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Dokumentenidentifikation DE60126829T2 06.12.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001356811
Titel Kombination von drei Substanzen zur Vorbeugung und Behandlung von Arthritis
Anmelder Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo, JP
Erfinder NAKAGIRI,Ryusuke,c/oTsukuba Research, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-0841, JP;
KAMIYA,Toshikazu,c/oTsukuba Research, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-0841, JP
Vertreter Vossius & Partner, 81675 München
DE-Aktenzeichen 60126829
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 27.12.2001
EP-Aktenzeichen 012731964
WO-Anmeldetag 27.12.2001
PCT-Aktenzeichen PCT/JP01/11541
WO-Veröffentlichungsnummer 2002055074
WO-Veröffentlichungsdatum 18.07.2002
EP-Offenlegungsdatum 29.10.2003
EP date of grant 21.02.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 06.12.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/401(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A23L 1/30(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/737(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A23L 1/236(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/7008(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 19/02(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, Nahrungsmittel und Getränke, Nahrungsmittelzusätze, Tierfutter und Futterzusätze, die bei der Vorbeugung oder der Behandlung von Arthritis wirksam sind. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines N-acylierten Hydroxyprolinderivats oder eines Salzes davon und eines Aminozuckers oder eines Salzes davon und eines Glycosaminoglycans oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Vermeidung oder Behandlung von Arthritis.

Mit Veränderungen in unserem Lebensstil und dem Älterwerden der Bevölkerung wird erwartet, dass Arthritis in der Zukunft zunimmt.

N-Acetylhydroxyprolin ist als eine chemische Substanz bekannt, die eine entzündungshemmende Aktivität zeigt (US Patent Nr. 3,891,765 und 3,932,638; japanische veröffentlichte geprüfte Patentanmeldung Nr. 43947/72).

Es ist bekannt, dass die Verabreichung von N-Acetylhydroxyprolin an ein Tiermodell für Arthritis nach Induktion von Arthritis einer Verschlimmerung von Arthritis vorbeugen kann [J. Drug. Dev., 3, 135–142 (1990)]. Es ist ebenfalls bekannt, dass obwohl N-Acetylhydroxyprolin eine therapeutische Wirkung auf eine systemische Verletzung von Ohr und Schwanz zeigt, es keine Wirkung auf eine Knorpelverletzung an Gelenken zeigt [Pharmacological Research, 33, 367–373 (1996)].

Allerdings ist bis jetzt nicht bekannt gewesen, dass N-acylierte Hydroxyprolinderivate, wie N-Acetylhydroxyprolin, eine vorbeugende Wirkung bei Arthritis zeigen.

Desweiteren ist, obwohl von Chondroitin, Glucosamin, usw., die Bestandteile von Knorpeln sind, bekannt ist, dass sie eine therapeutische Wirkung bei Arthritis aufweisen (WO 94/22453), keine Zusammensetzung, welche durch die Zugabe eines N-acylierten Hydroxyprolinderivats dazu erhalten wird, bekannt gewesen.

WO 99/62459 betrifft eine bestimmte Zusammensetzung zur Behandlung, Reparatur oder Vorbeugung einer Schädigung von Bindewebe. In FR-A-2 770 777 wird eine bestimmte Zusammensetzung offenbart, welche ein spezifisches Hydroxyprolin und eine spezifische Chondroitinschwefelsäure vereinigt. FR 4,727 betrifft ein bestimmtes Hydroxyprolin-enthaltendes Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen. In Revue du Rhumatisme, 1991, 58 (9), 629–634, wird die Wirkung von Oxaceprol auf die Struktur eines bestimmten Proteoglycans beschrieben.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Arzneimittel, ein Nahrungsmittel und Getränk, einen Nahrungsmittelzusatz, ein Tierfutter und einen Futterzusatz bereitzustellen, welche bei der Vorbeugung oder der Behandlung von Arthritis wirksam ist und die Verwendung für die Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis bei Menschen oder nicht-menschlichen Tieren bereitzustellen.

Die vorliegende Erfindung betrifft das Folgende (1) bis (27).

  • (1) Arzneimittel, umfassend ein N-acyliertes Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und einen Aminozucker oder ein Salz davon und ein Glycosaminoglycan oder ein Salz davon.
  • (2) Arzneimittel nach dem Vorstehenden (1), wobei das Hydroxyprolin aus cis-4-Hydroxy-L-prolin, cis-4-Hydroxy-D-prolin, cis-3-Hydroxy-L-prolin, cis-3-Hydroxy-D-prolin, trans-4-Hydroxy-L-prolin, trans-4-Hydroxy-D-prolin, trans-3-Hydroxy-L-prolin und trans-3-Hydroxy-D-prolin ausgewählt ist.
  • (3) Arzneimittel nach dem Vorstehenden (1) oder (2), wobei die Acyleinheit des N-acylierten Hydroxyprolinderivats ein Acylrest mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen ist.
  • (4) Arzneimittel nach einem der Vorstehenden (1) bis (3), wobei das N-acylierte Hydroxyprolinderivat N-Acetylhydroxyprolin ist.
  • (5) Arzneimittel nach einem der Vorstehenden (1) bis (4), wobei der Aminozucker Glucosamin oder ein Salz davon ist.
  • (6) Arzneimittel nach einem der Vorstehenden (1) bis (5), wobei das Glycosaminoglycan Chondroitinsulfat oder ein Salz davon ist.
  • (7) Arzneimittel nach einem der Vorstehenden (1) bis (6), wobei das Arzneimittel ein Arzneimittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis ist.
  • (8) Arzneimittel nach dem Vorstehenden (7), wobei die Arthritis rheumatoide Arthritis ist.
  • (9) Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter, umfassend ein N-acyliertes Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und einen Aminozucker oder ein Salz davon und ein Glycosaminoglycan oder ein Salz davon.
  • (10) Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter nach dem Vorstehenden (9), wobei das Hydroxyprolin aus cis-4-Hydroxy-L-prolin, cis-4-Hydroxy-D-prolin, cis-3-Hydroxy-L-prolin, cis-3-Hydroxy-D-prolin, trans-4-Hydroxy-L-prolin, trans-4-Hydroxy-D-prolin, trans-3-Hydroxy-L-prolin und trans-3-Hydroxy-D-prolin ausgewählt ist.
  • (11) Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter nach dem Vorstehenden (9) oder (10), wobei die Acyleinheit des N-acylierten Hydroxyprolinderivats ein Acylrest mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen ist.
  • (12) Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter nach einem der Vorstehenden (9) bis (11), wobei das N-acylierte Hydroxyprolinderivat N-Acetylhydroxyprolin ist.
  • (13) Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter nach einem der Vorstehenden (9) bis (12), wobei der Aminozucker Glucosamin oder ein Salz davon ist.
  • (14) Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter nach einem der Vorstehenden (9) bis (13), wobei das Glycosaminoglycan Chondroitinsulfat oder ein Salz davon ist.
  • (15) Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz, umfassend ein N-acyliertes Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und einen Aminozucker oder ein Salz davon und ein Glyosaminoglycan oder ein Salz davon.
  • (16) Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz nach dem Vorstehenden (15), wobei das Hydroxyprolin aus cis-4-Hydroxy-L-prolin, cis-4-Hydroxy-D-prolin, cis-3-Hydroxy-L-prolin, cis-3-Hydroxy-D-prolin, trans-4-Hydroxy-L-prolin, trans-4-Hydroxy-D-prolin, trans-3-Hydroxy-L-prolin und trans-3-Hydroxy-D-prolin ausgewählt ist.
  • (17) Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz nach dem Vorstehenden (15) oder (16), wobei die Acyleinheit des N-acylierten Hydroxyprolinderivats ein Acylrest mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen ist.
  • (18) Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz nach einem der Vorstehenden (15) bis (17), wobei das N-acylierte Hydroxyprolinderivat N-Acetylhydroxyprolin ist.
  • (19) Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz nach einem der Vorstehenden (15) bis (18), wobei der Aminozucker Glucosamin oder ein Salz davon ist.
  • (20) Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz nach einem der Vorstehenden (15) bis (19), wobei das Glycosaminoglycan Chondroitinsulfat oder ein Salz davon ist.
  • (21) Verwendung eines N-acylierten Hydroxyprolinderivats oder eines Salzes davon und eines Aminozuckers oder eines Salzes davon und eines Glycosaminoglycans oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis.
  • (22) Verwendung nach dem Vorstehenden (21), wobei das Hydroxyprolin aus cis-4-Hydroxy-L-prolin, cis-4-Hydroxy-D-prolin, cis-3-Hydroxy-L-prolin, cis-3-Hydroxy-D-prolin, trans-4-Hydroxy-L-prolin, trans-4-Hydroxy-D-prolin, trans-3-Hydroxy-L-prolin und trans-3-Hydroxy-D-prolin ausgewählt ist.
  • (23) Verwendung nach dem Vorstehenden (21) oder (22), wobei die Acyleinheit des N-acylierten Hydroxyprolinderivats ein Acylrest mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen ist.
  • (24) Verwendung nach einem der Vorstehenden (21) bis (23), wobei das N-acylierte Hydroxyprolinderivat N-Acetylhydroxyprolin ist.
  • (25) Verwendung nach einem der Vorstehenden (21) bis (24), wobei der Aminozucker Glucosamin oder ein Salz davon ist.
  • (26) Verwendung nach einem der Vorstehenden (21) bis (25), wobei das Glycosaminoglycan Chondroitinsulfat oder ein Salz davon ist.
  • (27) Verwendung nach einem der Vorstehenden (21) bis (26), wobei die Arthritis rheumatoide Arthritis ist.

Hydroxyprolin kommt weithin in der Natur als ein Hauptaminosäurenbestandteil von Kollagen und als ein Aminosäurebestandteil von Elastin vor. Es ist bekannt, dass acht Arten von Stereoisomeren des natürlichen Hydroxyprolins existieren, welche sich in den folgenden Punkten unterscheiden: Prolin ist in der D-Form oder der L-Form, die Hydroxylgruppe ist an der 3-Position oder der 4-Position und das Stereoisomer ist in der cis-Form oder der trans-Form, wobei Beispiele dafür cis-4-Hydroxy-L-prolin, cis-4-Hydroxy-D-prolin, cis-3-Hydroxy-L-prolin, cis-3-Hydroxy-D-prolin, trans-4-Hydroxy-L-prolin, trans-4-Hydroxy-D-prolin, trans-3-Hydroxy-L-prolin und trans-3-Hydroxy-D-prolin sind.

Obwohl Hydroxyprolin von jedweder derartigen Struktur in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, wird vorzugsweise trans-4-Hydroxy-L-prolin verwendet.

Hydroxyprolin kann erhalten werden, indem Kollagen, abgeleitet von Tieren, wie Schwein und Kuh, einer sauren Hydrolyse und der Reinigung des Hydrolysats gemäß einem herkömmlichen Verfahren unterzogen wird. Allerdings wird vorzugsweise Hydroxyprolin, das unter Verwendung von Mikroorganismen produziert wird, verwendet.

Nützliche Mikroorganismen schließen jene ein, die zur Gattung, ausgewählt aus Amycolatopsis, Dactylosporangium und Streptomyces, gehören, oder jene, in die ein Prolin-3-hydroxylasegen oder ein Prolin-4-hydroxylasegen, abgeleitet von diesen Mikroorganismen, eingeführt worden ist.

Die Einführung eines Prolin-3-hydroxylasegens oder eines Prolin-4-hydroxylasegens, abgeleitet von einem Mikroorganismus, welcher zur Gattung, ausgewählt aus Amycolatopsis, Dactylosporangium und Streptomyces, gehört, in einen Mikroorganismus, kann gemäß den Verfahren, die in Molecular Cloning, A Laboratory Manual, zweite Auflage, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987–1997), usw., beschrieben sind, ausgeführt werden.

Desweiteren kann trans-4-Hydroxy-L-prolin unter Verwendung von Prolin-4-hydroxylase, isoliert von einem Mikroorganismus, welcher zur Gattung, ausgewählt aus Amycolatopsis oder Dactylosporangium gehört (veröffentlichte ungeprüfte japanische Patentanmeldung Nr. 313179/95) erzeugt werden und kann cis-3-Hydroxy-L-prolin unter Verwendung von Prolin-3-hydroxylase, isoliert von einem Mikroorganismus, welcher zur Gattung Streptomyces gehört (veröffentlichte ungeprüfte japanische Patentanmeldung Nr. 322885/95) erzeugt werden [Bioindustry 14, 31 (1997)].

Die Acyleinheit der in der vorliegenden Erfindung verwendeten N-acylierten Hydroxyprolinderivate schließt geradkettige oder verzweigte Acylgruppen mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen ein, zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Decanoyl und Eicosanoyl, wobei unter diesen Acetyl und Propionyl bevorzugt werden.

Die N-acylierten Hydroxyprolinderivate können gemäß einem bekannten Verfahren erzeugt werden.

Das heißt, dass die N-acylierten Hydroxyprolinderivate durch N-Acylieren von Hydroxyprolin in einem wässrigen Medium oder einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung eines wirksamen Derivats (Säureanhydrid, Säurechlorid, usw.) einer Fettsäure mit einem Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 22 Kohlenstoffatomen hergestellt werden kann.

Die somit erhaltenen N-acylierten Hydroxyprolinderivate können durch herkömmliche Reinigungsverfahren, wie zum Beispiel Kristallisation und Chromatographie, gereinigt werden.

Beispiele für die Salze von N-acylierten Hydroxyprolinderivaten schließen Alkalimetallsalze, wie Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesiumsalz und Calciumsalz, Ammoniumsalze, wie Ammoniumsalz und Tetramethylammoniumsalz, und organische Aminadditionsalze, wie Salze mit Morpholin und Piperidin, ein.

In der vorliegenden Erfindung sind Beispiele für die Aminozucker oder Salze davon Glucosamin, Galactosamin, Neuraminsäure, N-Acetylglucosamin, N-Acetylgalactosamin, N-Acetylneuraminsäure und N-Glycolyl-neuraminsäure oder Salze davon. Glucosamin oder Salze davon werden vorzugsweise verwendet. Beispiele für die Salze von Aminozuckern sind Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat.

Glucosamin, das z.B. erhältlich ist durch Hydrolisieren von Chitin mit konzentrierter Salzsäure, wobei das Chitin erhalten wurde durch Deproteinierung und Decalcifizierung von Schalen von Crustaceen und dann Deacetylieren, Bleichen, Filtrieren, Konzentrieren, Abtrennen, Waschen und Trocknen des Hydrolysats kann verwendet werden. Ansonsten können ebenfalls im Handel erhältliche Produkte (zum Beispiel Glucosamin KHF: KYOWA HI FOODS CO., LTD.) verwendet werden.

Beispiele für die Salze von Glucosamin sind Hydrochlorid, Sulfat (zum Beispiel Glucosaminhexasulfat) und Phosphat (zum Beispiel Glucosaminhexaphosphat).

Galactosamin, das durch zum Beispiel das Unterziehen von Chodroitinsulfat, hergestellt aus Knorpeln des Luftröhrenasts, der Nase, usw. von großen Tieren und Knorpeln von Knorpelfischen einer sauren Hydrolyse und Abtrennen und Reinigen des sich ergebenden Hydrolysats gemäß Verfahren, wie Ionenaustauschchromatographie, erhalten wird, kann verwendet werden. Ansonsten können ebenfalls im Handel erhältliche Produkte verwendet werden.

Beispiele für die Salze von Galactosamin sind Hydrochlorid, Sulfat (zum Beispiel Galactosaminhexasulfat) und Phosphat (zum Beispiel Galactosaminhexaphosphat).

Neuraminsäure, im Handel als N-Acetylneuraminsäure erhältlich, welche ein N-acyliertes Derivat davon ist und N-Glycolyl-neuraminsäure, welche ein N-Glycolylderivat davon ist, können verwendet werden.

In der vorliegenden Erfindung schließen die Glycosaminoglycane Hyaluronsäure, Chondroitin, Chondroitinsulfat, Keratansulfat, Heparin, Heparansulfat und Dermatansulfat und Salze davon ein, und Chondroitinsulfat oder Salze davon werden vorzugsweise verwendet.

Beispiele für die Salze von Glycosaminoglycanen sind Natriumsalz, Kaliumsalz und Calciumsalz.

Beispiele für die Salze von Chondroitinsulfat sind Natriumsalz, Kaliumsalz und Calciumsalz, und im Allgemeinen wird Natriumsalz verwendet.

Chondroitinsulfat ist eine Art von Mucopolysacchariden, die im Allgemeinen in Bindegeweben von Tieren, hauptsächlich in Knorpeln, verteilt ist. In den Geweben ist diese Substanz mit Protein verbunden, um als Proteoglycan vorzuliegen.

Zu verwendendes Chondroitinsulfat kann entweder in Form eines gereinigten Produktes oder in Form von Proteoglycan oder eines Extrakts oder Trockenpulvers aus Knorpeln sein.

Chondroitinsulfat kann in Form von Proteoglycan erhalten werden, indem zum Beispiel Knorpel von Wassertieren, wie Hai und Wal, Säugern, wie Kuh und Schwein, oder Vögeln als Rohmaterial einer Extraktion gemäß bekannten Verfahren, wie dem Neutralsalzverfahren, alkalischem Verfahren, enzymatischem Verfahren und Autoklavenverfahren, und Trocknen des Extrakts nach Entfernen des Fetts und Feststoffgehalts davon, unterzogen werden. Des Weiteren kann, nach Entfernen des Fetts und Feststoffgehalts, Chondroitinsulfat oder ein Salz davon in einer gereinigten Form durch Deproteinieren des so erhaltenen Extrakts unter Verwendung einer Protease und Reinigen des proteinfreien Extrakts gemäß einem bekannten Verfahren unter Verwendung einer Fällung mit Alkohol erhalten werden.

Als die Glycosaminoglycane und Salze davon können ebenfalls im Handel erhältliche Hyaluronsäure, Chondroitin, Chondroitinsulfat, Chondroitinhydrochlorid, Keratansulfat, Heparin, Heparansulfat und Dermatansulfat oder Salze davon verwendet werden.

Die Arzneimittel, die Nahrungsmittel und Getränke, das Tierfutter, die Nahrungsmittelzusätze und die Futterzusätze gemäß der Erfindung werden nachstehend beschrieben. Ihre Verwendungen zur Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis in Menschen oder nicht-menschlichen Tieren werden ebenfalls diskutiert.

Die vorliegende Erfindung kann auf jedwede Arthritis, einschließlich Chlamydienarthritis, chronischer Absorptionsarthritis, Arthritis enteropathica, Gonokokkenarthritis, Gichtarthritis, Jaccoud-Arthritis, juveniler Arthritis, Lyme-Arthritis, ochronotischer Arthritis, akut-eitriger Arthritis, Osteoarthritis, Periarthritis scapulohumeralis (sogenannte schmerzhafte Schultersteife), Arthritis, verursacht durch übermäßige Arbeitsbelastung, und rheumatoider Arthritis, angewendet werden und ist bei rheumatoider Arthritis besonders vorteilhaft.

(a) Arzneimittel, umfassend N-acyliertes Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und Aminozucker oder ein Salz davon und Glycosaminoglycan oder ein Salz davon als Wirkstoffe, und ein Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis bei Menschen oder nicht-menschlichen Säugern unter Verwendung des Arzneimittels.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel schließt jedwedes Arzneimittel, umfassend das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und den Aminozucker oder ein Salz davon und das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon als Wirkstoffe ein. Sie werden vorzugsweise als ein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis verwendet.

Zusätzlich kann zu dem N-acylierten Hydroxyprolinderivat oder einem Salz davon und dem Aminozucker oder einem Salz davon und dem Glycosaminoglycan oder einem Salz davon das erfindungsgemäße Arzneimittel ebenfalls andere optionale Inhaltsstoffe umfassen, die bei der Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis wirksam sind.

Beispiele für andere Inhaltsstoffe, die bei der Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis (hier nachstehend ebenfalls einfach als „andere Wirkstoffe" bezeichnet) wirksam sind, sind gereinigte Produkte oder Extrakte von oder Produkte, die Bor, Calcium, Chrom, Kupfer, Magnesium, Mangan, Selen, Silicium, Zink, S-Adenosylmethionin, Kollagen, Kollagenhydrolysat, Gelatine, Gelatinehydrolysat, Bromelain, Trypsin, Chymotrypsin, Papain, Rutin, Carotinoid, Flavonoid, antioxidierend wirkende Vitamine, &ggr;-Linolensäure, Eicosapentaensäure, Boswellia, Capsaicin, Katzenkralle, Teufelskralle, Mutterkraut, Ingwer, Nesseln, Niacinamid, Haiknorpel, Gelbwurz, Curcumin und dergleichen enthalten.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird durch optionale auf dem Fachgebiet der Pharmazeutika bekannte Verfahren durch Mischen des N-acylierten Hydroxyprolinderivats oder eines Salzes davon und des Aminozuckers oder eines Salz davon und des Glycosaminoglycans oder eines Salzes davon, ebenso wie anderen Wirkstoffen nach Bedarf zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern erzeugt.

Beim Verabreichen des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist es wünschenswert, einen Verabreichungsweg zu wählen, der bei der Vorbeugung oder der Behandlung von Arthritis wirkungsam ist, wobei Beispiele dafür orale Verabreichung und parenterale Verabreichungen, wie intravenöse Verabreichung, sind.

Beispiele für die Dosierungsform sind Tabletten, Kapseln, Injektionen, Tropfen, Sirupe, sublinguale Tabletten, verschiedene Arten von Cremes und Zäpfchen.

Flüssige Herstellungen, wie Sirupe, welche für die orale Verabreichung geeignet sind, können unter Verwendung von Wasser, Zuckern, wie Saccharose, Sorbitol und Fructose, Glycolen, wie Ethylenglycol und Propylenglycol, Ölen, wie Sesamöl, Olivenöl und Sojaöl, Antiseptika, wie p-Hydroxybenzoesäureester, Aromen, wie Erdbeeraroma und Pfefferminz usw., erzeugt werden. Des Weiteren können Tabletten, Pulver und Granulat unter Verwendung von Exzipienten, wie Lactose, Glucose, Saccharose und Mannitol, Sprengmitteln, wie Stärke und Natriumalginat, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat und Talk, Bindemitteln, wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Gelatine, grenzflächenaktiven Mitteln, wie Fettsäureester, Weichmachern, wie Glycerin usw., erzeugt werden.

Herstellungen, welche für die parenterale Verabreichung geeignet sind, umfassen vorzugsweise ein sterilisiertes wässriges Mittel, die eine wirksame Verbindung, welche zum Blut des Empfängers isotonisch ist, enthält. Im Fall einer Injektion wird zum Beispiel eine injizierbare Lösung unter Verwendung eines Trägers, der aus einer Salzlösung, einer Glucoselösung oder einem Gemisch von Kochsalzlösung und einer Glucoselösung besteht, hergestellt.

Beim Herstellen dieser parenteralen Herstellungen ist es ebenfalls möglich, eine oder mehrere ergänzende Bestandteile, ausgewählt aus Verdünnungsmitteln, Antiseptika, Aromen, Exzipienten, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Bindemitteln, grenzflächenaktiven Mitteln, Weichmachern und dergleichen, die in Zusammenhang mit oralen Herstellungen als Beispiel dienen, zuzugeben.

Der Gehalt des N-acylierten Hydroxyprolinderivats oder eines Salzes davon im erfindungsgemäßen Arzneimittel ist 1–1000 mg/g, vorzugsweise 10–500 mg/g, besonders bevorzugt 100–200 mg/g des Arzneimittels.

Der Gehalt des Aminozuckers oder eines Salzes davon und des Glycosaminoglycans oder eines Salzes davon im erfindungsgemäßen Arzneimittel ist nicht beschränkt, so fern mindestens eines davon in einer Menge von 1–1000 mg/g, vorzugsweise 10–500 mg/g, besonders bevorzugt 100–200 mg/g des Arzneimittels enthalten ist.

Das Zusammensetzungsverhältnis des N-acylierten Hydroxyprolinderivats oder eines Salzes davon zum Aminozucker oder einem Salz davon und dem Glycosaminoglycan oder einem Salz davon im erfindungsgemäßen Arzneimittel ist 1:100–100:1, vorzugsweise 1:50–50:1, besonders bevorzugt 10:1–1:10 im Sinne von Gewichtsverhältnis.

Die Dosierung und die Verabreichungshäufigkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels variieren in Abhängigkeit von der Verabreichungsart, dem Alter, dem Körpergewicht und den Symptomen des Patienten.

Im Fall von oraler Verabreichung wird das Arzneimittel in einer Dosis von 1–5000 mg, vorzugsweise 10–1000 mg, besonders bevorzugt 100–500 mg als N-acyliertes Hydroxyprolinderivat oder Salz davon und Aminozucker oder Salz davon bzw. Glycosaminoglycan oder Salz davon, pro Erwachsenem ein bis mehrere Male am Tag verabreicht.

Im Fall von parenteraler Verabreichung, wie intravenöser Verabreichung, wird das Arzneimittel in einer Dosis von 0,5–5000 mg, vorzugsweise 5–1000 mg, besonders bevorzugt 50–500 mg als N-acyliertes Hydroxyprolinderivat oder Salz davon und Aminozucker oder Salz davon bzw. Glycosaminoglycan oder Salz davon pro Erwachsenem ein bis mehrere Male am Tag verabreicht.

Durch Verabreichen des erfindungsgemäßen Arzneimittels auf einer täglichen Basis ist es möglich Arthritis vorzubeugen.

Wenn sich Arthritis schon entwickelt hat, ist es möglich, sie durch Verabreichen des Arzneimittels auf einer täglichen Basis zu behandeln. Der Dosierungszeitraum ist gewöhnlicherweise eine Woche bis zu 10 Jahre, vorzugsweise ein Monat bis 5 Jahre.

Der Begriff „Arthritis vorbeugen", wie hierin verwendet, bedeutet das Bewirken einer Wirkung von vollständigem Vorbeugen der Entwicklung von Arthritis, das Verringern des Auftretens oder Unterdrücken der Symptome zum Zeitpunkt des Beginns durch Aufnahme des nachstehend in (b) zu erklärenden Nahrungsmittels und der Getränke, des Tierfutters, der Nahrungsmittelzusätze oder Futterzusätze oder des vorstehend beschriebenen Arzneimittels auf einer täglichen Basis.

Andererseits bedeutet der Begriff „Arthritis behandeln", wie hierin verwendet, das Bewirken einer Wirkung von Linderung oder Behandeln der Symptome durch Verabreichen des vorstehend beschriebenen Arzneimittels nach dem Beginn von Arthritis.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann nicht nur für Menschen verwendet werden, sondern ebenfalls für Tiere, die sich vom Menschen unterscheiden (nicht-menschliche Tiere). Wenn es für nicht-menschliche Tiere verwendet wird, ist die Dosis 0,02–100 mg/kg, vorzugsweise 0,2–20 mg/kg, besonders bevorzugt 2–10 mg/kg des Körpergewichts des nicht-menschlichen Tiers, an welches das Arzneimittel als N-acyliertes Hydroxyprolinderivat oder Salz davon und als Aminozucker oder Salz davon bzw. als Glycosaminoglycan oder Salz davon verabreicht wird.

Die Wirkstoffe des vorstehenden Arzneimittels werden nicht notwendigerweise gleichzeitig verabreicht, so weit sie innerhalb des Zeitraums, für den jeder von ihnen eine Wirkung aufweist, verabreicht werden.

Desweiteren kann das vorstehende Arzneimittel so hergestellt werden, dass das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon, und der Aminozucker oder ein Salz davon und das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon in der gleichen Herstellung enthalten sind. Es kann ebenfalls als eine Herstellung in Form eines Kits hergestellt werden.

Die Herstellung in Form eines Kits (hier nachstehend einfach als „ein Kit" bezeichnet), wie hier verwendet, bedeutet zwei oder mehr Herstellungen, welche gemäß einem herkömmlichen Verfahren durch Mischen einer Substanz oder einer Kombination von Substanzen, ausgewählt aus den N-acylierten Hydroxyprolinderivaten oder Salzen davon, den Aminozuckern oder Salzen davon und Glycosaminoglycanen oder Salzen davon, mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern hergestellt werden, wobei jedwedes davon das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon als einen Wirkstoff umfasst.

Beispiele für die Kombination von Herstellungen, die den Kit ausmachen, sind eine Kombination einer Herstellung, umfassend das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon, eine Herstellung, umfassend den Aminozucker oder ein Salz davon, und eine Herstellung, umfassend das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon; und eine Kombination einer Herstellung, umfassend das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und eine Herstellung, umfassend den Aminozucker oder ein Salz davon und das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon, obwohl die Kombination nicht darauf beschränkt ist.

Jede der im Kit enthaltenen Herstellungen kann in jedweder Form sein, so lange sie getrennt existieren. Zum Beispiel können sie getrennt verpackt sein oder können als ein Gemisch im gleichen Fläschchen vorliegen.

Beim Verabreichen der Herstellungen in Form eines Kits können sie entweder gleichzeitig oder getrennt verabreicht werden.

Wenn sie getrennt verabreicht werden, ist es wünschenswert, dass die Herstellungen innerhalb des Zeitraums, während dessen die in den Herstellungen enthaltenen Wirkstoffe in einem Körper hochwirksam sind, verabreicht werden. Zum Beispiel werden alle Herstellungen innerhalb von 8 Stunden verabreicht, vorzugsweise innerhalb von 2 Stunden pro einer Verabreichung.

Für die Herstellungen in Kit-Form wird die Dosis so festgesetzt, dass die Gesamtdosis pro Tag an Wirkstoff in den Herstellungen den vorstehend beschriebenen täglichen Dosen für jeden Wirkstoff entspricht.

(b) Nahrungsmittel und Getränke, Tierfutter, Nahrungsmittelzusätze und Futterzusätze, umfassend N-acyliertes Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon, und Aminozucker oder ein Salz davon und Glycosaminoglycan oder ein Salz davon, und ein Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis beim Menschen oder nicht-menschlichen Tieren, unter Verwendung derselben.

Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Getränke werden zur Zugeben des N-acylierten Hydroxyprolinderivats oder einem Salz davon und des Aminozuckers oder einem Salz davon und des Glycosaminoglycans oder einem Salz davon zu Nahrungsmitteln und Getränken erhalten.

Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Getränke schließen ebenfalls jene ein, die durch Zugabe von den erfindungsgemäßen Nahrungsmittelzusätzen erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Getränke schließen ferner jene ein, die durch Zugeben anderer vorstehenden in (a) beschriebener Wirkstoffe zusätzlich zu dem N-acylierten Hydroxyprolinderivat oder einem Salz davon und dem Aminozucker oder einem Salz davon und dem Glycosaminoglycan oder einem Salz davon erhalten werden.

Mit Ausnahme der Zugabe des N-acylierten Hydroxyprolinderivats oder eines Salzes davon und des Aminozuckers oder eines Salzes davon und des Glycosaminoglycans oder eines Salz davon, oder anderer Wirkstoffe nach Bedarf können die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Getränke unter Verwendung eines Verfahrens, welches im Allgemeinen zur Erzeugung von Nahrungsmitteln und Getränken verwendet wird, erzeugt werden.

Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Getränke können in jedweder Form sein, einschließlich Saft, Erfrischungsgetränke, Tee, Getränke mit Milchsäure, fermentierter Milch, Eis, Milchprodukte, wie Butter, Käse, Joghurt, verarbeiteter Milch und entrahmter Milch, Fleischprodukte, wie Schinken, Würste und Hamburger, Fischprodukte, wie gedämpfte, gebackene oder gebratene Fischpaste, Produkte mit Eiern, wie gebackene oder gedämpfte Nahrungsmittel, die mit geschlagenen Eiern erzeugt werden, Konfekt, wie Kekse, Gelees, Kaugummi, Süßigkeiten und Zwischenmahlzeiten, Brot, Nudeln, Pickles, geräucherter Nahrungsmittel, getrocknetem Fisch, konservierten in Sojasauce gekochten Nahrungsmitteln, gesalzener Nahrungsmittel, Suppen und Gewürzmittel.

Desweiteren können die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Getränke die Form einer pulverförmigen Nahrung, einer blattförmigen Nahrung, einer Flaschennahrung, Dosennahrung, einer Retortennahrung, einer Kapselnahrung, einer Tablettennahrung, einer Flüssignahrung, eines Gesundheitsgetränks, usw. annehmen.

Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Getränke können als eine Gesundheitsnahrung oder eine funktionelle Nahrung mit einer Wirkung bei der Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis verwendet werden.

Wenn die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Getränke ein Getränk oder eine Tablette sind, können sie zum Beispiel durch Zugabe von anderen Wirkstoffen, Zusätzen usw. nach Bedarf zum N-acylierten Hydroxyprolinderivat oder einem Salz davon und dem Aminozucker oder einem Salz davon und dem Glycosaminoglycan oder einem Salz davon, und dann Lösen oder Dispergieren des Gemisches in einer geeigneten Menge Wasser oder Tablettieren des Gemisches hergestellt werden. Des Weiteren können, wenn die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Getränke Süßwaren sind, wie Karamellen, Bonbons, Schokolade, Gelee, Plätzchen und Kekse, sie durch Zugabe von anderen Wirkstoffen, Zusätzen usw. nach Bedarf zum N-acylierten Hydroxyprolinderivat oder einem Salz davon und dem Aminozucker oder einem Salz davon und dem Glycosaminoglycan oder einem Salz davon und zusätzlichen geeigneten Trägern, wie Weizenmehl, Reismehl, Stärke, Maisstärke, Sojabohne, usw. nach Bedarf, und durch Formen des erhaltenen Gemisches in einer geeigneten Form gemäß einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Getränke können ebenfalls durch Verwenden von Granulierungsverfahren, wie Fließbettgranulierung, Rührgranulierung, Strangpressgranulierung, Walzengranulierung, Luftstromgranulierung, Pressgussgranulierung, Bruchgranulierung, Sprühgranulierung und Sprenggranulierung, Beschichtungsverfahren, wie Pfannenbeschichtung, Fließbettbeschichtung und Trockenbeschichtung, Plumping-Verfahren, wie Verdampfungstrocknen im Vakuum, Verfahren mit Dampf im Überschuss, Schaummattenverfahren und Verfahren mit Erhitzen in der Mikrowelle, und Strangpressverfahren unter Verwendung eines Strangpressgranulators oder eines Extruders an erzeugt werden.

Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittelzusätze können gemäß Verfahren hergestellt werden, die ähnlich zu jenen, die im vorstehenden (a) in Bezug auf orale Herstellungen erwähnt werden. Sie können zum Beispiel als Pulver, Granulat, Pellets, Tabletten und verschiedene flüssige Herstellungen durch Mischen mit oder Lösen nach Bedarf zusammen mit anderen Nahrungsmittelzusätzen erzeugt werden.

Zu den erfindungsgemäßen Nahrungsmitteln und Getränken oder Nahrungsmittelzusätzen können allgemein in Nahrungsmitteln und Getränken verwendete Nahrungsmittelzusätze, wie Süßungsmittel, Farbstoffe, Konservierungsmittel, verdickende Stabilisatoren, Antioxidantien, Farbentwicklungsmittel, Bleichmittel, Fungizide, Gummigrundlagen, Bitterstoffe, Enzyme, Glasierungsmittel, ansäuernde Mittel, Würzmittel, Emulgatoren, Nahrungsergänzungsmittel, zusätzliche Materialien für die Herstellung, Aromen und Gewürzextrakten, gegeben werden.

Zu den erfindungsgemäßen Nahrungsmitteln und Getränken werden das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und der Aminozucker oder ein Salz davon und das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon gegeben, so dass sie im Allgemeinen in einer Menge von 1–5000 mg, vorzugsweise 10–1000 mg, bzw. besonders bevorzugt 100–500 mg pro Erwachsenem pro Tag aufgenommen werden, obwohl die Menge in Abhängigkeit von der Form der Nahrungsmittel und Getränke variieren kann.

Diese Nahrungsmittel und Getränke können einmal oder in mehreren Teilmengen am Tag aufgenommen werden.

Das Zusammensetzungsverhältnis des N-acylierten Hydroxyprolinderivats oder eines Salzes davon zum Aminozucker oder einem Salz davon und dem Glycosaminoglycan oder einem Salz davon in den erfindungsgemäßen Nahrungsmitteln und Getränken ist 1:100–100:1, vorzugsweise 1:50–50:1, besonders bevorzugt 10:1–1:10 im Sinne von Gewichtsverhältnis.

Der Aufnahmezeitraum ist üblicherweise eine Woche bis 10 Jahre, vorzugsweise ein Monat bis 5 Jahre.

Wie im Fall des erfindungsgemäßen Arzneimittels können die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel und Getränke erzeugt werden, so dass das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und der Aminozucker oder ein Salz davon und das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon im gleichen Nahrungsmittel und Getränkt enthalten sind, oder können als ein Set von Nahrungsmitteln und Getränken hergestellt werden.

Beispiele für die Kombination des Sets von Nahrungsmitteln und Getränken sind eine Kombination eines Nahrungsmittels und Getränkes, umfassend das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon, ein Nahrungsmittel und Getränk, umfassend den Aminozucker oder ein Salz davon und ein Nahrungsmittel und Getränk, umfassend das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon; und eine Kombination eines Nahrungsmittels und Getränkes, umfassend das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und ein Nahrungsmittel und Getränk, umfassend den Aminozucker oder ein Salz davon und das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon, obwohl die Kombination nicht darauf beschränkt ist.

Jedes der Nahrungsmittel und Getränke im Set, welches im Set enthalten ist, kann in jedweder Form sein, so lange sie getrennt existieren. Zum Beispiel können sie getrennt verpackt sein oder als ein Gemisch im gleichen Behälter vorliegen.

Bei der Aufnahme des Sets der Nahrungsmittel und Getränke können sie entweder gleichzeitig oder getrennt aufgenommen werden.

Wenn sie getrennt aufgenommen werden, ist es wünschenswert, dass die Nahrungsmittel und Getränke innerhalb des Zeitraums, während dessen die im Nahrungsmittel und Getränken enthaltenen Wirkstoffe in einem Körper hochwirksam sind, aufgenommen werden. Zum Beispiel werden alle Nahrungsmittel und Getränke innerhalb von 8 Stunden aufgenommen, vorzugsweise innerhalb von 2 Stunden pro einer Aufnahme.

Die Einnahme der Nahrungsmittel und Getränke ist so festgelegt, dass die Gesamtaufnahme pro Tag von jedem Wirkstoff in den Nahrungsmitteln und in den Getränken der vorstehend beschriebenen täglichen Aufnahme eines jeden Inhaltsstoffs entspricht.

Das erfindungsgemäße Tierfutter umfasst ein Tierfutter, zu dem das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon, und der Aminozucker oder ein Salz davon und das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon gegeben sind. Falls notwendig, können die anderen im vorstehenden (a) beschriebenen Wirkstoffe ebenfalls dazu gegeben werden.

Das erfindungsgemäße Tierfutter schließt jedwedes Futter ein, das Arthritis in nicht-menschlichen Tieren, vorzugsweise Wirbeltieren, wie Säugern, die sich vom Menschen unterscheiden, Vögeln, Reptilien, Amphibien und Fischen, vorbeugt oder behandelt, wobei Beispiele dafür Futter für Haustiere, wie Hunde, Katzen, Kaninchen und Mäuse, Nahrungsmittel für Haustiere, Futter für Vieh, wie Kühe und Schweine, Futter für Geflügel, wie Hühner und Truthähne, Futter für Reptilien, wie Eidechsen, Krokodile und Leguane, Futter für Amphibien, wie Frösche und Lurche und Futter für Kulturfisch, wie Seebrassen und junge Gelbschwänze.

Das erfindungsgemäße Tierfutter kann als Ergänzungsfutter für die Gesundheit für Tiere mit einer Wirkung auf die Vorbeugung und Behandlung von Arthritis verwendet werden.

Mit Ausnahme der Zugabe des N-acylierten Hydroxyprolinderivats oder eines Salzes davon und des Aminozuckers oder eines Salzes davon und des Glycosaminoglycans oder eines Salzes davon, und falls notwendig zusätzlich anderer Wirkstoffe oder des erfindungsgemäßen Futterzusatzes zu einem Futter, kann das erfindungsgemäße Tierfutter unter Verwendung eines allgemein zur Herstellung von Futter verwendeten Verfahrens verwendet werden.

Das Futter schließt Getreidekörner, Kleie, Pflanzenölkuchen, Futter auf Tierbasis, anderes Futter und gereinigte Produkte oder Gemische davon ein.

Beispiele für Getreidekörner sind Mohrenhirse, Weizen, Gerste, Hafer, Roggen, brauner Reis, Buchweizen, Kolbenhirse, Rispenhirse, japanische Hühnerhirse, Mais und Sojabohne.

Beispiele für die Kleie sind Reiskleie, entfettete Reiskleie, Weizenkleie, Weizenmittelkörner, Weizenkeime, Gerstenkleie, Pellets, Maiskleie und Maiskeim.

Beispiele für die Pflanzenölkuchen sind Sojaölkuchen, Sojamehl, Leinsamenölkuchen, Baumwollsamenölkuchen, Erdnussölkuchen, Öldistelölkuchen, Kokosnussölkuchen, Palmölkuchen, Sesamölkuchen, Sonnenblumenölkuchen, Rapssamenölkuchen, Kapokölkuchen und Senfsamenölkuchen.

Beispiele für das auf Tieren beruhende Futter sind Fischmehl, wie Nordozeanmehl, importiertes Mehl, Schrot (engl. „whole meal") und Küstenmehl, lösliche Stoffe von Fisch, Fleischmehl, Fleisch- und Knochenmehl, Blutpulver, degradiertes Haar, Knochenmehl, behandelte Nebenprodukte für Vieh, Federmehl, Puppe der Seidenraupe, entrahmte Milch, Kasein und trockene Molke.

Beispiele für andere Futtermittel sind Stengel und Blätter von Pflanzen, wie Alfalfa, Heuwürfel, Alfalfa Blattmehl und Pulver der falschen Akazie, Nebenprodukte aus der Mais-verarbeitenden Industrie, wie Maisgluten, Mehl/Schrot, Maisglutenfutter und Corn Steep Liquor, verarbeitete Stärkeprodukte, wie Stärke, Produkte aus der Fermentationsindustrie, wie Hefe, Bierkuchen, Malzwurzel, Alkoholkuchen und Sojasossenkuchen, landwirtschaftliche Nebenprodukte, wie verarbeiteter Zitrusfruchtkuchen, Tofukuchen, Kaffeekuchen und Kakaokuchen, Maniok, Saubohnen, Guarkernmehl, Seetang, Krill, Spirulina, Chlorella und Mineralien.

Beispiele für die gereinigten Produkte sind Proteine, wie Kasein und Albumin, Aminosäuren, Zucker, wie Stärke, Cellulose, Saccharose und Glucose, Mineralien und Vitamine.

Das erfindungsgemäße Tierfutter kann ebenfalls durch Verwendung von Granulierungsverfahren, wie Fließbettgranulierung, Rührgranulierung, Strangpressgranulierung, Walzengranulierung, Luftstromgranulierung, Pressgussgranulierung, Bruchgranulierung, Sprühgranulierung und Sprenggranulierung, Beschichtungsverfahren, wie Pfannenbeschichtung, Fließbettbeschichtung und Trockenbeschichtung, Plumping-Verfahren, wie Verdampfungstrocknen im Vakuum, Verfahren mit Dampf im Überschuss, Schaummattenverfahren und Verfahren mit Erhitzen in der Mikrowelle, und Strangpressverfahren unter Verwendung eines Strangpressgranulators oder eines Extruders erzeugt werden.

Die erfindungsgemäßen Futterzusätze können gemäß Verfahren hergestellt werden, die ähnlich zu jenen sind, die vorstehend in (a) in Bezug auf orale Herstellungen erwähnt werden. Sie können zum Beispiel in Pulver, Granulat, Pellets, Tabletten und verschiedenen flüssigen Herstellungen, im Allgemeinen durch Mischen mit oder durch Lösen gemeinsam mit anderen Futterzusätzen nach Bedarf erzeugt werden.

Das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und der Aminozucker oder ein Salz davon und das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon im erfindungsgemäßen Tierfutter werden so zugegeben, dass sie im Allgemeinen in einer Menge von 0,02–100 mg/kg, vorzugsweise 0,2–20 mg/kg, besonders bevorzugt 2–10 mg/kg aufgenommen werden, obwohl die Menge in Abhängigkeit von der Aufnahmeform, den Arten der nicht-menschlichen Tiere, die es aufnehmen sollen, und dem Alter und dem Körpergewicht der nicht-menschlichen Tiere variiert.

Das Tierfutter wird einmal oder in mehreren Teilen am Tag verfüttert. Es ist ebenfalls möglich, die erfindungsgemäßen Futterzusätze als eine orale Herstellung zur Vorbeugung oder zur Behandlung von Arthritis für nicht-menschliche Tiere in der gleichen Dosis, wie im Fall des vorstehend beschriebenen Futters zu verabreichen.

Es gibt keine Beschränkung auf den Zeitraum, in dem das Futter gegeben werden soll, da es in Abhängigkeit vom nicht-menschlichen Tier, das es aufnehmen soll, variiert. Gewöhnlich ist der Zeitraum eine Woche bis 5 Jahre, vorzugsweise 2 Wochen bis 2 Jahre.

Wie im Fall des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann das erfindungsgemäße Tierfutter so erzeugt werden, dass das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und der Aminozucker oder ein Salz davon und/oder das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon im gleichen Tierfutter enthalten sind. Sie können ebenfalls als ein Set von Futter erzeugt werden.

Beispiele für die Kombination des Sets von Futter sind eine Kombination eines Tierfutters, umfassend das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon, ein Tierfutter, umfassend den Aminozucker oder ein Salz davon und ein Tierfutter, umfassend das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon; und eine Kombination eines Tierfutters, umfassend das N-acylierte Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und ein Tierfutter, umfassend den Aminozucker oder ein Salz davon und das Glycosaminoglycan oder ein Salz davon, obwohl die Kombination nicht darauf beschränkt ist.

Jedes im Set enthaltene Tierfutter kann in jedweder Form sein, so lange sie getrennt existieren. Zum Beispiel können sie getrennt verpackt sein oder können als ein Gemisch im gleichen Behälter vorliegen.

Beim Verfüttern des Sets des Tierfutters kann das Futter jeweils entweder gleichzeitig oder getrennt verfüttert werden.

Wenn getrennt verfüttert wird, ist es wünschenswert, dass das Tierfutter innerhalb des Zeitraums während dessen die im Tierfutter enthaltenen Wirkstoffe in einem Körper hochwirksam sind, aufgenommen wird. Zum Beispiel wird das Tierfutter innerhalb von 8 Stunden aufgenommen, vorzugsweise innerhalb von 2 Stunden pro einer Aufnahme.

Für das Set von Tierfutter wird die Aufnahme so bestimmt, dass die Gesamtaufnahme pro Tag von jedem Wirkstoff im Tierfutter der vorstehend beschriebenen täglichen Aufnahme für jeden Inhaltsstoff entspricht.

Testbeispiele für die vorliegende Erfindung werden nachstehend gezeigt.

Wenn nicht anderweitig angegeben, wurden in den folgenden Testbeispielen von Charles River erzeugte DBA/1J Mäuse, von CLEA Japan erzeugtes pulveriges Futter CE2, von Kyowa Hakko Kogyo erzeugtes N-Acetylhydroxyprolin, D-Glucosaminsulfat 2 NaCl als Glucosamin (Miyako Kagaku) und Chondroitinnatriumsulfat (Maruha Kagaku) als Chondroitin verwendet.

Die Menge der Zusätze in den Beispielen werden alle in Gewichts-% gezeigt.

Testbeispiel 1 (Referenzbeispiel) Wirkung von N-Acetylhydroxyprolin und Glucosamin in Mäusen mit Arthritis, die durch Kollagen vom Typ II induziert wurde.

Es ist bekannt, dass Arthritis in DBA/1J Mäusen durch zweimaliges Verabreichen von Kollagen vom Typ II induziert wird.

Als erste Verabreichung von Kollagen vom Typ II wurde eine Lösung, welche durch Mischen einer gleichen Menge Kollagen vom Typ II [Collagen Gijutsu Kenshu Kaisha (MCK)] und Freund's vollständigem Adjuvans (Iatron) und Emulgieren des Gemisches unter Verwendung eines Homogenisators hergestellt war, intradermal an 6 Wochen alte DBA/1J Mäuse in einer Menge von 100 &mgr;l pro einem Tier verabreicht.

Einundzwanzig Tage nach der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II wurde eine Lösung, welche durch Mischen einer gleichen Menge Kollagen vom Typ II und Freund's vollständigem Adjuvans und Emulgieren des Gemisches unter Verwendung eines Homogenisators auf eine ähnliche Weise hergestellt war, den Mäusen intradermal in einer Menge von 100 &mgr;l pro einem Tier als die zweite Verabreichung von Kollagen vom Typ II verabreicht. Auf diese Weise wurde in Mäusen Arthritis induziert.

Beginnend am Tag nach der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II wurde den Mäusen pulveriges Futter CE-2, welches als Kontrolle keinen Zusatz enthält; pulveriges Futter CE-2, welches 0,1% N-Acetylhydroxyprolin (in den Tabellen 1-1 und 1-2 als AcHYP angegeben) enthält; pulveriges Futter CE-2, welches 0,1% Glucosamin (D-Glucosaminsulfat 2 NaCl) enthält; und pulveriges Futter CE-2, welches 0,05% N-Acetylhydroxyprolin bzw. 0,05% Glucosamin enthält, gegeben. An den Tagen 24, 28, 31, 34, 38 und 42 nach der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II, wurde das Ausmaß der Entwicklung von Arthritis gemäß den folgenden Indizes bewertet.

Die Bewertung wurde durch Anwenden von 0–4 Punkten hinsichtlich einer von vier Mäusepfoten ausgeführt: 0: kein Symptom; 1: Schwellung von einem Finger oder Schwellung (leicht) des Knöchels; 2: Schwellung von 1–3 Fingern oder Schwellung des Knöchels; 3: Schwellung von 3–5 Fingern plus Schwellung des Knöchels; und 4: Schwellung von allen Fingern plus Schwellung des Knöchels. Jede Maus wurde durch die Gesamtpunkte der 4 Pfoten, nämlich 0–16 Punkte, bewertet.

Zwanzig Mäuse wurden hinsichtlich jeder der Bedingungen dem Test unterzogen.

Die Ergebnisse werden in den Tabellen 1-1 und 1-2 gezeigt. Table 1-2 ist eine Fortsetzung von Tabelle 1-1.

In den Tabellen zeigen die Zahlen die Punktezahlen unter verschiedenen Behandlungsbedingungen, welche als Mittelwert ± SE (N = 20) gegeben sind.

In den Tabellen bedeutet „keine Behandlung" keine Verabreichung von Kollagen vom Typ II, und „Kontrolle" bedeutet, dass Mäusen das Futter ohne Zusatz gegeben wurde.

Tabelle 1-1 Punktezahl von Arthritis unter verschiedenen Behandlungsbedingungen
  • AcHYP: N-Acetylhydroxyprolin
Tabelle 1-2 Punktezahl von Arthritis unter verschiedenen Behandlungsbedingungen (Fortsetzung von Tabelle 1-1)
  • AcHYP: N-Acetylhydroxyprolin

Wie in den Tabellen 1-1 und 1-2 gezeigt, wurde, im Vergleich zu dem Fall, bei dem zu dem Futter kein Zusatz gegeben wurde (Kontrolle), eine Verminderung der Punktezahlen in dem Fall beobachtet, bei dem 0,1% Glucosamin oder 0,1% N-Acetylhydroxyprolin zu dem Futter gegeben wurde.

Desweiteren wurde, im Vergleich zu dem Fall, bei dem 0,1% Glucosamin oder 0,1% N-Acetylhydroxyprolin zugegeben wurde, eine bedeutende Verminderung der Punktezahlen in dem Fall beobachtet, bei dem jeweils 0,05% Glucosamin und N-Acetylhydroxyprolin dem Futter zugegeben wurden.

Testbeispiel 2 (Referenzbeispiel) Wirkung von N-Acetylhydroxyprolin und Chondroitin in Mäusen mit Arthritis, die durch Kollagen vom Typ II induziert wurde.

Ein zu jenem von Testbeispiel 1 ähnliches Experiment wurde ausgeführt, mit Ausnahme, dass Chondroitin anstelle von Glucosamin verwendet wurden.

Das heißt, 21 Tage nach der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II wurde eine Lösung, welche durch Mischen einer gleichen Menge Kollagen vom Typ II und Freund's vollständigem Adjuvans und Emulgieren des Gemisches unter Verwendung eines Homogenisators auf eine ähnliche Weise wie in Testbeispiel 1 hergestellt war, den Mäusen intradermal in einer Menge von 100 &mgr;l pro einem Tier als die zweite Verabreichung von Kollagen vom Typ II verabreicht. Auf diese Weise wurde in Mäusen Arthritis induziert.

Beginnend am Tag der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II wurde den Mäusen pulveriges Futter CE-2, welches als Kontrolle keinen Zusatz enthält; pulveriges Futter CE-2, welches 0,1% N-Acetylhydroxyprolin (in den Tabellen 2-1 und 2-2 als AcHYP angegeben) enthält; pulveriges Futter CE-2, welches 0,1% Chondroitin enthält; und pulveriges Futter CE-2, welches 0,05% N-Acetylhydroxyprolin bzw. 0,05% Chondroitin enthält, gegeben. An den Tagen 23, 27, 30, 33, 36, 40 und 42 nach der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II wurde das Ausmaß der Entwicklung von Arthritis gemäß den im vorstehenden Testbeispiel 1 angewendeten Indizes bewertet.

Zwanzig Mäuse wurden hinsichtlich jeder der Bedingungen dem Test unterzogen.

Die Ergebnisse werden in den Tabellen 2-1 und 2-2 gezeigt. Tabelle 2-2 ist eine Fortsetzung von Tabelle 2-1. In den Tabellen zeigen die Zahlen die Punktezahlen unter verschiedenen Behandlungsbedingungen, welche als Mittelwert ± SE (N = 20) gegeben sind.

In den Tabellen bedeutet „keine Behandlung" keine Verabreichung von Kollagen vom Typ II, und „Kontrolle" bedeutet, dass Mäusen das Futter ohne Zusatz gegeben wurde.

Tabelle 2-1 Punktezahl von Arthritis unter verschiedenen Behandlungsbedingungen
  • AcHYP: N-Acetylhydroxyprolin
Tabelle 2-2 Punktezahl von Arthritis unter verschiedenen Behandlungsbedingungen (Fortsetzung von Tabelle 2-1)
  • AcHYP: N-Acetylhydroxyprolin

Wie in den Tabellen 2-1 und 2-2 gezeigt wurde, im Vergleich zu dem Fall, bei dem zu dem Futter kein Zusatz gegeben wurde (Kontrolle), in dem Fall, bei dem 0,1% N-Acetylhydroxyprolin zugegeben wurde, eine Verminderung der Punktezahl an jedem der Tage nach Tag 27 beobachtet.

In dem Fall, bei dem 0,1% Chondroitin zu dem Futter gegeben wurden, wurde im Vergleich zur Kontrolle eine leichte Verminderung der Punktezahl nach Tag 33 beobachtet, jedoch wurde fast keine Verminderung der Punktezahl nach Tag 36 beobachtet.

Andererseits wurde in dem Fall, bei dem jeweils 0,05% Chondroitin und N-Acetylhydroxyprolin zu dem Futter gegeben wurden, an jedem Tag nach Tag 27 eine Verminderung der Punktezahl im Vergleich zur Kontrolle beobachtet. Die Verminderung der Punktezahl war im Vergleich zu den Fällen, bei denen 0,1% Chondroitin oder 0,1% N-Acetylhydroxyprolin allein zugegeben wurden, bedeutend.

Testbeispiel 3 Wirkung von N-Acetylhydroxyprolin, Glucosamin und Chondroitin in Mäusen mit Arthritis, die durch Kollagen vom Typ II induziert wurde.

Ein zu jenem von Testbeispiel 1 ähnliches Experiment wurde ausgeführt, mit Ausnahme, dass Glucosamin und Chondroitin anstelle von Glucosamin verwendet wurden.

Das heißt, 21 Tage nach der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II wurde eine Lösung, welche durch Mischen einer gleichen Menge Kollagen vom Typ II und Freund's vollständigem Adjuvans und Emulgieren des Gemisches unter Verwendung eines Homogenisators auf eine ähnliche Weise wie in Testbeispiel 1 hergestellt war, den Mäusen intradermal in einer Menge von 100 &mgr;l pro einem Tier als die zweite Verabreichung von Kollagen vom Typ II verabreicht. Auf diese Weise wurde in Mäusen Arthritis induziert.

Beginnend am Tag der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II wurde den Mäusen pulveriges Futter CE-2, welches als Kontrolle keinen Zusatz enthält; pulveriges Futter CE-2, welches 0,05% N-Acetylhydroxyprolin (in den Tabellen 3-1 und 3-2 als AcHYP angegeben) enthält; pulveriges Futter CE-2, welches 0,05% Glucosamin und 0,05% Chondroitin enthält; und pulveriges Futter CE-2, welches 0,05% N-Acetylhydroxyprolin, 0,05% Glucosamin bzw. 0,05% Chondroitin enthält, gegeben. An den Tagen 24, 28, 31, 35, 38 und 42 nach der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II, wurde das Ausmaß der Entwicklung von Arthritis gemäß den im vorstehenden Testbeispiel 1 angewendeten Indizes bewertet.

Zwanzig Mäuse wurden hinsichtlich jeder der Bedingungen dem Test unterzogen.

Die Ergebnisse werden in den Tabellen 3-1 und 3-2 gezeigt. Tabelle 3-2 ist eine Fortsetzung von Tabelle 3-1. In den Tabellen zeigen die Zahlen die Punktezahlen unter verschiedenen Behandlungsbedingungen, welche als Mittelwert ± SE (N = 20) gegeben sind.

In den Tabellen bedeutet „keine Behandlung" keine Verabreichung von Kollagen vom Typ II, und „Kontrolle" bedeutet, dass Mäusen das Futter ohne Zusatz gegeben wurde.

Tabelle 3-1 Punktezahl von Arthritis unter verschiedenen Behandlungsbedingungen
  • AcHYP: N-Acetylhydroxyprolin
Tabelle 3-2 Punktezahl von Arthritis unter verschiedenen Behandlungsbedingungen (Fortsetzung von Tabelle 3-1)
  • AcHYP: N-Acetylhydroxyprolin

Wie in den Tabellen 3-1 und 3-2 gezeigt, wurde, im Vergleich zu dem Fall, bei dem zu dem Futter kein Zusatz gegeben wurde (Kontrolle) in den Fällen, bei denen 0,05% N-Acetylhydroxyprolin zugegeben wurde und bei denen jeweils 0,05% Glucosamin und Chondroitin zu dem Futter gegeben wurden, fast keine Verminderung der Punktezahlen an jedem der Tage nach Tag 24 beobachtet.

Andererseits wurde, wo jeweils 0,05% Glucosamin, Chondroitin und N-Acetylhydroxyprolin dem Futter zugegeben wurden, an jedem Tag nach dem Tag 24 im Vergleich zur Kontrolle eine Verminderung der Punktezahlen beobachtet.

Testbeispiel 4 Wirkung von N-Acetylhydroxyprolin und Glucosamin plus Chondroitin in Mäusen mit Arthritis, die durch Kollagen vom Typ II induziert wurde.

Wie in Testbeispiel 1 wurde 21 Tage nach der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II eine Lösung, welche durch Mischen einer gleichen Menge Kollagen vom Typ II und Freund's vollständigem Adjuvans und Emulgieren des Gemisches unter Verwendung eines Homogenisators auf eine ähnliche Weise wie in Testbeispiel 1 hergestellt war, den Mäusen intradermal in einer Menge von 100 &mgr;l pro einem Tier als die zweite Verabreichung von Kollagen vom Typ II verabreicht. Auf diese Weise wurde in Mäusen Arthritis induziert.

Beginnend an Tag 28 nach der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II wurde den Mäusen pulveriges Futter CE-2, welches als Kontrolle keinen Zusatz enthält; pulveriges Futter CE-2, welches 0,1% N-Acetylhydroxyprolin enthält (in den Tabellen 4-1 und 4-2 als AcHYP angegeben); pulveriges Futter CE-2, welches 0,1% Glucosamin enthält; pulveriges Futter CE-2, welches 0,05% N-Acetylhydroxyprolin und 0,05% Glucosamin enthält; pulveriges Futter CE-2, welches 0,05% Glucosamin und 0,05% Chondroitin enthält; und pulveriges Futter CE-2, welches 0,05% N-Acetylhydroxyprolin, 0,025% Glucosamin bzw. 0,025% Chondroitin enthält, gegeben. An den Tagen 28, 33, 36, 39 und 42 nach der ersten Verabreichung von Kollagen vom Typ II wurde das Ausmaß der Entwicklung von Arthritis gemäß den im vorstehenden Testbeispiel 1 angewendeten Indizes bewertet.

Zehn Mäuse wurden hinsichtlich jeder der Bedingungen dem Test unterzogen.

Die Ergebnisse werden in den Tabellen 4-1 und 4-2 gezeigt. Tabelle 4-2 ist eine Fortsetzung von Tabelle 4-1. In den Tabellen zeigen die Zahlen die Punktezahlen unter verschiedenen Behandlungsbedingungen, welche als Mittelwert ± SE (N = 10) gegeben sind.

In den Tabellen bedeutet „keine Behandlung" keine Verabreichung von Kollagen vom Typ II, und „Kontrolle" bedeutet, dass Mäusen das Futter ohne Zusatz gegeben wurde.

Tabelle 4-1 Punktezahl von Arthritis unter verschiedenen Behandlungsbedingungen
  • AcHYP: N-Acetylhydroxyprolin
Tabelle 4-2 Punktezahl von Arthritis unter verschiedenen Behandlungsbedingungen (Fortsetzung von Tabelle 4-1)
  • AcHYP: N-Acetylhydroxyprolin

Wie in den Tabellen 4-1 und 4-2 gezeigt, wurde in den Fällen, bei denen 0,1% N-Acetylhydroxyprolin zugegeben wurde und bei denen 0,1% Glucosamin dem Futter zugegeben wurde, im Vergleich zur Kontrolle eine leichte Verminderung der Punktezahlen an jedem Tag nach dem Tag 33 beobachtet.

In dem Fall, bei dem jeweils 0,05% Glucosamin und Chondroitin dem Futter zugegeben wurden, wurde im Vergleich zur Kontrolle eine leichte Verminderung der Punktezahlen an jedem Tag nach dem Tag 33 beobachtet.

Andererseits war in den Fällen, bei denen 0,05% N-Acetylhydroxyprolin und 0,05% Glucosamin dem Futter zugegeben wurden und bei denen 0,05% N-Acetylhydroxyprolin, 0,025% Glucosamin und 0,025% Chondroitin dem Futter zugegeben wurden, die Verminderung der Punktezahlen im Vergleich zur Kontrolle an jedem Tag nach dem Tag 33 bedeutend.

Beispiele für die vorliegende Erfindung werden nachstehend gezeigt.

Wenn nicht anderweitig angegeben, wurden in den folgenden Beispielen N-Acetylhydroxyprolin, erzeugt von Kyowa Hakko Kogyo, D-Glucosaminsulfat·2NaCl als Glucosamin (Miyako Kagaku) und Chondroitinnatriumsulfat (Maruha Kagaku) als Chondroitin verwendet.

Referenzbeispiel 1

Tabletten mit jeweils 8 mm Durchmesser und 200 mg Gewicht werden durch Mischen der Inhaltsstoffe gemäß der nachstehend in Tabelle 5 gezeigten Zusammensetzung und Tablettieren des sich ergebenden Gemisches unter Verwendung einer Tablettiermaschine (Hata Seisakusho, HT-AP15SS-U) hergestellt.

Tabelle 5

Referenzbeispiel 2

Tabletten mit jeweils 8 mm Durchmesser und 200 mg Gewicht wurden durch Mischen der Inhaltsstoffe gemäß der nachstehend in Tabelle 6 gezeigten Zusammensetzung und Tablettieren des sich ergebenden Gemisches unter Verwendung einer Tablettiermaschine (Hata Seisakusho, HT-AP15SS-U) hergestellt.

Tabelle 6

Beispiel 3

Tabletten mit jeweils 8 mm Durchmesser und 200 mg Gewicht wurden durch Mischen der Inhaltsstoffe gemäß der nachstehend in Tabelle 7 gezeigten Zusammensetzung und Tablettieren des sich ergebenden Gemisches unter Verwendung einer Tablettiermaschine (Hata Seisakusho, HT-AP15SS-U) hergestellt.

Tabelle 7

Referenzbeispiel 4

Tabletten mit jeweils 8 mm Durchmesser und 200 mg Gewicht wurden durch Mischen der Inhaltsstoffe gemäß der nachstehend in Tabelle 5 gezeigten Zusammensetzung und Tablettieren des sich ergebenden Gemisches unter Verwendung einer Tablettiermaschine (Hata Seisakusho, HT-AP15SS-U) hergestellt.

Tabelle 8

Referenzbeispiel 5

Hundefutter wird gemäß der in Tabelle 9 gezeigten Zusammensetzung hergestellt.

Tabelle 9

Referenzbeispiel 6

Ein Getränk wird aus den nachstehend in Tabelle 10 gezeigten Inhaltsstoffen hergestellt.

Tabelle 10

Das vorstehende Gemisch (20 g) wird in 180 ml Wasser dispergiert, um ein Getränk herzustellen.

Referenzbeispiel 7

Ein Erfrischungsgetränk (10 Flaschen) wird aus den nachstehend in Tabelle 11 gezeigten Inhaltsstoffen hergestellt.

Tabelle 11

Wasser wird zugegeben, um ein Volumen von 1000 ml herzustellen.

Referenzbeispiel 8

Ein Teegetränk (1000 ml) wird durch Extrahieren der nachstehend in Tabelle 12 gezeigten Inhaltstoffe mit 1000 ml Wasser hergestellt.

Tabelle 12

Beispiel 9

Kekse (30 Stück) werden gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus den nachstehend in Tabelle 13 gezeigten Inhaltsstoffen hergestellt.

Tabelle 13

Referenzbeispiel 10

Ein Brotlaib (4 Pfund) wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus den nachstehend in Tabelle 14 gezeigten Inhaltsstoffen hergestellt.

Tabelle 14

Referenzbeispiel 11

Kaugummi (30 Stück) wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus den nachstehend in Tabelle 15 gezeigten Inhaltsstoffen hergestellt.

Tabelle 15

Referenzbeispiel 12

Süßigkeiten (20 Stück) werden gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus den nachstehend in Tabelle 16 gezeigten Inhaltsstoffen hergestellt.

Tabelle 16

Referenzbeispiel 13

Orangenmarmelade wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren aus den nachstehend in Tabelle 17 gezeigten Inhaltsstoffen hergestellt.

Tabelle 17

Referenzbeispiel 14

Hartkapseln (360 mg/Kapseln) werden gemäß dem folgenden Verfahren aus den nachstehend in Tabelle 18 gezeigten Inhaltsstoffen hergestellt.

Tabelle 18

N-Acetylhydroxyprolin (250 mg) und 250 mg Glucosamin werden mit 60 mg Lactose und 30 mg Maisstärke gemischt, zu dem eine wässrige Lösung aus 20 mg Hydroxypropylcellulose zugegeben wird. Das Gemisch wird geknetet und dann gemäß einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines Strangpressgranulators granuliert. Das sich ergebende Granulat wird in Hartgelatinekapseln gepackt.

Referenzbeispiel 15

Weichkapseln (170 mg/Kapsel) werden gemäß dem folgenden Verfahren aus den nachstehend in Tabelle 19 gezeigten Inhaltsstoffen hergestellt.

Tabelle 19

N-Acetylhydroxyprolin (25 mg) und 25 mg Glucosamin werden mit 120 mg Sojaöl gemischt. Das Gemisch wird in Weichkapseln gemäß einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung einer automatischen Formvorrichtung mit drehenden Düsen gepackt.

Referenzbeispiel 16

Tabletten mit jeweils 8 mm Durchmesser und 200 mg Gewicht werden durch Mischen der Inhaltsstoffe gemäß der nachstehend in Tabelle 20 gezeigten Zusammensetzung und Tablettieren des sich ergebenden Gemisches unter Verwendung einer Tablettiermaschine (Hata Seisakusho, HT-AP15SS-U) hergestellt.

Tabelle 20

Andererseits werden Tabletten mit jeweils 8 mm Durchmesser und 200 mg Gewicht durch Mischen der Inhaltsstoffe gemäß der nachstehend in Tabelle 21 gezeigten Zusammensetzung und Tablettieren des sich ergebenden Gemisches unter Verwendung einer Tablettiermaschine (Hata Seisakusho, HT-AP15SS-U) hergestellt.

Tabelle 21

Desweiteren werden Tabletten mit jeweils 8 mm Durchmesser und 200 mg Gewicht durch Mischen der Inhaltsstoffe gemäß der nachstehend in Tabelle 22 gezeigten Zusammensetzung und Tablettieren des sich ergebenden Gemisches unter Verwendung einer Tablettiermaschine (Hata Seisakusho, HT-AP15SS-U) hergestellt.

Tabelle 22

Diese Tabletten werden in getrennte Kunststoffbehälter bzw. zusammen mit Silicagel gepackt und dicht verschlossen. Diese Kunststoffbehälter werden in die gleiche Papierschachtel gepackt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, ein Arzneimittel, ein Nahrungsmittel und Getränk, einen Nahrungsmittelzusatz, ein Tierfutter und einen Futterzusatz, die bei der Vorbeugung oder der Behandlung von Arthritis wirksam sind, und die Verwendung für die Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis bei Menschen oder nicht-menschlichen Tieren bereitzustellen.


Anspruch[de]
Arzneimittel, umfassend ein N-acyliertes Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und einen Aminozucker oder ein Salz davon und ein Glycosaminoglycan oder ein Salz davon. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei das Hydroxyprolin aus cis-4-Hydroxy-L-prolin, cis-4-Hydroxy-D-prolin, cis-3-Hydroxy-L-prolin, cis-3-Hydroxy-D-prolin, trans-4-Hydroxy-L-prolin, trans-4-Hydroxy-D-prolin, trans-3-Hydroxy-L-prolin und trans-3-Hydroxy-D-prolin ausgewählt ist. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Acyleinheit des N-acylierten Hydroxyprolinderivats ein Acylrest mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen ist. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das N-acylierte Hydroxyprolinderivat N-Acetylhydroxyprolin ist. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Aminozucker Glucosamin oder ein Salz davon ist. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Glycosaminoglycan Chondroitinsulfat oder ein Salz davon ist. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Arzneimittel ein Arzneimittel zur Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis ist. Arzneimittel nach Anspruch 7, wobei die Arthritis rheumatoide Arthritis ist. Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter, umfassend ein N-acyliertes Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und einen Aminozucker oder ein Salz davon und ein Glycosaminoglycan oder ein Salz davon. Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter nach Anspruch 9, wobei das Hydroxyprolin aus cis-4-Hydroxy-L-prolin, cis-4-Hydroxy-D-prolin, cis-3-Hydroxy-L-prolin, cis-3-Hydroxy-D-prolin, trans-4-Hydroxy-L-prolin, trans-4-Hydroxy-D-prolin, trans-3-Hydroxy-L-prolin und trans-3-Hydroxy-D-prolin ausgewählt ist. Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter nach Anspruch 9 oder 10, wobei die Acyleinheit des N-acylierten Hydroxyprolinderivats ein Acylrest mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen ist. Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei das N-acylierte Hydroxyprolinderivat N-Acetylhydroxyprolin ist. Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei der Aminozucker Glucosamin oder ein Salz davon ist. Nahrungsmittel oder Getränk oder Tierfutter nach einem der Ansprüche 9 bis 13, wobei das Glycosaminoglycan Chondroitinsulfat oder ein Salz davon ist. Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz, umfassend ein N-acyliertes Hydroxyprolinderivat oder ein Salz davon und einen Aminozucker oder ein Salz davon und ein Glucosaminoglycan oder ein Salz davon. Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz nach Anspruch 15, wobei das Hydroxyprolin aus cis-4-Hydroxy-L-prolin, cis-4-Hydroxy-D-prolin, cis-3-Hydroxy-L-proline, cis-3-Hydroxy-D-prolin, trans-4-Hydroxy-L-prolin, trans-4-Hydroxy-D-prolin, trans-3-Hydroxy-L-prolin und trans-3-Hydroxy-D-prolin ausgewählt ist. Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz nach Anspruch 15 oder 16, wobei die Acyleinheit des N-acylierten Hydroxyprolinderivats ein Acylrest mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen ist. Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das N-acylierte Hydroxyprolinderivat N-Acetylhydroxyprolin ist. Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz nach einem der Ansprüche 15 bis 18, wobei der Aminozucker Glucosamin oder ein Salz davon ist. Nahrungsmittelzusatz oder Futterzusatz nach einem der Ansprüche 15 bis 19, wobei das Glycosaminoglycan Chondroitinsulfat oder ein Salz davon ist. Verwendung eines N-acylierten Hydroxyprolinderivats oder eines Salzes davon und eines Aminozuckers oder eines Salzes davon und eines Glycosaminoglycans oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Hydroxyprolin aus cis-4-Hydroxy-L-prolin, cis-4-Hydroxy-D-prolin, cis-3-Hydroxy-L-prolin, cis-3-Hydroxy-D-prolin, trans-4-Hydroxy-L-prolin, trans-4-Hydroxy-D-prolin, trans-3-Hydroxy-L-prolin und trans-3-Hydroxy-D-prolin ausgewählt ist. Verwendung nach Anspruch 21 oder 22, wobei die Acyleinheit des N-acylierten Hydroxyprolinderivats ein Acylrest mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen ist. Verwendung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, wobei das N-acylierte Hydroxyprolinderivat N-Acetylhydroxyprolin ist. Verwendung nach einem der Ansprüche 21 bis 24, wobei der Aminozucker Glucosamin oder ein Salz davon ist. Verwendung nach einem der Ansprüche 21 bis 25, wobei das Glycosaminoglycan Chondroitinsulfat oder ein Salz davon ist. Verwendung nach einem der Ansprüche 21 bis 26, wobei die Arthritis rheumatoide Arthritis ist.






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