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Dokumentenidentifikation DE102006026464A1 06.12.2007
Titel Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
Anmelder ViroLogik GmbH Innovationszentrum Medizintechnik und Pharma, 91052 Erlangen, DE
Vertreter Wehlan & Wehlan, Patentanwälte, 10367 Berlin
DE-Anmeldedatum 01.06.2006
DE-Aktenzeichen 102006026464
Offenlegungstag 06.12.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 06.12.2007
IPC-Hauptklasse A61K 45/06(2006.01)A, F, I, 20060601, B, H, DE
IPC additional class A61P 31/12  (2006.01)  A,  L,  N,  20060601,  B,  H,  DE
A61P 35/00  (2006.01)  A,  L,  N,  20060601,  B,  H,  DE
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksame Komponenten mindestens einen Proteasom-Inhibitor und einen Inhibitor von Proteinfaltungsenzymen enthält. Diese Mittel sind zur Behandlung von akuten und chronischen Infektionen mit für Mensch und Tier pathogenen Viren geeignet.

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksame Komponenten mindestens einen Proteasom-Inhibitor und einen Inhibitor von Proteinfaltungsenzymen enthält. Diese Mittel sind zur Behandlung von akuten und chronischen Infektionen mit für Mensch und Tier pathogenen Viren geeignet. Hierzu zählen insbesondere Erreger von Infektionserkrankungen wie AIDS, Hepatitis, hämorrhagische Fieber, SARS, Pocken, Maser, Polio oder Grippe. Gegenstand der Erfindung sind Mittel, die zum Einen als Wirkstoffe Inhibitoren der Proteinfaltung enthalten. Hierzu zählen Inhibitoren von zellulären Faltungsenzymen (den enzymatischen Chaperonen), wie auch Substanzen, welche die Faltung von Proteinen durch chemische Chaperone stören. Zum Anderen enthalten diese Mittel Komponenten, welche das Ubiquitin-Proteasom-System stören, insbesondere Mittel, welche das 26S Proteasom inhibieren. In Kombination dieser therapeutischen Mittel soll getrennt voneinander, oder gleichzeitig, die Effizienz der Proteinbiosynthese und der Abbau von falsch gefalteten Proteinen gestört werden. In der Summe dieser Wirkungen sollen gezielt entartete Tumorzellen und/oder akut und/oder chronisch Virus-infizierte Zellen in ihrer Vitalität beeinträchtigt, und somit in den programmierten Zelltod (Apoptose) dirigiert werden. Anwendungsgebiete sind die Behandlung von Virusinfektionen und/oder Tumorerkrankungen.

Stand der Technik

Inhibitoren von Proteinfaltungsenzymen sind aus der Druckschrift WO 2005/063281 A2 bekannt.

Proteasom-Inhibitoren sind sowohl zur Behandlung von Tumorerkrankungen (z.B. US 6,083,903) als auch zur Behandlung von Virus-Infektionen beschrieben worden (WO 02/30455).

Eine Kombination aus Inhibitoren von Proteinfaltungsenzymen und Proteasom-Inhibitoren ist bisher nicht beschrieben worden. Lediglich die Kombination nicht Proteasomselektiver Protease-Inhibitoren mit Inhibitoren von Proteinfaltungsenzymen wurde in der Druckschrift WO 2005/063281 A2 erwähnt.

Aufgabe der Erfindung

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Virusinfektionen und/oder Tumorerkrankungen bereitzustellen.

Lösung der Aufgabe

Die Aufgabe wurde gemäß den Merkmalen der Patentansprüche gelöst. Die erfindungsgemäße Kombination aus Inhibitoren von Proteinfaltungsenzymen und Proteasom-Inhibitoren ist dem Stand der Technik überlegen.

Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass durch die Störung der Mechanismen der Proteinfaltung verstärkt fehlgefaltete Proteine gebildet werden. Diese Fehlprodukte der Proteinbiosynthese werden normalerweise durch das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) abgebaut und somit aus dem Zellstoffwechsel entfernt. Bei Inhibition des UPS, zum Beispiel durch Proteasom-Inhibitoren und/oder durch Inhibitoren von Ubiquitin-Ligasen, werden diese, in der Regel poly-ubiquitinylierten und falsch gefalteten Fehlprodukte der Proteinbiosynthese in der Zelle akkumulieren und dadurch vielfältige Störungen des Zellstoffwechsel auslösen, welche in der Summe der Wirkungen die bettreffende Zelle bevorzugt in den programmierten Zelltod (Apoptose) treiben wird. Da sowohl in Virus-infizierten, als auch in sich rasch teilenden Tumorzellen eine besonders hohe Rate der Proteinbiosynthese vorliegt, werden insbesondere solche Zellen verstärkt auf die Wirkung von Inhibitoren des UPS und der Proteinfaltung reagieren, während normale und gesunde Zellen von diesen Inhibitoren weitestgehend unbeeinflusst bleiben. Darauf beruht der grundsätzliche Wirkmechanismus des erfindungsgemäß vorgeschlagenen neuen Therapieverfahrens.

In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Wirkung dieser Inhibitoren zur Behandlung von Plasmazytomzellen von Patienten mit Multiplen Myelom benutzt. Diese B-Zelltumore zeichnen sich durch eine extrem hohe Synthese-Rate an Immunglobulinen aus. Bekannter Maßen sind diese Plasmazytomzellen besonders sensitiv gegenüber der Behandlung mit Proteasom-Inhibitoren. Daher werden Proteasom-Inhibitoren, insbesondere in Form von Borsäure-Peptoiden (Handelsname Velcade) erfolgreich für die Behandlung von Multiplen Myelom eingesetzt. Allerdings muss bei der Behandlung mit Proteasom-Inhibitoren ein sehr enges therapeutisches Fenster berücksichtigt werden, da die Grenze zwischen der therapeutischen Dosis und der tolerierbaren toxischen Dosis sehr eng ist. Durch die Behandlung mit Inhibitoren der Proteinfaltung werden solche Plasmazytomzellen für die Wirkung auf Proteasom-Inhibitoren sensibilisiert. Durch die Kombination von Proteasom-Inhibitoren und Inhibitoren der Proteinfaltung wird die Wirkung beider Wirkstoffe in synergistischer Weise verstärkt. Gleichzeitig können beide Medikamente in subtoxischen Dosen mit höherer Wirksamkeit eingesetzt werden, was in der Summe die Erfolgsaussichten der Therapie wesentlich erhöht.

Die erfindungsgemäße Lösung bietet gegenüber dem Stand der Technik folgende Vorteile:

  • – Vermeidung von Resistenzen
  • – Heilung bestimmter Krankheiten
  • – Höhere Responderrate
  • – Behandlung mehrerer Tumorformen (Leichte, mittlere, schwere Fälle)

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die anti-virale Wirkung in der Kombination beider Wirkstoffe. Es ist bekannt, dass Proteasom-Inhibitoren die Replikation von humanen Immundefiziensviren (HIV) und anderen Viren stört, indem es die Akkumulation von falsch gefalteten Gag-Proteinen induziert, welche mit den geordneten Prozessen der Assemblierung und Freisetzung von Nachkommenviren interferiert. Diese therapeutische Wirkung von Proteasom-Inhibitoren wird wesentlich verstärkt, wenn die virusinfizierte Zelle gleichzeitig mit Inhibitoren der Proteinfaltung behandelt wird. Dadurch erhöht sich die Zahl an falsch gefalteten Strukturproteinen des Virus, welche in einem transnegativen Mechanismus, sozusagen in einer Prion-ähnlichen Wirkungsweise, verstärkt die Assemblierung von Virusproteinen und dadurch die Formierung von Nachkommenviren stören wird. Diese Ausführungsform der Erfindung ist für alle Virusinfektionen, bei denen ein geordneter Zusammenbau von neu synthetisierten Virusstrukturporteinen stattfindet, allgemein gültig.


Anspruch[de]
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als wirksame Komponenten mindestens einen Inhibitor des Ubiquitin-Proteasom-Systems und einen Inhibitor von Proteinfaltungsenzymen oder eine Methode zur Beeinflussung der Proteinfaltung enthält. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Inhibitor von Proteinfaltungsenzymen mindestens um einen Inhibitor zellulärer Chaperone oder um mindestens eine chemische Substanz handelt, welche die Proteinfaltung direkt beeinflusst (chemisches Anti-Chaperon) handelt. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Methode zur Beeinflussung der Proteinfaltung um lokale Hyperthemie handelt. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, welche

a) die Faltung und proteolytische Reifung von Virusproteinen hemmen, regulieren oder anderweitig beeinflussen und dadurch die Freisetzung und die Replikation von Viren hemmen, speziell von Erregern von Infektionserkrankungen wie AIDS, Hepatitis, hämorrhagischem Fieber, SARS, Pocken, Masern, Polio, Herpesvirusinfektionen oder Grippe. oder

b) die Vermehrung von entarten Zellen, speziell Tumorzellen, stören, indem diese durch Akkumulation von falsch gefalteten Proteinen in den programmierten Zelltod getrieben werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, die speziell die enzymatischen Aktivitäten von molekularen Faltungsenzymen der Wirtszellen beeinflussen. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, die von Zellen höherer Eukaryonten aufgenommen werden und nach Zellaufnahme die Proteinfaltung von Virusstrukturpoteinen und von Proteinen aus Tumorzellen blockieren. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, die in verschiedenen Formen in vivo oral, intravenös, intramuskulär, subkutan oder in verkapselter Form mit oder ohne Zell-Spezifitättragenden Veränderungen verabreicht werden, aufgrund der Anwendung eines bestimmten Applikations- und/oder Dosis-Regimes eine geringe Zytotoxizität aufweisen, keine oder unbedeutende Nebenwirkungen auslösen, eine relative hohe metabolische Halbwertszeit und eine relative geringe Clearence-Rate im Organismus aufweisen. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, die

a) in natürlicher Form aus Mikroorganismen oder anderen natürlichen Quellen isoliert werden oder

b) durch chemische Modifikationen aus natürlichen Substanzen hervorgehen oder

c) total-synthetisch hergestellt werden oder

d) durch gentherapeutische Verfahren in vivo synthetisiert werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, welche die hoch organisierten Prozesse der Assemblierung und der proteolytischen Reifung von Virusstrukturproteinen stören und dadurch die Freisetzung und die Produktion von infektiösen Nachkommenviren unterbinden. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, welche die Faltung von viralen Proteinen und/oder von Tumor-spezifischen Proteinen regulieren, stören oder blockieren. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, die späte Prozessen der Virusreplikation wie Assemblierung, Knospung, proteolytische Reifung und Virusfreisetzung stören. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, welche die proteolytische Prozessierung von Vorläuferproteinen der viralen Polyproteine stören. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, welche die Aktivität von viralen Proteasen blockieren. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, welche die Aktivitäten von zellulären Proteasen und/oder von Enzymen, wie zum Beispiel Ligasen, Kinasen, Hydrolasen, Glykosylierungsenzymen, Phosphatasen, DNAsen, RNAsen, Helikasen und Transferasen stören, die an der Virusreifung beteiligt sind. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, welche ein breites Wirkspektrum besitzen und daher als neuartige Breitbandvirostatika zur Vorbeugung und/oder zur Therapie von unterschiedlichen Virusinfektionen eingesetzt werden. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, die zelluläre Chaperone wie Hitzeschockproteine (hegt shock proteins (hsp)) blockieren. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone oder von chemischen Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, welche die Aktivitäten der Hitzeschockproteine Hsp27, Hsp30, Hsp40, Hsp60, Hsp70, Hsp72, Hsp73, Hsp90, Hsp104 und Hsc70 hemmen. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren zellulärer Chaperone Substanzen eingesetzt werden, die folgenden Substanzklassen und deren Derivaten angehören: Geldanamycin (inhibiert Hsp90), Radicicol (Tyrosinkinase-Inhibitor; inhibiert Hsp90), Deoxyspergualin (inhibiert an Hsc70 und Hsp90), 4-PBA (4-Phenylbutyrat; Downregulation der Protein- und mRNA-Expression der Hsc70), Herbimycin A (Tyrosinkinase-Inhibitor mit Hsp72/73 Induktion), Epolactaene (Inhibitor der Hsp60), Scythe und Reaper (inhibieren Hsp70), Artemisinin (Inhibitor der Hsp90), CCT0180159 (als Pyrazole-Inhibitor von Hsp90) und SNX-2112 (Hsp90 Inhibitor), Radanamycin (Macrolidchimera von Radicicol und Geldanamycin), Novobiocin (Hsp90-Inhibitor), Quercetin (Inhibitor der Hsp70-Expression). Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als chemische Anti-Chaperone Substanzen eingesetzt werden, welche die Proteinkonformation und die Faltung von viralen und/oder Tumorspezifischen Proteinen regulieren, stören oder blockieren. Pharmazeutische Zusammensetzung Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass als chemische Anti-Chaperone Substanzen wie Glycerol, Trimethylamine, Betain, Trchalose oder deuteriertes Wasser (D2O) eingesetzt werden. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass als chemische Anti-Chaperone Substanzen eingesetzt werden, welche für die Behandlung, Therapie und Hemmung von Infektionen mit unterschiedlichen humanpathogenen oder auch tierpathogenen Viren geeignet sind. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Inhibitoren von molekularen Chaperonen oder von chemischen Anti-Chaperonen Substanzen eingesetzt werden, welche für die Behandlung, Therapie und Hemmung von Infektionen mit Erregern von chronischen Infektionserkrankungen wie AIDS (HIV-1 und HIV-2), von Hepatitis (HCV und HBV), von dem Erreger des "Severe Acute Respiratory Syndroms" (SARS), dem SARS-CoV (Coronavirus), von Pockenviren, von Erregern des viralen hämorrhagischen Fiebers (VHF) wie den Ebola-Viren als Vertreter der Familie der Filoviridae; von Grippe-Erregern wie dem Influenza-A-Virus, geeignet sind. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Cyclosporin A und/oder Tacrolimus eingesetzt werden. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Hemmern des UPS um mindestens eine Substanz handelt, die

a) speziell in Form von Proteasom-Inhibitoren die enzymatischen Aktivitäten des kompletten 26S Proteasom-Komplexes und der freien, nicht mit regulatorischen Untereinheiten assemblierten 20S katalytisch aktiven Proteasom-Struktur beeinflusst oder

b) speziell die Wirkung von Ubiquitin-Ligasen hemmt oder

c) speziell die Wirkung von Ubiquitin-Hydrolasen hemmt oder

d) speziell die Wirkung von Ubiquitin-aktivierenden Enzymen hemmt oder

e) speziell die Mono-ubiquitinylierung von Proteinen hemmt oder

f) speziell die Poly-ubiquitinylierung von Proteine hemmt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass Substanzen eingesetzt werden, die als Proteasom-Inhibitoren von höheren Eukaryoten aufgenommen werden und nach Zellaufnahme mit den katalytischen Untereinheiten des Proteasoms in Wechselwirkung treten und dabei alle oder einzelne der proteolytischen Aktivitäten des Proteasoms – die Trypsin-, die Chymotrypsin- und/oder die Postglutamyl-Peptid hydrolysierenden Aktivitäten – innerhalb des 26S oder auch des 20S Proteasom-Komplexes irreversibel oder reversibel blockieren. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass als Proteasom-Inhibitoren Substanzen eingesetzt werden, die

a) in natürlicher Form aus Mikroorganismen oder anderen natürlichen Quellen isoliert werden; oder

b) durch chemische Modifikationen aus natürlichen Substanzen hervorgehen; oder

c) total-synthetisch hergestellt werden; oder

d) durch gentherapeutische Verfahren in vivo synthetisiert werden; oder

e) durch gentechnische Verfahren in vitro oder

f) in Mikroorganismen hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass als Proteasom-Inhibitoren Substanzen eingesetzt werden, die folgenden Substanzklassen angehören: a) natürlich vorkommende Proteasom-Inhibitoren:

– Peptid-Derivate, welche C-terminal Epoxyketon-Strukturen enthalten; oder

– &bgr;-Lacton-Derivate; oder

– Aclacinomycin A (auch bezeichnet als Aclarubicin); oder

– Lactacystin und dessen chemische modifizierte Varianten, wie der Zellmembranpenetrierenden Variante "Clasto lactacystein &bgr;-Lacton"

b) synthetisch hergestellte Proteasom-Inhibitoren:

modifizierte Peptidaldehyde wie N-carbobenzoxy-L-leucinyl-L-leucinyl-L-leucinal (auch bezeichnet als MG132 oder zLLL), dessen Borsäure-Derivat MG232; N-Carbobenzoxy-Leu-Leu-Nva-H (bezeichnet als MG 115; N-AcetylL-Leuzinyl-L-Leuzinyl-L-Norleuzinal (bezeichnet als LLnL), N-Carbobenzoxy-Ile-Glu(OBut)-Ala-Leu-H (auch bezeichnet als PSI);

c) Peptide, welche C-terminal eine &agr;,&bgr;-Epoxyketon-Struktur tragen, ferner Vinylsulfone wie Carbobenzoxy-L-Leucinyl-L-Leucinyl-L-Leucin-vinyl-sulfon oder 4-Hydroxy-5-iodo-3-nitrophenylactetyl-L-Leucinyl-L-Leucinyl-L-Leucin-vinyl-sulfon (NLVS);

d) Glyoxal- oder Borsäure-Reste wie Pyrazyl-CONH(CHPhe)CONH(CHisobutyl)B(OH)2) sowie Dipeptidyl-Borsäure-Derivate oder

e) Pinacol-Ester – wie Benzyloxycarbonyl(Cbz)-Leu-Leu-boroLeu-Pinacol-Ester.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass als besonders geeignete Proteasom-Inhibitoren die Epoxyketone Epoxomicin (Epoxomycin, Molekülformel: C28H86N4O7) und/oder Eponemycin (Eponemicin, Molekülformel: C20H36N2O5) eingesetzt werden. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass als besonders geeignete Proteasom-Inhibitoren aus der PS-Serie die Verbindungen

a) PS-519 als &bgr;-Lacton- sowie als Lactacystin-Derivat die Verbindung 1R-[1S, 4R, 5S]]-1-(1-Hydroxy-2-methylpropyl)-4-propyl-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,7-dione – Molekülformel C12H19NO4- und/oder

b) PS-314 als Peptidyl-Borsäure-Derivat die Verbindung N-Pyrazinecarbonyl-L-Phenylalanin-L-Leuzin-Borsäure – Molekülformel C19H25BN4O4 – und/oder

c) PS-273 (Morpholin-CONH-(CH-Naphthyl)-CONH-(CH-isobutyl)-B(OH)2) und dessen Enantiomer PS-293 und/oder

d) die Verbindung PS-296 (8-Quinolyl-sulfonyl-CONH-(CH-Napthyl)-CONH(-CH-isobutyl)-B(OH)2) und/oder

e) PS-303 (NH2(CH-Naphthyl)-CONH-(CH-isobutyl)-B(OH)2) und/oder

f) PS-321 als (Morpholin-CONH-(CH-Napthyl)-CONH-(CH-Phenylalanin)-B(OH)2); – und/oder

g) PS-334 (CH3-NH-(CH-Naphthyl-CONH-(CH-Isobutyl)-B(OH)2) und/oder

h) die Verbindung PS-325 (2-Quinol-CONH-(CH-homo-Phenylalanin)-CONH-(CH-isobutyl)-B(OH)2) und/oder

i) PS-352 (Phenyalanin-CH2-CH2-CONH-(CH-Phenylalanin)-CONH-(CH-isobutyl)1-B(OH)2) und/oder

j) PS-383 (Pyridyl-CONH-(CHpF-Phenylalanin)-CONH-(CH-isobutyl)-B(OH)2)

eingesetzt werden.
Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen und/oder Tumorerkrankungen die eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 enthalten. Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 zur Behandlung von Virusinfektionen und/oder Tumorerkrankungen. Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 zur Herstellung von Mitteln zur Behandlung von Virusinfektionen und/oder Tumorerkrankungen. Verwendung nach Anspruch 31 oder 32 in Kombination mit anderen Mitteln, die zur Behandlung von Virusinfektionen und/oder Tumorerkrankungen eingesetzt werden. Verwendung nach einem der Ansprüche 31 bis 33 in Form von

– Inhalate

– Depotformen

– Pflaster

– in mikroelektronischen Systemen („intelligente Pille")
Verwendung nach einem der Ansprüche 31 bis 34 in der Onkologie und/oder Onkologie und Virologie Verwendung nach Anspruch 31 oder 32 zur Behandlung von:

– -Glioblastom (Maligne Hirntumore)

– -Mamma-CA (CA = Carcinom)

– -Kopf-, Hals-CA

– -Plattenepithel-CA

– -Ovarial-CA

– -Bronchial-CA (kleinzellig, großzellig)

– -Schilddrüsen-CA

– -Lungen-CA

– -Kolon-CA

– -Pankreas-CA

– -Leukemie (AML, ALL, CML, CLL)

– akute myeloische, chronische

– akute lymphatische, chronische

– -Lymphom (Non-Hodgkin)

– -Zervix-Ca

– -Neuroblastom

– -Haut-CA (Melanom)

– -Prostata-CA

– -Blasen-CA

– -Sarkome (Knochen u. Weichteile)

– -Zwerchfell-CA

– -Gastrointestinale-CA (z. B. Magen, Oesophagus)

– -Hoden-Ca

– -Metastasen (z. B. Knochenmark)

– -Lymphoma-Viren

– -Herpes Simplex

– -Zytomegalie

– -Varizellen

– -Varicella Zoster

– -Masern

– -Lassa-Fieber

– -Aids

– -Mumps (-Meningitis, -Orchitis)

– -Enteritis; Grippe (alle Formen)

– -Enzephalitis

– -Hepatitis (A, B, C, D, E, G)

– -Röteln

– -Coxsackie B

– -Polio(-Myelitis)

– -Enzephalomyelitits

– -Pankreatitits

– -Pneumonie

– -Myokarditis

– -Tropenkrankheiten (Virale)

– -alle doppel- und einsträngigen DNS und RNS humanpathogenen Viren.






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