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Dokumentenidentifikation DE60219148T2 06.12.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001374903
Titel Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verhinderung der Entwicklung und Progression von mykotischen Hautoberflächenerkrankungen
Anmelder Innovet Italia S.r.l., Mailand/Milano, IT
Erfinder Della Valle, Francesco, 35122 Padova, IT;
Della Valle, Maria Federica, 35141 Padova, IT;
Comelli, Maria Cristina, 35141 Padova, IT
Vertreter Schoppe, Zimmermann, Stöckeler & Zinkler, 82049 Pullach
DE-Aktenzeichen 60219148
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 26.06.2002
EP-Aktenzeichen 024254237
EP-Offenlegungsdatum 02.01.2004
EP date of grant 28.03.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 06.12.2007
IPC-Hauptklasse A61K 47/32(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 31/164(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/78(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/13(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/19(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/4188(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/085(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 31/047(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61P 31/10(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verhinderung der Entstehung und des Fortschreitens mykotischer Erkrankungen der Hautoberfläche bei Mensch und Tier anzuwenden sind, insbesondere bei denen, die mit der Vermehrung und Konversion symbiotisch zusammenlebender lipophiler Fungi, beispielsweise der Gattung Malassezia/Pityrosporum, zusammenhängen.

Pityriasis versicolor (PV) ist eine mykotische Oberflächenerkrankung, die allgemein auf die Hornhautschicht beschränkt ist und die sich klinisch durch das Auftreten von Makulae oder sich leicht schuppenden Flecken manifestiert, die depigmentiert oder hyperpigmentiert, erythematös und häufig mit Juckreiz verbunden sind. Die am häufigsten betroffenen Stellen sind die oberen Teile des Rumpfes, die Schultern, die obere Oberfläche der Arme, der Hals und gelegentlich das Abdomen (Assaf RR, Weil ML, 1996, Dermatol Clin., 14: 57–67). PV betrifft überwiegend die männliche Population zwischen 20 und 40 Jahren; in klimatisch heißen Gebieten, bei Patienten, die von Seborrhoe, Hyperhidrose betroffen sind, und bei Patienten mit Immunkrankheiten tritt PV häufiger auf. Die Infektion, die allgemein keine Symptome aufweist, wird häufig während der Sommermonate aufgrund der Unfähigkeit der betroffenen Hautoberflächen, in der Sonne zu bräunen, erkannt. PV wird durch die pathogene Besiedelung der Hornhautschicht durch die hyphale Form einer dimorphen lipophilen Hefe, eines Saprophyten, der zur Gattung Malassezia sp. Gehört, bestimmt. Auf molekularer Ebene umfasst die Gattung Malassezia verschiedene Spezies, die allesamt normale Bestandteile der auf menschlicher und/oder tierischer Haut befindlichen Mikrobenflora sind. Die verschiedenen Spezies von Malassezia sind dimorph, was bedeutet, dass sie während inaktiver Zeiträume durch eine Hefephase und in der aktiven Infektionsphase durch die Konversion in eine Mycelform mit einer Entstehung einer Hyphe gekennzeichnet sind. Die Malassezia-Spezies sind ferner an der Entstehung anderer Oberflächen-Dermatosen, z. B. seborrhoischer Dermatitis (chronische schuppende Dermatitis des Gesichts und des oberen Rumpfes), Follikulitis, sowie an der Verschlimmerung ekzematöser Reaktionen einer atopischen Dermatitis beteiligt (Watanabe S. u. a., 2001, J. Invest. Dermatol., 166: 769–773). Man geht außerdem davon aus, dass Malassezia ein exogener Auslösefaktor für häufige Psoriasis-Läsionen ist (Schmidt A., 1997, Cutis, 59: 21–24). Eine bestimmte Spezies von Malassezia, die üblicherweise zoophile M. pachydermatis, ist bei Katzen und Hunden für zwei klinisch hinreichend definierte Erscheinungsbilder verantwortlich: a) eine juckende Dermatitis – eine Dermatitis aufgrund von Malassezia – die sich bei Hunden jeden Alters und jeden Geschlechts zeigt, die eine gewisse Neigung zu Rennen haben, wie z. B. der WHWT (West Highland White Terrier), der Basset Hound, der Malteser, der kleine Pudel und der Shar Pei. Sie ist durch das Auftreten erythematöser Papeln gekennzeichnet, die anfänglich auf den Abdomenbereich begrenzt sind und anschließend in der Leistengegend, in den Achselhöhlen und im Halsbereich zu finden sind, und ist durch keratoseborrhoische Veränderungen gekennzeichnet, einschließlich einer Hyperpigmentierung, einer Schuppung, einer Alopezie und ein abwechselnd trockenes/krustiges oder öliges Erscheinungsbild der Haut und des Fells; b) eine üblicherweise bilaterale externe Otitis eines erythematösen/zeruminösen Typs, die praktisch ständig von Ödemen und Schmerzen begleitet ist. M. pachydermatis, das normalerweise als Symbiosepartner auf der Haut vorliegt, verwandelt sich aufgrund zahlreicher Faktoren in eine opportunistische pathogene Hefe, wobei die Faktoren sowohl genetisch (beispielsweise bei Vorliegen von Kutanplicae, primärer idiopathischer Seborrhoe, Immunschwächen) als auch erworben (beispielsweise allergische Krankheiten, pyodermitische Infektionen, Ektoparasitosen, Keratinierungsprobleme, Dysendokrinismen, längere Behandlungen mit Glucocorticoiden und/oder Antibiotika) sind. Die gemeinhin bekannte Therapie beruht auf der Verwendung von topischen bzw. die örtliche Lage betreffenden Präparaten, z. B. synthetischen Waschmitteln (z. B. Lotionen und Shampoos), die Antimykotika wie z. B. Climbazol, Ketoconazol, Pocton-Olamin, Zinkpyrithion, Selensulphid oder andere schwefelhaltige Substanzen enthalten. Gels oder Cremes, die azolinische Antimykotika oder Cyclopirox-Olamin enthalten, werden ebenfalls verwendet. Diese topischen antifungalen Präparate werden oft mit einem Cortison-Medikament kombiniert, um die Entzündung einzudämmen und die Schmerzen und den Juckreiz zu mildern. Jedoch ist die Verwendung von Molekülen, die ausschließlich auf eine fungistatische/fungizide Wirkung ausgerichtet sind, auch wenn sie dahin gehend effektiv sind, die akute entzündliche Phase einzudämmen, dadurch, dass sie direkt auf den pathogenen Mikroorganismus einwirken, liefern sie kein gänzlich zufrieden stellendes Ergebnis. Diese Moleküle weisen in der Tat eine hohe eigene Toxizität auf. Derzeit kann beispielsweise die präventive topische Therapie mit Shampoos oder Lotionen, die auf 2,5% Seleniumsulphid basieren, Patienten mit einer geröteten und ungesunden Haut aufgrund ihrer Toxizität nicht verschrieben werden. Diese Behandlungsarten sind außerdem immer mit einer hohen Rückfallquote von Mykosen der Hautoberfläche verbunden, unabhängig von dem Behandlungsregime, das in der aktiven Phase angewendet wird. Beispielsweise wird die Rückfallquote einer akuten Mykose der von PV betroffenen und mit Ketoconazol behandelten Population innerhalb von 6 Monaten nach Unterbrechung der Therapie auf 20% und nach einem Jahr auf 50% geschätzt.

Das durch die vorliegende Erfindung gelöste technische Problem besteht somit darin, einen neuen therapeutischen Lösungsansatz zur Verfügung zu stellen, der auf die Prävention und Behandlung einer Hautoberflächen-Mykose abzielt, die durch Stämme lipophiler Hefen unterstützt wird, um die Probleme der Chronizität und der hohen Rückfallrate, die bei den bereits bekannten Therapien beobachtet werden, zu lösen.

Dieses Problem wird durch eine Zusammensetzung gemäß der Beschreibung in den angehängten Ansprüchen gelöst.

Der Zusammensetzungsgegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst ein Gemisch aus einem Agonisten des Rezeptors vom Typ CB2 der Cannabinoide und aus einem Freie-Fettsäure-Maskierungsharz. Diese Zusammensetzung erwies sich als besonders nützlich beim Heilen von Hautoberflächen-Mykosen aufgrund der synergistischen Wirkung des Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide, der als Normierer der Hyperreaktivität von dermo-epidermalem Gewebe besonders aktiv ist, und des Harzes mit einer lipoabsorbierenden Wirkung, das in der Lage ist, das Nährstoffsubstrat aus der Hefe zu maskieren, wodurch die mikrobielle Flora wieder ausgeglichen wird.

Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, stellte man fest, dass die Entstehung von Oberflächen-Mykosen, z. B. PV, von einem histologischen Gesichtspunkt aus betrachtet aus einem veränderten Ansprechverhalten der Gastflora bezüglich der residenten Flora resultiert, was folglich zur Entstehung einer veränderten epidermischen Reaktionsfähigkeit bezüglich der lipophilen hefeartigen Myzeten führt. Der der Entstehung von PV zugrunde liegende pathogene Mechanismus ist somit in einer lokalen entzündlichen Reaktion zu finden, die durch Toxine oder Überträgerstoffe, die durch Malassezia/Pityrosporum bewirkt und/oder verursacht werden, und durch die lipasische Aktivität des Pilzes ausgelöst wird. Außerdem wurde vor allem bei Hunden gezeigt, dass M. pachydermatis eine eigentümliche Verteilung der Hautmastozyten bewirkt, die von einer tief sitzenden zu einer Oberflächen-Derma wandern und sich an der Basis der Epidermis ausrichten (die so genannte subepidermale lineare Ausrichtung von Mastzellen bzw. SLAM (Subepidermal Linear Alignment of Mast Cells). Dies bedeutet, dass Malassezia/Pityrosporum einen Zustand einer Mastozyken-Hyperreaktivität mit einer Zunahme nicht nur der Degranulation der entzündungsfördernden und zytoschädigenden Überträgerstoffe, sondern auch der Fähigkeit der innergeweblichen Wanderung bewirkt. Malassezia/Pityrosporum stimuliert die epidermalen Keratinozyten zur Erzeugung anhaltender Pegel entzündungsfördernder Zytokine. Dies führt dazu, dass ein anomaler Stimulus eine dauerhafte dermo-epidermale Hyperaktivität bewirkt, was zu dem progressiven Verlust der Barriereneigenschaft und zu einem veränderten lokalen Lipidmetabolismus und einer resultierenden Veränderung des Wachstumssubstrats des Pilzes beiträgt. Alle oben erwähnten Bedingungen bestimmen ein Substrat, das für das Wachstum und die mycelische Differenenzierung des Pathogens günstig ist. Insbesondere die Hyperaktivität der Talgdrüsen, von denen die Sekretion der Fettsäuren, die zur Entwicklung von Malassezia benötigt werden, abhängt, spielt eine sehr wichtige Rolle. Aus diesem Grund werden die Hyphenherstellung und -differenzierung in Hautbereichen mit einer hohen Sebacin-Produktion, z. B. der Haut des Rumpfes und der Kopfhaut, stark unterstützt, mit Beginn einer aktiven Infektion und der Entstehung von epidermalen Läsionen. Die dermo-epidermale Hyperreaktivität kann ferner die hohe Rückfallquote einer oberflächlichen Mykose unabhängig von dem in der aktiven Phase angewendeten Behandlungsregime rechtfertigen.

Ohne deshalb direkt auf den pathogenen Pilz einzuwirken, sondern lediglich mit den pathogenen Mechanismen der mykotischen Läsion zu interagieren, entdeckten die Erfinder der vorliegenden Erfindung überraschend eine innovative und effektive Form der Intervention zur Prävention und Behandlung mykotischer Infektionen.

In der Tat stellte man fest, dass die funktionelle Aktivierung des peripheren Rezeptors vom Typ CB2 der auf der Membran der Mastozyten exprimierten Cannabinoide eine hemmende Modulation des degranulierenden Tonus bei einer progressiven Verringerung der abgegebenen Überträgerstoffe bestimmt. Die funktionellen Agonisten des Mastozytrezeptors vom Typ CB2 ermöglichen dadurch, dass sie speziell auf den hyperaktiven Mastzyten einwirken, die dermo-epidermale zytokinische Balance, die durch die durch Malassezia bedingte Überstimulation verändert wird, erneut herzustellen, wodurch der richtige Keratozyt-Metabolismus begünstigt, und eine bedeutende Verringerung der hyperreaktiven und Entzündungsanzeichen und -symptome zu bestimmen. Die physiologische Wiederherstellung des mastozytischen degranulierenden Tonus ermöglicht somit ein Eindämmen der juckenden Symptomatologie, und dem Beginn und der Ausbreitung von entzündlichen Hauterkrankungen entgegenzuwirken.

Auf der Basis der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, die als Agonisten des Cannabinoid-Rezeptors vom Typ CB2, die an dem Mastozyten vorliegen, ausgewählt sind, kovalente Derivate von Alkanolamiden von Mono- und Dicarbonsäuren mit Amminoalkoholen der allgemeinen Formel (I): R1-CO-NR2R3 (I)

Diese Verbindungen der Formel (I) sind in der Patentanmeldung WO 01/04083 beschrieben, deren relative Beschreibung zur Bezugnahme in das vorliegende Dokument aufgenommen ist.

Die Verbindungen der Formel (I), die vorzugsweise ausgewählt sind, sind diejenigen, bei denen:

  • a) R1 Folgendes sein kann:
  • – ein linearer oder verzweigter alkylischer, ein alkylenischer oder ein arylischer Radikal.
  • – eine Gruppe der Formel: -R4-CO-NR5R6 wobei R4 ein linearer oder verzweigter alkylenischer Radikal oder ein arylischer Biradikal ist; R5 und R6 die Bedeutung aufweisen, die im Folgenden für R2 beziehungsweise R3 angegeben ist.
  • b) R2 aus Wasserstoff oder einem alkylischen, alkenylischen oder arylischen Radikal ausgewählt ist.
  • c) R3 eine Gruppe der Formel -Y-OH ist, wobei Y ein linearer oder verzweigter alkylenischer Radikal ist und das Harz ein acrylisches Copolymer ist, das mit Phytosphingosin besetzt ist.

Stärker bevorzugt werden Derivate von Alkanolamiden von Dicarbonsäuren mit Aminoalkohohlen der allgemeinen Formel (II) ausgewählt: HO-(CH2)n-NH-CO-(CH2)m-CO-NH-(CH2)n-OH wobei n einen Wert aufweist, der zwischen 2 und 10 liegt, und m einen Wert aufweist, der zwischen 2 und 12 liegt; n vorzugsweise eine Zahl ist, die zwischen 2 und 4 liegt, und m eine Zahl ist, die zwischen 5 und 9 liegt.

Noch stärker bevorzugt ist das aktive Prinzip, das zum Eindämmen der durch die Mastzyten verursachten Hyperaktivität der Haut ausgewählt ist, eine Verbindung der Formel (II), wobei n = 2 und m = 7, oder die Verbindung N-N1-bis(2-Hydroxyethyl)nonandiamid, deren übliche internationale Bezeichnung Adelmidrol ist. Adelmidrol ist eine Verbindung, die gemäß dem Prozess gewonnen wird, der in der Patentanmeldung WO 01/10402, die durch Bezugnahme in das vorliegende Dokument aufgenommen ist, beschrieben ist.

Das ausgewählte Harz ist ein mit Phytosphingosin besetztes acrylisches Copolymer. Dieses Harz ist ein Ionenaustauschharz mit einer hohen Affinität für freie Fettsäuren, die unverzüglich auf der Oberfläche des Copolymers absorbiert werden. Dadurch wird der Malassezia, einer lipidabhängigen Hefe, ihr optimales Substrat zum Wachstum und zur Differenzierung genommen.

Noch stärker bevorzugt ist das ausgewählte acrylische Copolymer POLYTRAP® Q5-6603, das von der Firma Dow Corning vermarktet wird.

Bei der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung liegen der Agonist des Rezeptors vom Typ CB2 der Cannabinoide und das Fettsäure-Maskierungsharz in einem Gewichtsverhältnis vor, das jeweils zwischen 3:1 und 1:6, vorzugsweise zwischen 1:1 und 1:2, variabel ist.

Um in der Lage zu sein, die antimykotische Aktivität zu optimieren, kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zusätzlich eine oder mehrere aktive Substanzen umfassen, die aus Folgenden ausgewählt sind:

  • – einer Substanz, die in der Lage ist, den Keratinozyt-Stoffwechsel beizubehalten und zu verbessern;
  • – einer Substanz mit einer Umstrukturierungs- und bioadhäsiven Wirkung;
  • – einer Substanz mit einer antimykotischen Wirkung.

Das aktive Prinzip, das zum Beibehalten und Verbessern des Keratinozyt-Metabolismus vorzugsweise ausgewählt wird, ist Biotin. Es ermöglicht die Wiederherstellung des Gleichgewichts zwischen einer Zellenerneuerung und einer Schuppung, ein physiologischer Mechanismus, der von primärer Bedeutung ist, um mikrobielle Überschüsse auf einer Oberfläche zu eliminieren. Falls das Biotin in der Zusammensetzung vorhanden ist, weist vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis zwischen 1:50 und 1:250 bezüglich des Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide auf.

Die aktiven Prinzipien bei einer bioadhäsiven und Umstrukturierungsaktivität sind vorzugsweise aus Dodec-2-endisäure bzw. Traumatinsäure und/oder Jaluronsäure ausgewählt. Sie bewahren die Keratinozyten in dem geschädigten Bereich und führen sie in einen adhäsiven Zustand zurück, indem sie die Zugangswege für den Beginn der Pilzinfektion blockieren. Die Jaluronsäure und/oder Traumatinsäure, falls sie in der Zusammensetzung vorliegt, weist vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis zwischen 1:1,5 und 1:4 bezüglich des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide auf.

Die Antimykotika werden vorzugsweise aus Echinacea purpurea, Usninsäure, Undecilensäure, Bronopol und/oder Triclosan ausgewählt. Diese Substanzen sind in der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in einer viel niedrigeren Dosis enthalten als die Dosis, die normalerweise bei einem klassischen Antimykotikum eingesetzt wird, das zum Auflösen einer akuten Infektion verwendet wird. Bei diesen geringen Konzentrationen, die nicht derart sind, dass sie in der Lage sind, eine spezifisch pharmazeutische und therapeutisch effektive Wirkung zu erzielen, um den pathogenen Pilz zu eliminieren, haben die Substanzen mit einer antimykotischen Wirkung eine synergistisch eindämmende Wirkung auf die bakterielle Flora.

Das Echinacea purpurea, falls es in der Zusammensetzung vorliegt, weist vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis auf, das bezüglich des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide zwischen 7:1 und 4:1 variabel ist.

Die Usninsäure weist, falls sie in der Zusammensetzung vorliegt, vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis auf, das bezüglich des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide zwischen 1:5 und 1:7 variabel ist.

Die Undecilensäure weist, falls sie in der Zusammensetzung vorliegt, vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis auf, das bezüglich des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide zwischen 1:8 und 1:12 variabel ist.

Das Bronopol weist, falls es in der Zusammensetzung vorliegt, vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis auf, das bezüglich des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide zwischen 1:30 und 1:50 variabel ist.

Das Triclosan weist, falls es in der Zusammensetzung vorliegt, vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis auf, das bezüglich des Agonisten des Rezeptors des CB2-Typs der Cannabinoide zwischen 1:5 und 1:8 variabel ist.

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch manche pharmazeutisch akzeptable Bindemittel umfassen, die in Abhängigkeit von der Art der Formulierung und von dem gewünschten Verabreichungsweg ausgewählt werden.

Die Formulierungen werden insbesondere auf einem topischen Weg, einschließlich eines transdermalen Wegs, verabreicht und umfassen Formulierungen in Form von Cremes, Salben, Lotionen, Shampoos, Sprays, Gels oder Pflastern.

Die pharmazeutischen Formulierungen werden gemäß den in der pharmazeutischen Technologie verwendeten normalen Verfahren hergestellt, die deshalb nicht ausführlich beschrieben werden. Die verschiedenen erwähnten pharmazeutischen Formen können auch mit Bindemitteln und/oder anhand technologischer Prozesse formuliert werden, die dafür geeignet sind, Medikamente zu erhalten, die eine modifizierte Freisetzung und vorzugsweise eine anhaltende Wirkung aufweisen.

Die therapeutisch wirksamen Dosierungen der Zusammensetzungen, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, können in Abhängigkeit von der gewählten pharmazeutischen Form unterschiedlich sein und können in Abhängigkeit von der Schwere der Pathologie und dem physischen Zustand des Patienten seitens des Arztes entschieden werden. Überdies kann das Verabreichungsregime in Abhängigkeit von der Schwere der Pathologie eine oder mehrere tägliche Dosen über einen variablen Zeitraum vorsehen und kann auch in verschiedenen Zyklen wiederholt werden, wie durch den behandelnden Arzt auf der Basis seiner Erfahrungen bestimmt werden soll.

Die Erfindung wird ferner mit Hilfe der folgenden Beispiele einer pharmazeutischen Zusammensetzung beschrieben, die dieselbe nicht einschränken, da diese Zwecke auch durch andere Formulierungen erfüllt werden können, die auf der Basis anderer Verhältnisse zwischen den aktiven Prinzipien und unter Verwendung anderer Bindemittel erhalten werden können.

BEISPIELE VON ZUSAMMENSETZUNGEN

In allen folgenden Beispielen bedeutet die Bezeichnung OE „oxyethyliert“.

Beispiel 1 – Gel zur Aufbringung auf die Haut und Schleimhäute

100 g Gel enthalten: • Acrylcopolymer g 2,50 • Adelmidrol g 1,00 • Extrakt aus Echinacea purpurea g 15,00 • Deo-Usnat g 0,60 • Jaluronsäure g 0,30 • trans-Traumatinsäure g 0,05 • Phytosphingosin g 0,01 • Triclosan g 0,30 • Undecilensäure g 0,20
• Biotin g 0,01 • Natriumalginat g 2,50 • Carbomer g 0,60 • Natriumhydroxid g 0,50 • Wasser g 76,43

Beispiel 2 – Cremegel zur Aufbringung auf die Haut

100 g Cremegel enthalten: • Acrylcopolymer g 2,00 • Adelmidrol g 2,00 • Extrakt aus Echinacea purpurea g 10,00 • Deo-Usnat g 0,60 • Jaluronsäure g 0,20 • trans-Traumatinsäure g 0,01 • Phytosphingosin g 0,01 • Triclosan g 0,30 • Undecilensäure g 0,20 • Biotin g 0,01 • hydriertes Rizinusöl 40 (OE) g 30,00 • Carbomer g 0,60 • Natriumhydroxid g 0,50 • Wasser g 80,52

Beispiel 3 – Emulsion zur Aufbringung auf die Kopfhaut

100 g Emulsion enthalten: • Acrylcopolymer g 2,00 • Cyclometicon g 5,00 • Adelmidrol g 2,00 • Extrakt aus Echinacea purpurea g 10,00 • Deo-Usnat g 0,60 • Jaluronsäure g 0,20 • trans-Traumatinsäure g 0,01
• Phytosphingosin g 0,01 • Triclosan g 0,30 • Undecilensäure g 0,20 • Biotin g 0,01 • hydriertes Rizinusöl 40 (OE) g 30,00 • Carbomer g 0,60 • Natriumhydroxid g 0,50 • Wasser g 79,60

Beispiel 4 – Emulsion zur Aufbringung im Gehörgang von Hunden

100 g Emulsion enthalten: • Acrylcopolymer g 3,00 • Cyclometicon g 7,00 • Adelmidrol g 2,00 • Extrakt aus Echinacea purpurea g 10,00 • Deo-Usnat g 0,60 • Jaluronsäure g 0,20 • trans-Traumatinsäure g 0,01 • Phytosphingosin g 0,01 • Triclosan g 0,30 • Undecilensäure g 0,20 • hydriertes Rizinusöl mit/Peg 40 g 20,00 • Polyethylenglykol g 30,00 • Wasser g 26,68

Beispiel 5 – Transdermale Pflaster zur Anwendung auf der Haut

Jedes Pflaster enthält: • Acrylcopolymer g 0,0040 • Adelmidrol g 0,0030 • Extrakt aus Echinacea purpurea g 0,0030 • Usninsäure g 0,0010 • trans-Traumatinsäure g 0,0002 • Phytosphingosin g 0,0005 • Triclosan g 0,0030 • Undecilensäure g 0,0050 • Haftbindemittel g 0,0600

Beispiel 6 – Kosmetische Formulierung

100 g einer flüssigen, nach der Dusche aufzutragenden Milch für den Körper enthalten: • Wasser g 65,8 • hydriertes Rizinusöl 40 (OE) g 20,0 • Glykolextrakt aus Echinacea purpurea g 5,0 • pflanzliches Glyzerin g 3,5 • Natriumalginat g 1,5 • Acrylcopolymer g 1,0 • Duftstoff g 0,8 • Menthol g 0,5 • Adelmidrol g 0,5 • Deo-Usnat g 0,3 • Carbomer g 0,3 • Natriumhydroxid g 0,3 • Triclosan g 0,3 • Undecilensäure g 0,1 • Jaluronsäure g 0,05 • trans-Traumatinsäure g 0,005 • Biotin g 0,001 • Phytosphingosin g 0,001

Die Wirksamkeit der Zusammensetzung als Gegenstand der vorliegenden Erfindung wurde in zahlreichen klinischen Tests und Beobachtungen demonstriert. Es wurden manche Patienten behandelt, die von rezidiven Formen von PV betroffen waren und gegen vorherige und wiederholte topische antimykotische Therapien teilweise resistent waren, wobei ein topisches Präparat in Cremegel gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wurde.

Die Studie beinhaltete 20 Patienten, 11 Männer und 9 Frauen eines Alters zwischen 17 und 78 Jahren, die hyperchrome oder hypochrome pityriasische Läsionen in unterschiedlicher Anzahl aufwiesen, die manchmal auf bestimmte Körperregionen beschränkt waren, ein andermal diffus waren. In allen Fällen erwies sich eine direkte mykologische Untersuchung als positiv bezüglich Malassezia sp.. 9 Fälle waren Fälle diffuser Formen, die eine Hautoberfläche von mehr als 30 betrafen, wohingegen die verbleibenden 11 Fälle auf bestimmte Regionen begrenzte Formen waren (Tabelle 1).

Tabelle 1

Das topische Präparat wurde entsprechend den Läsionen vier Wochen lang zweimal täglich aufgetragen. Die Patienten wurden nach zwei Wochen und am Ende der Behandlung klinischen und Laborkontrollen unterzogen. Die Subjekte, die am Ende der Behandlung eine klinische und mikrobiologische Gesundung erlangt hatten, wurden einer einmonatigen Nachsorge unterzogen, um das etwaige Auftreten von Rückfällen zu überprüfen.

Die Ergebnisse dieser klinischen Analysen wurden in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengefasst. Das Cremegel bewirkte eine vollständige klinische und mikrobiologische Auflösung bei 13 Patienten oder in 65% der Fälle, von denen 4 Patienten von einer diffusen Form von PV und 9 von einer lokalisierten Form betroffen waren. Bei 5 Patienten mit einer diffusen Form von PV, d. h. in 25% der Fälle, wurde eine teilweise Auflösung erzielt, was bedeutet, dass eine vollständige Gesundung in einigen wenigen Regionen der Läsionen beobachtet wurde und ein Fortdauern des klinischen Bildes mit einer positiven mykologischen Untersuchung in anderen Zonen. Jedoch schien auch in diesen Fällen der klinische Aspekt der Läsionen bezüglich des Anfänglichen beträchtlich abgemildert zu sein. Bei den übrigen 2 Patienten (10% der Fälle), die von einer Form eines diffusen bzw. lokalisierten hyperchromen Charakters betroffen waren, wurde keine Veränderung des klinischen und mikrobiologischen Bildes beobachtet. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Die Nachsorge bei den 13 Patienten, die eine vollständige Gesundung erreichten, zeigte eine Beibehaltung des gesundeten Status bei 92% der Subjekte. Lediglich bei einem Patienten wurde am Ende der Behandlung ein Rückfall beobachtet.

Tabelle 2

Der Effekt der Lokaltherapie durch Aufbringung des Präparats des Beispiels 4 wurde auch an Hunden ausgewertet. Zu diesem Zweck wurden 20 Hunde verschiedener Rassen, eines Körpergewichts zwischen etwa 6 und 15 kg, im Alter zwischen 12 und 48 Monaten, sowohl Männchen als auch Weibchen, die ein gut definiertes klinisches Bild einer bilateralen externen Otitis eines erythematös-zeruminösen Typs aufwiesen, die in unterschiedlichem Maß von Ödemen und Schmerzen begleitet war, einer lokalen Behandlung unterzogen. Insbesondere erhielten 10 Hunde das Präparat des Beispiels 4, während 10 Hunde eine traditionelle Behandlung erhielten. Die letztgenannte Behandlung war eine Assoziation aus Ketoconazol (10 mg/ml), Gentamycin (5 mg/ml) und Prednisolon (5 mg/ml). Die Behandlung wurde für beide Gruppen auf 15 Tage ausgedehnt und umfasste zweimal täglich wiederholte Anwendungen im äußeren Gehörgang.

Im Folgenden wurde eine Beobachtung, die Jucken, Erythem und Ausscheidungen umfasste, als klinischer Gesamtparameter (OCP – overall clinical parameter), und eine Zählung von Kolonien als mikrobiologischer Parameter (MP) ausgewertet. Bezüglich der Auswertung des klinischen Parameters wurde je nach dem Ansprechverhalten auf die Behandlung ein Punktnotenwert zugewiesen (4 = hervorragendes Ansprechverhalten, 3 = gutes Ansprechverhalten, 2 = mäßiges Ansprechverhalten, 1 = ungenügendes Ansprechverhalten). Der klinische Gesamtparameter wurde bei 0, 5 Tagen, 10 Tagen und 15 Tagen festgestellt. Dagegen wurde der mikrobiologische Parameter zur Zeit 0 und am Ende der Behandlung (15 Tage) festgehalten.

Die gewonnenen Daten sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 3) festgehalten:

Tabelle 3

Wie aus den oben aufgelisteten experimentellen Daten hervorgeht, liefert die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung bezüglich der Präparate mit einer rein antimykotischen Aktivität beträchtliche Vorteile. Diese Präparate wirken anhand einer fungiziden und/oder fungistatischen Wirkung direkt auf den pathogenen Pilz ein, ohne jedoch die Mikroumgebung der Infektion wieder auszugleichen. Die dermo-epidermale Aktivität, die den akuten infektiösen Zustand charakterisiert, bleibt somit bei der topischen antimykotischen Behandlung bestehen, was die Ursache für den Rückfall der Mykosen nach der Behandlung selbst ist. Dagegen ist die Zusammensetzung der Erfindung dank der Wirkung des Agonisten des Typ-CB2-Rezeptors der Cannabinoide in der Lage, zur Beibehaltung der Integrität des Hautgewebes und zur Normalisierung der dermo-epidermalen Hyperreaktionsfähigkeit beizutragen. In diesem Sinne entwickelt sich die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gut als die wahre Lösung des zuvor umrissenen Problems, d. h. der Notwendigkeit einer neuen Behandlung der Mykose und einer Prävention des Rückfalls der akuten Entzündung.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der beschriebenen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der von Malassezia/Pityrosporum abhängigen Hautoberflächenmykose. Insbesondere wird die Zusammensetzung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pityriasis versicolor beim Menschen eingesetzt.

Die Malassezia pachydermatis, eine der Spezies von lipophilen Hefen, die zur Gattung Malassezia gehören, ist für die juckende Dermatitis und für die Otitis bei Katzen und Hunden verantwortlich. Die Daten, die in dem biologischen Beispiel bezüglich des Durchführens von Experimenten an der externen Otitis beim Hund gemeldet werden, zeigen, dass es durch Verwendung des Präparats des Beispiels 4 möglich ist, Ergebnisse zu erhalten, die mit der viel toxischeren traditionellen Assoziation von Antibiotika, Antimykotika und cortisonhaltigen Produkten vergleichbar sind. Dies gilt sowohl in Bezug auf eine deutliche Verbesserung der klinischen Parameter als auch in Bezug auf eine drastische Verringerung der mikrobischen Besetzung, die als Anzahl von Kolonien gemessen wird, bis zu dem Punkt, dass innerhalb einiger weniger Tage der Behandlung die als physiologisch erachteten Parameter erreicht werden. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht somit in der Verwendung der beschriebenen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz in der Tiermedizin zur Behandlung der mit Malassezia zusammenhängenden Otitis und Dermatitis bei Katzen und Hunden.

Überdies hat die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine sehr wichtige Wirkung bezüglich der Eindämmung von Talgüberschüssen, auf denen Malassezia/Pityrosporum günstige Wachstumsbedingungen antrifft. Das Fettsäure-Maskierungsharz nimmt in der Tat den pathogenen Pilzen den Nährboden, wodurch ihre Entwicklung und Differenzierung gehemmt wird. Dies führt zu einem Produkt mit einer medizinischen Aktivität, die nicht auf eine gegen das pathogene Agens gerichtete primäre pharmakologische Wirkung zurückzuführen ist, sondern durch das Maskieren der Nahrung für den pathogenen Mikroorganismus und der resultierenden Unmöglichkeit eines Wachstums und einer Vermehrung bewirkt wird. Dieser Aspekt ermöglicht ein Einreihen der Zusammensetzung der Erfindung unter die Produkte, die durch den Gesetzgeber als „medizinische Mittel" definiert sind.

Aufgrund des Wirkungsmechanismus der Fettsäure-Maskierungsharze, die, wie erwähnt wurde, dahin gehend wirken, dass sie den pathogenen lipophilen Pilzen ihre Nahrung entziehen, können diese Wirkstoffe sogar in Verbindung mit traditioneller Therapie effektiv zur Prävention und Behandlung mykotischer Oberflächenpathologien, die durch Stämme von lipophilen Pilzen unterstützt werden, eingesetzt werden. Dieses Maskierungsmittel ermöglicht, falls es in einer traditionellen antimykotischen Zusammensetzung vorliegt, eine Reduktion der effektiven Quantität an Antimykotikum, mit dem unmittelbaren Ergebnis, dass die Toxizität der Zusammensetzung eliminiert wird. In der Tat erweisen sich die weithin bekannten antimykotischen Präparate besonders dann, wenn sie auf beschädigte und gerötete Haut aufgebracht werden, aufgrund der hohen Dosierung an traditionellen antifungalen Substanzen, die darin enthalten sind, als toxisch. Bei den antimykotischen Präparaten ist es somit möglich, die Assoziation einer Substanz mit einer klassischen fungistatischen/fungizidalen Wirkung und eines Harzes, wie es in der vorliegenden Erfindung beschrieben ist, auszunutzen.

Ein zweites, weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung eines Freie-Fettsäure-Maskierungsharzes bei der Herstellung einer pharmazeutischen antimykotischen Zusammensetzung und einer Formulierung, wie sie im Anspruch 23 umrissen ist.

Zusätzlich stellte man fest, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung aufgrund ihrer geringen Toxizität sogar im Kosmetiksektor effektiv eingesetzt werden kann. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit eine kosmetische Formulierung, die in der Lage ist, die äußere Hautoberfläche zu schützen oder in einem guten Zustand zu halten, und die eine Zusammensetzung, wie sie in der vorliegenden Erfindung beschrieben ist, in Kombination mit anderen kosmetischen Zusatzstoffen, die in Abhängigkeit von der Art der gewünschten Formulierung ausgewählt werden, umfasst.


Anspruch[de]
Eine Zusammensetzung, die ein Gemisch aus einem Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors von Cannabinoiden und aus einem Fettsäure-Maskierungsharz umfasst, wobei der Agonist des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist: R1-CO-NR2R3 wobei:

a) R1 Folgendes sein kann:

– ein linearer oder verzweigter alkylischer, ein alkylenischer oder ein arylischer Radikal.

– eine Gruppe der Formel: -R4-CO-NR5R6 wobei R4 ein linearer oder verzweigter alkylenischer Radikal oder ein arylischer Biradikal ist; R5 und R6 die Bedeutung aufweisen, die im Folgenden für R2 beziehungsweise R3 angegeben ist.

b) R2 aus Wasserstoff oder einem alkylischen, alkenylischen oder arylischen Radikal ausgewählt ist.

c) R3 eine Gruppe der Formel -Y-OH ist, wobei Y ein linearer oder verzweigter alkylenischer Radikal ist und das Harz ein acrylisches Copolymer ist, das mit Phytosphingosin besetzt ist.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der der Agonist des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide und das Harz in einem Gewichtsverhältnis vorliegen, das zwischen 3:1 bzw. 1:6 variabel ist. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, bei der das Gewichtsverhältnis zwischen dem Agonist des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide und dem Harz zwischen 1:1 und 1:2 liegt. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der der Agonist des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist: HO-(CH2)n-NH-CO-(CH2)m-CO-NH-(CH2)n-OH wobei n eine Zahl ist, die zwischen 2 und 10 variieren kann, und m eine Zahl ist, die zwischen 2 und 12 variieren kann. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, bei der bei der Verbindung einer allgemeinen Formel (II) n eine Zahl ist, die zwischen 2 und 4 liegt, und m eine Zahl ist, die zwischen 5 und 9 liegt. Eine Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 4 und 5, bei der bei der Verbindung einer allgemeinen Formel (II) der Wert von n = 2 und der Wert von m = 7 gelten und bei der die Verbindung somit Adelmidrol ist. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der das acrylische Copolymer POLYTRAP® Q5-6603 ist. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, die zusätzlich eine oder mehrere Substanzen umfasst, die aus den Folgenden ausgewählt ist beziehungsweise sind:

– einer Substanz, die in der Lage ist, den Keratinozyt-Stoffwechsel beizubehalten und zu verbessern, die Biotin ist;

– einer Substanz mit einer Umstrukturierungs- und bioadhäsiven Wirkung, die aus Folgenden ausgewählt ist: Jaluronsäure, Traumatinsäure oder einem Gemisch derselben;

– einer Substanz mit einer antimykotischen Wirkung, die aus Folgenden ausgewählt ist:

Echinacea purpurea, Usninsäure, Undecilensäure, Bromopol und Triclosan oder einem Gemisch derselben.
Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bei der die Substanz, die in der Lage ist, den Keratinozyt-Stoffwechsel beizubehalten und zu verbessern, in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1:50 und 1:250 bezüglich des Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide vorliegt. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bei der die Substanzen mit einer Umstrukturierungs- und bioadhäsiven Wirkung in einem Gemisch derselben in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1:1,5 und 1:4 bezüglich des Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide vorliegen. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bei der das purpurne Echinacea, falls es vorhanden ist, in einem Gewichtsverhältnis zwischen 7:1 und 4:1 bezüglich des Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide vorliegt. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bei der die Usninsäure, falls sie vorhanden ist, in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1:5 und 1:7 bezüglich des Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide vorliegt. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bei der die Undecilensäure, falls sie vorhanden ist, in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1:8 und 1:12 bezüglich des Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide vorliegt. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bei der das Bronopol, falls es vorhanden ist, in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1:30 und 1:50 bezüglich des Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide vorliegt. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bei der das Triclosan, falls es vorhanden ist, in einem Gewichtsverhältnis zwischen 1:5 und 1:8 bezüglich des Agonisten des CB2-Typ-Rezeptors der Cannabinoide vorliegt. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Bindemitteln umfasst. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 16 zur Verabreichung auf einem die örtliche Lage betreffenden Weg, einschließlich des transdermalen Weges. Die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Menschen zur Behandlung von Mykosen der Hautoberfläche. Die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, bei der die Oberflächen-Mykose durch eine Hefe der Gattung Malassezia/Pityrosporum verursacht wird. Die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 18 oder 19, bei der die Oberflächen-Mykose Pityriasis versicolor ist. Die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Tiermedizin zur Behandlung einer juckenden Dermatitis und zur Behandlung von Otitis bei Katzen und Hunden. Eine kosmetische Formulierung, die die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 in Kombination mit anderen kosmetischen Zusatzstoffen umfasst. Verwendung eines acrylischen Copolymers, das mit Phytosphingosin besetzt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Menschen oder in der Tiermedizin, das eine antimykotische Wirkung aufweist.






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