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Dokumentenidentifikation DE60218703T2 06.12.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001427411
Titel (-)-1-(3,4-DICHLORPHENYL)-3-AZABICYCLO Ä3.1.0ÜHEXAN, ZUSAMMENSETZUNGEN DAVON UND VERWENDUNG ALS DOPAMIN-WIEDERAUFNAHME-HEMMER
Anmelder DOV Pharmaceutical Inc., Hackensack, N.J., US
Erfinder LIPPA, Arnold Stan, Ridgewood, NJ 07450, US;
EPSTEIN, Joseph Williams, Monroe, NY 10950, US
Vertreter Jones Day Rechtsanwälte Patentanwälte, 80538 München
DE-Aktenzeichen 60218703
Vertragsstaaten AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, SK, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 14.08.2002
EP-Aktenzeichen 027963800
WO-Anmeldetag 14.08.2002
PCT-Aktenzeichen PCT/US02/25870
WO-Veröffentlichungsnummer 2003017927
WO-Veröffentlichungsdatum 06.03.2003
EP-Offenlegungsdatum 16.06.2004
EP date of grant 07.03.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 06.12.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/403(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 45/06(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 3/04(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 25/14(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 25/16(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 25/24(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 25/28(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 25/30(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 25/32(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 25/34(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 25/36(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, Zusammensetzungen umfassend (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von diesem, und deren Verwendung zur Behandlung oder Prävention von bzw. Vorbeugen gegen eine Krankheit, die durch die Hemmung von Dopamin-Wiederaufnahme begünstigt bzw. erleichtert wird.

2. Hintergrund der Erfindung

Dopamin ist ein Monoamin-Neurotransmitter, der eine wesentliche Rolle der Hypothalamus-Vorsteherdrüse-Achse und der Integration und der Integration von Informationen in sensorischen, limbischen und Bewegungssystemen spielt. Der primäre Mechanismus für die Beendigung einer Dopamin-Neurotransmission findet über Wiederaufnahme von ausgeschüttetem Dopamin über Na+/CL--abhängige Plasmamembrantransporter statt (Hoffman et al., 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3): 187-231). Abhängig von den umgebenden ionischen Bedingungen kann der Dopamintransporter als Vermittler von sowohl nach innen gewandtem Dopamintransport (d.h. "Wiederaufnahme"), als auch nach außen gerichtetem Transport (d.h. "Ausschüttung") fungieren. Die funktionelle Signifikanz des Dopamintransporters ist seine Regulation der Neurotransmission durch Beenden der Wirkung von Dopamin in einer Synapse über Wiederaufnahme (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22).

Das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom ist eine Lernschwäche, die entwicklungsmäßig unangebrachte Unaufmerksamkeit mit oder ohne Hyperaktivität umfasst. Die primären Anzeichen für ein Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom sind die Unaufmerksamkeit und Impulsivität eines Patienten. Inadäquate Unaufmerksamkeit verursacht erhöhte Aktivitätsraten oder Widerwilligkeit, teilzunehmen oder zu reagieren. Ein Patient, der an einem Aufmerksamkeitsdefizitsynsdrom leidet, zeigt ein beständiges Muster von Unaufmerksamkeit und/oder Hyperaktivitäts-Impulsivität, welche häufiger und schwerwiegender ist als man typischerweise bei Individuen mit einem vergleichbaren Entwicklungsstand beobachtet. (Siehe z.B. U.S.-Patent Nr. 6,121,261, Glatt et al.).

Patienten mit Parkinson-Syndrom zeigen zuckende oder zitternde Bewegungen der Gliedmaßen, des Kopfes und des Kiefers auf. Das Parkinson-Syndrom geht mit Steifigkeit und Fallsucht einher (Stacy et al., 1996, Am. Fam. Phys. 53:1281-1287). Die Bewegungsstörungen, die bei Parkinson-Patienten beobachtet werden, rühren von einer Degeneration von Dopamin-Neuronen, einem Verlust von Nervenendigungen, und Dopamindefizienz her. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Ursache für die Degeneration der Dopaminneuronen aus Apoptose resultiert, welche aus erhöhten Spiegeln an Cytokinen herrührt (Nagatsu et al., 2000, J. Neural Transm. Suppl. 60:277-290). Anomalien beim Dopamintransporter wurden mit Parkinson-Syndrom in Verbindung gebracht (Hitri et al., 1994, Clin. Neuropharmacol. 17:1-22). Symptome von Parkinson-Syndrom können durch Verbindungen wie Pergolid, welches die Wirkungen von Dopamin nachahmt, oder durch Verbindungen, die den Dopaminstoffwechsel inhibieren (z.B. Carbidopa) oder durch Dopamin-Vorläufer (z.B. L-DOPA ± Carbidopa) vermindert werden.

Appetitzüglung oder -suppression ist eine Reduzierung, eine Verminderung oder, in Fällen von exzessiver Nahrungsaufnahme, eine Verbesserung des Appetits. Diese Suppression kann zu weniger Gewicht oder zu einer Gewichtskontrolle führen, je nachdem was erwünscht ist. Eine Appetitzügelung kann die Nahrungsaufnahme regulieren über die Verabreichung von Arzneimitteln, die auf ein oder mehrere Systeme ausgerichtet sind, die dafür bekannt sind, dass sie eine Rolle bei der Nahrungsverdauung spielen. Siehe zum Beispiel Sullivan et al., "Mechanisms of Appetite Modulation by Drugs", Federation Proceedings, Vol. 44, Nr. 1, Teil 1, Seiten 139-144 (1985). Verfahren zur Kontrolle der Appetitsuppression umfassen die Regulation des Serotoninspiegels, der Thermogenese und der Inhibierung der Lipogenese. (Siehe z.B. U.S.-Patent Nr. 5.911,992, Braswell et al.).

Depression ist von den Geisteserkrankungen die am weitesten verbreitete, mit einer Morbiditätsrate von über 10% in der allgemeinen Bevölkerung. Depression ist durch Gefühle intensiver Traurigkeit, Verzweiflung, mentaler Verlangsamung, Konzentrationsverlust, pessimistische Angst, Panik, und Selbstverletzungen gekennzeichnet (Harrison's Principles of Internal Medicine 2490-2497 (Fauci et al., Hrsg., 14. Ausg., 1998)). Depression kann sich physisch manifestieren, einschließlich Schlaflosigkeit, Übermüdung, Anorexie, Gewichtsverlust, übermäßiges Essen, verminderte Energie, verminderte Libido, und Durchbrechung normaler zyklischer Aktivitäts-, Körpertemperatur-Zyklen und Endosinfunktionen. Tatsächlich zeigen gar 10% bis 15% depressiver Individuen Selbstmordverhalten. R.J. Baldessarini, Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders; Depression and Mania, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 431 (9. Ausg. 1996). Anhedonie ist eines der prinzipiellen (Kern-)Symptome von Depression. Dopamin-Stoffwechselwege wurden mit Glücks-suchenden Verhaltensweisen in Verbindung gebracht, und Strategien, um die synaptischen Konzentrationen von Dopamin zu erhöhen, wurden als anti-depressive Therapien vorgeschlagen. (Siehe z.B. D'Aquila et al., 2000, Eur. J. Pharmacol. 406:365-373).

Fettsucht bzw. Fettleibigkeit ("Obesity") wird allgemein als eine Erkrankung mit erhöhtem Körpergewicht aufgrund von überschüssigem Fett beschrieben. Arzneimittel zur Behandlung von Fettsucht können in drei Gruppen aufgeteilt werden: (1) jene die die Nahrungsmittelaufnahme vermindern, wie Arzneimittel, die Monoaminrezeptoren stören, wie Noradrenerge Rezeptoren, Serotonin-Rezeptoren, und Histaminrezeptoren; (2) jene die den Metabolismus erhöhen; und (3) jene, die die Thermogenese erhöhen oder die Fettabsorption durch Hemmung von Pankreaslipase (Bray, 2000, Nutrition 16:953-960 und Leonhardt et al., 1999, Eur. J. Nutr. 38:1-13).

Viele Arzneimittel können eine physische und/oder psychologische Abhängigkeit hervorrufen. Jene bekanntesten Arzneimittel umfassen Opiate, wie Heroin, Opium und Morphium; Sympathomimetica, einschließlich Kokain und Amphetamine; sedative Hypnotika, einschließlich Alkohol, Benzodiazepine und Barbiturate; und Nikotin, welches Wirkungen aufweist, die zu Opioiden und Sympathomimitika ähnlich sind.

Arzneimittelabhängigkeit ist durch Begierde oder Zwang, das Arzneimittel bzw. die Droge einzunehmen, und eine Unfähigkeit, die Einnahme einzuschränken, gekennzeichnet. Zusätzlich geht Drogenabhängigkeit mit Drogentoleranz einher, dem Verlust bzw. der Einbuße der Wirkung der Droge bzw. des Arzneimittels nach wiederholter Verabreichung, und die Absetzung bzw. der Entzug geht mit dem Auftreten von physischen und Verhaltenssymptomen einher, wenn die Droge bzw. das Arzneimittel nicht verabreicht wird. Eine Sensitivierung tritt auf, wenn eine wiederholte Verabreichung eines Arzneimittels zu einer erhöhten Reaktion auf die jeweilige Dosis führt. Toleranz, Sensitivierung und Entzug sind Phänomene, die eine Veränderung im Zentralnervensystem belegen, die von der fortwährenden Verwendung der Droge bzw. des Arzneimittels herrühren. Diese Veränderung motiviert das abhängige Individuum, mit dem Konsum des Arzneimittels bzw. der Droge fortzufahren trotz ernsthafter sozialer, rechtlicher, physischer und/oder beruflicher Konsequenzen. (siehe z.B. U.S.-Patent Nr. 6,109,269, Rise et al.). Kokainabhängigkeit bleibt eines der großen Gesundheitsprobleme in den Vereinigten Staaten. Grundlegende Studien vieler Labors haben gezeigt, dass Kokain die Aufnahme von Dopamin aus dem synaptischen Spalt durch den Dopamin-Transporter blockiert (Kreek, 1996, J. Addict. Dis. 15:73-96). Zum Beispiel erklärt jedoch die Hemmungswirkung von Kokain auf die Wiederaufnahme von ausgeschüttetem Dopamin nicht vollständig die Entwicklung und Aufrechterhaltung des Sucht- bzw. Abhängigkeitsverhaltens. Die Koexistenz von funktionell antagonistischen Hemmungswirkungen von Kokain auf die Dopamin-Ausschüttung und -Wiederaufnahme des ausgeschütteten Dopamins kann für Fluktuationen in der Dopamintransmission verantwortlich sein (Kiyatkin, 1994, Int. J. Neurosci. 78:75-101).

Bestimmte pharmazeutische Mittel wurden zur Sucht- bzw. Abhängigkeitsbehandlung verabreicht. Das U.S.-Patent Nr. 5,556,838, Mayer et al., offenbart die Verwendung von nicht-toxischen NMDA-blockierenden Mitteln, zusammen verabreicht mit einer Suchtsubstanz, um die Entwicklung von Toleranz- oder Entzugssymptomen zu verhindern. Das U.S.-Patent Nr. 5,574,052, Rose et al, offenbart die gleichzeitige Verabreichung einer Suchtsubstanz mit einem Antagonisten, um die pharmakologischen Wirkungen der Substanz teilweise zu blockieren. Das U.S.-Patent Nr. 5,075,341, Mendelson et al., offenbart die Verwendung einer Mischung aus Opiat-Agonisten/-Antagonisten, um Kokain- und Opiat-Abhängigkeit zu behandeln. Die U.S.-Patente Nr. 5,093,680 und 5,198,459, Imperato et al., offenbaren die Verwendung eines Serotoninantagonisten, um chemische Abhängigkeit zu behandeln. U.S.-Patent Nr. 5,556,837, Nestler et al., offenbart das Infundieren von BDNF oder NT-4-Wachstumsfaktoren, um neurologische adaptive Veränderungen, die mit Verhaltensveränderungen bei einem abhängigen Individuum korrelieren, zu hemmen oder rückgängig zu machen. Das U.S.-Patent Nr. 5,762,925, Sagan, offenbart die Implantation von eingekapselten adrenalen Medullazellen in das Zentralnervensystem eines Patienten, um die Entwicklung von Opioid-Intoleranz zu hemmen. Bupropion besitzt hemmende Eigenschaften bezüglich der Dopamin-Wiederaufnahme und wird verwendet, um Nikotinabhängigkeit zu behandeln.

Dopaminerge Rückgewinnungs-Pathways wurden mit Erkrankungen in Verbindung gebracht, die aus Suchtverhalten herrühren. Varianten des Dopamin D2-Rezeptorgens wurden mit Alkoholismus, Fettsucht, pathologischem Verwahrlosen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom, Tourette-Syndrom, Kokainabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit, Polysubstanzmißbrauch und anderen Drogenabhängigkeiten in Verbindung gebracht (Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43, und Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5:121-141). Da verminderte dopaminerge Funktionen bei Individuen gefunden wurden mit einem geringeren Al-Allel des Dopamin D2-Rezeptors, wurde vermutet, dass der Dopamin D2-Rezeptor ein Verstärker- oder ein Wiedergewinnungsgen sein kann (Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43). Weiterhin deuten viele Studien darauf hin, dass ein Bindungspartner des Dopamin D2-Rezeptors-Genpolymorphismus mit Impuls-Abhängigkeits-Zwangs-Verhalten in Verbindung steht, d.h. "Reward-Defizienz-Syndrom" (Review von Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5:121-141).

Das Patent der Vereinigten Staaten Nr. 4,435,419, Epstein et al., offenbart razemisches (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan zur Verwendung als Antidepressivum.

Das Patent der Vereinigten Staaten Nr. 6,204,284, Beer et al., offenbart razemisches (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan zur Verwendung bei der Vorbeugung gegen oder Linderung von einem Entzugssymptom, das aus der Zugabe von Drogen bzw. Arzneimitteln herrührt, und für die Behandlung von chemischen Abhängigkeiten.

Die Verabreichung eines razemischen, d.h. 50:50, Gemisches von (+)- und (-)-Enantiomer einer Droge bzw. eines Arzneimittels an einen Patienten kann nachteilig sein. Zuerst einmal kann das razemische Gemisch pharmakologisch weniger aktiv sein als eines seiner Enantiomere, was razemische Arzneimittel inhärent ineffizient macht. Zum zweiten kann das razemische Gemisch für einen Patienten toxischer sein als eines seiner Enantiomere, so dass die Verabreichung eines razemischen Gemisches zu unerwünschten Nebenwirkungen beim Patienten führen kann.

Dementsprechend besteht ein klares Bedürfnis im Stand der Technik nach einem Enantiomer, wobei das Enantiomer bevorzugt im Wesentlichen frei von dem entsprechenden entgegengesetzten Enantiomer ist, was einen oder beide vorgenannten Nachteile ausräumen würde.

3. Zusammenfassung der Erfindung

In einer Ausführungsform stellt die Erfindung (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan nach Anspruch 1 und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze bereit. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze sind nützlich bei der Behandlung von oder Vorbeugung gegen Erkrankungen, die durch Hemmen der Dopamin-Wiederaufnahme gelindert werden.

Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Zusammensetzungen bereit, die eine wirksame Menge an (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan nach Anspruch 1 umfassen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Die vorliegenden Zusammensetzungen können zusätzlich ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel bzw. einen Trägerstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen sind nützlich bei der Behandlung von oder Vorbeugung gegen Erkrankungen, die durch Hemmen der Dopamin-Wiederaufnahme gelindert werden.

In einer Ausführungsform ist die Erkrankung, die durch Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin gelindert wird, ein Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, eine Depression, Fettsucht, Parkinson-Syndrom, ein Tic-Syndrom, oder eine Suchterkrankung.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von diesem, entsprechend Anspruch 1, verwendet, um eine Erkrankung zu behandeln oder gegen diese vorzubeugen, die durch selektive Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin gelindert wird. Die Verwendung entsprechend dieser bevorzugten Ausführungsform blockiert auf überraschende und vorteilhafte Weise den Norepinephrin- oder Serotonin-Transport, insbesondere nicht die Norepinephrin- oder Serotonin-Aufnahme. Es wurde überraschenderweise herausgefunden, dass die Verwendung von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Anspruch 1 zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Erkrankungen, die durch Hemmung der Dopamin-Aufnahme gelindert werden, Nebenwirkungen vermeidet wie cardiovaskuläre Nebenwirkungen, Schlafunterbrechungen, Bluthochdruck oder sexuelle Dysfunktionen, die mit Norepinephrin- oder Serotonin-Aufnahme-Inhibitoren verbunden sind.

In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zum Erhalten von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan nach Anspruch 1 bereit, umfassend die Schritte:

  • (a) Leiten einer Lösung aus einem organischen Elutionsmittel und (+/-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan über eine stationäre chirale Polysaccharidphase, unter Erhalt einer ersten Fraktion enthaltend (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan;
  • (b) Leiten der ersten Fraktion über die stationäre chirale Polysaccharidphase, unter Bereitstellung einer zweiten Fraktion enthaltend (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, mit nicht mehr als 5% Gew./Gew. des entsprechenden (+)-Enantiomers.

In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zum Erhalten von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan nach Anspruch 1 bereit, umfassend die Schritte:

  • (a) Leiten einer Lösung aus einem organischen Elutionsmittel und (+/-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan über eine stationäre chirale Polysaccharidphase, unter Bereitstellung einer ersten Fraktion enthaltend (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan;
  • (b) Aufkonzentrieren der ersten Fraktion unter Erhalt eines Rests; und
  • (c) Leiten einer Lösung aus einem organischen Elutionsmittel und dem Rest über eine stationäre chirale Polysaccharidphase, unter Bereitstellung einer zweiten Fraktion enthaltend (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan mit nicht mehr als 5% Gew./Gew. des entsprechenden (+)-Enantiomers.

Die vorliegende Erfindung kann durch Bezugnahme auf die detaillierte Beschreibung und Beispiele vollständiger verstanden werden, welche die Ausführungsformen der Erfindung beispielhaft darstellen sollen.

4. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG 4.1 DEFINITIONEN

(-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält nicht mehr als 5% Gew./Gew. des entsprechenden (+)-Enantiomers, bevorzugt nicht mehr als 2% Gew./Gew. des entsprechenden (+)-Enantiomers, noch bevorzugter nicht mehr als 1% Gew./Gew. des entsprechenden (+)-Enantiomers.

Der Ausdruck "entsprechendes (+)-Enantiomer" meint, wenn er in Verbindung mit (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder einem entsprechenden Salz davon verwendet wird, (+)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Ein "Patient" ist ein Tier, einschließlich eines Tieres wie Kuh, Affe, Pferd, Schaf, Schwein, Huh, Truthahn, Gans, Katze, Hund, Maus, Ratte, Kaninchen, und Meerschweinchen, und ist bevorzugt ein Säugetier, bevorzugt ein Mensch.

Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz", wie er hier verwendet wird, ist ein Salz, das aus einer Säure und der basischen Stickstoffgruppe von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan gebildet wird. Bevorzugte Salze umfassen Sulfat, Citrat, Acetat, Oxalat, Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Säurephosphat, Isonicotinat, Acetat, Lactat, Salicylat, Citrat, Säurecitrat, Tartrat, Oleate, Tannat, Pantothenat; Bitartrat, Ascorbat, Succinat, Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucaronat, Saccharat, Formiat, Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethanesulfonat, Benzenesulfonat, p-Toluensulfonate, und Pamoat (i.e., 1,1'-Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphthoat))-Salze.

4.2 (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan

(-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan mit nicht mehr als 5% Gew./Gew. des entsprechenden (+)-Enantiomers kann aus (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan unter Verwendung von chiralen chromatografischen Verfahren erhalten werden, wie Hochdurchsatz-Flüssigchromatografie ("HPLC") mit einer geeigneten, bevorzugt chiralen, Säule. (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan ist erhältlich mit Verfahren, die in dem U.S.-Patent 4,435,419, Epstein et al., offenbart sind.

In einer bevorzugten Ausführungsform erhält man (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan durch Leiten einer Lösung aus einem organischen Elutionsmittel und (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan über eine stationäre chirale Polysaccharidphase. Bevorzugt ist das Polysaccharid Stärke oder ein Stärkederivat. Vorteilhafterweise liegt die chirale stationäre Phase in einer HPLC-Säule vor, zum Beispiel eine CHIRALPAK AD-Säule, hergestellt durch Daicel und kommerziell erhältlich von Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania, besonders bevorzugt eine 1 cm × 25 cm CHIRALPAK AD HPLC-Säule. Das bevorzugte Elutionsmittel ist ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, bei dem die Polarität mit einem mischbaren polaren organischen Lösungsmittel einjustiert ist. Bevorzugt enthält das organische Elutionsmittel ein nicht-polares Kohlenwasserstofflösungsmittel, das mit ungefähr 95% bis ungefähr 99,5% (Volumen/Volumen) vorliegt, und ein polares organisches Lösungsmittel, das mit ungefähr 5 bis ungefähr 0,5% (Volumen/Volumen) vorliegt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Kohlenwasserstofflösungsmittel Hexan und das mischbare polare organische Lösungsmittel ist Isopropylamin.

Das Leiten der Lösung des organischen Elutionsmittels mit (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan über die stationäre chirale Polysaccharidphase stellt eine erste Fraktion (d.h. eine oder mehrere Fraktionen) bereit, die (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan enthält. Die erste Fraktion kann direkt über die stationäre chirale Polysaccharidphase geleitet werden, unter Erhalt einer zweiten Fraktion (d.h. einer oder mehrerer Fraktionen), die (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan enthält mit nicht mehr als 5% Gew./Gew. seines entsprechenden (+)-Enantiomers. Alternativ dazu kann die erste Fraktion aufkonzentriert werden, unter Erhalt eines Restes, die mit einem organischen Elutionsmittel verdünnt werden kann, und die daraus hervorgehende Lösung kann über die stationäre chirale Polysaccharidphase geleitet werden, unter Erhalt einer zweiten Fraktion enthaltend (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan mit nicht mehr als 5% Gew./Gew. seines entsprechenden (+)-Enantiomers. In jedem Fall kann die zweite Fraktion bzw. können die zweiten Fraktionen aufkonzentriert werden, bevorzugt im Vakuum, unter Erhalt einer festen Form von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan mit nicht mehr als 5% Gew./Gew. seines entsprechenden (+)-Enantiomers.

4.3 THERAPEUTISCHE VERWENDUNGEN VON (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan NACH ANSPRUCH 1

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 an einen Patienten verabreicht, bevorzugt ein Säugetier, besonders bevorzugt einen Menschen, und zwar zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen eine Erkrankung, die durch Hemmen der Dopamin-Wiederaufnahme gelindert wird. In einer Ausführungsform bezieht sich "Behandlung" oder "Behandeln" auf eine Verbesserung einer Erkrankung, die durch Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme gelindert wird, oder zumindest Verbesserung eines unterscheidbaren Symptoms von der Erkrankung. In einer anderen Ausführungsform bezieht sich "Behandlung" oder "Behandeln" auf eine Verbesserung von mindestens einem messbaren physischen Parameter, der nicht notwendigerweise vom Patient wahrgenommen werden kann. In noch einer weiteren Ausführungsform bezieht sich "Behandlung" oder "Behandeln" auf die Hemmung des Fortschreitens einer Erkrankung, die durch Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin gelindert wird, entweder physisch, z.B. Normalisierung eines erkennbaren Symptoms, physiologisch, z.B. Normalisierung eines physikalischen Parameters, oder beides. In noch einer weiteren Ausführungsform bezieht sich "Behandlung" oder "Behandeln" auf ein Verzögern des Beginns bzw. des Ausbruchs einer Erkrankung, die durch Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme gelindert wird.

In bestimmten Ausführungsformen wird (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 an einen Patienten, bevorzugt ein Säugetier, besonders bevorzugt einen Menschen, verabreicht, und zwar als vorbeugende bzw. präventive Maßnahme gegen das Zuziehen bzw. den Erwerb einer Krankheit, die durch Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme gelindert wird. Wie hier verwendet bezieht sich "Prävention" oder "Vorbeugen" oder "Vorbeugung" auf eine Verminderung des Risikos, sich eine Erkrankung zuzuziehen, die durch die Hemmung der Domapin-Wiederaufnahme gelindert wird, oder auf die Verminderung des Risikos des Wiederauftretens der Erkrankung, nachdem sie einmal geheilt war oder auf einen normalen Status zurückgeführt worden war. In einer Ausführungsform wird (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon entsprechend Anspruch 1 als präventive Maßnahme an einen Patienten verabreicht. Entsprechend dieser Ausführungsform kann der Patient eine genetische Prädisposition für eine Erkrankung haben, die durch Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin gelindert wird, wie beispielsweise eine Familienhistorie biochemischen Ungleichgewichts im Hirn, oder eine nicht-genetische Prädisposition für eine Erkrankung, die durch Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme gelindert wird. Dementsprechend können (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze entsprechend Anspruch 1 zur Behandlung einer Manifestierung einer Erkrankung verwendet werden, die durch Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme gehemmt wird, und zur Prävention gegen eine andere.

4.3.1 ERKRANKUNGEN DIE GELINDERT WERDEN UNTER VERWENDUNG VON (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo(3.1.0]hexan

(-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und pharmazeutisch annehmbare Salze davon entsprechend Anspruch 1 sind nützlich für die Behandlung von oder Vorbeugung gegen endogene Erkrankungen, die durch Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin gelindert werden. Solche Erkrankungen umfassen Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Depression, Fettsucht, Parkinson'sche Erkrankung, Tic-Syndrome, und Sucht- bzw. Abhängigkeitserkrankungen.

Erkrankungen, die durch Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme gelindert werden, umfassen viele Arten bzw. Typen von Erkrankungen, welche sich aus der primären Erkrankung manifestieren. Wie zum Beispiel offenbart im U.S.-Patent Nr. 6,132,724, Blum, kann sich das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom in Form von Alkoholmißbrauch, Drogenmißbrauch, obsessiven Zwangsverhaltensweisen, Lernstörungen, Leseproblemen, Verwahrlosung, manischen Symptomen, Phobien, panischen Attacken, akademischen Problemen in der Schule, Rauchen, abnormen sexuellen Verhaltensweisen, schizoiden Verhaltensweisen, Somatisierung, Depression, Schlafstörungen, allgemeinen Angstzuständen, Stottern, und Tic-Syndromen manifestieren. Alle diese Verhaltensweisen und andere, die hierin als solche beschrieben werden, die mit Erkrankungen in Verbindung stehen, die durch Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin gelindert werden, sind als Erkrankungen bzw. Störungen umfasst, die Teil dieser Erfindung sind. Zusätzlich finden sich klinische Begriffe, die hier verwendet werden, für viele spezifische Erkrankungen in dem Werk "Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV" (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe), The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994, 385 Seiten. Spezifische Erkrankungen, deren Definitionen in dieser Literaturstelle gefunden werden können, sind unten beschrieben.

Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom bzw. -störungen umfassen Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätssyndrom, vornehmlich unaufmerksamer Typ; Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätssyndrom, vornehmlich hyperaktiv-impulsiver Typ; Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätssyndrom, kombinierter Typ; Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätssyndrom nicht anders spezifiziert ("not otherwise specified" (NOS)); Oppositional Defiant Disorder; und disruptive Verhaltensstörung NOS.

Depressive Erkrankungen umfassen hauptsächliches Depressivsyndrom, wiederauftretend; Dysthymische Erkrankung; Depressive Erkrankung nicht anders spezifiziert (NOS); und hauptsächliches Depressivsyndrom, einmalige Episode.

Parkinson bzw. Parkinsonsche Erkrankung umfasst Neurolepsie-induzierte Parkinson.

Sucht- bzw. Abhängigkeitserkrankungen umfassen Essstörungen, Impulskontrollstörungen, Alkohol-bezogene Erkrankungen, Nikotin-bezogene Erkrankungen, Amphetamin-bezogene Erkrankungen, Cannabis-bezogene Erkrankungen, Kokain-bezogene Erkrankungen, Halloziogonmissbraucherkrankungen, Inhalationsbezogene Erkrankungen, und Opioid-bezogene Erkrankungen, alle weiter unterklassifiziert wie unten aufgelistet.

Essstörungen umfassen Bulimia Nervosa, nicht-übergebender Typ; Bulimia Nervosa, übergebender Typ; und Essstörungen, die nicht anders spezifiziert sind (NOS).

Impulskontrollstörungen umfassen intermittierendes explosives Syndrom, Kleptomanie, Pyromanie, pathologische Verwahrlosung, Trichotillomanie, und nicht anders spezifizierte Impulskontrollstörungen (NOS).

Alkohol-bezogene Erkrankungen umfassen Alkohol-induzierte psychotische Erkrankungen, mit Delusionen; Alkoholmißbrauch; Alkoholvergiftung; Alkoholentzug; Alkoholvergiftungsdelirium; Alkoholentzugsdelirium; Alkohol-induzierte persistierende Demens; Alkohol-induzierte Amnesie-Erkrankungen; Alkoholabhängigkeit; Alkohol-induzierte psychotische Erkrankungen, mit Halluzinationen; Alkohol-induzierte Gemütsstörungen; Alkohol-induzierte Angstzustände; Alkohol-induzierte sexuelle Dysfunktion; Alkohol-induzierte Schlafstörungen; Alkohol-induzierte Erkrankungen, die nicht anders spezifiziert sind (NOS); Alkoholintoxikation; und Alkoholentzug.

Nikotin-bezogene Erkrankungen umfassen Nikotinabhängigkeit, Nikotinentzug, und nicht anders spezifizierte Nikotin-bezogene Erkrankungen (NOS).

Amphetamin-bezogene Erkrankungen umfassen Amphetaminabhängigkeit, Amphetaminmissbrauch, Amphetaminvergiftung, Amphetaminentzug, Amphetaminintoxikationsdelirium, Amphetamin-induzierte psychotische Erkrankungen mit Delusionen, Amphetamin-induzierte psychotische Erkrankungen mit Halluzinationen, Amphetamin-induzierte Gemütsstörungen, Amphetamin-induzierte Angstzustände, Amphetamin-induzierte sexuelle Dysfunktion, Amphetamin-induzierte Schlafstörungen, nicht anders spezifizierte Amphetamin-bezogene Erkrankungen (NOS), Amphetaminintoxikation und Amphetaminentzug.

Cannabis-bezogene Erkrankungen umfassen Cannabis-Abhängigkeit, Cannabis-Missbrauch, Cannabis-Vergiftung, Cannabisintoxikationsdelirium, Cannabis-induzierte psychotische Erkrankungen, mit Delusionen; Cannabis-induzierte pyschotische Erkrankungen mit Hallizinationen; Cannabis-induzierte Angstzustände; Cannabis-bezogene Erkrankungen, die nicht anders spezifiziert sind (NOS); und Cannabisintoxication.

Kokain-bezogene Erkrankungen umfassen Kokainabhängigkeit, Kokainmissbrauch, Kokainvergiftung, Kokainentzug, Kokainintoxikationdelirium, Kokain-induzierte psychotische Erkrankungen mit Delusionen, Kokain-induzierte psychotische Erkrankungen mit Halluzinationen, Kokain-induzierte Gemütsstörungen, Kokain-induzierte Angstzustände, Kokain-induzierte sexuelle Dysfunktion, Kokain-induzierte Schlafstörungen, Kokain-bezogene Erkrankungen, die nicht anders spezifiziert sind (NOS), Kokainintoxikation und Kokainentzug.

Halluzinogen-bezogene Erkrankungen umfassen Halluzinogenabhängigkeit, Halluzinogenmissbrauch, Halluzinogenvergiftung, Halluzinogenentzug, Halluzinogenintoxikationdelirium, Halluzinogen-induzierte psychotische Erkrankungen mit Delusionen, Halluzinogen-induzierte psychotische Erkrankungen mit Halluzinationen, Halluzinogen-induzierte Gemütsstörungen, Halluzinogen-induzierte Angstzustände, Halluzinogen-induzierte sexuelle Dysfunktion, Halluzinogen-induzierte Schlafstörungen, Halluzinogen-bezogene Erkrankungen, die nicht anders spezifiziert sind (NOS), Halluzinogenintoxikation und anhaltende Halluzinogenperceptionsstörungen ("Flashbacks").

Inhalationsmittel-bezogene Erkrankungen umfassen Inhalaltionsmittel-Abhängigkeit; Inhalationsmittelmissbrauch; Inhalationsmittelvergiftung; Inhalationsmittelintoxikationsdelirium; Inhalationsmittel-induzierte psychotische Erkrankungen, mit Delusionen; Inhalationsmittel-induzierte psychotische Erkrankungen mit Halluzinationen; Inhalationsmittel-induzierte Angstzustände; Inhalationsmittel-bezogene Erkrankungen ohne andere Spezifizierung (NOS); und Inhalationsmittelvergiftung.

Opioid-bezogene Erkrankungen umfassen Opioidabhängigkeit, Opioidmissbrauch, Opioidvergiftung, Opioidintoxikationsdelirium, Opioid-induzierte psychotische Erkrankungen, mit Delusionen; Opioid-induzierte psychotische Erkrankungen, mit Halluzinationen, Opioid-induzierte Angstzustände, Opioid-bezogene Erkrankungen, die nicht anders spezifiziert sind (NOS), Opioidintoxikation, und Opioidentzug.

Tic-Syndrome umfassen Tourette-Syndrom, chronische Bewegungs- oder Vokal-Tics, Transiente Tic-Erkrankungen, nicht anders spezifizierte Tic-Erkrankungen (NOS), Stottern, Autismus, und Somatisierungserkrankungen.

4.4 THERAPEUTISCHE/PROPHYLAKTISCHE VERABREICHUNG UND ERFINDUNGSGEMÄßE ZUSAMMENSETZUNG

Aufgrund seiner Aktivität sind (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und pharmazeutisch annehmbare Salze davon entsprechend Anspruch 1 nützlich in Veterinär- und Humanmedizin. Wie oben beschrieben sind (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und pharmazeutisch annehmbare Salze davon entsprechend Anspruch 1 nützlich für die Behandlung von oder Vorbeugung gegen eine Erkrankung, die durch Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme gelindert wird.

Bei der Verabreichung bzw. Gabe an einen Patienten wird (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz entsprechend Anspruch 1 bevorzugt als Komponente einer Zusammensetzung verabreicht, die wahlweise ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfasst. Die vorliegenden Zusammensetzungen, welche eine wirksame Menge von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze nach Anspruch 1 umfassen, werden bevorzugt oral verabreicht. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch über jeden anderen bequemen Weg verabreicht werden, zum Beispiel durch Infusion oder Bolusinjektion, durch Absorption über epitheliale oder muköse Flächen (orale Schleimhäute, rektale und intestinale Schleimhäute, etc.), und sie können zusammen mit anderen biologisch aktiven Mitteln bzw. Wirkstoffen verabreicht werden. Die Verabreichung kann systemischer oder lokaler Art sein. Verschiedene Systeme sind bekannt, z.B. Einkapseln in Liposomen, Mikropartikel, Mikrokapseln, und Kapseln, und sie können verwendet werden, um (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze entsprechend Anspruch 1 zu verabreichen.

In bestimmten Ausführungsformen kann die vorliegenden Erfindung (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und/oder eines oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze davon entsprechend Anspruch 1 umfassen.

Arten der Verabreichung umfassen die Verabreichung intradermal, intramuskuläre, intraperitoneal, intravenös, subcutan, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdermal, rektal, durch Inhalation, oder topisch, insbesondere über die Ohren, die Nase, die Augen, oder die Haut. Die Art der Verabreichung bleibt dem behandelnden Arzt überlassen. In den meisten Fällen wird die Verabreichung zur Freisetzung von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in den Blutstrom führen.

In spezifischen Ausführungsformen kann es wünschenswert sein, (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan entsprechend Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon lokal zu verabreichen. Dies kann erreicht werden durch zum Beispiel lokale Infusion während eines chirurgischen Eingriffs, topisches Aufbringen, z.B. in Verbindung mit einem Wundverband nach einem chirurgischen Eingriff, durch Injektion, mittels eines Katheters, mittels eines Suppositoriums, oder mittels eines Implantats, wobei das Implantat aus einem porösen, nicht-porösen oder gelertartigen Material besteht, einschließlich Membranen wie sialatischen Membranen, oder Fasern.

In bestimmten Ausführungsformen kann es wünschenswert sein, (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon entsprechend Anspruch 1 in das Zentralnervensystem einzubringen, und zwar auf irgendeinem dazu geeigneten Weg, einschließlich intraventriculär, intrathecal und epiduraler Injektion. Eine intraventriculäre Injektion kann durch einen intraventriculären Katheter erleichtert werden, zum Beispiel angeschlossen an ein Reservoir wie ein Ommaya-Reservoir.

Eine pulmonale Verabreichung kann ebenso verwendet werden, z.B. unter Verwendung eines Inhalators oder eines Zerstäubers bzw. eines Mittels zur Erzeugung eines (Sprüh-)Nebels, und einer Formulierung mit einem Zerstäubungsmittels, oder über Perfusion in Fluorkohlenstoff oder einem synthetischen oberflächenaktiven Mittel. In bestimmten Ausführungsformen können (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und pharmazeutisch annehmbare Salze davon entsprechend Anspruch 1 als Suppositorium bzw. Zäpfchen formuliert werden, mit traditionellen Bindemitteln und Vehikeln wie Triglyceriden.

In einer anderen Ausführungsform können (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und pharmazeutisch annehmbare Salze davon entsprechend Anspruch 1 in einem System mit kontrollierter Freisetzung verabreicht werden (siehe z.B. Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, siehe oben, Ausg. 2, Seiten 115-138 (1984)). Andere Systeme mit kontrollierter Ausschüttung, die in dem Übersichtsartikel von Langer, 1990, Science 249:1527-1533) diskutiert sind, können verwendet werden. In einer Ausführungsform kann eine Pumpe verwendet werden (siehe Langer, siehe oben; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Sugery 88, 507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). In einer anderen Ausführungsform können polymere Materialien verwendet werden (siehe Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (Hrsg.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen und Ball (Hrsg.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J.Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; siehe auch Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). In noch einer weiteren Ausführungsform kann ein System mit kontrollierter Ausschüttung in der Nähe eines Ziels von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon entsprechend Anspruch 1 plaziert werden, z.B. der Wirbelsäule oder dem Gehirn, wodurch nur ein Bruchteil der systemischen Dosis benötigt wird.

Die vorliegenden Zusammensetzungen können wahlweise eine geeignete Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfassen, um so die Form für eine geeignete Verabreichung an den Patienten bereitzustellen.

In einer spezifischen Ausführungsform bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar", zugelassen von einer föderalen oder staatlichen regulatorischen Behörde oder aufgelistet in der U.S.-Pharmacopeia oder einer anderen allgemein anerkannten Pharmacopeia zur Verwendung in Tieren, Säugetieren, und insbesondere in Menschen. Der Ausdruck "Vehikel" oder "Trägerstoff' bezieht sich auf ein Verdünnungsmittel, Adjuvans, einen Hilfsstoff oder einen Trägerstoff (als solchen), mit dem eine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wird. Solch pharmazeutische Vehikel können Flüssigkeiten, wie Wasser oder Öle, einschließlich Petroleum-, Tier-, Pflanzen- oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnußöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl und ähnliche, sein. Die pharmazeutischen Vehikel können Kochsalzlösung, Gummi arabica, Gelatine, Stärkepaste, Talk, Keratin, colloidales Siliciumoxid, Harnstoff, und ähnliche sein. Zusätzlich können Hilfsstoffe, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Benetzungsmittel und Farbstoffe verwendet werden. Bei der Verabreichung an einen Patienten sind die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe bevorzugt steril. Wasser is ein bevorzugtes Vehikel, wenn die erfindungsgemäße Erfindung intravenös verabreicht wird. Kochsalzlösungen und wässrige Dextrose und Glyzerinlösungen können ebenso als flüssige Vehikel verwendet werden, insbesondere für injizierbare Lösungen. Geeignete pharmazeutische Vehikel umfassen auch Hilfsstoffe wie Stärke, Glucose, Lactose, Saccharose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Chalk, Silikagel, Natriumstearat, Glycerinmonostearat, Talk, Natriumchlorid, getrocknete entrahmte Milch, Glycerin, Propylen, Glykol, Wasser, Ethanol und ähnlich. Die vorliegenden Zusammensetzungen können auch, wenn dies erwünscht ist, geringe Mengen an Befeuchtungsmittel oder Emulgator enthalten, oder pH-Puffermittel.

Die vorliegenden Zusammensetzungen können die Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pillen, Pellets, Kapseln, Kapseln enthaltend Flüssigkeiten, Pulver, Retardformulierungen, d.h. Formulierungen mit kontrollierter Ausschüttung, Zäpfchen, Emulsionen, Aerosolen, Sprays, Suspensionen, oder jede andere zur Verwendung geeignete Form einnehmen. In einer Ausführungsform ist die pharmazeutisch annehmbare Form (das Vehikel) eine Kapsel (siehe z.B. U.S.-Patent Nr. 5,689,155). Andere Beispiele für geeignete pharmazeutische Vehikel sind beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro Hrsg., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19. Ausg., 1995, S. 1447 bis 1676.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon entsprechend Anspruch 1 für eine orale Verabreichung an Menschen ausgelegt. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können die Form von Tabletten, Lutschpastillen, wässrigen oder öligen Suspensionen, Granulat, Pulver, Emulsionen, Kapseln, Sirupen oder Elixiren einnehmen, als Beispiel. Oral verabreichte Zusammensetzungen können eine oder mehrere Mittel enthalten, zum Beispiel Süßstoffe wie Fructose, Aspartam oder Saccharin; Geschmacksstoffe wie Pfefferminz, Wintergrünöl, oder Kirsche; Farbstoffe; und Konservierungsmittel umfassen, um eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung herzustellen. Weiterhin können die Zusammensetzungen, wenn sie in Tabletten- oder Pillenform vorliegen, beschichtet sein, um den Zerfall und die Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern, wodurch eine anhaltende Wirkung über eine verlängerte Zeitspanne erreicht wird. Selektive permeable Membranen, die eine osmotisch-aktive Treibersubstanz umgeben, sind ebenso für oral verabreichte Zusammensetzungen geeignet. Bei diesen späteren Plattformen wird Flüssigkeit aus der Umgebung der Kapsel durch die Treiberverbindung aufgesogen, welche unter Verdrängung des Mittels oder der Mittelzusammensetzung quillt. Diese Verabreichungsplattformen können ein Ausschüttungs- bzw. Verabreichungsprofil von im Wesentlichen 0-ter Ordnung, im Gegensatz zu den Profilen mit Spitzen von Formulierungen mit direkter Ausschüttung. Ein Zeitverzögerungsmaterial kann ebenso verwendet werden, wie Glycerinmonostearat oder Glycerinstearat. Orale Zusammensetzungen können Standardvehikel umfassen, wie Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Zellulose, und Magnesiumcarbonat. Solche Vehikel sind bevorzugt pharmazeutischen Grades. Typischerweise umfassen Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung sterile isotonische wässrige Puffer. Wo es notwendig ist können die Zusammensetzungen auch Solubilisierungsmittel umfassen.

In einer anderen Ausführungsform kann (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon entsprechend Anspruch 1 für eine intravenöse Verabreichung formuliert werden. Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung können wahlweise eine lokales Anästetikum umfassen, wie Lignocain, um den Schmerz an der Stelle der Verabreichung herabzusetzen. Im allgemeinen werden die Inhaltsstoffe entweder getrennt oder gemischt in Einheitsdosisform bereitgestellt, zum Beispiel als trockenes lyophilisiertes Pulver oder Wasser-freies Konzentrat in einem hermetisch versiegelten Behältnis wie einer Ampulle oder einem Beutel, der die Menge an aktivem Inhaltsstoff angibt. Wenn (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon durch Infusion verabreicht werden soll kann es zum Beispiel zusammen mit einer Infusionsflasche enthaltend steriles Wasser oder Kochsalzlösung medizinischen Grades. Wenn das (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon durch Injektion verabreicht werden soll, kann eine Ampulle sterilen Wassers zur Injektion oder Kochsalzlösung bereitgestellt werden, so dass die Inhaltsstoffe vor der Verabreichung gemischt werden können.

Die Menge an (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon entsprechend Anspruch 1, die bei der Behandlung einer bestimmten Erkrankung oder eines bestimmten Zustandes, der hierin offenbart ist, wirksam sein wird, hängt von der Art und Natur der Erkrankung bzw. des Zustandes ab, und sie kann mittels klinischer Standardtechniken bestimmt werden. Zusätzlich und wahlweise können in vitro oder in vivo Assays verwendet werden, um dabei zu helfen, die optimalen Dosisbereiche zu indentifizieren. Die genaue zu verwendende Dosis hängt auch von der Art der Verabreichung und der Schwere der Erkrankung oder des Syndroms ab, und sie sollte vom behandelnden Arzt nach seiner Einschätzung und den Umständen des Patienten entschieden werden. Geeignete Dosisbereiche für die orale Verabreichung sind jedoch im Allgemeinen 0,001 mg bis 200 mg (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon entsprechend Anspruch 1 pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. In spezifischen Ausführungsformen der Erfindung liegt die orale Dosis bei 0,01 mg bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, noch mehr bevorzugt 0,1 mg bis 75 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, noch bevorzugter 0,5 mg bis 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, und noch mehr bevorzugt 1 mg bis 30 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. In einer anderen Ausführungsform beträgt die orale Dosis 1 mg bis 3 mg (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon entsprechend Anspruch 1 pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. In einer anderen Ausführungsform ist die orale Dosis 0,1 mg bis 2 m (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon entsprechend Anspruch 1 pro Kilogramm Körpergewicht einmal oder zweimal pro Tag. Die Dosismengen, die hierin beschrieben sind, beziehen sich auf verabreichte Gesamtmengen; d.h., wenn (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze davon entsprechend Anspruch 1 verabreicht werden, entsprechen die bevorzugten Dosierungen der verabreichten Gesamtmenge. Orale Zusammensetzungen enthalten bevorzugt 10 bis 95 Gew.-% aktiven Inhaltsstoff bzw. Wirkstoff.

Geeignete Dosierungsbereiche für die intravenöse (i.v.) Verabreichung sind 0.01 mg bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, 0.1 mg bis 35 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, und 1 mg bis 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Geeignete Dosierungsbereiche für die intranasale Verabreichung sind im allgemeinen 0,01 pg/kg Körpergewicht pro Tag bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Suppositorien umfassen im Allgemeinen 0,01 mg bis 50 mg (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon entsprechend Anspruch 1 pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag und umfassen aktiven Inhaltsstoff im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%.

Empfohlene Dosierungsbereiche für intradermally, intramuskuläre, intraperitoneale, subcutane, epidurale, sublinguale, intracerebrale, intravaginale, transdermale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation liegen im Bereich von 0,001 mg bis 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag. Geeignete Dosen für die topische Verabreichung liegen im Bereich von 0,001 mg bis 1 mg, abhängig vom Bereich der Aufbringung. Wirksame Dosen können aus Dosis-Reaktions-Kurven, die in vitro oder in Tiermodell-Testsystemen erhalten werden, extrapoliert werden. Solche Tiermodelle und Systeme sind im Stand der Technik wohl bekannt.

Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Pakete oder Kits bereit, die ein oder mehr Behältnis umfassen, die (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon entsprechend Anspruch 1 enthalten. Wahlweise kann solch einem Gefäß bzw. solchen Gefäßen eine Anmerkung beigefügt werden, die von einer Regierungsstelle, welche die Herstellung, Verwendung oder den Verkauf von pharmazeutischen oder biologischen Produkten reguliert, vorgeschrieben ist, wobei die Anmerkung die Zulassung durch die Stelle für die Herstellung, Verwendung oder den Verkauf für humane Verabreichung widerspiegelt. In einer bestimmten Ausführungsform enthält der Kit (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze davon entsprechend Anspruch 1. In einer anderen Ausführungsform umfasst der Kit ein therapeutisches Mittel und (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon entsprechend Anspruch 1.

(-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan und pharmazeutisch annehmbare Salze davon entsprechend Anspruch 1 werden bevorzugt in vitro oder in vivo, vor der Verwendung in Menschen, auf die gewünschten therapeutischen oder prophylaktischen Aktivitäten hin überprüft. Zum Beispiel können in vitro-Assays verwendet werden, um zu bestimmen, ob es bevorzugt ist, (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und/oder ein anderes therapeutisches Mittel zu verabreichen. Tiermodellsysteme können verwendet werden, um Sicherheit und Wirksamkeit zu zeigen.

4.5 KOMBINATIONSTHERAPIE

In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung kann (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon entsprechend Anspruch 1 in Kombinationstherapie mit mindestens einem anderen therapeutischen Mittel verwendet werden. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und das andere therapeutische Mittel können additiv oder, bevorzugter, synergistisch wirken. In einer bevorzugten Ausführungsform wird (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon entsprechend Anspruch 1 gleichzeitig mit der Verabreichung eines anderen therapeutischen Mittels verabreicht, welches Teil derselben Zusammensetzung sein kann oder in einer unterschiedlichen Zusammensetzung von der, die (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst, vorliegen. Das andere therapeutische Mittel kann für die Behandlung von und/oder Vorbeugen gegen (wie hierin definiert) eine zweite Beschwernis, die von einer anderen Erkrankung herrührt, welche durch Hemmung der Dopaminwiederaufnahme gelindert wird, resultiert. In einer anderen Ausführungsform wird (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon vor oder nach der Verabreichung eines anderen therapeutischen Mittels verabreicht. Da viele der Erkrankungen, für die (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan pharmazeutisch annehmbare Salze davon nützlich bei der Behandlung sind, chronisch sind, umfasst die Kombinationstherapie das Alternieren von der Verabreichung von einer Zusammensetzung umfassend (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einer Zusammensetzung, die ein anderes therapeutisches Mittel umfasst. Die Dauer der Verabreichung von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, oder dem anderen therapeutischen Mittel kann z.B. ein Monat, drei Monate, sechs Monate, ein Jahr, oder länger ausgedehnte Zeitspannen sein, wie beispielsweise die Lebensdauer des Patienten. Wenn in bestimmten Ausführungsformen (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gleichzeitig mit einem anderen therapeutischen Mittel verabreicht wird, das möglicherweise Nebenwirkungen hervorruft, einschließlich Toxizität, kann das andere therapeutische Mittel vorteilhaft mit einer Dosis verabreicht werden, die unter dem Schwellenwert liegt, ab dem die nachteilige Nebenwirkung ausgelöst wird.

Das andere therapeutische Mittel kann ein Mittel gegen Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom sein. Nützlich Mittel gegen das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom umfassen Methylphenidat; Dextroamphetamin; tricyclische Antidepressiva, wie Imipramine, Desipramin, und Nortriptylin; und ein Psychostimulanz, wie Pernolin und Deanol.

Das andere therapeutische Mittel kann ein Mittel gegen Suchtkrankheiten sein. Nützliche Mittel gegen Suchtkrankheiten umfassen tricyclische Antidepressiva, MOA-Inhibitoren und Dizocilpin (MK801); abbauende Enzyme, wie Anesthetica und Aspartatantagonisten; GABA-Agonisten, wie Baclofen und Muscimol HBr; Blocker der Wiederaufnahme; Blocker für Abbauenzyme; Glutamatagonisten, wie D-Cycloserin, Carboxyphenylglycin, L-Glutaminsäure, und cis-Piperidin-2,3-dicarbonsäure; Aspartatagonisten; GABA antagonisten wie Gabazin (SR-95531), Saclofen, Bicucullin, Picrotoxin und (+)-Apomorphin-HCl; und Dopaminantagonisten, wie Spiperon-HCl, Haloperidol, und (-)-Sulpirid.

Das andere therapeutische Mittel kann ein Anti-Alkohol-Mittel sein. Nützliche Anti-Alkohol-Mittel umfassen Disulfiram und Naltrexon.

Das andere therapeutische Mittel kann ein Anti-Nicotin-Mittel sein. Nützliche Anti-Nicotin-Mittel umfassen Clonidin.

Das andere therapeutische Mittel kann ein Anti-Opiat-Mittel sein. Nützliche Anti-Opiat-Mittel umfassen Methadon, Clonidin, Lofexidin, Levomethadylacetat HCl, Naltrexon, und Buprenorphin.

Das andere therapeutische Mittel kann ein Anti-Kokain-Mittel sein. Nützliche Anti-Kokain-Mittel umfassen Desipramin, Amantadin, Fluoxidin, und Buprenorphin.

Das andere therapeutische Mittel kann ein Appetitzügler sein. Nützliche Appetitzügler Fenfluramin, Phenylpopanolamin, und Mazindol.

Das andere therapeutische Mittel kann ein anti-Lyserginsäurediethylamid ("anti-LSD")-Mittel sein. Nützliche Anti-LSD-Mittel umfassen Diazepam.

Das andere therapeutische Mittel kann ein anti-Phencyclidin ("anti-PCP")-Mittel sein. Nützliche anti-PCP-Mittel umfassen Dopamin-Vorläufer, wie Levodopa, L-Phenylalanin, und L-Tyrosin; neuroprotektive Mittel; Dopamin-Agonisten; Inhibitoren der Dopaminwiederaufnahme; Anticholinergica wie Amantadin und Memantin; und 1,3,5-trisubstituierte Adamantane, wie 1-Amino-3,5-dimethyladamantan (U.S.-Patent Nr. 4,122,193, Sherm et al.).

Das andere therapeutische Mittel kann ein Antidepressivum sein. Nützliche Antidepressiva umfassen Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Trimipramin, Amoxapin, Desipramin, Maprotilin, Nortriptylin, Protripylin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Setralin, Venlafaxin, Bupropion, Nefazodon, Trazodon, Phenelzin, Tranylcypromin und Selegilin.

Das andere therapeutische Mittel kann ein anxiolytisches Mittel sein. Nützliche anxiolytische Mittel umfassen Benzodiazepine, wie Alprazolam, Chrodiazepoxid, Clonazepam, CLrazepat, Diazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, und Prazepam; nicht-Benzodizeprin-Mittel, wie Buspiron; und Tranquilizer bzw. Beruhigungsmittel, wie Barbiturate.

Das andere therapeutische Mittel kann ein antipsychotische Arzneimittel sein. Nützliche antipsychotische Arzneimittel umfassen Phenothiazine, wie Chlorpromazin, Mesoridazinbesylat, Thioridazin, Acetophenazinmaleat, Fluphenazin, Perphenazin, and Trifluorperazin; Thioxanthene, wie Chlorprothixen, and thiothixen; und andere heterocyclische Verbindungen wie Clozapin, Haloperidol, Loxapine, Molindon, Pimozid, und Risperidon. Bevorzugte antipsychotische Arzneimittel umfassen Chlorpromazin HCl, Thioridazin HCl, Fluphenazin HCl, Thiothixen HCl, and Molindone HCl.

Das andere therapeutische Mittel kann ein Mittel gegen Fettsucht sein. Nützliche solche Mittel umfassen &bgr;-adrenerger Rezeptor-Agonisten, bevorzugt &bgr;-3-Rezeptoragonisten wie Fenfluramin; Dexfenfluramin; Sibutramin; Bupropion; Fluoxetin; Phentennin; Amphetamin; Methamphetamin; Dextroamphetamin; Benzphetarnin; Phendimetrazin; Diethylpropion; Mazindol; Phenylpropanolamin; Norepinephme-Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren, wie Sibutramin; and Pankreaslipaseinhibitoren, wie Orlistat.

5. BEISPIEL: (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanhydrochlorid

Zu 279 mg (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanhydrochlorid, erhalten nach den von Epstein et al., J.Med.CHem., 24:481-490 (1981) beschriebenen Verfahren, wurden 7 ml 9:1 Hexan:Isopropylalkohol gegeben, gefolgt von 8 Tropfen Diethylamin. Zum daraus hervorgehenden Gemisch wurde tropfenweise Isopropylalkohol hinzugegeben, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde bis auf ein Volumen von 6 ml aufkonzentriert unter Verwendung eines Heliumgasstroms, und sechs 1 ml-Teile des Konzentrats wurden einer HPLC unterzogen, und zwar unter Verwendung eines HPLC-Geräts, das mit einer 1 cm × 25 cm Daicel CHIRALPAK AD-Säule (Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania) ausgerüstet war. Die Elution wurde bei Umgebungstemperaturen unter Verwendung von 95:5 (Vol./Vol.) Hexan: Isopropylalkohollösung enthaltend 0,05% Diethylamin als Mobile Phase mit einer Fließgeschwindigkeit von 6 ml/min. Die Fraktion, die ungefähr bei 26.08 bis 34 Minuten eluierte, wurde aufgenommen und aufkonzentriert, unter Erhalt eines ersten Restes, welcher in einer Minimalmenge Ethylacetat gelöst wurde. Unter Verwendung eines Stickstoffstroms wurde die Ethylacetatlösung abgedampft, unter Erhalt eines zweiten Restes, welcher in 1 ml Diethylether gelöst wurde. Zur Diethyletherlösung wurde 1 ml Diethylether gesättigt mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher abgefiltert wurde, mit 2 ml Diethylether gewaschen und getrocknet wurde, unter Erhalt von 33 mg (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanhydrochlorid mit 88%igem enantiomeren Überschuß. Dieses Material wurde unter Verwendung der oben beschriebenen Chromatografiebedingungen wiederaufgereinigt. Die Fraktion, die bei 28 bis 34 Minuten eluierte, wurde aufkonzentriert, angesäuert, und getrocknet, wie oben beschrieben, unter Erhalt von 16,0 mg (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanhydrochlorid: Optische Drehung [&agr;]25 D = -56° in Methanol bei 2 mg/ml; 99,1% enantiomerer Überschuß.

6. BEISPIEL: AKTIVITÄTSVERGLEICH VON (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-HCL UND (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCL IN EINEM DOPAMIN-, NOREPINEPHRIN-, UND SEROTONIN-TRANSPORTERBINDUNGSASSAY

Die Inhibierungsaktivität von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanhydrochlorid bei Dopamin-, Norepinephrin- und Serotonin-Aufnahme wurde mit der von (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanhydrochlorid unter Verwendung eines Standard-Domanintransporterbindungsassays verglichen.

6.1 MATERIALIEN UND METHODEN 6.1.1 Dopamintransporterassay

Der Dopaminaufnahme-Transporterbindungsassay wurde entsprechend den Methoden, die in Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524 und Javitch et al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44 beschrieben wurden, durchgeführt. Die Quelle für den Rezeptor war Meerschweinchen-Stratummembranen; der Radioligand war [3H]WIN 35,428 (DuPont-NEN, Boston, Massachusetts) (60-87 Ci/mmol) bei einer finalen Ligandenkonzentration von 2,0 nM; die nicht-spezifische Determinante 1 &mgr;M 1-[2-[bis(4-Fluorphenyl)methoxy]ethyl]-4-[3-phenylpropyl]piperazindihydrochlorid (GBR 12909), ein hochaffiner Dopaminaufnahmeinhibitor; die Bezugsverbindun war ebenfalls GBR 12909. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-HCl erhielt man nach dem Verfahren, das in Beispiel 5 oben beschrieben ist. Die Reaktionen wurden in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4) enthaltend 120 mM NaCl und bei 0°C bis 4°C für zwei Stunden durchgeführt. Die Reaktion wurde durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfiltern gestoppt. Radioaktivität, die in den Filtern festgehalten wurde, wurde bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die Wechselwirkungen der Testverbindung mit der Domaninaufnahmestelle sicherzustellen. Die Daten sind in Tabelle 1 unten wiedergegeben.

6.1.2 NOREPINEPHRINTRANSPORTERASSAY

Der Norepinephrintransporterbindungsassay wurde entsprechend der Verfahren durchgeführt, die in Raisman et al., 1982, Eur. Jrnl. Pharmacol. 78:345-351 und Langer et al., 1981, Eur. Jrnl. Pharmacol 72:423 beschrieben sind. Die Rezeptorquelle war Rattenvorderhirnmembranen; der Radioligand war [3H]-Nisotexin (60-85 Ci/mmol) bei einer finalen Ligandenkonzentration von 1,0 nM; die nicht-spezifische Determinante 1 &mgr;M Desipramin (DMI), ein hochaffiner Norepinephrinaufnahme-Inhibitor; die Bezugsverbindung war Desipramin (DMI), Imipramin, Amitriptylin, oder Nisoxetin. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-HCl erhielt man nach dem in Beispiel 5 oben beschriebenen Verfahren. Die Reaktionen wurden in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4) enthaltend 300 mM NaCl und 5 mM KCl und bei einer Temperatur von 0°C bis 4°C für vier Stunden durchgeführt. Die Reaktion wurde durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfiltern gestoppt. Radioaktivität, die in den Filtern festgehalten wurde, wurde bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die Wechselwirkungen der Testverbindung mit der Norepinephrinaufnahmestelle sicherzustellen. Die Daten sind in Tabelle 2 unten wiedergegeben.

6.1.3 SEROTONINTRANSPORTERASSAY

Der Serotonintransporterbindungsassay wurde entsprechend den Verfahren, die bei D'Amato et al., 1987, Jrnl. Pharmacol. & Exp. Ther. 242:364-371 und Brown et al., 1986, Eur. Jrnl. Pharmacol. 123:161-165 beschrieben sind, durchgeführt. Die Rezeptorquelle waren menschliche Blutplättchenmembranen; der Radioligand war [3H]-Citalopram (70-87 Ci/mmol) bei einer finalen Ligandenkonzentration von 0,7 nM; die nicht-spezifische Determinante 1 &mgr;M Clomipramin, ein hochaffiner Serotoninaufnahmeinhibitor; die Bezugsverbindung war Imipramin. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-HCl erhielt man nach dem in Beispiel 5 oben beschriebenen Verfahren. Die Reaktionen wurden in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4) enthaltend 120 mM NaCl und 5 mM KCl und bei 25°C für eine Stunde durchgeführt. Die Reaktion wurde durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfiltern gestoppt. Radioaktivität, die in den Filtern festgehalten wurde, wurde bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die Wechselwirkungen der Testverbindung mit der Serotoninaufnahmestelle sicherzustellen. Die Daten sind in Tabelle 3 unten wiedergegeben. 6.2. ERGEBNISSE TABELLE 1: Dopaminetransporterbindungsassay Verbindung Ki (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-HCl 2.61 × 10–7 (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl 1.54 × 10–7 GBR 12909 1.16 × 10–8
TABELLE 2: Norepinephrihrintransporterbindungsahssay Verbindung Ki (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-HCl N/A (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl 1.42 × 10–7 Desimipramin-HCl ("DMI") 1.13 × 10–9

  • N/A = keine meßbare Affinität
TABELLE 3: Serotonintransporterbindungsassay Verbindung Ki (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-HCl N/A (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl 1,87 × 10–7 Imipramin-HCl 2,64 × 10–8
  • N/A = keine meßbare Affinität

Die Daten in Tabelle 1 zeigen, dass sowohl (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl als auch (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl eine Affinität für die Dopaminaufnahmestelle aufweisen. Im Gegensatz dazu zeigen die Daten in Tabelle 2 und 3, dass (+)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl eine Affinität für die Norepinephrin- und Serotonin-Aufnahmestellen aufweisen, wobei das (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl keine meßbare Affinitt für diese Aufnahmestellen aufweist. Obwohl (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl eine höhere Bindungsaffinität für die Dopamin-Wiederaufnahmestelle aufweist als (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl, kann die Verwendung von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl vorteilhafter sein als die Verwendung von (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl zur Inhibierung der Dopaminwiederaufnahme aufgrund seiner Spezifität für die Inhibierung der Dopaminaufnahme. In anderen Worten, die Verwendung von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan HCl kann unerwünschte Nebenwirkungen, die mit der Hemmung von Norepinephrinaufnahme und Serotoninaufnahme einhergehen, wie Bluthochdruck bzw. sexuelle Dysfunktion, vermeiden.

Die erfolgreiche Hemmung der Dopaminwiederaufnahme wurde mit der Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom, Depression, Fettsucht, Parkinson, einem Tic-Syndrom und einer Suchterkrankung in Verbindung gebracht (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22; Noble, 1004, Alcohol. Supp. 2:35-43; und Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5:121-141). Aufgrund seiner Spezifität für die Hemmung der Dopaminaufnahme is (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon vorteilhafter als (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Behandlung von oder Vorbeugung gegen eine Erkrankung, die durch Hemmung der Dopaminwiederaufnahme in einem Patienten gelindert wird.


Anspruch[de]
(-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, jeweils mit nicht mehr als 5% Gewicht/Gewicht des entsprechenden (+)-Enantiomeren. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1 mit nicht mehr als 2% Gewicht/Gewicht des entsprechenden (+)-Enantiomeren. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1 mit nicht mehr als 1% Gewicht/Gewicht des entsprechenden (+)-Enantiomeren. Zusammensetzung enthaltend (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, jeweils mit nicht mehr als 5% Gewicht/Gewicht des entsprechenden (+)-Enantiomeren. Zusammensetzung nach Anspruch 4, weiter enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Vehikel. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, weiter enthaltend einen zweiten therapeutischen Wirkstoff. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei der zweite therapeutische Wirkstoff ein Wirkstoff gegen das Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom, ein Wirkstoff gegen Suchterkrankung, ein Wirkstoff gegen Alkohol, ein Wirkstoff gegen Nikotin, ein Wirkstoff gegen Opium, ein Wirkstoff gegen Kokain, ein Wirkstoff gegen LSD, ein Appetitzügler, ein Wirkstoff gegen PCP, ein Wirkstoff gegen Parkinsonsche Erkrankung, ein Wirkstoff gegen Depression, ein Wirkstoff gegen Furcht, ein Wirkstoff gegen Psychose oder ein Wirkstoff gegen Fettsucht ist. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, jeweils mit nicht mehr als 5% Gewicht/Gewicht des entsprechenden (+)-Enantiomeren zur Behandlung oder Verhütung einer Funktionsstörung, die dadurch gemildert wird, dass die Dopamin-Wiederaufnahme inhibiert wird. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 8 mit nicht mehr als 2% Gewicht/Gewicht des entsprechenden (+)-Enantiomeren. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 8 oder 9 mit nicht mehr als 1% Gewicht/Gewicht des entsprechenden (+)-Enantionmeren. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 8 bis 10 zur Behandlung oder Verhütung einer Funktionsstörung, die dadurch gemildert wird, dass die Dopamin-Wiederaufnahme inhibiert wird, wobei die Funktionsstörung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom, Depression, Fettsucht, Parkinsonsche Erkrankung und einer Funktionsstörung, die auf einen nervösen Krampf zurückzuführen ist. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 8 bis 10 zur Behandlung oder Verhütung einer Funktionsstörung, die dadurch gemildert wird, dass die Dopamin-Wiederaufnahme inhibiert wird, wobei die Funktionsstörung eine Suchterkrankung ist. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 11, wobei das Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem Aufmerksamkeitsdefizit-/Überaktivität-Syndrom, vorwiegend vom Unaufmerksamkeitstyp; dem Aufmerksamkeitsdefizit-/Überaktivität-Syndrom, vorwiegend vom impulsiven Überaktivitätstyp; dem Aufmerksamkeitsdefizit-/Überaktivität-Syndrom, das kombiniert vorliegt; der Verhaltensstörung; und Störungen, die mit Aufsässigkeit verbunden sind. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 11, wobei die Depression ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der rezidiven Major Depressive Disorder; der dysthymischen Funktionsstörung; und der Major Depressive Disorder mit einem einzelnen Anfall. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 11, wobei die Parkinsonsche Erkrankung eine Parkinsonsche Erkrankung ist, die durch Neurolepsie induziert wird. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 11, wobei die Funktionsstörung, die auf nervöse Krämpfe zurückzuführen ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Touretteschen Krankheit, der chronischen motorischen Funktionsstörung, der vokalen Funktionsstörung, die auf nervöse Krämpfe zurückzuführen ist, der vorübergehenden Funktionsstörung, die auf nervöse Krämpfe zurückzuführen ist, Stottern, Autismus und somatischer Funktionsstörung. (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 12, wobei die Suchterkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Essstörungen, impulsiven Kontrollstörungen, Funktionsstörungen, die mit Alkohol verbunden sind, Funktionsstörungen, die mit Nikotin verbunden sind, Erkrankungen, die mit Amphetamin verbunden sind, Funktionsstörungen, die mit Cannabis verbunden sind, Funktionsstörungen, die mit Kokain verbunden sind, Funktionsstörungen, die mit dem Gebrauch von Halluzinogenen verbunden sind, Funktionsstörungen, die mit Inhalationsmitteln verbunden sind, und Funktionsstörungen, die mit Opium verbunden sind. Verfahren zum Erhalten von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, welches die folgenden Schritte umfasst:

(a) Leiten einer Lösung eines organischen Elutionsmittels und (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan über eine stationäre chirale Polysaccharidphase, um eine erste Fraktion bereitzustellen, welche (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan enthält; und

(b) Leiten der ersten Fraktion über die stationäre chirale Polysaccharidphase, um eine zweite Fraktion bereitzustellen, welche (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan mit nicht mehr als 5% Gewicht/Gewicht des entsprechenden (+)-Enantiomeren enthält.
Verfahren nach Anspruch 18, welches weiter den Schritt (c) des Konzentrierens der zweiten Fraktion umfasst. Verfahren zum Erhalten von (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, welches die folgenden Schritte umfasst:

(a) Leiten einer Lösung eines organischen Elutionsmittels und (±)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan über eine stationäre chirale Polysaccharidphase, um eine erste Fraktion bereitzustellen, welche (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan enthält;

(b) Konzentrieren der ersten Fraktion, um einen Rückstand bereitzustellen; und

(c) Leiten einer Lösung eines organischen Elutionsmittels und des Rückstands über eine stationäre chirale Polysaccharidphase, um eine zweite Fraktion bereitzustellen, welche (-)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan mit nicht mehr als 5% Gewicht/Gewicht des entsprechenden (+)-Enantiomeren enthält.
Verfahren nach Anspruch 20, welches weiter den Schritt (d) des Konzentrierens der zweiten Fraktion umfasst.






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