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Dokumentenidentifikation DE60032783T2 06.12.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001223944
Titel THROMBOPOIETINMIMETIKA
Anmelder SmithKline Beecham Corp., Philadelphia, Pa., US
Erfinder DUFFY, J., Kevin, Norristown, PA 19403, US;
LUENGO, I., Juan, Audubon, PA 19403, US;
LIU, Nannan, Audubon, PA 19403, US
Vertreter HOFFMANN & EITLE, 81925 München
DE-Aktenzeichen 60032783
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 22.09.2000
EP-Aktenzeichen 009653296
WO-Anmeldetag 22.09.2000
PCT-Aktenzeichen PCT/US00/26059
WO-Veröffentlichungsnummer 2001021180
WO-Veröffentlichungsdatum 29.03.2001
EP-Offenlegungsdatum 24.07.2002
EP date of grant 03.01.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 06.12.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/655(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft Thrombopoietin-(TPO)-Mimetika und ihre Verwendung als Promotoren der Thrombopoese und Megakaryozytopoese.

Hintergrund der Erfindung

Megakaryozyten sind aus Knochenmark stammende Zellen, die für die Produktion von Blutplättchen im Kreislauf verantwortlich sind. Obwohl sie < 0,25 % der Knochenmarkzellen in den meisten Arten umfassen, haben sie das mehr als 10-fache des Volumens typischer Markzellen. Siehe Kuter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11104-11108 (1999). Megakaryozyten erfahren einen als Endomitose bekannten Prozeß, durch den sie ihre Kerne vervielfältigen, aber keine Zellteilung erfahren, und führen dadurch zu polyploiden Zellen. Als Reaktion auf eine verringerte Blutplättchenzahl erhöht sich die Endomitoserate, höherploide Megakaryozyten werden gebildet, und die Anzahl an Megakaryozyten kann bis zu 3-fach zunehmen. Siehe Harker, J. Clin. Invest. 47:458-965 (1968). Im Gegensatz nimmt die Endomitoserate als Reaktion auf eine erhöhte Blutplättchenzahl ab, geringer ploide Megakaryozyten werden gebildet, und die Anzahl an Megakaryozyten kann um 50 %abnehmen.

Der genaue physiologische Rückkopplungsmechanismus, durch den die Masse an Blutplättchen im Kreislauf die Endomitoserate und Anzahl an Knochenmarkmegakaryozyten reguliert, ist unbekannt. Es wird jetzt angenommen, daß der an der Vermittlung dieses Rückkopplungskreises beteiligte thrombopoetische Faktor im Kreislauf Thrombopoietin (TPO) ist. Insbesondere wurde gezeigt, daß TPO der humorale Hauptregulator in Situationen ist, die Thrombozytopenie involvieren. Siehe z.B. Metcalf, Nature 369:519-520 (1994). Es wurde in mehreren Studien gezeigt, daß TPO die Blutplättchenzahlen erhöht, die Blutplättchengröße erhöht und die Isotopenaufnahme in Blutplättchen von Empfängertieren erhöht. Spezifisch wird angenommen, daß TPO die Megakaryozytopoese auf mehrere Weisen beeinflußt: (1) es erzeugt Zunahmen der Megakaryozytengröße und -zahl; (2) es erzeugt eine Zunahme des DNA-Gehalts in Form von Polyploidie in Megakaryozyten; (3) es erhöht die Megakaryozyten-Endomitose; (4) es erzeugt eine erhöhte Reifung von Megakaryozyten; und (5) es erzeugt eine Zunahme des Prozentanteils an Vorläuferzellen in Form von kleinen Acetylcholinesterase-positiven Zellen im Knochenmark.

Weil Blutplättchen (Thrombozyten) notwendig für die Blutgerinnung sind und ein Patient, wenn ihre Zahlen sehr gering sind, einem Todesrisiko wegen katastrophaler Blutung unterliegt, hat TPO eine potentielle nützliche Anwendung sowohl in der Diagnose als auch in der Behandlung von verschiedenen hämatologischen Störungen, zum Beispiel Krankheiten, die primär auf Blutplättchendefekten beruhen. Laufende klinische Versuche mit TPO haben gezeigt, daß TPO sicher an Patienten verabreicht werden kann. Zusätzlich haben neuere Studien eine Basis für die Projektion der Wirksamkeit der TPO-Therapie in der Behandlung von Thrombozytopenie und insbesondere von Thrombozytopenie geliefert, die aus Chemotherapie, Bestrahlungstherapie oder Knochenmarktransplantation als Behandlung für Krebs oder Lymphom resultiert. Siehe z.B. McDonald, Am. J. Ped. Hematology/Oncology 14:8-21 (1992).

Das Gen, das TPO codiert, wurde kloniert und charakterisiert. Siehe Kuter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11109-11108 (1994); Barley et al., Cell 77: 1117-1124 (1994); Kaushansky et al., Nature 369:568-571 (1994); Wendling et al., Nature 369:571-574 (1994); und Sauvage et al., Nature 369:533-538 (1994). Thrombopoietin ist ein Glycoprotein mit wenigstens zwei Formen mit scheinbaren Molekülmassen von 25 und 31 kDa mit einer gemeinsamen N-terminalen Aminosäuresequenz. Siehe Bartley et al., Cell 77:1117-1124 (1994). Thrombopoietin scheint zwei besondere Regionen zu haben, die durch eine potentielle Arg-Arg-Spaltstelle getrennt sind. Die Amino-terminale Region ist hochkonserviert im Menschen und in der Maus und hat eine gewisse Homologie mit Erythropoietin und Interferon-alpha und Interferon-beta. Die Carboxy-terminale Region zeigt eine weite Artendivergenz.

Die DNA-Sequenzen und codierten Peptidsequenzen für den humanen TPO-Rezeptor (TPO-R; auch als c-mpl bekannt) wurden beschrieben. Siehe Vigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5690-5644 (1992). TPO-R ist ein Mitglied der Hämatopoietin-Wachstumfaktor-Rezeptorfamilie, einer Familie, die durch eine gemeinsame Strukturkonstruktion der extrazellulären Domäne gekennzeichnet ist, einschließlich konservierter C-Reste im N-terminalen Teil und eines WSXWS-Motivs nahe der Transmembranregion. Siehe Bazan, Proc. Natl.

Acad. Sci., USA 87:6934-6938 (1990). Hinweise, daß dieser Rezeptor eine funktionelle Rolle in der Hämatopoese spielt, schließen Beobachtungen ein, daß seine Expression auf Milz, Knochenmark oder fötale Leber in Mäusen (siehe Souyri et al., Cell 63:1137-1147 (1990)) und Megakaryozyten, Blutplättchen und CD34+-Zellen in Menschen beschränkt ist (siehe Methia et al., Blood 82:1395-1401 (1993)). Ein weiterer Hinweis für TPO-R als Schlüsselregulator der Megakaryopoese ist die Tatsache, daß der Kontakt von CD34+-Zellen mit synthetischen Oligonukleotiden, die antisense zu TPO-R-RNA sind, signifikant das Auftreten von Megakaryozytenkolonien ohne Beeinflussung der erythroiden oder myeloiden Koloniebildung inhibiert. Einige Forscher postulieren, daß der Rezeptor als Homodimer funktioniert, ähnlich der Situation bei den Rezeptoren für G-CSF und Erythropoietin.

Die langsame Erholung von Blutplättchenspiegeln bei Patienten, die an Thrombozytopenie leiden, ist ein ernsthaftes Problem und hat zu Dringlichkeit in der Suche nach einem Blutwachstumsfaktoragonisten geführt, der die Blutplättchenregeneration beschleunigen kann.

Es wäre wünschenswert, Verbindungen bereitzustellen, die die Behandlung von Thrombozytopenie durch Wirkung als TPO-Mimetikum erlauben.

H. Balli und H. Ritter, Dyes and Pigments, 1981, 2, 93-124, erörtern die Tautomerie von o,o'-Diamino- und o,o'-Dihydroxyazopyrazol-Farbstoffen. H. Balli und R. Gipp, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1966, Bd. 699, S. 133-144, erörtern die Synthese von Azopyrazolon(-5)-Farbstoffen. V.M.

Dziomko et al., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 1984, 20(2), 196-200, offenbaren 4,4'-Azobis[5-(4-butylanilino)-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol]. US-PS 2,950,273 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von symmetrischen und unsymmetrischen Azo-Verbindungen. WO 99/15500 offenbart substituierte Oxindol-Derivate als Proteintyrosinkinaseinhibitoren und als Proteinserin/threoninkinaseinhibitoren.

Wie hier offenbart wird, wurde unerwartet gefunden, daß bestimmte Azopyrazol-Derivate wirksam als Agonisten des TPO-Rezeptors sind; sie sind hochwirksame TPO-Mimetika.

Zusammenfassung der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Medikament zur Verwendung in der Therapie, worin das Medikament hergestellt wird unter Verwendung einer Verbindung der Formel (I) und diese umfaßt:

worin:

X und Y unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff und einer Amino-Gruppe, die gegebenenfalls mit C1-10-Alkyl, Benzyl oder Phenyl substituiert ist;

R und R20 Wasserstoff sind;

R1 und R2 jeweils unabhängig aus Carbonsäure, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind; und

R3 und R4 jeweils unabhängig aus einem cyclischen oder polycyclischen aromatischen Ring ausgewählt sind, der 3 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Carbonsäure, Sulfonsäure, substituiertem Alkyl, C6-12-Aryl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem C6-12-Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyl, Amino, Nitro, Cyano und Halogen besteht; und worin jeder optionale Substituent, der substituiertes Alkyl am cyclischen oder polycyclischen aromatischen Ring ist, Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkoxy, Acyloxy, C1-12-Aryl, Amino, N-Acylamino, Oxo, Hydroxy, -C(O)OR26, -S(O)nR26, Aryloxy, Nitro, Cyano und Halogen besteht, worin R26 Wasserstoff oder Alkyl ist und n 0-2 ist;

worin:

mit dem Begriff "substituiert", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, gemeint ist, daß die bezeichnete chemische Einheit einen oder mehrere Substituenten hat, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -CO2R25, Aryl, -C(O)NHS(O)2R25, -NHS(O)2R25, Hydroxyalkyl, Alkoxy, -C(O)NR21R22, Acyloxy, Alkyl, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, -(CH2)gC(O)OR26, -S(O)nR26, Nitro, Tetrazol, Cyano, Oxo, Halogen und Trifluormethyl besteht, worin g 0-6 ist, R26 Wasserstoff oder Alkyl ist, R25 aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl und Trifluormethyl ausgewählt ist und R21 und R22 unabhängig aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl und Trifluormethyl ausgewählt sind und n 0-2 ist;

mit dem Begriff "Aryl", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring gemeint ist, der 1 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein bis fünf Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 1 ist, der aromatische Ring wenigstens vier Heteroatome enthält, dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 2 ist, der aromatische Ring wenigstens drei Heteroatome enthält, dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffe 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält;

mit dem Begriff "C1-12-Aryl", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, Phenyl, Naphthalin, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridin, Biphenyl, Chinolin, Pyrimidin, Chinazolin, Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol oder Tetrazol gemeint ist;

mit dem Begriff "C6-12-Aryl", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, Phenyl, Naphthyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridyl oder Biphenyl gemeint ist;

der Begriff "Alkyl" -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH=CH2 oder -C≡C-CH3 bedeutet;

mit dem Begriff "Alkoxy", wie hier verwendet, -O-Alkyl gemeint ist, worin Alkyl wie hier beschrieben ist;

mit dem Begriff "Cycloalkyl", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, nicht-aromatisches, ungesättigtes oder gesättigtes, cyclisches oder polycyclisches C3-C12 gemeint ist;

mit dem Begriff "N-Acylamino", wie hier verwendet, -N(H)C(O)Alkyl gemeint ist, worin Alkyl wie hier beschrieben ist;

mit dem Begriff "Aryloxy", wie hier verwendet, -OC6-C12-Aryl gemeint ist, worin C6-12-Aryl Phenyl, Naphthyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridyl oder Biphenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, -(CH2)gC(O)OR13, -S(O)nR14, Nitro, Cyano und Halogen besteht, worin g 0-6 ist, R13 Wasserstoff oder Alkyl ist, n 0-2 ist und R14 Wasserstoff oder Alkyl ist;

mit dem Begriff "Heteroatom", wie hier verwendet, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel gemeint ist; und

mit dem Begriff "Halogen", wie hier verwendet, ein Substituent gemeint ist, der aus Bromid, Iodid, Chlorid und Fluorid ausgewählt ist;

oder ein pharmazeutisch akzeptables (akzeptabler) Salz, Hydrat, Solvat oder Ester davon.

Diese Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Thrombozytopenie, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer TPO-mimetischen Verbindung der Formel (I) an einen bedürftigen Patienten umfaßt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch den Befund, daß die Verbindungen der Formel (I) aktiv als Agonisten des TPO-Rezeptors sind. Ferner beschreibt die Erfindung neue Verfahren und neue Zwischenstufen, die nützlich in der Herstellung der vorliegend erfundenen TPO-mimetischen Verbindungen sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung wie in Anspruch 5 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon. Eingeschlossen in der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutischen Träger und Verbindungen, die in den in der Erfindung beschriebenen Verfahren nützlich sind, umfassen.

Auch beschrieben in der vorliegenden Erfindung werden Verfahren zur Koverabreichung der vorliegend erfunden TPO-mimetischen Verbindungen mit weiteren Wirkstoffen.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegend erfundenen Verbindungen, die als TPO-Mimetika wirken, sind durch die obige Formel (I) definiert.

Die vorliegend erfundenen Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R und R20 Wasserstoff sind; X und Y unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff und einer Amino-Gruppe, die gegebenenfalls mit C1-10-Alkyl, Benzyl oder Phenyl substituiert ist; R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Carbonsäure, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl und Phenyl; und R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus einem cyclischen oder polycyclischen aromatischen Ring, der 3 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens 2 Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Carbonsäure, Sulfonsäure, substituiertem Alkyl, C6-12-Aryl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem C6-12-Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyl, Amino, Nitro, Cyano und Halogen besteht;

und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.

Bevorzugt unter den vorliegend erfundenen Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R und R20 Wasserstoff sind; X und Y unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff und einer Amino-Gruppe, die mit C1-10-Alkyl, Benzyl oder Phenyl substituiert sein kann; R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl und Phenyl; und R3 und R4 jeweils unabhängig Phenyl oder Phenyl sind, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Carbonsäure, Sulfonsäure, Alkyl, substituiertem Alkyl, Hydroxy, Alkoxy und Halogen besteht;

und pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung, die ausgewählt ist aus:

4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

2-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure;

2-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure;

2-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure; und

2-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon.

Verbindungen der Formel (I) sind in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eingeschlossen und werden in den in der Erfindung beschriebenen Verfahren verwendet.

Mit dem Begriff "Aryl", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, ist ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring gemeint, der 1 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls 1 bis 5 Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 1 ist, der aromatische Ring wenigstens 4 Heteroatome enthält, dann wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 2 ist, der aromatische Ring wenigstens 3 Heteroatome enthält, dann wenn die Anzahl der Kohlenstoffe 3 ist, der aromatische Ring wenigstens 2 Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält.

Mit dem Begriff "C1-12-Aryl", wie verwendet, wenn nicht anders definiert, ist Phenyl, Naphthalin, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridin, Biphenyl, Chinolin, Pyrimidin, Chinazolin, Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol und Tetrazol gemeint.

Mit dem Begriff "C6-12-Aryl", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, ist Phenyl, Naphthyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridyl oder Biphenyl gemeint.

Mit dem Begriff "substituiert", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, ist gemeint, daß die betreffende chemische Einheit einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -OC2R25, Aryl, -C(O)NHS(O)2R25, -NHS(O)2R25, Hydroxyalkyl, Alkoxy, -C(O)NR21R22, Acyloxy, Alkyl, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, -(CH2)gC(O)OR26, -S(O)nR26, Nitro, Tetrazol, Cyano, Oxo, Halogen und Trifluormethyl besteht, worin g 0-6 ist, R26 Wasserstoff oder Alkyl ist, R25 aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl und Trifluormethyl ausgewählt ist und R21 und R22 unabhängig aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl und Trifluormethyl ausgewählt sind und n 0-2 ist.

Mit dem Begriff "Alkoxy", wie hier verwendet, ist -O-Alkyl gemeint, worin Alkyl wie hier beschrieben ist, einschließlich -OCH3 und -OC(CH3)2CH3.

Der Begriff "Cycloalkyl", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, bezeichnet nicht-aromatisches, ungesättigtes oder gesättigtes, cyclisches oder polycyclisches C3-12.

Beispiele für Cycloalkyl- und substituierte Cycloalkyl-Substituenten, wie hier verwendet, schließen ein: Cyclohexyl, 4-Hydroxy-cyclohexyl, 2-Ethylcyclohexyl, Propyl-4-methoxycyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl, 4-Carboxycyclohexyl und Cyclopentyl.

Mit dem Begriff "Acyloxy", wie hier verwendet, ist -OC(O)-Alkyl gemeint, worin Alkyl wie hier beschrieben ist. Beispiele für Acyloxy-Substituenten, wie hier verwendet, schließen ein: -OC(O)CH3, -OC(O)CH(CH3)2 und -OC(O)(CH2)3CH3.

Mit dem Begriff "N-Acylamino", wie hier verwendet ist -N(H)C(O)-Alkyl gemeint, worin Alkyl wie hier beschrieben ist. Beispiele für N-Acylamino-Substituenten, wie hier verwendet, schließen ein: -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH(CH3)2 und -N(H)C(O)(CH2)3CH3.

Mit dem Begriff "Aryloxy", wie hier verwendet, ist -OC6-12-Aryl gemeint, worin C6-12-Aryl Phenyl, Naphthyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridin oder Biphenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, -(CH2)gC(O)OR13, -S(O)nR14, Nitro, Cyano, Halogen und geschütztem -OH besteht, worin g 0-6 ist, R13 Wasserstoff oder Alkyl ist, n 0-2 ist und R14Wasserstoff oder Alkyl ist. Beispiele für Aryloxy-Substituenten, wie hier verwendet, schließen ein: Phenoxy, 4-Fluorphenyloxy und Biphenyloxy.

Mit dem Begriff "Heteroatom", wie hier verwendet, ist Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel gemeint.

Mit dem Begriff "Halogen", wie hier verwendet, ist ein Substituent gemeint, der aus Bromid, Iodid, Chlorid und Fluorid ausgewählt ist.

Mit dem Begriff "Alkyl" und Derivaten davon und in allen Kohlenstoffketten, wie hier verwendet, ist eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette gemeint, und die Kohlenstoffkette, wenn nicht anders definiert, wird 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten. In Alkyl-Substituenten ist mit dem Begriff "Alkyl" -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH=CH2 oder -C≡C-CH3 gemeint.

Mit dem Begriff "Behandeln" und Derivaten davon, wie hier verwendet, ist die prophylaktische oder therapeutische Therapie gemeint.

Verbindungen der Formel (I) sind in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eingeschlossen und werden in den in der Erfindung beschriebenen Verfahren verwendet. Wenn eine Gruppe -COOH oder -OH vorhanden ist, können pharmazeutisch akzeptable Ester eingesetzt werden, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Pivaloyloxymethyl für -COOH und Acetat oder Maleat für -OH, und diejenigen Ester, die fachbekannt zur Modifizierung der Löslichkeits- oder Hydrolyseeigenschaften sind, zur Verwendung als Formulierungen mit anhaltender Freisetzung oder als Prodrug.

Die Verbindungen der Formel (I) werden wie im nachfolgenden Schema I gezeigt oder durch analoge Verfahren hergestellt, worin X, Y, R, R1, R2, R3, R4 und R20 wie in Formel (I) definiert sind und mit der Maßgabe, daß die Substituenten "R", X und Y keine solche Substituenten einschließen, die das Verfahren nach Schema I undurchführbar machen. Alle Ausgangsstoffe sind kommerziell erhältlich oder werden leicht aus kommerziell erhältlichen Ausgangsstoffen durch die Fachleute hergestellt.

Schema I
  • i) NaNO2, HCl, Wasser, dann SnCl2, Wasser; ii) AcOH, Wärme, iii) 4-CH3-(C6H4)-SO2N3, Et3N, MeOH; iv) Pyrazol, Et3N, EtOH.

Schema I umreißt die Bildung von Verbindungen der Formel (I), worin R H ist und X 0 ist. Verbindungen der Formel (I), worin R nicht H ist und X nicht O ist, können durch den Fachleuten wohlbekannte analoge Verfahren hergestellt werden. Ein Amin wie 4-Aminobenzoesäure oder 3,4-Dimethylanilin, Verbindung (a), wird durch die Wirkung von Natriumnitrit und einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittelsystem wie Wasser oder Ethanol-Wasser-Mischungen diazotiert und dann in situ durch Zinnchlorid reduziert, um das Hydrazin zu liefern, Verbindung (b). Das Hydrazin wird dann mit einem beta-Ketoester wie Ethylacetoacetat, Verbindung (c), in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol bei einer geeigneten Temperatur, typischerweise 0-100°, zum Erhalt des entsprechenden Pyrazols, Verbindung (d), kondensiert. Das Pyrazol (d) wird dann mit einem Sulfonylazid wie p-Toluolsulfonylazid in Gegenwart einer Base, typischerweise Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran behandelt, um das Diazopyrazol (e) zu liefern. Verbindung (f) wird dann durch die Reaktion der Diazo-Verbindung (e) in einer Kupplungsreaktion mit einem geeigneten Pyrazol (d) in Gegenwart einer Base, bevorzugt Triethylamin oder Natriumhydrogencarbonat, oder einer Säure, bevorzugt Chlorwasserstoffsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, gebildet.

Die Behandlung von Thrombozytopenie, wie hier beschrieben, wird durch Steigerung der Produktion von Blutplättchen erreicht.

Mit dem Begriff "Koverabreichung" und Derivaten davon, wie hier verwendet, ist entweder die gleichzeitige Verabreichung oder jede Weise einer getrennten aufeinanderfolgenden Verabreichung einer TPO-mimetischen Verbindung wie hier beschrieben und eines weiteren Wirkstoffs oder weiterer Wirkstoffe gemeint, die zur Behandlung von Thrombozytopenie bekannt sind, einschließlich Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie und Knochenmarktransplantation und anderer Zustände mit herabgesetzter Blutplättchenproduktion. Falls die Verabreichung nicht gleichzeitig ist, werden die Verbindungen bevorzugt in einer zeitlich nahen Weise zueinander verabreicht. Außerdem ist es unerheblich, ob die Verbindungen in der gleichen Arzneiform verabreicht werden, zum Beispiel kann eine Verbindung topisch verabreicht werden und eine andere Verbindung kann oral verabreicht werden.

Weil die pharmazeutisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung aktiv als TPO-Mimetika sind, weisen sie einen therapeutischen Nutzen in der Behandlung von Thrombozytopenie und anderen Zuständen mit herabgesetzter Blutplättchenproduktion auf.

In der Bestimmung der Wirksamkeit als TPO-Mimetika wurden die folgenden Tests eingesetzt:

Luciferasetest

Erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf Wirksamkeit als Mimetika des TPO-Rezeptors in einem Luciferasetest untersucht, wie beschrieben in Lamb et al., Nucleic Acids Research 23:3283-3289 (1995) und Seidel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92:3041-3045 (1995), indem eine TPO-reaktive BaF3-Zellinie (Vigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5640-5644) für die darin verwendeten HepG2-Zellen substituiert wurde. Die murinen BaF3-Zellen exprimieren TPO-Rezeptoren und stimmen eng mit dem Muster der STAT-Aktivierung (Signaltransduktoren und -aktivatoren der Transkription) überein, die in primären murinen und humanen Knochenmarkzellen beobachtet wird.

Einige der am meisten bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung waren auch aktiv in einem in-vitro-Proliferationstest unter Verwendung der murinen 32D-mpl-Zellinie (T.D. Bartley et al., Cell, 1994, 77, 1117-1124). 32D-mpl-Zellen exprimieren Tpo-R, und ihr Überleben ist abhängig von der Gegenwart von TPO. In gleicher Weise waren einige der am meisten bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung auch positiv in der Stimulierung der Reifung von Megakaryozyten aus humanen Knochenmarkzellen. In diesem Test wurden gereinigte humane CD34+-Vorläuferzellen in Flüssigkultur mit Testverbindungen für 10 Tage inkubiert, und die Anzahl der Zellen, die das Transmembranglycoprotein CD41 (gpIIb), einen Megakaryozytenmarker, exprimierten, wurde dann durch Durchflußzytometrie gemessen (siehe S.E. Cwirla et al., Science, 1997, 276, 1696-1699).

Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen im Umfang dieser Erfindung sind nützlich als TPO-Mimetika in Säugetieren, einschließlich Menschen, die bedürftig sind.

Einige der bevorzugten Verbindungen im Umfang der Erfindung zeigten eine Aktivierung von ca. 4 bis 100 % der Kontrolle bei einer Konzentration von 0,03-30 &mgr;M im Luciferasetest. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung förderten auch die Proliferation von 32D-mpl-Zellen bei einer Konzentration von 0,03 bis 30 &mgr;M. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung zeigten auch Aktivität im CD41-Megakaryozytentest bei einer Konzentration von 0,03 bis 30 &mgr;M.

Die vorliegende Erfindung beschreibt deshalb ein Verfahren zur Behandlung von Thrombozytopenie und anderen Zuständen mit herabgesetzter Blutplättchenproduktion, das das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) wie oben beschrieben oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Hydraten, Salzen und Estern davon in einer zur Steigerung der Blutplättchenproduktion wirksamen Menge umfaßt. Die Verbindungen der Formel (I) werden auch optional in einem Verfahren zur Behandlung der oben angegebenen Krankheitszustände wegen ihrer nachgewiesenen Fähigkeit zur Wirkung als TPO-Mimetika verwendet. Der Wirkstoff kann an einen bedürftigen Patienten auf jedem herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, der ohne Beschränkung intravenös, intramuskulär, oral, subkutan, intradermal und parenteral einschließt.

Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in zweckmäßigen Arzneiformen wie Kapseln, Tabletten oder injizierbaren Zubereitungen aufgenommen. Feste oder flüssige pharmazeutische Träger werden eingesetzt. Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Calciumsulfatdihydrat, Kaolin, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure ein. Flüssige Träger schließen Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Kochsalzlösung und Wasser ein. In ähnlicher Weise kann der Träger oder Verdünnungsstoff jedes Material mit verlängerter Freisetzung einschließen, wie zum Beispiel Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs. Die Menge des festen Trägers variiert weithin, aber wird bevorzugt von ca. 25 mg bis ca. 1 g pro Dosierungseinheit sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie einer Ampulle oder einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension sein.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können unter Befolgen herkömmlicher Techniken für einen pharmazeutischen Chemiker hergestellt werden, die das Vermischen, Granulieren und Verpressen, wenn nötig, für Tablettenformen oder das Vermischen, Abfüllen und Auflösen der Bestandteile nach Bedarf beinhalten, um die gewünschten oralen oder parenteralen Erzeugnisse zu ergeben.

Dosen der vorliegend erfundenen pharmazeutisch aktiven Verbindungen in einer pharmazeutischen Dosierungseinheit wie oben beschrieben werden eine wirksame, nicht-toxische Menge sein, bevorzugt ausgewählt aus dem Bereich von 0,001-100 mg/kg an aktiver Verbindung, bevorzugt 0,001-50 mg/kg. Bei der Behandlung eines menschlichen Patienten, der eines TPO-Mimetikums bedarf, wird die ausgewählte Dosis bevorzugt 1- bis 6-mal täglich verabreicht, oral oder parenteral. Bevorzugte Formen der parenteralen Verabreichung schließen topisch, rektal, transdermal, durch Injektion und kontinuierlich durch Infusion ein. Orale Dosierungseinheiten zur humanen Verabreichung enthalten bevorzugt 0,05 bis 3500 mg der aktiven Verbindung. Die orale Verabreichung, die niedrigere Dosierungen verwendet, ist bevorzugt. Die parenterale Verabreichung mit höheren Dosierungen kann jedoch auch verwendet werden, wenn sie sicher und zweckmäßig für den Patienten ist.

Optimale Dosierungen zur Verabreichung können leicht durch die Fachleute festgestellt werden und werden mit dem besonderen verwendeten TPO-Mimetikum, der Konzentration der Zubereitung, dem Verabreichungsmodus und dem Fortschreiten des Krankheitszustands variieren. Zusätzliche Faktoren, die vom besonderen behandelten Patienten abhängen, werden zur Notwendigkeit der Einstellung von Dosierungen führen, einschließlich Patientenalter, -gewicht, -ernährung und Verabreichungszeit.

Das in dieser Erfindung beschriebene Verfahren der Induzierung von TPO-mimetischer Aktivität in Säugern, einschließlich Menschen, umfaßt das Verabreichen einer wirksamen TPO-mimetischen Menge einer pharmazeutisch aktiven Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten, der einer solchen Aktivität bedarf.

Die Erfindung sieht auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als TPO-Mimetikum vor.

Die Erfindung sieht auch ein Medikament zur Verwendung in der Therapie vor, das unter Verwendung einer Verbindung der Formel (I) hergestellt wird und diese umfaßt.

Die Erfindung sieht auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Hydrats, Solvats oder Esters davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Steigerung der Blutplättchenproduktion in einem bedürftigen Menschen und zur Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung an den Menschen vor.

Die Erfindung sieht auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Thrombozytopenie vor.

Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als TPO-Mimetikum vor, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.

Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Thrombozytopenie vor, die einen Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.

Die Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Steigerung der Blutplättchenproduktion vor, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.

Keine inakzeptablen toxikologischen Wirkungen werden erwartet, wenn Verbindungen der Erfindung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.

Zusätzlich können die pharmazeutisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit weiteren Wirkstoffen koverabreicht werden, wie zum Beispiel mit anderen Verbindungen, die zur Behandlung von Thrombozytopenie bekannt sind, einschließlich Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie und Knochenmarktransplantation und anderer Zustände mit herabgesetzter Blutplättchenproduktion, oder mit Verbindungen, die als nützlich bekannt sind, wenn sie in Kombination mit einem TPO-Mimetikum verwendet werden.

Erwogene Äquivalente. Der Durchschnittsfachmann wird einsehen, daß die Verbindungen der Formel (I) auch in tautomeren Formen existieren können, worin die Doppelbindung, die zwischen den zwei Stickstoffatomen gezeichnet ist, zwischen dem unteren Stickstoffatom und dem unteren Pyrazolring existiert, oder worin die Doppelbindung zwischen dem oberen Stickstoffatom und dem oberen Pyrazolring existieren kann oder Doppelbindungen zwischen sowohl dem unteren Stickstoffatom und dem unteren Pyrazolring als auch dem oberen Stickstoffatom und dem oberen Pyrazolring existieren können. Tautomere Formen der Verbindungen der Formel (I) werden durch die folgenden Formeln (II), (III) und (IV) exemplarisch dargestellt:

worin die Gruppen "R" wie oben definiert sind. Alle derartigen Verbindungen sind im Umfang der Erfindung eingeschlossen und inhärent in der Definition der Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen.

Ohne weitere Ausführung wird angenommen, daß ein Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Ausmaß verwenden kann. Die folgenden Beispiele sind deshalb als bloß illustrativ und nicht als Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise aufzufassen.

Experimentelle Einzelheiten Beispiel 1 Herstellung von 4-[1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-4-(3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]benzoesäure a) 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on

Eine Lösung aus 3,4-Dimethylphenylhydrazin (7,3 g, 0,053 mol) und Ethylacetoacetat (6,9 g, 0,053 mol) in Eisessig (50,0 ml) wurde für 24 h gerührt und auf 100° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Produkt durch Chromatographie (Kieselgel, 50 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern (16,8 g; 64 %). MS(ES) m/z 203 [M+H].

b) 4-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure

Eine Lösung aus 4-(3-Methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure (5,0 g, 0,023 mol) und p-Toluolsulfonylazid (5,03 g, 0,026 mol) in Methanol (30,0 ml) wurde mit Triethylamin (5,2 g, 0,051 mol) behandelt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt.

Die Reaktion wurde auf konzentriert und mit 1M aq. Salzsäure (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) behandelt. Die resultierende Ausfällung wurde aufgefangen und getrocknet, um die Titelverbindung (3,4 g, 61 %) als gelbes Pulver zu liefern.

MS(ES) m/z 245 [M+H]+.

c) 4-[1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-4-(3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]benzoesäure

Eine Lösung aus der Verbindung aus Beispiel 1a) (0,0366 g, 0,15 mmol) und der Verbindung aus Beispiel 1b) (0,0303 g, 0,15 mmol) in Ethanol (2,5 ml) wurde mit Triethylamin (0,10 ml) behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.

Die Mischung wurde eingeengt und mit 1M aq. Salzsäure (10 ml) behandelt, und ein Feststoff wurde aufgefangen. Reinigung durch Chromatographie [ODS, Stufengradient, 10-90 % Acetonitril:Wasser (0,1 % TFA)] lieferte die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver (57,5 mg; 86 %).

MS(ES) m/z 447 [M+H]+.

Beispiel 2 Herstellung von 4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure a) 3-Methyl-1-(3-trifluormethylphenyl)-3-pyrazolin-5-on

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1a), außer daß 3-Trifluormethylphenylhydrazin für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (0,78 g; 76 %).

MS(ES) m/z 243 [M+H].

b) 4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 2a) für 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on substituiert wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (10,0 mg, 14 %).

MS(ES) m/z 487 [M+H]+.

Beispiel 3 Herstellung von 4-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure a) 1-(4-Iodphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1a), außer daß 4-Iodphenylhydrazin für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (0,60 g, 17 %).

MS(ES) m/z 301 [M+H].

b) 4-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 3a) für 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on substituiert wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (10,0 mg, 12 %).

MS(ES) m/z 545 [M+H]+.

Beispiel 4 Herstellung von 4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure a) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1a), außer daß 3,4-Dichlorphenylhydrazin für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (5,0 g, 77 %).

MS(ES) m/z 244 [M+H].

b) 4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 4a) für 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on substituiert wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (5,0 mg, 7 %).

MS(ES) m/z 488 [M+H]+.

Beispiel 5 Herstellung von 4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure a) 3-Methyl-1-(chinolin-2-yl)-3-pyrazolin-5-on

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1a), außer daß 2-Hydrazinochinolin für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (0,84 g, 56 %).

MS(ES) m/z 226 [M+H].

b) 4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 5a) für 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on substituiert wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (5,0 mg, 7 %).

MS(ES) m/z 470 [M+H]+.

Beispiel 6 Herstellung von 4-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure a) 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1a), außer daß 4-tert-Butylphenylhydrazin für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (4,6 g, 73 %).

MS(ES) m/z 231 [M+H].

b) 4-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 6a) für 1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on substituiert wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (12,0 mg, 17 %).

MS(ES) m/z 474 [M+H]+.

Beispiel 7 Herstellung von 3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure a) 3-(3-Methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1a), außer daß 3-Hydrazinobenzoesäure für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (13,7 g, 96 %).

MS(ES) m/z 219 [M+H].

b) 3-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1b), außer daß die Verbindung aus Beispiel 7a) für 4-(3-Methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure substituiert wurde, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver hergestellt (4,5 g; 81 %).

MS(ES) m/z 245 [M+H].

c) 3-(1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-4-(3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 7b) für 4-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure substituiert wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (11,0 mg, 16 %).

MS(ES) m/z 447 [M+H]+.

Beispiel 8 Herstellung von 3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 7b) für 4-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure und die Verbindung aus Beispiel 2a) für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurden, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (10,0 mg, 14 %).

MS(ES) m/z 487 [M+H]+.

Beispiel 9 Herstellung von 3-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 7b) für 4-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure und die Verbindung aus Beispiel 3a) für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurden, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (8,0 mg, 10 %).

MS(ES) m/z 545 [M+H]+.

Beispiel 10 Herstellung von 3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 7b) für 4-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure und die Verbindung aus Beispiel 4a) für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurden, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (8,0 mg, 11 %).

MS(ES) m/z 488 [M+H]+.

Beispiel 11 Herstellung von 3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 7b) für 4-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure und die Verbindung aus Beispiel 5a) für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurden, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (4,0 mg, 6 %).

MS(ES) m/z 470 [M+H]+.

Beispiel 12 Herstellung von 3-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 7b) für 4-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure und die Verbindung aus Beispiel 6a) für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurden, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (15,0 mg, 21 %).

MS(ES) m/z 475 [M+H]+.

Beispiel 13 Herstellung von 2-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure a) 2-(3-Methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)essigsäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1a), außer daß Ethyl-2-hydrazinoacetathydrochlorid für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (2,24 g, 63 %).

MS(ES) m/z 157 [M+H].

b) 2-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)essigsäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1b), außer daß die Verbindung aus Beispiel 13a) für 4-(3-Methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure substituiert wurde, wurde die Titelverbindung als gelbes Pulver hergestellt.

MS(ES) m/z 183 [M+H].

c) 3-[1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-4-(3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]benzoesäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 13b) für 4-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure substituiert wurde, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (22,5 mg, 39 %).

MS(ES) m/z 385 [M+H]+.

Beispiel 14 Herstellung von 2-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 13b) für 4-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure und die Verbindung aus Beispiel 2a) für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurden, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (2,0 mg, 3 %).

MS(ES) m/z 425 [M+H]+.

Beispiel 15 Herstellung von 2-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 13b) für 4-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure und die Verbindung aus Beispiel 4a) für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurden, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (2,0 mg, 3 %).

MS(ES) m/z 426 [M+H]+.

Beispiel 16 Herstellung von 2-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure

Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1c), außer daß die Verbindung aus Beispiel 13b) für 4-(4-Diazo-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl)benzoesäure und die Verbindung aus Beispiel 6a) für 3,4-Dimethylphenylhydrazin substituiert wurden, wurde die Titelverbindung als orangefarbenes Pulver hergestellt (2,0 mg, 3 %).

MS(ES) m/z 413 [M+H]+.

Beispiel 17 – Kapselzusammensetzung

Eine orale Arzneiform zur Verabreichung eines vorliegend erfundenen Agonisten des TPO-Rezeptors wird durch Füllen einer zweiteiligen Standard-Hartgelatinekapsel mit den Bestandteilen in den in der nachfolgenden Tabelle I gezeigten Anteilen hergestellt. Tabelle I Bestandteile Mengen 4-[1-(3,4-Dimethylphenyl)-3-methyl-4-(3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]benzoesäure (Verbindung 1) 25 mg Lactose 55 mg Talkum 16 mg Magnesiumstearat 4 mg

Beispiel 18 – Injizierbare parenterale Zusammensetzung

Eine injizierbare Form zur Verabreichung eines vorliegend erfundenen Agonisten des TPO-Rezeptors wird durch Rühren von 1,5 Gew.% 4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl]benzoesäure (Verbindung 2) in 10 Vol.-% Propylenglykol in Wasser hergestellt.

Beispiel 19 – Tablettenzusammensetzung

Saccharose, Calciumsulfatdihydrat und ein vorliegend erfundener Agonist der TPO-Rezeptors wie in der nachfolgenden Tabelle II gezeigt werden in den gezeigten Anteilen vermischt und mit einer 10%igen Gelatinelösung granuliert. Die nassen Granalien werden gesiebt, getrocknet, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure vermischt, gesiebt und zu einer Tablette Verpreßt. Tabelle II Bestandteile Mengen 4-(3-Methyl-4-(1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure (Verbindung 3) 20 mg Calciumsulfatdihydrat 30 mg Saccharose 4 mg Stärke 2 mg Talkum 1 mg Stearinsäure 0,5 mg

Bevorzugt unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 10.

Die Verbindung aus Beispiel 1 zeigte eine Aktivität von EC50 = 0,72 &mgr;M, 56 % TPO im obigen Luciferasetest.

Während die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung oben veranschaulicht werden, versteht es sich von selbst, daß die Erfindung nicht auf die hier offenbarten genauen Anweisungen beschränkt ist und daß das Recht für alle Modifikationen vorbehalten wird, die in den Umfang der nachfolgenden Ansprüche fallen.


Anspruch[de]
Medikament zur Verwendung in der Therapie, worin das Medikament hergestellt wird unter Verwendung einer durch die folgende Formel (I) dargestellten Verbindung und diese umfaßt:
worin:

X und Y unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff und einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit C1-10-Alkyl, Benzyl oder Phenyl substituiert ist;

R und R20 Wasserstoff sind;

R1 und R2 jeweils unabhängig aus Carbonsäure, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind; und

R3 und R4 jeweils unabhängig aus einem cyclischen oder polycyclischen aromatischen Ring ausgewählt sind, der 3 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält, und der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Carbonsäure, Sulfonsäure, substituiertem Alkyl, C6-12-Aryl, substituiertem Cycloalkyl, substituiertem C6-12-Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyl, Amino, Nitro, Cyano und Halogen besteht; und worin jeder optionale Substituent, der substituiertes Alkyl am cyclischen oder polycyclischen aromatischen Ring ist, Alkyl ist, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkoxy, Acyloxy, C1-12-Aryl, Amino, N-Acylamino, Oxo, Hydroxy, -C(O)OR26, -S(O)nR26, Aryloxy, Nitro, Cyano und Halogen besteht, worin R26 Wasserstoff oder Alkyl ist und n 0-2 ist;

worin:

mit dem Begriff "substituiert", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, gemeint ist, daß die bezeichnete chemische Einheit einen oder mehrere Substituenten hat, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus -CO2R25, Aryl, -C(O)NHS(O)2R25, -NHS(O)2R25, Hydroxyalkyl, Alkoxy, -C(O)NR21R22, Acyloxy, Alkyl, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, -(CH2)gC(O)OR26, -S(O)nR26, Nitro, Tetrazol, Cyano, Oxo, Halogen und Trifluormethyl besteht, worin g 0-6 ist, R26 Wasserstoff oder Alkyl ist, R25 aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl und Trifluormethyl ausgewählt ist und R21 und R22 unabhängig aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl und Trifluormethyl ausgewählt sind und n 0-2 ist;

mit dem Begriff "Aryl", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, ein cyclischer oder polycyclischer aromatischer Ring gemeint ist, der 1 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls ein bis fünf Heteroatome enthält, mit der Maßgabe, daß dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 1 ist, der aromatische Ring wenigstens vier Heteroatome enthält, dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 2 ist, der aromatische Ring wenigstens drei Heteroatome enthält, dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffe 3 ist, der aromatische Ring wenigstens zwei Heteroatome enthält, und dann, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome 4 ist, der aromatische Ring wenigstens ein Heteroatom enthält;

mit dem Begriff "C1-12-Aryl", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, Phenyl, Naphthalin, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridin, Biphenyl, Chinolin, Pyrimidin, Chinazolin, Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol oder Tetrazol gemeint ist;

mit dem Begriff "C6-12-Aryl", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, Phenyl, Naphthyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridyl oder Biphenyl gemeint ist;

der Begriff "Alkyl" -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH=CH2 oder -C≡C-CH3 bedeutet;

mit dem Begriff "Alkoxy", wie hier verwendet, -O-Alkyl gemeint ist, worin Alkyl wie hier beschrieben ist;

mit dem Begriff "Cycloalkyl", wie hier verwendet, wenn nicht anders definiert, nicht-aromatisches, ungesättigtes oder gesättigtes, cyclisches oder polycyclisches C3-C12 gemeint ist;

mit dem Begriff "N-Acylamino", wie hier verwendet, -N(H)C(O)Alkyl gemeint ist, worin Alkyl wie hier beschrieben ist;

mit dem Begriff "Aryloxy", wie hier verwendet, -OC6-C12-Aryl gemeint ist, worin C6-12-Aryl Phenyl, Naphthyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, Pyridyl oder Biphenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Acyloxy, Amino, N-Acylamino, Hydroxy, -(CH2)gC(O)OR13, -S(O)nR14, Nitro, Cyano und Halogen besteht, worin g 0-6 ist, R13 Wasserstoff oder Alkyl ist, n 0-2 ist und R14 Wasserstoff oder Alkyl ist;

mit dem Begriff "Heteroatom", wie hier verwendet, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel gemeint ist; und

mit dem Begriff "Halogen", wie hier verwendet, ein Substituent gemeint ist, der aus Bromid, Iodid, Chlorid und Fluorid ausgewählt ist;

oder ein pharmazeutisch akzeptables (akzeptabler) Salz, Hydrat, Solvat oder Ester davon.
Medikament gemäß Anspruch 1, worin:

die Verbindung eine Verbindung ist, worin:

R und R20 Wasserstoff sind;

X und Y unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff und einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit C1-10-Alkyl, Benzyl oder Phenyl substituiert ist;

R1 und R2 jeweils unabhängig aus C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind; und

R3 und R4 jeweils unabhängig Phenyl oder Phenyl sind, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Carbonsäure, Sulfonsäure, Alkyl, substituiertem Alkyl, Hydroxy, Alkoxy und Halogen besteht;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Medikament gemäß Anspruch 1 oder 2, worin:

der Begriff "Alkyl" -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2 oder -CH(CH3)-CH2-CH3 bedeutet; "Cycloalkyl" Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeutet;

"substituiertes Cycloalkyl" 4-Hydroxy-cyclohexyl, 2-Ethylcyclohexyl, Propyl-4-methoxycyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl oder 4-Carboxycyclohexyl bedeutet;

"Alkoxy" -OCH3 oder -OC(CH3)2CH3 bedeutet;

"Acyloxy" -OC(O)CH3, -OC(O)CH(CH3)2 oder -OC(O)(CH2)3CH3 bedeutet;

"N-Acylamino" -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH(CH3)2 oder -N(H)C(O)(CH2)3CH3 bedeutet; und

"Aryloxy" Phenoxy, 4-Fluorphenyloxy oder Biphenyloxy bedeutet.
Medikament gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus:

4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure; und

3-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure,

oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verbindung, die ausgewählt ist aus:

4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-(3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

2-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo)-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure;

2-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure;

2-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure; und

2-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}essigsäure;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon wie in Anspruch 5 definiert und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Hydrats, Solvats oder Esters davon wie in Anspruch 1 definiert in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Thrombozytopenie. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin:

die Verbindung eine Verbindung ist, worin:

R und R20 Wasserstoff sind;

X und Y unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff und einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit C1-10-Alkyl, Benzyl oder Phenyl substituiert ist;

R1 und R2 jeweils unabhängig aus C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind; und

R3 und R4 jeweils unabhängig Phenyl oder Phenyl sind, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Carbonsäure, Sulfonsäure, Alkyl, substituiertem Alkyl, Hydroxy, Alkoxy und Halogen besteht;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verwendung gemäß Anspruch 7 oder 8, worin:

der Begriff "Alkyl" -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2 oder -CH(CH3)-CH2-CH3 bedeutet;

"Cycloalkyl" Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeutet;

"substituiertes Cycloalkyl" 4-Hydroxy-cyclohexyl, 2-Ethylcyclohexyl, Propyl-4-methoxycyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl oder 4-Carboxycyclohexyl bedeutet;

"Alkoxy" -OCH3 oder -OC(CH3)2CH3 bedeutet;

"Acyloxy" -OC(O)CH3, -OC(O)CH(CH3)2 oder -OC(O)(CH2)3CH3 bedeutet;

"N-Acylamino" -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH(CH3)2 oder -N(H)C(O)(CH2)3CH3 bedeutet; und

"Aryloxy" Phenoxy, 4-Fluorphenyloxy oder Biphenyloxy bedeutet.
Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die Verbindung ausgewählt ist aus:

4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure; und

3-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Hydrats, Solvats oder Esters davon wie in Anspruch 1 definiert in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Steigerung der Blutplättchenproduktion in einem Menschen, der dessen bedarf, und zur Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung an den Menschen. Verwendung gemäß Anspruch 11, worin:

die Verbindung eine Verbindung ist, worin:

R und R20 Wasserstoff sind;

X und Y unabhängig ausgewählt sind aus Schwefel, Sauerstoff und einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit C1-10-Alkyl, Benzyl oder Phenyl substituiert ist;

R1 und R2 jeweils unabhängig aus C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind; und

R3 und R4 jeweils unabhängig Phenyl oder Phenyl sind, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Carbonsäure, Sulfonsäure, Alkyl, substituiertem Alkyl, Hydroxy, Alkoxy und Halogen besteht;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verwendung gemäß Anspruch 11 oder 12, worin:

der Begriff "Alkyl" -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2 oder -CH(CH3)-CH2-CH3 bedeutet;

"Cycloalkyl" Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeutet;

"substituiertes Cycloalkyl" 4-Hydroxy-dcyclohexyl, 2-Ethylcyclohexyl, Propyl-4-methoxycyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl oder 4-Carboxycyclohexyl bedeutet;

"Alkoxy" -OCH3 oder -OC(CH3)2CH3 bedeutet;

"Acyloxy" -OC(O)CH3, -OC(O)CH(CH3)2 oder -OC(O)(CH2)3CH3 bedeutet;

"N-Acylamino" -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH(CH3)2 oder -N(H)C(O)(CH2)3CH3 bedeutet; und

"Aryloxy" Phenoxy, 4-Fluorphenyloxy oder Biphenyloxy bedeutet.
Verwendung gemäß Anspruch 11, worin die Verbindung ausgewählt ist aus:

4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

4-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dimethylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(4-iodphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[1-(3,4-dichlorphenyl)-3-methyl-5-oxo-1)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure;

3-{3-Methyl-4-[3-methyl-5-oxo-1-(chinolin-2-yl)-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure; und

3-{3-Methyl-4-[1-(4-tert-butylphenyl)-3-methyl-5-oxo-2-pyrazolin-4-ylazo]-5-oxo-2-pyrazolin-1-yl}benzoesäure,

oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 14, worin das Medikament zur oralen Verabreichung ist. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 14, worin das Medikament zur parenteralen Verabreichung ist.






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