugnahme auf 1 und 2 erkannt werden, die die räumliche Anordnung von 4 Molekülen des Steroids und 4 Gastmoleküle innerhalb einer einzelnen Einheitszelle von zwei exemplarischen Komplexen zeigt. Details über die Wasserstoffbindungsinteraktion zwischen dem Steroid und dem Gast werden in den 3 und 4 gezeigt.

Wir haben die Röntgenpulverstreuungs (XRPD)-Profile einer Anzahl an Komplexen gemäß der Erfindung bestimmt. Diese XRPD-Profile sind scheinbar auch charakteristisch für den Kristallkomplex der Erfindung. Insbesondere weisen sie ein oder mehrere der folgenden drei Merkmale auf, wenn sie bei Umgebungstemperatur (z. B. um 295 K) bestimmt werden:

  • (a) Einen Peak im Bereich von ungefähr 7,2-7,7, bevorzugt ungefähr 7,3-7,6;
  • (b) Einen Peak im Bereich von ungefähr 21,9-22,5, bevorzugt ungefähr 22,0-22,4;
  • (c) Einen Peak im Bereich von ungefähr 24,6-25,6, bevorzugt ungefähr 24,8-25,4, besonders ungefähr 24,9-25,3.

Typischerweise weisen sie 2 oder mehr der oben genannten 3 Merkmale auf, insbesondere 3 der oben genannten Merkmale.

Die XRPD-Profile der Komplexe der Erfindung weisen auch wenn sie kristallographisch rein sind, einen oder mehr der folgenden 6 Merkmale auf, wenn sie bei Umgebungstemperatur (z. B. um 295 K) bestimmt werden:

  • (a) Abwesenheit eines Peaks bei ungefähr 9,6 (z. B. um 9,4-9,8), welcher mit einem Profil der Polymorphe in den nicht solvatierten Formen 1, 2 und 3 assoziiert ist;
  • (b) Abwesenheit eines Peaks bei ungefähr 11,5 (z. B. um 11,3-11,7), welcher mit dem Profil des Polymorphs in der nicht nicht solvatierten Form 1 assoziiert ist
  • (c) Abwesenheit eines Peaks bei ca. 7,8-8,2, welcher mit dem Profil einer anderen Klasse an Komplexen der Verbindung der Formel (I) assoziiert ist
  • (d) Abwesenheit eines Peaks bei ca. 8,8-9,6, welcher mit dem Profil einer anderen Klasse an Komplexen der Verbindung der Formel (I) assoziiert ist
  • (e) Abwesenheit eines Peaks bei ca. 10,5-11,1, welcher mit dem Profil einer anderen Klasse an Komplexen der Verbindung der Formel (I) assoziiert ist
  • (f) Abwesenheit eines Peaks bei ca. 16,4-16,8, welcher mit dem Profil einer anderen Klasse an Komplexen der Verbindung der Formel (I) assoziiert ist

    (alle Figuren sind in Grad 2 Theta angegeben).

Vorzugsweise werden eine oder mehr bevorzugt zwei der Merkmale (a) und (b) mindestens aufgewiesen. Vorzugsweise werden 4 oder mehr, bevorzugt 4, insbesondere 5, am meisten bevorzugt alle 6 der oben genannten 6 Merkmale aufgewiesen.

Der chemische Name der Verbindung der Formel (I) ist 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-Fluormethylester.

Die Verbindung der Formel (I) und Komplexe und Zusammensetzungen davon haben mögliche günstige anti-entzündliche und anti-allergene Wirkungen, insbesondere bei topischer Verabreichung, was beispielsweise durch deren Fähigkeit gezeigt wurde, an den Glucocorticoidrezeptor zu binden, und eine Reaktion über den Rezeptor mit einer lang anhaltenden Wirkung auszulösen. Das bedeutet, dass die Verbindung der Formel (I) und Komplexe und Zusammensetzungen davon zur Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Störungen nützlich sind, insbesondere in einer Therapieform von einmal am Tag.

Die Raumgruppe P212121 wird durch Winkel von 90° gekennzeichnet, die in jeder der 3 Achsen vorhanden sind.

Wir haben entdeckt, dass die Verbindung der Formel (I) einen kristallinen Komplex einer charakteristischen Raumgruppe, mit Elementarzellen-Dimensionen und kristallinen Strukturen bilden kann, wie durch Röntgenstreuung mit einer Vielzahl an Gastmolekülen bewiesen wurde.

Das Gastmolekül hat bevorzugterweise ein relatives Molekulargewicht im Bereich von 16 bis 150, mehr bevorzugt 30 bis 130, insbesondere 40 bis 120. Bevorzugt ist das Gastmolekül eine Flüssigkeit bei Umgebungstemperatur und einem Druck (z. B. 295 K, 1,013 × 105 Pa). Jedoch können Gastmoleküle, die unter Druck flüssig sind, auch in der Lage sein, als Gastmolekül zu wirken (insbesondere unter Druckbedingungen). Substanzen, die bei Umgebungstemperatur und -druck Feststoffe sind, sind ebenfalls eingeschlossen.

Das Gastmolekül enthält vorzugsweise einen Rest, der in der Lage ist, als Wasserstoffbindungsrezeptor zu dienen. Beispiele von Resten, die in der Lage, als Wasserstoffbindungsrezeptor zu dienen, schließen Carbonyl, Sulfoxid, Etter, -OH und Amingruppen ein (ob primäre, sekundäre oder tertiäre Amingruppen), wobei die Reste einen Teil einer Carbonsäure, Ester oder Amidgruppe bilden können. Amingruppen, insbesondere sekundäre und tertiäre Amingruppen, sind von besonderem Interesse. Thioether und -SH-Reste können ebenfalls in Erwägung gezogen werden, sind aber weniger bevorzugt. Kristallographische Studien haben gezeigt, dass ein Wasserstoffbindungsakzeptor des Gastes in der Lage ist, mit dem Wasserstoffatom zu interagieren, das an Position C11-Hydroxy der Verbindung der Formel (I) gefunden wird, wobei hierdurch der Stabilisierung des Kristallgitters geholfen wird (siehe insbesondere 3 und 4). Es wird nicht ausgeschlossen, dass in einigen Fällen ein Wasserstoffbindungsdonor am Gast (z. B. das Wasserstoffatom eines -OH-Restes oder eines Amins, z. B. eines primären oder sekundären Amins) in der Lage sein kann, mit dem Wasserstoffbindungsakzeptor der Verbindung der Formel (I) zu interagieren, wodurch an der Stabilisierung des Kristallgitters teilgenommen wird.

Beispiele geeigneter Gastmoleküle schließen Lösungsmittel ein, z. B. Aminderivate, insbesondere sekundäre und tertiäre Amine, z. B. Verbindungen der Formel NR1R2R3, worin R1 Wasserstoff oder ein C1-3-Alkyl darstellt, und R2 und R3 C1-3-Alkyl darstellen, insbesondere Triethylamin, Diethylamin und Dipropylamin.

Bevorzugte Gastmoleküle sind pharmazeutisch annehmbare Substanzen und, wie unten beschrieben, Komplexe der Erfindung, die diese enthalten können, in der Therapie verwendet werden. Jedoch können selbst, wenn das Gastmolekül nicht pharmazeutisch annehmbar ist, solche Komplexe zur Herstellung anderer Komplexe nützlich sein, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten, z. B. andere Komplexe der Erfindung, die Gastmoleküle enthalten, die pharmazeutisch annehmbar sind, oder Verbindungen der Formel (I) in nicht gelöster Form.

Die Stöchiometrie des Komplexes ist für gewöhnlich so, dass das Verhältnis der Verbindung der Formel (I) im Gastmolekül in molekularen Angaben 1:2,0-0,3, mehr bevorzugt 1:1,6-0,6, insbesondere 1:1,2-0,8 beträgt.

Ungewöhnlicherweise hat ein erfindungsgemäßer Komplex eine Kristallstruktur, die in Abwesenheit eines Gastmoleküles sehr verschieden ist von der Verbindung der Formel (I), z. B. die Verbindung der Formel (I) als nicht gelöstes Polymorph der Form 1, welches eine Raumgruppe P21 hat (d. h. zwei der Achsenwinkel sind 90°) und Zellendimensionen von 7,6, 14,1, 11,8 Å, wenn es bei 150 &Kgr; bestimmt wird. D. h., dass wenn das Gastmolekül unter einem Schwellenniveau entfernt wird (welches von Gast zu Gast verschieden sein wird), z. B. durch Erwärmen (gegebenenfalls bei reduziertem Druck, z. B. unter Vakuum), dann beginnt die Kristallstruktur des Komplexes zu zerfallen, und wandelt sich um in eine der Struktur der nicht gelösten Verbindungen der Formel (I), typischerweise nicht gelöstes Polymorph der Form 1.

Vorzugsweise betragen die Dimensionen der Einheitszellen ungefähr 7,6 ± 0,4 Å, 12,7 ± 0,5 Å und 33 ± 2 Å, wenn es bei 120 K bestimmt wird. Für gewöhnlich sind die Einheitszellenausmaße ungefähr 7,6 ± 0,2 Å, 12,7 ± 0,2 Å und 33 ± 1,5 Å, wenn es bei 120 &Kgr; bestimmt wird.

Tabelle 1 zeigt die Dimensionen der Einheitszellen und Peakpostionen einer Anzahl an Beispielkomplexen:

Tabelle 1

Die Verbindung (I) durchläuft einen sehr effizienten hepatischen Metabolismus, um die 17-&bgr; Carbonsäure (X) als einziges Hauptmetabolit in der Ratte und beim Menschen in in vitro-Systemen hervorzubringen. Dieses Metabolit ist synthetisiert worden und es ist gezeigt worden, dass es in funktionalen in vitro Glucocorticoid-Testsystemen >1.000-fach weniger aktiv ist als die Parentalverbindung.

Dieser effiziente hepatische Metabolismus wird durch in vivo-Daten aus der Ratte wiedergespiegelt, die gezeigt haben, dass die Plasma-Clearance mit einer Rate abläuft, die sich dem hepatischen Blutfluss und einer oralen Bioverfügbarkeit <1 % annähert, mit einem ausgedehnten First-Pass-Metabolismus übereinstimmt.

In vitro-Metabolismusstudien in menschlichen Hepatozyten haben gezeigt, dass die Verbindung (I) in identischer Weise wie Fluticasonpropionat metabolisiert wird, aber dass die Umwandlung von (I) in das inaktive Säuremetabolit ungefähr 5-f ach schneller als bei Fluticasonpropionat stattfindet. Diese sehr effiziente hepatische Inaktivierung wird erwartungsgemäß die systemische Exposition beim Menschen minimieren, was zu einem verbesserten Sicherheitsprofil führt.

Inhalierte Steroide werden auch durch die Lunge absorbiert, und dieser Absorptionsweg hat signifikanten Anteil an der systemischen Exposition. Die reduzierte Lungenabsorption könnte daher ein verbessertes Sicherheitsprofil darstellen. Studien mit der Verbindung (I) haben eine signifikant geringere Expositon gegenüber der Verbindung (I) gezeigt, als bei Fluticasonpropionat nach Trockenpulververabreichung in die Lungen anästhesierter Schweine.

Ein verbessertes Sicherheitsprofil ermöglicht der Verbindung der Formel (I) vermutlich, die gewünschten anti-entzündlichen Wirkungen zu zeigen, wenn es einmal täglich verabreicht wird. Eine einmal tägliche Dosierung wird als signifikant günstiger für die Patienten angesehen, als Dosierungsschemata zweimal am Tag, die normalerweise bei Fluticasonpropionat verwendet werden.

Wir haben ebenfalls überraschenderweise herausgefunden, dass die Verbindung der Formel (I) eine signifikant längere mittlere Absorptionsdauer (MAT) zeigt, als Fluticasonpropionat beim Menschen. Messungen haben gezeigt, dass die Verbindung der Formel (I) eine mittlere Absorptionsdauer von durchschnittlich 12 Stunden aufweist, während Fluticasonpropionat eine MAT von durchschnittlich 2,1 Stunden hat. Die mathematische Deconvolution der Plasmakonzentrations-zeitdaten zeigt, dass die Zeit, die es benötigt, um 90 % der Lungendosis zu absorbieren, für die Verbindungen der Formel (I) durchschnittlich 21 Stunden beträgt, verglichen mit 11 Stunden für Fluticasonpropionat. Es ist gezeigt worden, dass die orale Bioverfügbarkeit der Verbindungen der Formel (I) sehr gering ist, und daher ist die systemische Exposition vorrangig das Ergebnis der Absorption durch die Lunge. Dies lässt vermuten, dass die Verbindung der Formel (I) eine signifikant längere Verweildauer in der Lunge hat, als Fluticasonpropionat.

Eine längere Verweildauer in der Lunge kann zu einer längeren Dauer der Wirkung führen, und die niedrigere tägliche systemische Exposition kann zu einem verbesserten Sicherheitsprofil führen, was der Verbindung der Formel (I) vermutlich ermöglicht, die gewünschten antientzündlichen Wirkungen aufzuzeigen, wenn es einmal täglich verabreicht wird. Eine Dosierung einmal am Tag wird als signifikant günstiger für Patienten betrachtet, als Dosierungsschemata zweimal am Tag, die normalerweise für Fluticasonpropionat verwendet werden.

In vitro-Experimente der Affinität von menschlichem Lungengewebe zeigt eine signifikant höhere Affinität für die Verbindung der Formel (I) für menschliches Lungengewebe auf.

Dies wird auch durch den Zelltransport und die Anhäufungsstudien unter Verwendung menschlicher Bronchialepithelzellen unterstützt. Diese Studien zeigten einen reduzierten Fluss über eine Zellschicht bei der Verbindung der Formel (I), verglichen mit Fluticasonpropionat. Die Studien zeigen auch eine größere Anhäufung der Verbindung der Formel (I) in der Zellschicht, verglichen mit Fluticasonpropionat.

Beispiele für Krankheitszustände, bei denen die Verbindung der Formel (I) und Komplexe und Zusammensetzungen davon eine Anwendung finden, schließen Hauterkrankungen wie Ekzeme, Psoriasis, allergische Dermatitis, Neurodermatitis, Pruritis und Überempfindlichkeitsreaktionen; entzündliche Bedingungen der Nase, des Rachens oder der Lunge, wie Asthma (einschließlich Allergen-induzierter asthmatischer Reaktionen), Rhinitis (einschließlich Heuschnupfen), Nasenpolypen, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitieller Lungenerkrankung und Fibrose; entzündlicher Darmzustände, wie ulcerativer Colitis und Morbus Crohn; und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis ein.

Die Verbindung der Formel (I) kann ebenfalls bei der Behandlung von Bindehäuten und Conjunctivitis Verwendung finden.

Der erfindungsgemäße Komplex ist vermutlich am nützlichsten bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Respirationstraktes, z. B. Asthma, COPD und Rhinitis, insbesondere Asthma und Rhinitis.

Von Fachleuten auf dem Gebiet wird erkannt werden, dass die hier gemachte Bezugnahme auf eine Behandlung sich auf die Prophylaxe, wie auch auf die Behandlung etablierter Zustände erstreckt.

Wie oben erwähnt wurde, ist der erfindungsgemäße Komplex in der Human- oder Veterinärmedizin nützlich, insbesondere als Anti-Entzündungs- und antiallergisches Mittel.

Es wird daher in einem weiteren Aspekt der Erfindung der Komplex der Erfindung für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereitgestellt, insbesondere bei der Behandlung von Patienten mit entzündlichen und/oder allergischen Zuständen, insbesondere zur Behandlung einmal am Tag.

Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird die Verwendung des Komplexes der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen und/oder allergischen Zuständen bereitgestellt, insbesondere zur Behandlung einmal am Tag.

Der erfindungsgemäße Komplex kann zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert werden, und die Erfindung schließt daher in seinen Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die den Komplex der Erfindung, falls gewünscht, in einer Mischung zusammen mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern umfasst.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die einmal tägliche Verabreichung geeignet sind, sind von besonderem Interesse.

Weiter wird ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen bereitgestellt, das das Mischen der Inhaltsstoffe umfasst.

Der erfindungsgemäße Komplex kann beispielsweise für die orale, buccale, sublinguale, parenterale, lokale oder rektale Verabreichung, insbesondere die lokale Verabreichung, formuliert werden.

Die lokale Verabreichung schließt, so wie es hier verwendet wird, die Verabreichung durch Insufflation und Inhalation ein. Beispiele verschiedener Arten der Herstellung für die lokale Verabreichung schließen Salben, Lotionen, Cremes, Gele, Schäume, Präparate für die Herstellung transdermaler Pflaster, Pulver, Sprays, Aerosole, Kapseln oder Patronen zur Verwendung in einem Inhalationsgerät oder in einem Insufflator, oder Tropfen (z. B. Augen- oder Nasentropfen), Lösungen/Suspensionen zur Vernebelung, Zäpfchen, Pessare, Retentionsklistiere und kaubare oder lutschbare Tabletten oder Pellets (z. B. zur Behandlung von Aphthengeschwüren) oder Liposomen oder Mikroverkapselungspräparate.

Vorteilhafterweise schließen Zusammensetzungen für die topische Verabreichung in die Lunge Trockenpulverzusammensetzungen und Sprayzusammensetzungen ein.

Trockenpulverzusammensetzungen zur topischen Verabreichung in die Lunge durch Inhalation können beispielsweise in Kapseln oder Patronen zur Verwendung in einem Inhalationsgerät oder Insufflator bereitgestellt werden, z. B. aus Gelatine. Formulierungen enthalten im Allgemeinen eine Pulvermischung zur Inhalation der Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis (Trägersubstanz) wie Lactose oder Stärke. Die Verwendung von Lactose ist bevorzugt. Jede Kapsel oder Patrone kann im Allgemeinen zwischen 20 &mgr;g-10 mg der Verbindung der Formel (I) in einem Komplex der Erfindung gegebenenfalls in Kombination mit einem anderen therapeutisch wirksamen Inhaltsstoff enthalten sein. Alternativ dazu kann der erfindungsgemäße Komplex ohne Excipienten vorliegen. Die Verpackung der Formulierung kann für eine Einheitsdosis- oder Mehrfachdosis-Verabreichung geeignet sein. Im Falle der Mehrfachdosis-Verabreichung kann die Formulierung vorher abgemessen sein (z. B. als Disk, siehe GB 2242134 oder Disk-Inhalationsgerät, siehe GB 2178965, 2129691 und 2169265) oder zur Verwendung abgemessen werden (z. B. als Turbo-Inhalationsgerät, siehe EP 69715). Ein Beispiel eines Einheitsdosis-Geräts ist der Roto-Inhalationsgerät (siehe GB 2064336). Das Diskus-Inhalationsgerät umfasst einen verlängerten Streifen, der von einer Grundschicht mit einer Vielzahl an Aussparungen gebildet wird, die entlang seiner Länge aufgeteilt sind, und eine Deckelschicht, die hermetisch aber abziehbar hierauf versiegelt ist, um eine Vielzahl an Behältnissen zu definieren, wobei jedes Behältnis hierin eine inhalierbare Formulierung enthält, die einen Komplex der Erfindung vorzugsweise kombiniert mit Lactose enthält. Vorzugsweise ist der Streifen ausreichend flexibel, um in einer Rolle aufgewickelt zu werden. Die Deckelschicht und die Grundschicht haben vorzugsweise Hauptabschlussteile, die nicht miteinander versiegelt sind, und mindestens dieser Hauptabschlussteile ist so konstruiert, dass an eine Aufwindvorrichtung befestigt werden kann. Ebenfalls bevorzugt dehnt sich das hermetische Siegel zwischen Grund- und Deckschichten über ihre gesamte Breite aus. Die Deckschicht kann vorzugsweise von der Grundschicht, in Längsrichtung von einem ersten Ende dieser Grundschicht abgezogen werden.

Pharmazeutische Formulierungen, die nicht verpresst sind, und daran angepasst sind, dass sie als trockenes Pulver topisch in die Lunge über die Mundhöhle verabreicht werden (insbesondere solche, die Excipienten-frei sind, oder die mit einem Verdünnungsmittel oder Träger wie Lactose oder Stärke formuliert werden, am meisten bevorzugt Lactose), sind von besonderem Interesse.

Sprayzusammensetzungen zur topischen Verabreichung in die Lunge durch Inhalation können beispielsweise als wässrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert sein, die aus unter Druck stehenden Verpackungen verabreicht werden, wie einem skalierten Dosis-Inhalationsgerät, mit der Verwendung eines geeigneten verflüssigten Treibmittels. Aerosolzusammensetzungen, die für die Inhalation geeignet sind, können entweder eine Suspension oder Lösung sein, und im Allgemeinen enthält die Zusammensetzung der Erfindung gegebenenfalls in Kombination mit einem anderen therapeutisch wirksamen Inhaltsstoff ein geeignetes Treibmittel, beispielsweise ein Fluorcarbon- oder Wasserstoffhaltiges Chlorfluorcarbon oder Gemische daraus, insbesondere Hydrofluoralkan, insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder Gemisch daraus. Die Aerosolzusammensetzung kann gegebenenfalls zusätzliche Formulierungsexcipienten enthalten, die in dem Fachgebiet gut bekannt sind, wie Tenside, z. B. Oleinsäure oder Lecithin oder Co-Lösungsmittel, z. B. Ethanol. Eine beispielhafte Formulierung ist excipientenfrei und besteht im Wesentliche aus (z. B. sie besteht aus) einem Komplex der Erfindung (gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren wirksamen Inhaltsstoff) und einem Treibmittel, ausgewählt aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan und einem Gemisch daraus. Eine weitere beispielhafte Formulierung umfasst den partikelförmigen Komplex der Erfindung, ein Treibmittel, ausgewählt aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan und einer Mischung daraus, und ein Suspendiermittel, das in dem Treibmittel löslich ist, z. B. eine Oligo-Milchsäure oder ein Derivat davon, wie in WO 94/21229 beschrieben. Das bevorzugte Treibmittel ist 1,1,1,2-Tetrafluorethan. Unter Druck gesetzte Formulierungen sind im Allgemeinen in einem Kanister enthalten (z. B. in einem Aluminiumkanister), der mit einem Ventil verschlossen ist (z. B. mit einem Messventil) und in eine Betätigungsvorrichtung eingesetzt ist, die mit einem Mundstück ausgerüstet ist.

Medikamente zur Verabreichung durch Inhalation haben wünschenswerterweise eine kontrollierte Partikelgröße. Die optimale Partikelgröße zur Inhalation in das Bronchialsystem beträgt für gewöhnlich 1-10 &mgr;m, bevorzugt 2-5 &mgr;m. Partikel mit einer Größe über 20 &mgr;m sind im Allgemeinen zu groß, wenn sie inhaliert werden, um die kleinen Luftwege zu erreichen. Um diese Partikelgrößen zu erreichen, können die Partikel des erfindungsgemäßen Komplexes, wenn sie hergestellt werden, auf konventionellem Wege größenreduziert werden, z. B. durch Micronisierung. Die gewünschte Fraktion kann durch Luft-Klassifizierung oder Sieben abgetrennt werden. Vorzugsweise sind die Partikel kristallin, hergestellt z. B. durch ein Verfahren, das das Mischen in einer kontinuierlichen Fließzelle einer Fließlösung der Verbindung der Formel (I) als Medikament in einem flüssigen Lösungsmittel mit einem fließenden flüssigen Antilösungsmittel dieses Medikaments (z. B. wie in der Internationalen Patentanmeldung PCT/GB99/04368 beschrieben) in Gegenwart von Ultraschall, oder ansonsten durch ein Verfahren, das das Zulassen eines Lösungsstroms der Substanz in einem flüssigen Lösungsmittel und eines Stroms des flüssigen Antilösungsmittels in dieser Substanz tangential in eine zylindrische Mischkammer mit einer axialen Auslassöffnung umfasst, so dass diese Ströme dadurch durch Bildung von Wirbeln gut vermischt werden, und hierdurch die Präzipitierung der Kristallpartikel der Substanz verursacht wird (z. B. wie in der Internationalen Patentanmeldung PCT/GB99/04327 beschrieben).

Wenn ein Excipient wie Lactose verwendet wird, wird die Partikelgröße des Excipienten im Allgemeinen viel größer sein, als beim inhalierten Medikament der vorliegenden Erfindung. Wenn der Excipient Lactose ist, wird er typischerweise als gemahlene Lactose vorliegen, wobei nicht mehr als 85 % der Lactosepartikel einen MMD von 60-90 &mgr;m haben, und nicht weniger als 15 % eine MMD von weniger als 15 &mgr;m haben.

Formulierungen für die Verabreichung auf topischem Wege in die Nase (z. B. zur Behandlung von Rhinitis) schließen unter Druck gesetzte Aerosolformulierungen und wässrige Formulierungen ein, die durch eine Druckpumpe in die Nase verabreicht werden. Formulierungen, die nicht unter Druck gesetzt sind und daran angepasst sind, topisch in die Nasenhöhle verabreicht zu werden, sind von besonderem Interesse. Die Formulierung enthält vorzugsweise Wasser als Verdünnungsmittel oder einen Träger für diesen Zweck. Wässrige Formulierungen zur Verabreichung in die Lunge oder Nase können mit konventionellen Excipienten, wie Puffermitteln, Tonizitäts-modifizierenden Mitteln und ähnlichen bereitgestellt werden. Wässrige Formulierungen können ebenfalls durch Vernebelung in die Nase verabreicht werden.

Andere mögliche Darreichungsformen schließen folgende ein:

Salben, Cremes und Gele können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zugabe eines geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermittels und/oder Lösungsmitteln formuliert werden. Solche Basen können daher beispielsweise Wasser und/oder ein Öl einschließen, wie flüssiges Paraffin oder ein Pflanzenöl, wie Arachisöl oder Castoröl, oder ein Lösungsmittel, wie Polyethylenglycol. Verdickungsmittel und Geliermittel, die nach der Art der Grundlage verwendet werden können, schließen weißes Paraffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyethylenglycole, Wollfett, Bienenwachs, Carboxypolymethylen und Cellulosederivate, und/oder Glycerylmonostearate und/oder nicht-ionische Emulgatoren ein. Lotionen können mit wässriger oder öliger Grundlage formuliert werden, und enthalten im Allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspensionsmittel oder Verdickungsmittel.

Pulver für die externe Verabreichung können mit Hilfe einer geeigneten Pulvergrundlage, z. B. Talg, Lactose oder Stärke, gebildet werden. Tröpfchen können mit einer wässrigen oder nicht wässrigen Grundlage formuliert werden, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Lösungsmittel, Suspendiermittel oder Konservierungsmittel umfasst.

Falls angemessen, können die erfindungsgemäßen Formulierungen durch die Zugabe geeigneter Puffermittel gepuffert werden.

Der Anteil der wirksamen Verbindung der Formel (I) in den lokalen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung hängt von der präzisen Art der Formulierung ab, die hergestellt werden soll, liegt aber im Allgemeinen innerhalb eines Bereichs von 0,001 bis 10 % w/v. Im Allgemeinen sind jedoch für die meisten Arten an Präparaten vorteilhafterweise der Anteil, der verwendet wird innerhalb eines Bereichs von 0,005 bis 1 %, und bevorzugt 0,01 bis 0,5 %. Jedoch liegt der Anteil in Pulvern zur Inhalation oder Insufflation für gewöhnlich innerhalb eines Bereichs von 0,1 bis 5 %.

Aersolformulierungen werden bevorzugterweise so angeordnet, dass jede skalierte Dosis oder „Anstoß" ein Aerosol 1 &mgr;g-2.000 &mgr;g, z. B. 20 &mgr;g bis 2.000 &mgr;g, bevorzugt ungefähr 20 &mgr;g bis 500 &mgr;g der Verbindung der Formel (I), gegebenenfalls in Kombination mit einem anderen therapeutisch wirksamen Inhaltsstoff enthält. Die Verabreichung kann einmal täglich oder mehrere Male täglich stattfinden, z. B. 2-, 3-, 4- oder 8-Male, was z. B. 1, 2 oder 3 Dosen pro Tag ergibt. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung für die Erfindung einmal oder zweimal täglich verabreicht. Die gesamte tägliche Dosis mit einem Aerosol liegt typischerweise innerhalb eines Bereichs von 10 &mgr;g-10 mg, z. B. 100 &mgr;g-10 mg, bevorzugt 200 &mgr;g-2.000 &mgr;g.

Topische Präparate können durch eine oder mehrere Verabreichungen pro Tag in das betroffene Gebiet verabreicht werden; über Hautbereiche können vorteilhaft abdeckende Verbände verwendet werden. Die kontinuierliche oder fortgesetzte Verabreichung kann durch ein klebendes Reservoirsystem erreicht werden.

Für die interne Verabreichung kann der erfindungsgemäße Komplex beispielsweise in konventioneller Weise für die orale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert sein. Formulierungen für orale Verabreichung schließen Sirups, Elixiere, Pulver, Körnchen, Tabletten und Kapseln ein, die typischerweise zusätzliche konventionelle Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoff, Schmiermittel, Zersetzungsförderer, Benetzungsmittel, Suspendiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Puffersalze, Geschmackstoffe, Farbstoffe und/oder Süßungsmittel wie gewünscht enthalten. Dosierungseinheitsformen sind jedoch, wie unten beschrieben, bevorzugt.

Bevorzugte Formen der Herstellung für die interne Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d. h. Tabletten und Kapseln. Solche Dosiseinheitsformen enthalten von 0,1 mg bis 20 mg, bevorzugt von 2,5 bis 10 mg der Verbindung der Formel (I).

Der erfindungsgemäße Komplex kann im Allgemeinen durch die interne Verabreichung in Fällen verabreicht werden, bei denen eine systemische adreno-corticale Therapie angezeigt ist.

In allgemeinen Begriffen können Präparate für die interne Verabreichung von 0,05 bis 10 % des wirksamens Inhaltsstoffs abhängig von der Art des beteiligten Präparats enthalten. Die tägliche Dosis kann von 0,1 mg bis 60 mg variieren, z. B. 5-30 mg, abhängig von dem zu behandelnden Zustand, und der Dauer der gewünschten Behandlung.

Formulierungen für die langsame Freisetzung oder enterische beschichtete Rezepturen können vorteilhaft sein, insbesondere für die Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen.

Da die Verbindung der Formel (I) lang wirkend ist, wird die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise einmal täglich verabreicht, und die Dosis wird so gewählt, dass die Verbindung eine therapeutische Wirkung bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen (z. B. bei Asthma oder COPD, insbesondere bei Asthma) über 24 Stunden oder mehr aufweist.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls in Kombination mit einem anderen therapeutisch wirksamen Inhaltsstoff verwendet werden, z. B. einen &bgr;2-Adrenorezeptoragonisten, einem Antihistamin oder einem Antiallergikum. Die Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die den Komplex der Erfindung zusammen mit einem anderen therapeutisch wirksamen Mittel umfasst, z. B. einen &bgr;2-Adrenorezeptoragonisten, ein Antihistamin oder Antiallergicum.

Beispiele für &bgr;2-Adrenorezeptoragonisten schließen Salmeterol (z. B. als Racemat oder als Einzel-Enantiomer wie als R-Enantiomer), Salbutamol, Formoterol, Salmefamol, Fenoterol oder Terbutalin und Salze davon, z. B. das Xinafoatsalz von Salmeterol ein, das Sulfatsalz oder die freie Base von, Salbutamol oder das Fumaratsalz von Formoterol.

Lang wirkende &bgr;2-Adrenorezeptoragonisten sind bevorzugt, insbesondere solche mit einer therapeutischen Wirkung über einen 24-Stunden-Zeitraum.

Bevorzugte lang wirkende &bgr;2-Adrenorezeptoragonisten schließen solche ein, die in der WO 02066422, WO 02070490 und WO 02076933 beschrieben sind.

Besonders bevorzugte lang wirkende &bgr;2-Adrenorezeptoragonisten schließen Verbindungen der Formel (X) ein:

oder ein Salz oder Solvat davon, wobei:

m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist,

n eine ganze Zahl von 3 bis 11 ist,

unter der Voraussetzung, dass m und n gleich 5 bis 19 ist, R11 ist -XSO2NR16R17, worin X -(CH2)p- oder C2-6-Alkenylen ist;

R16 und R17 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cykloalkyl, C(O)NR18R19, Phenyl und Phenyl (C1-4-Alkyl)-,

oder R16 und R17 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring, und R16 und

R17 sind jeweils gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus Halo, C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy-substituiertes C1-6-Alkoxy, -CO2R18, -SO2NR18R19, -CONR18R19, -NR18C(O)R19, oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterozyklischen Ring;

R18 und R19 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl und Phenyl (C1-4-Alkyl)-; und

p ist eine ganze Zahl von 0 bis 6, bevorzugt von 0 bis 4;

R12 und R13 sind unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo, Phenyl und C1-6-Haloalkyl; und

R14 und R15 werden unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl unter der Voraussetzung, dass die gesamte Zahl an Kohlenstoffatomen in R14 und R15 nicht mehr als 4 ist.

Da die Verbindung der Formel (I) lang wirkend ist, werden die pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der Formel (I) und die lang wirkenden &bgr;2-Adrenorezeptoragonisten vorzugsweise einmal pro Tag verabreicht, und die Dosis von jedem wird so ausgewählt, dass die Zusammensetzung eine therapeutische Wirkung bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen (z. B. bei der Behandlung von Asthma oder COPD, insbesondere bei Asthma) über 24 Stunden oder mehr hat.

Beispiele für Antihistaminika schließen Methapyrilen oder Loratadin ein.

Andere geeignete Kombinationen schließen beispielsweise andere anti-entzündliche Mittel ein, z. B. NSAIDs (z. B. Natriumcromoglycat, Nedocromilnatrium, PDE4-Inhibitoren, Leukotrinantagonisten, iNOS-Inhibitoren, Tryptase und Elastase-Inhibitoren, beta-2-Integrinantagonisten und Adenosin 2a Agonisten) oder antiinfektiöse Mittel (z. B. Antibiotika, antivirale Mittel).

Ebenfalls von besonderem Interesse ist die Verwendung der Zusammensetzung der Erfindung in Kombination mit einer Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor, z. B. Cilomilast oder einem Salz davon.

Die Kombination, die oben beschrieben wurde, kann günstig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt werden, und daher stellen pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Kombination wie oben definiert, zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfassen, einen weiteren erfindungsgemäßen Aspekt dar.

Der erfindungsgemäße Komplex in Kombination mit einem anderen therapeutisch wirksamen Inhaltsstoff, wie oben beschrieben wurde, kann für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise formuliert sein, und die Erfindung schließt daher in seinen Schutzbereich pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die den Komplex der Erfindung in Kombination mit einem anderen therapeutisch wirksamen Inhaltsstoff zusammen, falls gewünscht, in Mischung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern umfasst. Die bevorzugte Verabreichungsroute für entzündliche Störungen des Respirationstraktes ist im Allgemeinen die Verabreichung mittels Inhalation.

Weiter wird ein Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischer Zusammensetzungen bereitgestellt, das das Mischen der Inhaltsstoffe umfasst.

Kombinationen des therapeutischen Mittels können in irgendeiner Form vorliegen, z. B. können die Kombinationen eine einzelne Dosis umfassen, die getrennte Partikel einzelner therapeutischer Mittel enthält, und gegebenenfalls Excipientenmaterialien, alternativ dazu können mehrere therapeutische Mittel in Form individueller Multikomponentenpartikel gebildet werden, welche beispielsweise durch Copräzipitieren gebildet werden, und gegebenenfalls Excipientenmaterialien enthalten.

Die individuellen Bestandteile solcher Kombinationen können entweder nacheinander in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen wie auch gleichzeitig in kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden. Geeignete Dosierungen bekannter therapeutischer Mittel werden von Fachleuten auf dem Gebiet leicht erkannt werden.

Der erfindungsgemäße Komplex kann durch die hier nachfolgend beschriebene Methode hergestellt werden, welche einen weiteren Aspekt der Erfindung bildet.

Ein erstes Verfahren zum Herstellen eines Komplexes der Erfindung umfasst das Kristallisieren des Komplexes aus einer Lösung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, und das Gastmolekül. Die Lösung, die das Gastmolekül enthält, kann der Gast selbst sein, wenn dieses eine Flüssigkeit ist, oder es kann ein Gast sein, der in einer anderen Flüssigsubstanz gelöst ist, wobei die Substanz in dem Prozess nicht als Gastmolekül dient.

Gegebenenfalls kann für eine bessere Kontrolle und Reproduzierbarkeit dem Kristallisationsverfahren durch Säen mit Kristallen der Zusammensetzung der Erfindung geholfen werden. Diese Art Kristalle des Komplexes der Erfindung müssen nicht das gleiche Gastmolekül enthalten.

Ein zweites Verfahren zum Herstellen eines Komplexes der Erfindung umfasst das Kontaktieren der Verbindung der Formel (I) oder eines Komplexes gemäß der Erfindung daraus in fester Form, mit einer Flüssigkeit, die das Gastmolekül enthält (z. B. durch Aufschlämmen), und das Gewinnen des Komplexes hieraus. Die Flüssigkeit, die das Gastmolekül enthält, kann das Gastmolekül selbst sein, wenn dieses eine Flüssigkeit ist, oder es kann der Gast sein, der in einer anderen Flüssigsubstanz gelöst ist, wobei die Substanz nicht als Gastmolekül in dem Verfahren dient.

Ein drittes Verfahren zum Herstellen eines erfindungsgemäßen Komplexes umfasst das Kontaktieren einer Verbindung der Formel (I) oder eines erfindungsgemäßen Komplexes daraus gemäß der Erfindung in fester Form mit einem Dampf, der das Gastmolekül enthält. Dieses Verfahren ist geeignet, wenn der Gast eine akzeptable Volatilität besitzt, z. B. wenn der Gast ein Lösungsmittel ist.

In dem zweiten und dritten Verfahren kann die Verbindung der Formel (I) in der Form eines Komplexes mit einem Gastmolekül verwendet werden, oder in einer Form mit einem Gastmolekül (z. B. als ungelöstes Polymorph der Form 1, 2 oder 3). In dem ersten Verfahren kann die Verbindung der Formel (I) oder ein Komplex gemäß der Erfindung in der Lösung gelöst sein, oder in situ hergestellt werden.

In einer besonderen Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung hat die zugegebenen Verbindung der Formel (I) in dem ersten, zweiten oder dritten Verfahren die Form eines im Wesentlichen amorphen Feststoffes. Vorzugsweise hat die Verbindung der Formel (I) die Form eines im Wesentlichen amorphen Feststoffes, vorzugsweise in Form im Wesentichen amorpher Partikel. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (I) in Form von im Wesentlichen amorpher Partikel durch Sprühtrocknen einer Lösung gewonnen werden, die die Verbindung der Formel (I) enthält.

Jedes Lösungsmittel, das die Verbindung der Formel (I) löst, das in einem Sprühtrockenprozess sicher verdampft werden kann, kann verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel zum Bilden der Lösung schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, Aceton, 2-Butanon, 3-Pentanon, 4-Methyl-2-pentanon, Ethanol, Methanol, 1-Propanol, Propan-2-ol, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan, insbesondere Methylethylketon (2-Butanon). Die Lösungskonzentration beträgt typischerweise 0,5-50 %, insbesondere 10-40 %, z. B. 20-30 %. Niedrigere Konzentrationen können zum Herstellen kleiner Partikelgrößen geeigneter sein, insbesondere 2-4 %, z. B. 3,5-4 %. Die Konzentration, die benutzt werden kann, wird durch die Auflösungskraft des Lösungsmittels begrenzt. Methylethylketon wird bevorzugt, da es die Verbindung der Formel (I) bei einer relativ hohen Konzentration löst, was Produktionsvorteile mit sich bringt. Die Verbindung der Formel (I) kann in einer nicht gelösten Form oder in Form einer Zusammensetzung der Erfindung (z. B. mit Aceton) benutzt werden. Vorzugsweise wird sie in der nicht gelösten Form 1 als Polymorph verwendet. Die Sprühtrocknung kann z. B. unter Verwendung eines Apparats durchgeführt werden, der von Buchi oder Niro geliefert wird. Eine pneumatische Sprühdüsenöffnung von z. B. 0,04 Inch ist geeignet, obwohl andere Atomisierungsverfahren wie Rotations- und Druckdüsen verwendet werden können. Die Lösungsfließrate kann typischerweise in einem Bereich von 1-100 ml/min, insbesondere 15-30 ml/min liegen. Die Einlasstemperatur und die Fließratenkombination sollten geeignet sein, um das Lösungsmittel vollständig zu verdampfen, um das Risiko zu minimieren, dass das Lösungsmittel in dem Partikel aufgefangen wird, die einen amorphen in einen kristallinen Übergang fördern. Die Einlasstemperaturen können von 50-250°C reichen, typischerweise von 100-200°C.

Eine Verbindung der Formel (I) in nicht gelöster Form, welche selbst eine nützliche Substanz ist, wurde als in 3 kristallinen polymorphen Formen vorliegend gefunden, d. h. in den Formen 1, 2 und 3, obwohl Form 3 eine instabile Variante der Form 2 sein könnte. Die Formen werden durch ihre XRPD-Muster gekennzeichnet, die in 8 gezeigt sind. Allgemein gesagt, sind die Formen durch ihre XRPD-Profile in Abwesenheit von Gastmolekülen und durch die folgenden Peaks gekennzeichnet:

Form 1: Peak bei ungefähr 18,9 Grad 2 Theta

Form 2: Peaks bei ungefähr 18,4 und 21,5 Grad 2 Theta

Form 3: Peaks bei ungefähr 18,6 und 19,2 Grad 2 Theta

Die Form 1 scheint die wahrscheinlich thermodynamisch am stabilsten zu sein, da die Form 2 und 3 in Form 1 nach Erwärmen umgewandelt werden.

Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) als kristallines nicht gelöstes Polymorph der Form 1 umfasst das Lösen der Verbindung der Formel (I) in Methylisobutylketon oder Ethylacetat und das Herstellen der Verbindung der Formel (I) als ungelöste Form 1 durch Zugabe eines Antilösungsmittels, wie Iso-Octan oder Toluol.

Nach einer ersten bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Verbindung der Formel (I) in Ethylacetat gelöst werden, und die Verbindung der Formel (I) als ungelöstes Polymorph der Form 1 kann durch Zugabe von Toluol als Antilösungsmittel erhalten werden. Um die Ausbeute zu verbessern, ist die Ethylacetatlösung vorzugsweise warm, und sobald das Toluol hinzugefügt worden ist, wird das Gemisch destilliert, um den Ethylacetatgehalt zu reduzieren.

Nach einer zweiten bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens kann die Verbindung der Formel (I) in Methylisobutylketon gelöst werden, und eine Verbindung der Formel (I) als kristalline unsolvierte Form 1 Polymorph kann durch Zugabe von Isooctan als Antilösungsmittel gewonnen werden.

Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) als ungelöstes Polymorph der Form 2 umfasst das Lösen der Verbindung der Formel (I) in ungelöster Form in Methanol oder trockenem Dichlormethan und Rekristallisieren der Verbindung der Formel (I) als ungelöste Form 2 Polymorph. Typischerweise wird die Verbindung der Formel (I) in warmer Methanol oder trockenem Dichlormethan gelöst, und es wird ihr ermögicht abzukühlen.

Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) als Polymorph der nicht-solvatierten Form 3 umfasst das Lösen der Verbindung der Formel (I) insbesondere als Zusammensetzung mit Aceton in Dichlormethan in Gegenwart von Wasser (typischerweise 1-3 % Wasser nach Volumen) und Rekristallisieren der Verbindung der Formel (I) als Polymorph der nicht-solvatierten Form 3.

Wie oben erwähnt wurde, können Komplexe der Erfindung auch bei der Herstellung von Zwischenprodukten bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (I) in nicht-solvatierter Form Verwendung finden, oder bei der Herstellung anderer Komplexe der Erfindung, oder in pharmazeutischen Zusammensetzungen daraus.

Beispielsweise umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) in nicht-solvatierter Form (typischerweise in nicht-solvatierter polymorpher Form 1) das Entfernen des Gastmoleküls aus einem Komplex der Erfindung.

Ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) umfasst die Alkylierung einer Thiosäure der Formel (II):

oder eines Salzes davon.

In diesem Verfahren kann die Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel FCH2L umgesetzt werden, worin L eine Abgangsgruppe darstellt (z. B. ein Halogenatom, eine Mesyl- oder Tosylgruppe oder ähnliche), z. B. ein geeignetes Fluormethylhalid unter Standardbedingungen. Vorzugsweise ist das Fluormethylhalidreagens Bromfluormethan. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (II) als Salz verwendet, insbesondere dem Salz mit Diiosopropylethylamin.

In einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) wird die Verbindung der Formel (II) oder ein Salz mit Bromfluomethan gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators behandelt. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethylacetat, oder mehr bevorzugt Ethylacetat, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. Das Vorhandensein von Wasser verbessert die Löslichkeit sowohl des Ausgangsmaterials und des Produktes, und die Verwendung eines Phasentransferkatalysators führt zu einer erhöhten Reaktionsrate. Beispiele für Phasentransferkatalysatoren, die verwendet werden können, schließen ein (sind aber nicht beschränkt auf) Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabuylammoniumchlorid, Benzyltributhylammoniumbromid, Benzyltributylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid, Methyltributylammoniumchlorid und Methyltrioctylammoniumchlorid. THF ist ebenfalls erfolgreich als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet worden, wobei das Vorhandensein eines Phasentransferkatalysators wiederum eine signifikant schnellere Reaktionsrate ermöglicht. Vorzugsweise wird das in der organischen Phase vorhandene Produkt zuerst mit einer wässrigen Säure gewaschen, z. B. mit verdünnter HCl, um die Aminverbindungen, wie Triethylamin und Diisopropylethylamin zu entfernen, und dann mit einer wässrigen Base, z. B. Natriumbicarbonat, um jegliche nicht umgesetzte Vorläuferverbindung der Formel (II) zu entfernen.

Verbindungen der Formel (II) können aus dem entsprechenden 17&agr;-Hydroxylderivat der Formel (III) hergestellt werden:

indem beispielsweise die Methode verwendet wird, die durch G. H. Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729, beschrieben ist. Beispielsweise umfasst der Schritt typischerweise die Zugabe eines Reagens, das für die Veresterung geeignet ist, z. B. ein aktiviertes Derivat der 2-Brenzschleimsäure, wie einen aktivierten Ester oder bevorzugterweise einen 2-Furoylhalid, z. B. 2-Furoylchlorid (welches in mindestens zweimaliger molarer Menge bezogen auf die Verbindung der Formel (III) verwendet wird) in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin. Das zweite Mol an 2-Furoylchlorid reagiert mit dem Thiosäurerest in der Verbindung der Formel (III) und muss, z. B. durch Umsetzung mit einem Amin wie Diethylamin, entfernt werden.

Dieses Verfahren leidet jedoch an Nachteilen, da die erhaltene Verbindung der Formel (II) nicht leicht von den Verunreinigungen mit dem Nebenprodukt 2-Furoyldiethylamin gereinigt wird. Wir haben daher mehrere verbesserte Prozesse für die Durchführung dieser Umwandlung erfunden.

In einem ersten derartigen verbesserten Prozess haben wir entdeckt, dass durch die Verwendung eines polareren Amins als Diethanolamin ein besser wasserlösliches Nebenprodukt gewonnen wird (in diesem Fall 2-Furoyldiethanolamid), welches der Verbindung der Formel (II) oder einem Salz davon ermöglicht, in großer Reinheit hergestellt zu werden, da das Nebenprodukt durch Waschen mit Wasser wirksam entfernt werden kann.

Daher stellen wir ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (II) bereit, welches umfasst:

  • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem aktivierten Derivat der 2-Brenzschleimsäure in einer Menge von mindestens 2 Molen des aktivierten Derivats pro Mol der Verbindung der Formel (III), um eine Verbindung der Formel (IIA) hervorzubringen
    und
  • (b) Entfernen des Schwefel-gebundenen 2-Furoylrestes von der Verbindung der Formel (IIA) durch Umsetzung des Produktes des Schritts (a) mit einer organischen primären oder sekundären Aminbase, die in der Lage ist, ein wasserlösliches 2-Furoylamid zu bilden.

In zwei besonders günstigen Ausführungsformen dieses Verfahrens stellen wir auch Verfahren für die wirksame Reinigung des Endproduktes bereit, welches entweder umfasst:

  • (c1) wenn das Produkts des Schritts (b) in einem im Wesentlichen im Wasser und nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst wird, Reinigen der Verbindung der Formel (II) durch Auswaschen des Amidnebenprodukts aus Schritt (b) mit einem wässrigen Waschvorgang, oder
  • (c2) wenn das Produkt des Schritts (b) in einem Wassermischbaren Lösungsmittel gelöst ist, Aufreinigen der Verbindung der Formel (II) durch Behandeln des Produkts aus Schritt (b) mit einem wässrigen Medium, um die reine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz davon zu präzipitieren.

Im Schritt (a) kann das aktivierte Derivat der 2-Brenzschleimsäure ein aktivierter Ester der 2-Brenzschleimsäure sein, aber ist mehr bevorzugt 2-Furoylhalid, insbesondere 2-Furoylchlorid. Ein geeignetes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Ethylacetat oder Methylacetat (vorzugsweise Methylacetat) (wenn Schritt (c1) folgen kann) oder Aceton (wenn Schritt (c2) folgen kann). Normalerweise ist eine organische Base, z. B. Triethylamin, vorhanden. Im Schritt (b) ist die organische Base bevorzugt Diethanolamin. Die Base kann in einem Lösungsmittel, z. B. Methanol entsprechend gelöst sein. Im Allgemeinen werden die Schritte (a) und (b) bei reduzierter Temperatur, z. B. zwischen 0 und 5°C durchgeführt. Im Schritt (c1) kann der wässrige Waschvorgang mit Wasser erfolgen, jedoch führt die Verwendung von Lauge zu höheren Ausbeuten und ist daher bevorzugt. Im Schritt (c2) ist das wässrige Medium beispielsweise eine verdünnte wässrige Säure wie verdünnte HCl.

Wir stellen auch ein alternatives Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (II) bereit, welches umfasst:

  • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem aktivierten Derivat der 2-Brenzschleimsäure in einer Menge von mindestens 2 Mol des aktivierten Derivats pro Mol der Verbindung der Formel (III), um eine Verbindung der Formel (IIA) hervorzubringen; und
  • (b) Entfernen des Schwefel-gebundenen 2-Furoylrestes von der Verbindung der Formel (IIA) durch Umsetzung des Produktes aus Schritt (a) mit einem weiteren Mol der Verbindung der Formel (III), um 2 Mole der Verbindung der Formel (II) zu ergeben.

In Schritt (a) kann das aktivierte Derivat der 2-Brenzschleimsäure vorzugsweise ein aktivierter Ester der 2-Brenzschleimsäure sein, aber es ist mehr bevorzugt ein 2-Furoylhalid, insbesondere 2-Furoylchlorid. Ein geeignetes Lösungsmittel für diesen Schritt ist Aceton. Normalerweise ist eine organische Base, z. B. Triethylamin, vorhanden. Im Schritt (b) ist ein geeignetes Lösungsmittel DMF oder Dimethylacetamin. Normalerweise ist eine organische Base, z. B. Triethylamin, vorhanden. Im Allgemeinen werden die Schritte (a) und (b) bei reduzierter Temperatur, z. B. zwischen 0 und 5°C durchgeführt. Das Produkt kann durch Behandlung mit einer Säure und Waschen mit Wasser isoliert werden.

Dieses zuvor erwähnte Verfahren ist sehr wirksam, da es keine Furoylamid-Nebenprodukte hervorbringt (wodurch unter anderem Umweltvorteile entstehen), da das überschüssige Mol des Furoylrestes durch Umsetzung mit einem weiteren Mol der Verbindung der Formel (II) aufgenommen wird, um ein zusätzliches Mol der Verbindung der Formel (II) zu bilden.

Weitere allgemeine Bedingungen für die Umwandlung der Verbindung der Formel (III) in die Verbindung der Formel (II) in den gerade beschriebenen zwei Verfahren sind Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt.

Bei einem bevorzugten Satz an Bedingungen, haben wir jedoch herausgefunden, dass die Verbindung der Formel (II) vorteilhafterweise in Form eines festen kristallinen Salzes isoliert werden kann. Das bevorzugte Salz ist ein Salz, das mit einer Base wie Triethylamin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Diisopropylethylamin oder N-Ethylpiperidin gebildet werden kann. Solche Salzformen der Verbindung der Formel (II) sind stabiler, werden leichter filtriert und getrocknet und können in höhere Reinheit isoliert werden, als die freie Schwefelsäure. Das am meisten bevorzugte Salz ist das Salz, das mit Diisopropylethylamin gebildet wird. Das Triethylaminsalz ist ebenfalls von Interesse.

Verbindungen der Formel (III) können nach Verfahren hergestellt werden, die in GB 2088877B beschrieben sind.

Verbindungen der Formel (III) können ebenfalls durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfasst:

Schritt (a) umfasst die Oxidierung einer Lösung, die die Verbindung der Formel (V) enthält. Vorzugsweise wird Schritt (a) in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, das Methanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylglycoldimethylether umfasst. Um die Ausbeute und den Durchsatz zu erhöhen, sind bevorzugte Lösungsmittel Methanol, Wasser oder Tetrahydrofuran und mehr bevorzugt als Lösungsmittel werden Wasser oder Tetrahydrofuran, insbesondere Wasser und Tetrahydrofuran. Dioxan und Diethylenglycoldimethylether sind ebenfalls bevorzugte Lösungsmittel, die gegebenenfalls (und bevorzugt) zusammen mit Wasser verwendet werden können. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel in einer Menge von zwischen 3 und 10 Vol. bezogen auf die Menge des Ausgangsmaterials (1 w) vorliegen, mehr bevorzugt zwischen 4 und 6 Volumina, insbesondere 5 Volumina. Vorzugsweise ist das Oxidationsmittel in einer Menge von 1-9 molaren Äquivalenten bezogen auf die Menge des Ausgangsmaterials vorhanden. Wenn beispielsweise eine 50 % w/w wässrige Lösung der Periodsäure verwendet wird, kann das Oxidationsmittel in einer Menge von 1,1 und 10 wt bezogen auf die Menge des Ausgangsmaterials (1 wt) vorhanden sein, mehr bevorzugt zwischen 1,1 und 3 wt, bevorzugt 1,3 wt. Vorzugsweise wird der Oxidationsschritt die Verwendung eines chemischen Oxidationsmittels umfassen, mehr bevorzugt wird das Oxidationsmittel Periodsäure oder Iodsäure oder ein Salz davon sein. Am meisten bevorzugt wird das Oxidationsmittel Periodsäure oder Natriumperiodat sein, insbesonderer Periodsäure. Alternativ (oder zusätzlich dazu) wird ebenfalls in Erwägung gezogen, dass der Oxidationsschritt irgendeine geeignete Oxidationsreaktion umfassen kann, z. B. eine, die Luft und/oder Sauerstoff verwendet. Wenn die Oxidationsreaktion Luft und/oder Sauerstoff verwendet, wird das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel vorzugsweise Methanol sein. Vorzugsweise schließt Schritt (a) das Inkubieren der Reaktionsteilnehmer bei Raumtemperatur oder ein wenig wärmer ein, d. h. bei ungefähr 25°C, z. B. für 2 Stunden. Die Verbindung der Formel (IV) kann durch Rekristallisierung aus dem Reaktionsgemisch unter Zugabe eines Antilösungsmittels isoliert werden. Ein geeignetes Antilösungsmittel für die Verbindung der Formel (IV) ist Wasser. Überraschenderweise haben wir entdeckt, dass es sehr wünschenswert ist, die Bedingungen zu kontrollieren, bei denen die Verbindung der Formel (IV) durch Zugabe eines Antilösungsmittels, z. B. Wasser präzipitiert wird. Wenn die Rekristallisierung unter Verwendung von Eiswasser durchgeführt wird (z. B. Wasser/Eisgemisch bei einer Temperatur von 0-5°C), haben wir herausgefunden, dass, obwohl bessere Antilösungsmitteleigenschaften erwartet werden könnten, das kristalline Produkt, das hergestellt wird, sehr voluminös ist, einem weichen Gel ähnelt, und sehr schwer zu filtern ist. Ohne durch eine Theorie daran gebunden zu sein, glauben wir, dass dieses Produkt niedriger Dichte eine große Menge an solvatförmigem Lösungsmittel innerhalb des Kristallgitters enthält. Wenn dagegen Bedingungen bei ungefähr 10°C oder höher verwendet werden (z. B. Umgebungstemperatur), wird ein körniges Produkt von sandartiger Konsistenz, das sehr leicht filtriert wird, hergestellt. Unter diesen Bedingungen beginnt eine Kristallisierung typischerweise bei ungefähr 1 Stunde und wird typischerweise innerhalb weniger Stunden (z. B. 2 Stunden) beendet. Ohne durch eine Theorie daran gebunden zu sein, glauben wir, dass dieses granuläre Produkt wenig oder kein solvatiertes Lösungsmittel innerhalb des Kristallgitters enthält.

Schritt (b) wird typischerweise die Zugabe eines Reaktionsmittels umfassen, das für die Umwandlung einer Carbonsäure in eine Carbothionsäure geeignet ist, z. B. unter Verwendung von Wasserstoffsulfitgas zusammen mit einem geeigneten Koppelungsmittel, z. B. Carbonyldiimidazol (CDI) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Dimethylformamid.

Die Vorteile des Komplexes, der eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einer Gastverbindung gemäß der Erfindung umfasst, kann die Tatsache einschließen, dass diese Substanz herausragende antientzündliche Eigenschaften aufzuweisen scheint, mit einer vorhersagbaren pharmacokinetisch und einem pharmacodynamischen Verhalten, mit einem attraktiven Nebenwirkungsprofil, einer langen Wirkdauer und das mit einem günstigen Verabreichungsschema bei der Behandlung menschlicher Patienten kompatibel ist, insbesondere dadurch, dass es in einer einmaligen täglichen Dosis verabreichbar ist. Weitere Vorteile können die Tatsache einschließen, dass die Substanz gewünschte physikalische und chemische Eigenschaften hat, die eine leichte Herstellung und Lagerung ermöglichen. Alternativ dazu kann es als wirksames Zwischenprodukt bei der Herstellung anderer Formen der Verbindung der Formel (I) oder Komplexen davon dienen.

Kurze Beschreibung der Figuren:

1: Diese Figur zeigt die räumliche Anordnung von 4 Steroiden und 4 Gastmolekülen in der Einheitszelle eines Komplexes der Erfindung mit Triethylamin (Gastmolekül ist dunkel).

2: Diese Figur zeigt die räumliche Anordnung von 4 Steroiden und 4 Gastmolekülen in der Einheitszelle eines Komplexes der Erfindung mit Diethylamin (Gastmolekül ist dunkel).

3: Diese Figur zeigt die Wasserstoffbindungsinteraktionen zwischen dem Steroid und dem Gast für den Komplex der Erfindung mit Triethylamin.

4: Diese Figur zeigt die Wasserstoffbindungsinteraktionen zwischen dem Steroid und dem Gast für den Komplex der Erfindung mit Diethylamin.

5: Vergrößertes XRPD-Profil des Komplexes der Erfindung mit Triethylamin

6: Vergrößertes XRPD-Profil des Komplexes der Erfindung mit Diethylarmin

7: Vergrößertes XRPD-Profil des Komplexes der Erfindung mit Dipropylamin

8: XRPD-Profile der nicht solvathaltigen Polymorphe 1, 2 und 3

Die folgenden nicht begrenzenden Beispiele stellen die Erfindung dar:

Beispiele Allgemeines

1H-NMR Spektren wurden bei 400 MHz aufgezeichnet, und die chemischen Shifts werden als PPM bezogen auf Tetramethylsilan angegeben. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet, um mehrfache Signale anzugeben: s (Singlet), d (Doublet), t (Trielet), q (Quartett), m (Multiplet), dd (Doublett aus Doubletten), ddd (Doublett von Doubletten von Doubletten), dt (Doublett von Tripletts), b (breit). Biotage bezieht sich auf vorgefertigte Kieselgelpatronen, die KP-Sil enthalten, welches auf einem Flash-12i-Chromatographie-Modul laufen gelassen wird. LCMS wurde mit einer Supelcosil LCABZ+PLUS Säule (3,3 cm × 4,6 mm ID) durchgeführt, und das Eluieren mit 0,1 % HCO2H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A), und 0,01 % HCO2H 5 % Wasser in Acetonitril (Lösungsmittel B), unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten 0-0,7 min 0 % B, 0,7-4,2 min 100 % B, 4,2-5,3 min 0 % B, 5,3-5,5 min 0 % B bei einer Fließrate von 3 ml/min. Diese Massenspektren wurden auf einem Fisons VG Plattform-Spektrometer unter Verwendung von Electrospray positiven und negativen Modi (ES+ve und ES-ve) aufgezeichnet.

Die XRPD-Analysen, die in den Figuren gezeigt sind, wurden durchgeführt auf

  • a) einem Phillips X'pert MPD-Pulverdiffractometer, Serien-Nr. DY667. Das Muster wurde unter Verwendung der folgenden Gleichungsbedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Ausgangswinkel: 2,0 °2&thgr;, Endwinkel: 45,0 °2&thgr;, Schrittgröße 0,02 °2&thgr;, Dauer pro Schritt: 1 Sekunde. XRPD-Profile wurden bei Umgebungstemperatur (295 K) erstellt (8);
  • b) einem Phillips PW1719 Pulver-Diffractometer: Das Muster wurde unter Verwendung der folgenden Aufnahmebedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Ausgangswinkel: 3,5 °2&thgr;, Endwinkel: 35,0 °2&thgr;, Schrittgröße 0,02 °2&thgr;, Dauer pro Schritt: 2,3 Sekunden. XRPD-Profile wurden bei Umgebungstemperatur (295 K) erstellt (5, 6);
  • c) einem Phillips X'pert Pro Pulver-Diffractometer, Serien-Nr. DV 1379. Das Muster wurde unter Verwendung der folgenden Aufnahmebedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Ausgangswinkel: 2,0 °2&thgr;, Endwinkel: 45,0 °2&thgr;, Schrittgröße 0,02 °2&thgr;, Dauer pro Schritt: 2 Sekunden. XRPD-Profile wurden bei Umgebungstemperatur (295 K) erstellt (7).

Röntgenstreuungsmusterdaten, auf die in Tabelle 1 Bezug genommen wird, wurden auf folgende Weise durchgeführt:

Die Kristall- und Molekularstrukturen und die entsprechenden Dimensionen der Einheitszellen wurden aus dreidimensionalen Röntgenstreuungsdaten bestimmt, die bei 120 +/– 2 K gesammelt wurden. Alle Messungen wurden unter Verwendung eines Bruker SMART CCD Diffractometers mit einer Graphit-monochromatischen Mo-K&agr;-Strahlung (&lgr; = 0,71073 Å) aus einer dünnen Fokus-versiegelten Röhrenquelle gemacht. Die Struktur wurde durch direkte Verfahren aufgelöst und unter Verwendung von Full-Matrix Least-Squares procedures verfeinert, welche die Funktion Sw(Fo2-Fc2)2 minimierten. Die Bruker SHELX-Software wurde hierbei verwendet.

Zwischenprodukte Zwischenprodukt 1: 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure diisopropylethylaminsalz

Eine gerührte Suspension aus 6&agr;, 9&agr;-Difluor-11&bgr;, 17&agr;-dihydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure (hergestellt nach dem Verfahren, das in GB 2088877B beschrieben ist) (49,5 g) in Methylacetat (500 ml) wird mit Triethylamin (25 ml) behandelt, wobei eine Reaktionstemperatur im Bereich von 0-5°C gehalten wird. 2-Furoylchlorid (25 ml) wird hinzugegeben, und das Gemisch wird für 1 Stunde bei 0-5°C gerührt. Eine Lösung aus Diethylamin (52,8 g) in Methanol (50 ml) wird hinzugegeben, und das Gemisch wird bei 0-5°C für mindestens 2 Stunden gerührt. Verdünnte Salzsäure (ungefähr 1 M, 550 ml) wird hinzugegeben, wobei eine Reaktionstemperatur unter 15°C gehalten wird, und das Gemisch bei 15°C gerührt wird. Die organische Phase wird abgetrennt, und die wässrige Phase wird rückextrahiert mit Methylacetat (2 × 250 ml). Alle organischen Phasen werden zusammengegeben, nacheinander mit Lauge (5 × 250 ml) gewaschen und mit Diisopropylethylamin (30 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wird durch Destillieren bei atmosphärischem Druck auf ein ungefähres Volumen von 250 ml aufkonzentriert und auf 25-30°C abgekühlt (Kristallisierung des gewünschten Produktes tritt normalerweise während der Destillierung/der anschließenden Abkühlung auf). Tertiärer Butylmethylether (TBME) (500 ml) wird hinzugegeben, die Aufschlämmung wird weiter abgekühlt und bei 0-5°C für mindestens 10 min gealtert. Das Produkt wird abfiltriert, mit gekühlter TBME (2 × 200 ml) gewaschen und unter Vakuum bei ungefähr 40-50°C getrocknet (75,3 g, 98.7 %). NMR (CDCl3) &dgr;: 7,54-7,46 (1H, m), 7,20-7,12 (1h, dd), 7,07-6,99 (1H, dd), 6,48-6,41 (2H, m), 6,41-6,32 (1H, dd), 5,51-5,28 (1H, dddd 2JH-F 50Hz) 4,45-4,33 81H, bd), 3,92-3,73 (3H, bm), 3,27-3,14 (2H, q), 2,64-2,12 (5H, m), 1,88-1,71 (2H, m), 1,58-1,15 (3H, s), 1,50-1,38 (15H, m), 1,32-1,23 (1H, m), 1,23-1,15 (3H, s), 1,09-0,99 (3H, d)

Zwischenprodukt 2: 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester Ungelöste Form 1

Eine bewegte Suspension des Zwischenprodukts 1 (12,61 g, 19,8 mmol) in Ethylacetat (230 ml) und Wasser (50 ml) wird mit einem Phasentransferkatalysator behandelt (Benzyltribuylammoniumchlorid, 10 mol %), auf 3°C abgekühlt und mit Bromfluormethan (1,10 ml, 19,5 mmol, 0,98 Äquivalente), unter Waschen in vorher gekühltem (0°C) Ethylacetat (EtOAc) (20 ml) abgekühlt. Die Suspension wird über Nacht gerührt, und es wird ihr ermöglicht, sich auf 17°C aufzuwärmen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und die organische Phase wird nacheinander mit 1 M HCl (50 ml), 1 % w/v NaHCO3-Lösung (3 × 50 ml) und Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird bei atmosphärischem Druck destilliert, bis das Destillat eine Temperatur von ungefähr 73°C erreicht, wobei Toluol (150 ml) zu diesem Zeitpunkt hinzugegeben wird. Die Destillierung wird bei atmosphärischem Druck fortgesetzt, bis alles verbliebene EtOAc entfernt worden ist (ungefähre Destillierungstemperatur 103°C). Die erhaltene Suspension wird abgekühlt und bei <10°C gealtert und abfiltriert. Das Bett wird mit Toluol (2 × 30 ml) gewaschen, und das Produkt wird im Vakuum bei 60°C bis auf ein konstantes Gewicht ofengetrocknet, um die Titelverbindung (8,77 g, 82 %) hervorzubringen, LCMS-Retentionszeit 3,66 min, m/z 539 MH+, NMR &dgr; (CDCl3) schließt ein 7,60 (1H, m), 7,18-7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J 4,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5,95 und 5,82 (2H dd, J 51, 9 Hz), 5,48 und 5,35 (1H, 2m), 4,48 (1H, m), 3,48 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7 Hz).

Zwischenprodukt 3: 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, amorphe Partikel

Zwischenprodukt 2 (30,04 g) wurde in Methylethylketon (850 ml) gelöst, um eine 3,5 %ige Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde unter Verwendung eines Niro Mobile Minor Spray Driers (Niro Inc, Columbia, MD, USA) sprühgetrocknet. Die Sprühöffnung war eine pneumatische Düse für zwei Flüssigkeiten mit einer 0,04 Inch Durchmesser großen Öffnung (Spray Systems Co, Wheaton, IL, USA). Die anderen Sprühtrocknungsparameter waren wie folgt:

Temperatur: 150°C, Auslasstemperatur 98°C

Fließrate der Lösung: 30 ml/min bei Verwendung von Isco 260D Spritzenpumpe (Isco Inc, Lincoln, NE, USA)

Atomisierungsdruck: 2 Bar

Partikelsammlung wurde auf konventionelle Weise unter Verwendung eines Fisher Kosterman XQ 120-1.375 Hocheffizienz-Abscheiders erreicht (Fisher-Klosterman Inc, Louisville, KY, USA). Es wurde ein weißes Pulver gewonnen. Der Sprühtrocknungsvorgang war insofern erfolgreich, als er glatte, sphärische Partikel amorphen 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylesters hervorbrachte. Die Ausbeute des Systems betrug 61 %.

Pharmakologische Wirkung Pharmakologische Wirkung In vitro

Die pharmakologische Wirkung wurde in einem funktionalen in vitro-Assay der Glucocorticoid-Agonisten-Wirkung untersucht, was im Allgemeinen eine Vorhersage der antientzündlichen oder antiallergischen Wirkung in vivo ermöglicht.

Für die Experimente in diesem Abschnitt wurde die Verbindung der Formel (I) als nicht-Solvat-Form 1 (Zwischenprodukt 2) verwendet.

Der funktionale Test basierte auf dem, der durch K. P. Ray et al., Biochem J. (1997), 328, 707-715, beschrieben worden ist. A549-Zellen, die mit einem Reportergen, das die NF-&kgr;B Response-Elemente des ELAM-Genpromotors, verbunden mit einem sPAP (sezenierte alkalische Phosphatase) enthält, wurde mit den Testverbindungen bei geeigneten Dosierungen für 1 Stunde bei 37°C behandelt. Die Zellen wurden dann mit Tumor-Necrose-Faktor (TNF, 10 ng/ml) für 16 Stunden behandelt, worauf die Menge der hergestellten alkalischen Phosphatase durch standardisierte colorimetrische Tests gemessen wird. Es wurden Dosis-Wirkungskurven erstellt, von denen die EC50-Werte abgeschätzt wurden.

In diesem Test zeigte die Verbindung der Formel (1) einen EC50-Wert von <1 nM.

Der Glucocorticoidrezeptor (GR) kann durch mindestens zwei verschiedene Mechanismen funktionieren, d. h. durch Hochregulierung der Genexpression durch die direkte Bindung des GR an spezifische Sequenzen in Genpromotoren und durch Herunterregulierung der Genexpression, welche durch andere Transkriptionsfaktoren gesteuert wird (wie beispielsweise NF&kgr;B oder AP-1) infolge der direkten Interaktion mit GR.

In einer Variante des obigen Verfahrens, wurden zur Überwachung dieser Funktion zwei Reporterplasmide hergestellt, und separat durch Transfektion in A549 Lungenepithelzellen des Menschen eingeschleust. Die erste Zelllinie enthält das Glühwürmchen-Luciferase-Reportergen unter Kontrolle eines synthetischen Promotors, der spezifisch auf eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF&kgr;B reagiert, wenn er mit TNF&agr; stimuliert wird. Die zweite Zelllinie enthält das Renilla-Luciferase-Reportergen unter Kontrolle eines synthetischen Promotors, der 3 Kopien des Konsensus-Glucocorticoid-Antwort-Elements enthält, und der auf eine direkte Stimulation durch Glucocorticoide anspricht. Die simultane Messung der Transaktivierung und Transrepression wurde durch Mischen der zwei Zelllinien in einem Verhältnis von 1:1 in einer 96 Well-Platte (40.000 Zellen pro Well) und durch das Züchten bei 37°C über Nacht durchgeführt. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst, und in einer finalen DMSO-Konzentration von 0,7 %zu den Zellen hinzugegeben. Nach der Inkubation für eine Stunde wurden 0,5 ng/ml TNF&agr; (R&D Systems) hinzugegeben, und nach weiteren 15 Stunden bei 37°C wurden die Konzentrationen an Glühwürmchen- und Rinilla-Luciferase unter Verwendung des Packard Firelite Kit nach Angaben des Herstellers gemessen. Dosis-Wirkungs-Kurven wurden erstellt, wodurch die EC50-Werte bestimmt wurden.

Pharmakologische Wirkung In vivo

Die pharmakologische Wirkung in vivo wurde in einem Ovalbumin-sensibilisierten Brown Norway Rattenmodell für Eosinophilie untersucht. Dieses Modell wurde so entworfen, dass eine allergen-induzierte Lungeneosinophilie nachgemacht wird, einem Hauptbestandteil einer Lungenentzündung beim Asthma.

Für die Experimente in diesem Abschnitt wurde die Verbindung der Formel (I) als nicht-solvatierte Form 1 verwendet.

Die Verbindung der Formel (I) führte zu einer Dosis-abhängigen Hemmung der Lungeneosynophilie in diesem Modell nach Dosierung als intra-trachealer (IT)-Suspension in einer Salzlösung 30 min vor der Ovalbumin-Forderung. Eine signifikante Inhibierung wird nach einer einzelnen Dosis von 30 &mgr;g der Verbindung der Formel (I) erreicht, und die Reaktion war signifikant (p=0,016) größer als die, die bei einer äquivalenten Dosis Fluticasonpropionat in der gleichen Studie (69 % Hemmung mit der Verbindung der Formel (I) gegenüber 41 % Inhibierung mit Fluticasonpropionat) gesehen wurde.

In einem Rattenmodell der Thymuspotentierung induzierten 3 tägliche IT-Dosen zu 100 &mgr;g der Verbindung (I) eine signifikant geringere Reduktion beim Thymusgewicht (p=0,004) als eine äquivalente Dosis Fluticasonpropionat in der gleichen Studie (67 % Reduktion des Thymusgewichts in der Verbindung (I) gegenüber 78 % Reduktion mit Fluticasonpropionat).

Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse auf einen überlegenen therapeutischen Index für die Verbindung (I), verglichen mit Fluticasonpropionat hin.

In vitro Metabolismus in der Ratte und menschlichen Hepatozyten Eine Inkubation der Verbindung (I) mit von Hepatozyten Ratten oder Menschen zeigte, dass die Verbindung in gleicher Weise wie Fluticasonpropionat metabolisiert wird, wobei 17-&bgr; Carbonsäure (x) das einzige signifikante Metabolit ist, das hergestellt wird. Eine Untersuchung der Auftretensgeschwindigkeit dieses Metabolits nach der Inkubation der Verbindung (I) mit menschlichen Hepatozyten (37°C, 10 &mgr;M Medikamentenkonzentration, Hepatozyten von 3 Individuen, 0,2 und 0,7 Millionen Zellen/ml) zeigt, dass die Verbindung (I) ungefähr 5-f ach schneller als Fluticasonpropionat metabolisiert wird:

Die mittlere Metabolitproduktion betrug 102-118 pmol/h für die Verbindung (I) und 18,8-23,0 pmol/h für Fluticasonpropionat.

Pharmacokinetik nach intravenöser (IV) und oraler Dosierung bei Ratten Die Verbindung (I) wurde oral (0,1 mg/kg) und IV (0,1 mg/kg) an männliche Wistar Han-Ratten dosiert, und die pharmacokinetischen Parameter wurden bestimmt. Die Verbindung (I) zeigte eine vernachlässigbare orale Bioverfügbarkeit (0,9 %) und eine Plasma-Clearance von 47,3 ml/min/kg, was sich dem Blutfluss der Leber annäherte (Plasma-Clearance von Fluticasonpropionat = 45,2 ml/min/kg).

Pharmacokinetik nach intra-trachealer Trockenpulverdosierung beim Schwein

Anästhisierte Schweine (2) wurden intra-tracheal mit einem homogenen Gemisch der Verbindung (I) (1 mg) und Fluticasonpropionat (1 mg) als Trockenpulvermischung in Lactose (10 % w/w) dosiert. Es wurden nacheinander Blutproben für bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung abgenommen. Die Plasmaniveaus der Verbindung (I) und des Fluticasonpropionats wurden nach der Extraktion und Analyse unter Verwendung von LC-MS/MS-Methode bestimmt, wobei die unteren Grenzwerte der Quantifizierung der Verfahren 10 bzw. 20 pg/ml der Verbindung (I) und Fluticasonpropionat betrugen. Unter Verwendung dieser Verfahren wurde die Verbindung (I) bis zu 2 Stunden nach der Dosierung quantifizierbar, und Fluticasonpropionat war bis zu 8 Stunden nach Dosierung quantifizierbar. Maximale Plasmakonzentrationen wurden für beide Verbindungen innerhalb von 15 min nach der Dosierung beobachtet. Die Plasma-Halbwertszeit-Daten, die durch eine IV-Dosierung (0,1 mg/kg) gewonnen wurden, wurden verwendet, um die AUC (0-inf)-Werte der Verbindung (I) zu berechnen. Diese kompensiert das Plasmaprofil der Verbindung (I), welches nur bis zu 2 Stunden nach der IT-Dosis definiert wird, und jegliche Neigung aufgrund der limitierten Daten zwischen der Verbindung (I) und Fluticasonpropionat entfernt.

Cmax und AUC (0-inf)-Werte zeigten auffällig reduzierte systemische Exposition gegenüber der Verbindung (I), verglichen mit Fluticasonpropionat:

Die pharmacokinetischen Parameter für beide Verbindungen (I) und Fluticasonpropionat waren in dem anästhesierten Schwein bei einer intravenösen Verabreichung eines Gemischs der zwei Verbindungen zu 0,1 mg/kg die gleichen. Die Clearance dieser zwei Glucocorticoide ist in diesem experimentellen Modell am Schwein ähnlich.

Beispiele Beispiel 1: 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Komplex mit Triethylamin

Zwischenprodukt 2 (0,2 g) wurde in Triethylamin (20 ml) suspendiert und im Rückfluss erwärmt. Acetonitril (3 ml) wurde hinzugegeben, um den Feststoff zu lösen. Die Lösung wurde auf 21°C abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde verdampfen gelassen. Der Feststoff wurde eingesammelt und unter Vacuum für ungefähr 3 Stunden getrocknet, um den Titelkomplex hervorzubringen.

  • Die Stöchiometrie der Verbindung der Formel (I):Gast = 1:1,0 bei 1H NMR (CDCl3)

Beispiel 2: 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Komplex mit Diethylamin

Ein Gemisch des Zwischenprodukts 3 (0,2 g), Diethylamin (5 ml) und Acetonitril (0,2 ml) wurde für 18 Stunden bei 21°C gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren eingesammelt und für ungefähr 2 Stunden in vacuo getrocknet, um den Titelkomplex hervorzubringen.

  • Stöchiometrie der Verbindung der Formel (I): Gast = 1:0,95 nach bei 1H NMR (CDCl3)

Beispiel 3: 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Komplex mit Dipropylamin

Zwischenprodukt 2 (200 mg) wurde unter Rückfluss in Dipropylamin (25 ml) gelöst. Das Volumen des Lösungsmittels wurde durch Destillierung bei atmosphärischem Druck reduziert, bis eine klare Lösung gerade trüb wurde. Die warme Lösung wurde dann auf 21°C abgekühlt, bevor der Feststoff durch Filtrieren erhalten wurde, und auf dem Filter für 10 min getrocknet wurde, um den Titelkomplex hervorzubringen.

  • Stöchiometrie der Verbindung der Formel (I): Gast = 1:1,0 nach bei 1H nmr (CDCl3)

Weitere kennzeichnende Daten der Komplexe der Erfindung:

Detaillierte Informationen über die XRPD-Profil-Peaks der verschiedenen Zusammensetzungen der Erfindung werden in den Tabellen 2, 3 und 4 bereitgestellt.

Die XRPD-Profile der Komplexe der Erfindung werden in den 5, 6 und 7 bereitgestellt.

Wir beanspruchen auch, Komplexe der Erfindung, die im Wesentlichen unter Bezugnahme auf ihre XRPD-Profile gekennzeichnet sind, wie in den Figuren und Tabellen gezeigt wird.

Beispiel A: Trockenpulverzusammensetzung enthaltend 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Komplex mit Triethylamin

Eine Trockenpulverformulierung kann wie folgt hergestellt werden: 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Komplex mit Triethylamin hergestellt gemäß Anspruch 1, MMD von 3 &mgr;m: 0,20 mg

Gemahlene Lactose (wobei nicht mehr als 85 % der Partikel eine MMD von 60-90 &mgr;m haben, und nicht weniger als 15 % der Partikel eine MMD von weniger als 15 mm haben): 12 mg

Ein abziehbarer Streifen mit Hohlräumen, enthaltend 60 Hohlräume, die jeweils mit einer Formulierung gefüllt sind, die gerade beschrieben wurde, kann hergestellt werden.

Beispiel B: Trockenpulverzusammensetzung enthaltend 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Komplex mit Triethylamin und einem lang wirkenden &bgr;2-Adrenorezeptoragonisten

Eine Trockenpulverformulierung kann wie folgt hergestellt werden: 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Komplex mit Triethylamin, hergestellt gemäß Anspruch 1, MMD von 3 &mgr;m: 0,20 mg

Lang wirkender &bgr;2-Adrenorezeptoragonist (mikronisiert auf eine MMD von 3 mm): 0,02 mg

Gemahlene Lactose (wobei nicht mehr als 85 % der Partikel eine MMD von 60-90 &mgr;m haben, und nicht weniger als 15 % der Partikel eine MMD von weniger als 15 &mgr;m haben): 12 mg

Ein abziehbarer Streifen mit Hohlräumen, enthaltend 60 Hohlräume, die jeweils mit einer Formulierung gefüllt sind, die gerade beschrieben wurde, kann hergestellt werden.

Beispiel C: Aerosolformulierung enthaltend 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Komplex mit Triethylamin hergestellt gemäß Anspruch 1, MMD von 3 &mgr;m:

Ein Aluminiumbehälter kann wie folgt mit einer Formulierung gefüllt werden:

6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Esterkomplex mit Triethylamin, hergestellt gemäß Anspruch 1, MMD von 3 &mgr;m: 250 &mgr;g

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 50 &mgr;l

(Mengen pro Betätigung)

in einer Gesamtmenge, die für 120 Betätigungen geeignet ist, und der Kanister kann mit einem Dosierungsventil ausgerüstet sein, das daran angepasst ist, 50 &mgr;l pro Betätigung zu verabreichen.

Beispiel D: Aerosolformulierung enthaltend 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Esterkomplex mit Triethylamin und einem lang wirkenden &bgr;2-Adrenorezeptoragonisten

Ein Aluminiumbehälter kann mit einer Formulierung wie folgt gefüllt werden: 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Esterkomplex mit Triethylamin, hergestellt gemäß Beispiel 1, MMD von 3 &mgr;m: 250 &mgr;g Lang wirkender &bgr;2-Adrenorezeptoragonist (micronisiert auf eine MMD von 3 &mgr;m): 25 &mgr;g

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 50 &mgr;l

(Mengen pro Betätigung)

in einer Gesamtmenge, die für 120 Betätigungen geeignet ist, und der Kanister kann mit einem Dosierungsventil ausgerüstet sein, das daran angepasst ist, 50 &mgr;l pro Betätigung zu verabreichen.

Beispiel E: Nasale Formulierung enthaltend 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Esterkomplex mit Triethylamin

Eine Formulierung zur intranasalen Verabreichung kann wie folgt hergestellt werden:

6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Esterkomplex mit Triethylamin, hergestellt gemäß Anspruch 1, MMD von 3 &mgr;m: 10 mg

Polysorbat 20 0,8 mg

Sorbitanmonolaurat 0,09 mg

Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 94 mg

Dibasisches Natriumphosphat wasserfrei 17,5 mg

Natriumchlorid 48 mg

Demineralisiertes Wasser auf 10 ml

Die Formulierung kann in eine Sprühpumpe eingepasst werden, die in der Lage ist, eine Vielzahl an skalierten Dosierungen zu verabreichen (Valois).

In der Beschreibung und den folgenden Ansprüchen ist das Wort „umfassen" und Variationen wie „umfasst" und „umfassend", wenn der Zusammenhang es nicht anders notwendig macht, so zu verstehen, dass das Einschließen einer angegebenen ganzen Zahl oder eines Schrittes oder einer Gruppe an ganzen Zahlen impliziert ist, aber nicht als der Ausschluss irgendeiner anderen ganzen Zahl oder eines Schrittes oder einer Gruppe an ganzen Zahlen oder Schritten.

Tabelle 2: Charakteristische Winkel im XRPD und relative Intensitäten für 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Komplex mit Triethylamin
Tabelle 3: Charakteristische Winkel im XRPD und relative Intensitäten für 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Komplex mit Diethylamin
Tabelle 4: XRPD-charakteristische Winkel und relative Intensitäten für 6&agr;, 9&agr;-Difluor-17&agr;-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11&bgr;-hydroxy-16&agr;-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17&bgr;-carbothionsäure S-fluormethylester, Komplex mit Dipropylamin


Anspruch[de]
Kristalliner chemischer Komplex, umfassend eine Verbindung der Formel (I):
in der das Kristallgitter durch das Vorhandensein eines Gastmoleküls stabilisiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß der kristalline Komplex der Art einer Raumgruppe P212121 mit Elementarzellendimensionen von 7,6 ± 0,6 Å 12,7 ± 0,7 Å und 33 ± 3 Å aufweist, wenn sie bei 120K bestimmt werden.
Komplex gemäß Anspruch 1, worin das Gastmolekül ein relatives Molekulargewicht im Bereich von 16 bis 150 hat. Komplex gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das Gastmolekül einen Rest enthält, der in der Lage ist, als Wasserstoffbindung-Akzeptor zu dienen. Komplex gemäß Anspruch 1, worin das Gastmolekül Diethylamin ist. Komplex gemäß Anspruch 1, worin das Gastmolekül Triethylamin ist. Komplex gemäß Anspruch 1, worin das Gastmolekül Dipropylamin ist. Komplex gemäß Anspruch 1, worin das Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zum Gastmolekül 1:2,0-0,3 beträgt. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Komplex gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen Komplex gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit irgendeinem anderen therapeutisch wirksamen Mittel. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin der andere therapeutisch wirksame Inhaltsstoff ein langwirkender &bgr;2-Adrenorezeptoragonist ist. Verfahren zum Herstellen eines Komplexes gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, welches umfaßt:

(a) Kristallisieren des Komplexes aus einer Lösung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) und das Gastmolekül; oder

(b) Kontaktieren der Verbindung der Formel (I) oder eines Komplexes gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 in fester Form mit einer Flüssigkeit, die das Gastmolekül enthält, und Erhalten der Zusammensetzung daraus; oder

(c) Kontaktieren einer Verbindung der Formel (I) oder einer Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 in fester Form mit einem Dampf, der das Gastmolekül enthält.
Komplex gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen und/oder allergischen Zuständen. Verwendung eines Komplexes gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten mit einem entzündlichen und/oder allergischen Zustand. Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Behandlung einmal pro Tag.






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