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Dokumentenidentifikation DE60127552T2 13.12.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001292298
Titel INTRAKORPORALE MEDIKAMENTE ZUR HOCH-ENERGETISCHEN PHOTOTHERAPEUTISCHEN BEHANDLUNG EINER ERKRANKUNG
Anmelder Photogen, Inc., Knoxville, Tenn., US
Erfinder DEES, H Craig, Knoxville, TN 37923, US;
SCOTT, Timothy, Knoxville, TN 37932, US;
WACHTER, Eric, Oak Ridge, TN 37830, US;
FISHER, Walter, Knoxville, TN 37922, US;
SMOLIK, John, Loudon, TN 37774, US
Vertreter Keil & Schaafhausen Patentanwälte, 60322 Frankfurt
DE-Aktenzeichen 60127552
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 03.04.2001
EP-Aktenzeichen 019266022
WO-Anmeldetag 03.04.2001
PCT-Aktenzeichen PCT/US01/10870
WO-Veröffentlichungsnummer 2001076595
WO-Veröffentlichungsdatum 18.10.2001
EP-Offenlegungsdatum 19.03.2003
EP date of grant 28.03.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 13.12.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/352(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 51/04(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   A61K 41/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, EP   

Beschreibung[de]
QUERBEZUG ZU EINER VERWANDTEN ANMELDUNG

Diese Anmeldung basiert auf der vorläufigen Anmeldung USSN 60/195,090 und einer Continuation-in-Part-Anmeldung USSN 09/216,787 (mit dem Titel „High Energy Phototherapeutic Agents"), eingereicht am 21. Dezember 1998, welche hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte strahlensensible Medikamente und Verfahren zur Behandlung von menschlichem oder tierischem Gewebe unter Verwendung von solchen Medikamenten in Kombination mit Strahlentherapie, wobei diese strahlensensiblen Medikamente als für Strahlung empfindlich machende Mittel bei hoch-energetischer Phototherapie dienen. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, dass solche Medikamente zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, die die Haut und verwandte Organe, den Mund und Verdauungstrakt und verwandte Organe, die Harnwegs- und Fortpflanzungsorgane und verwandte Organe, den Respirationstrakt und verwandte Organe, das Kreislaufsystem und verwandte Organe, den Kopf und Hals, die endokrinen und lymphoretikulären Systeme und verwandte Organe, verschiedene andere Gewebe, wie Bindegewebe und verschiedene Gewebeoberflächen, die während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, sowie verschiedene Gewebe, die eine mikrobielle, virale, Pilz- oder parasitäre Infektion aufweisen, beeinflussen, nützlich sind. Diese Medikamente liegen in unterschiedlichen Formulierungen vor, welche flüssige, halbfeste, feste oder Aerosolabgabevehikel einschließen können, und sind für intrakorporale Verabreichung über verschiedene herkömmliche Arten und Wege, einschließlich intravenöse Injektion (i.v.), intraperitoneale Injektion (i.p.), intramuskuläre Injektion (i.m.), intrakraniale Injektion (i.c.), intratumorale Injektion (i.t.), intraepitheliale Injektion (i.e.), transkutane Abgabe (t.c.) und Verabreichung durch die Speiseröhre (p.o.), geeignet. Eine Bestrahlung von Geweben, welche solche Medikamente enthalten, mit Ionisierungsstrahlung erzeugt eine gewünschte therapeutische Antwort, wie Zerstörung einer mikrobiellen Infektion, Verringerung oder Beseitigung von Gewebeirritation, Verringerung oder Beseitigung von hyperproliferativem Gewebe, Verringerung oder Beseitigung von kanzerösem oder präkanzerösem Gewebe, Verringerung oder Beseitigung von Oberflächen- oder Suboberflächenlipozyten oder Lipidablagerungen und viele andere ähnliche Indikationen.

BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK

Erkranktes Gewebe oder Tumore, wie jene von Krebs, werden oft unter Verwendung von hoch-energetischer, stark penetrierender Ionisierungsstrahlung (d.h. Ionisierungsstrahlung oder Strahlung) in einem Verfahren, welches als Strahlentherapie bekannt ist, behandelt.

Herkömmliche Strahlentherapie (welche typischerweise Ionisierungsstrahlung mit Energien von 1 keV oder höher verwendet) arbeitet im Allgemeinen durch Angreifen von schnell wachsenden Zellen mit Ionisierungsstrahlung. Die Verwendung von solcher Strahlung ist aufgrund ihres Vermögens, tief in Gewebe einzudringen, attraktiv, insbesondere wenn erkranktes Gewebe aus Knochen- oder anderen dichten oder lichtundurchlässigen Strukturen besteht oder darin lokalisiert ist. Unglücklicherweise schränkt die Verwendung von schnellem Wachstum als das einzige Zielkriterium nicht die Wirkungen einer solchen Behandlung auf erkranktes Gewebe ein und als ein Ergebnis wird gesundes Gewebe oft zerstört oder beschädigt.

Als ein Ergebnis wurden einige Verbesserungen bei den Verfahren zur Abgabe der Strahlung an die Erkrankungsstelle gemacht, um so die Wirkungen einer solchen Strahlung auf die allgemeine Fläche des erkrankten Gewebes einzuschränken. Da jedoch gesundes Gewebe und erkranktes Gewebe typischerweise eine ähnliche biologische Antwort auf Ionisierungsstrahlung haben, besteht ein Bedarf zur Verbesserung der Wirksamkeit (oder der biologischen Antwort auf) der abgegebenen Strahlung innerhalb der Umgebung des erkrankten Gewebes zu dem erkrankten Gewebe, um so nicht das umgebende gesunde Gewebe zu beeinflussen.

Demgemäß haben einige Forscher ihre Bemühungen auf die Entwicklung von Mitteln fokussiert, welche aktiviert werden durch oder das therapeutische Potential erhöhen von einer solchen Ionisierungsstrahlung. Solche Mittel sind als für Strahlung empfindlich machende Mittel bekannt und, wenn sie in Kombination mit Ionisierungsstrahlung verwendet werden, stellen sie eine therapeutische Anwendung dar, welche als hoch-energetische Phototherapie bekannt ist. Da für Strahlung empfindlich machende Mittel durch Absorbieren oder anderweitig Wechselwirken mit eindringender Ionisierungsstrahlung und lokal Umwandeln dieser Strahlung in eine biologisch aktivere Form fungieren, ist es wünschenswert, dass solche für Strahlung empfindlich machende Mittel eine hohe intrinsische Strahlensensibilität und ein Vermögen für bevorzugte Konzentration in erkranktem Gewebe aufweisen (was folglich eine maximale, selektive Abgabe der therapeutischen Wirkungen einer solchen Strahlung an ein solches erkranktes Gewebe, welches ein solches Mittel enthält, ermöglicht).

Aufgrund der im Mittelpunkt stehenden Natur vieler Erkrankungen ist es wünschenswert, diese bevorzugte Konzentration des für Strahlung empfindlich machenden Mittels durch natürliche Vorgänge oder über lokalisierte Verabreichung des Mittels zu erreichen. Das gewünschte Ergebnis ist dann, dass die Strahlung wirksamer wird, wenn das für Strahlung empfindlich machende Mittel im Gewebe vorhanden ist, so dass weniger Strahlung gebraucht wird, um die Läsion, den Tumor oder anderes erkrankte Gewebe zu behandeln, und demgemäß wird ein möglicher Schaden bei umgebendem gesundem Gewebe, welcher aus kollateraler Einwirkung der Strahlung resultiert, verringert. Folglich können die Sicherheit und Wirksamkeit verbessert werden, wenn man Mittel hat, welche zu einer bevorzugten Konzentration in erkranktem Gewebe in der Lage sind.

Der endgültige Erfolg oder Misserfolg einer hoch-energetischen Phototherapie hängt folglich ab von: (1) der therapeutischen Leistung der für Strahlung empfindlich machenden Mittel und (2) der Erkrankungsspezifität bei der Abgabe von Mitteln an die Stelle der Erkrankung oder des erkrankten Gewebes. Momentan verwendete Mittel und zielgerichtete Vorgehensweisen wiesen jedoch in jeder dieser Kategorien nicht akzeptable Ergebnisse auf.

Die therapeutische Leistung eines für Strahlung empfindlich machenden Mittels ist eine Funktion einer gesteigerten Absorption der angelegten Strahlendosis in empfindlich gemachten Geweben relativ zu der in nicht empfindlich gemachten Geweben. Diese unterschiedliche Absorption wird im Allgemeinen durch die Verwendung von strahlensensiblen Mitteln mit einem hohen Absorptionsquerschnitt für einen besonderen Typ von Strahlung (wie Röntgenstrahlen) bewirkt. Zum Beispiel werden Metall- oder Halogenatome oft verwendet, entweder in atomarer Form oder eingebracht in einen Molekülträger, aufgrund ihres hohen Röntgenstrahlungsquerschnitts. Die Absorption von Röntgenstrahlen durch solche strahlensensible Materialien scheint zu sekundären Strahlungsemissionen, Ionisierung und anderen chemischen oder physikalischen Vorgängen zu führen, welche die lokalisierte Zytotoxizität der angelegten Energie (d.h. den durch Strahlung hervorgerufenen Zelltod oder „Lichtzytotoxizität") erhöhen.

Jedoch ist eine hohe Lichtzytotoxizität nicht genug, um ein Mittel zu einem verträglichen Mittel zu machen. Das Mittel muss auch eine vernachlässigbare Wirkung aufweisen, wenn keine Energie angelegt wird (d.h. es muss in der Abwesenheit von Strahlung eine niedrige Toxizität aufweisen oder „Dunkelzytotoxizität"). Unglücklicherweise sind viele Mittel, welche momentan als für Strahlung empfindlich machende Mittel untersucht werden, unvorteilhaft, da sie entweder (a) eine relativ hohe Dunkelzytotoxizität oder (b) ein niedriges Verhältnis von Lichtzytotoxizität zu Dunkelzytotoxizität aufweisen, was ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit einschränkt. Hingegen sind Mittel mit einem hohen Verhältnis von Licht-zu-Dunkelzytotoxizität wünschenswert, da sie (1) über einen Bereich von Dosierungen sicher verwendet werden können, (2) eine verbesserte Wirksamkeit an der Behandlungsstelle aufweisen werden (aufgrund der Kompatibilität mit der Verwendung bei höheren Dosierungen als eine Konsequenz ihrer relativen Sicherheit) und (3) überall im Körper des Patienten besser toleriert werden.

Ein zusätzliches Problem bei vielen momentanen für Strahlung empfindlich machenden Mitteln ist, dass das Mittel keine wesentliche bevorzugte Konzentration in erkranktem Gewebe erreicht. Speziell wurde das meiste Zielrichten von für Strahlung empfindlich machenden Mitteln auf physikalisches Zielrichten basiert, wie Diffusion in Tumore durch durchlässige neu gebildete Gefäße, was letztendlich, basierend auf der Permeabilität des Tumors für Mittel, welche wasserlöslich sind oder in einer Suspensionsformulierung vorliegen, erfolgreich oder nicht erfolgreich ist. Als ein Ergebnis müssen typischerweise hohe Dosen des Mittels verabreicht werden, entweder lokal oder systemisch, um so alle Gewebe zu sättigen, in der Hoffnung, einen therapeutischen Level in dem gewünschten Behandlungsbereich oder Ziel zu erreichen. Nach einer solchen Verabreichung eines Mittels muss ein Patient eine Clearance-Zeit von Stunden bis Tagen abwarten, um zu ermöglichen, dass überschüssiges Mittel hoffentlich aus den gesunden Geweben, welche die gewünschte Behandlungsstelle umgeben, ausgeschieden wird. Danach erzeugt eine Bestrahlung des restlichen Mittels an der Behandlungsstelle hoffentlich die gewünschte therapeutische Wirkung in dem erkrankten Gewebe. Diese Vorgehensweise kann unglücklicherweise auch gesundes umgebendes Gewebe durch unerwünschte Aktivierung des restlichen Mittels, welches noch in dem gesunden umgebenden Gewebe vorhanden ist, schädigen. Eine Vorgehensweise zur Lösung dieses Problems ist, das für Strahlung empfindlich machende Mittel mit einer Einheit zu kuppeln, welche zum Bereitstellen eines verbesserten biologischen Zielrichtens auf das erkrankte Gewebe in der Lage ist. Es stellte sich jedoch heraus, dass dies sehr schwierig zu erreichen ist.

Es wäre auch stark wünschenswert, wenn das für Strahlung empfindlich machende Mittel zur Verbesserung der Identifizierung von Zielgröße, -ort und -tiefe verwendet werden könnte, so dass die therapeutische Strahlung genauer an das Ziel, wie an einen kanzerösen Tumor, abgegeben werden könnte. Ferner würde eine kombinierte diagnostische Verwendung (als ein Kontrastmittel) und therapeutische Verwendung (als ein für Strahlung empfindlich machendes Mittel) des Mittels das Risiko für den Patienten verringern durch (1) Verringern der Anzahl der erforderlichen Verfahren, welche für Diagnose und Behandlung notwendig sind, (2) Verringern der Gesamtdiagnose- und -behandlungszeit und (3) Verringern der Kosten.

So machten die inhärenten Nachteile von unterschiedlichen momentanen für Strahlung empfindlich machenden Mitteln und Medikamenten, welche solche Mittel enthalten, eine verträgliche Strahlungstherapie für unterschiedliche menschliche und tierische Zustände schwierig oder unmöglich.

Deshalb ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue intrakorporale strahlensensible Medikamente, medizinische Verwendungen für solche Medikamente, basierend auf einer verbesserten Spezifität von solchen Medikamenten für das gewünschte Gewebe, welches behandelt wird, und Verfahren zur Behandlung unter Verwendung von solchen Medikamenten bereit zu stellen, wobei dies in einer erhöhten Wirksamkeit und Sicherheit und verringerten Kosten der Behandlung resultiert.

WO-A-99/45869 offenbart ein Enzymorthokeratologie-Verfahren zum Korrigieren von Brechungsfehlern im Auge eines Säugerempfängers. Ein Beschleunigen einer Wiederformung der Kornea wird durch Verabreichen einer Kornea-härtenden Menge eines Kornea-härtenden Mittels in das Auge eines Empfängers erreicht. Die Wiederformung wird unter dem Einfluss einer harten Kontaktlinse oder einer Reihe von Linsen mit einer konkaven Krümmung, welche einen Brechungsfehler korrigieren werden, erreicht. Die Verwendung von UV-Licht wird zum Hervorrufen von oxidativen Vernetzungen in Kombination mit einem lichtempfindlich machenden Mittel in Betracht gezogen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue intrakorporale strahlungssensible Medikamente und bestimmte medizinische Verwendungen von solchen Medikamenten und Behandlungsverfahren unter Verwendung von solchen Medikamenten, zur Behandlung von menschlichem oder tierischem Gewebe, wobei ein primärer Wirkstoff von solchen Medikamenten ein halogeniertes Xanthen oder ein halogeniertes Xanthenderivat und stärker bevorzugt Rose Bengal oder ein funktionelles Derivat von Rose Bengal ist.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Medikament zur intrakorporalen Verabreichung bereit, wobei das Medikament mindestens ein halogeniertes Xanthen als einen primären Wirkstoff in wässriger Lösung umfasst, wobei das halogenierte Xanthen in einer Konzentration von höher als 0,001 % bis niedriger als 20 % vorliegt und wobei das Medikament zur Verwendung bei hochenergetischer phototherapeutischer Behandlung von menschlichem und tierischem Gewebe geeignet ist, unter Verwendung von angelegter Ionisierungsstrahlung mit einer Energie von mehr als 1 KeV und weniger als 1000 MeV.

Die halogenierten Xanthene stellen eine Familie von wirksamen für Strahlung empfindlich machenden Mitteln dar, welche über Bestrahlung der Behandlungsstelle mit Ionisierungsstrahlung, wie Röntgenstrahlen, aktiviert werden. Solche Medikamente sind zur intrakorporalen Verabreichung geeignet und sind folglich intrakorporale Medikamente. Solche Medikamente können auch Arzneimittel oder Arzneistoffe genannt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente zur hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, welche die Haut und verwandte Organe beeinflussen, verwendet.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente zur hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, welche den Mund und Verdauungstrakt und verwandte Organe beeinflussen, verwendet.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente zur hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, welche die Harnwegs- und Fortpflanzungsorgane und verwandte Organe beeinflussen, verwendet.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente zur hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, welche den Respirationstrakt und verwandte Organe beeinflussen, verwendet.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente zur hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, welche das Kreislaufsystem und verwandte Organe beeinflussen, verwendet.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente zur hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, welche den Kopf und Hals beeinflussen, verwendet.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente zur hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, welche die endokrinen und lymphoretikulären Systeme und verwandte Organe beeinflussen, verwendet.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente zur hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, welche verschiedene andere Gewebe, wie Bindegewebe und verschiedene Gewebeoberflächen, die während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, beeinflussen, verwendet.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente zur hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, welche mit mikrobieller oder parasitärer Infektion verwandt sind, verwendet.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente in unterschiedlichen Formulierungen, einschließlich flüssigen, halbfesten, festen oder Aerosolabgabevehikeln, sowie in Tabletten-, Kapsel-, Zäpfchen- und anderen ähnlichen Formen hergestellt.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Bei der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen wird auf die angefügten Zeichnungen Bezug genommen, wobei:

1(a) die verallgemeinerte chemische Struktur der halogenierten Xanthene zeigt.

1(b) die chemische Struktur von Rose Bengal zeigt.

2 ein Graph von Energie gegen Röntgenstrahlenquerschnitt für Halogene ist.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER VORLIEGEND BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die vorliegende Erfindung betrifft neue strahlensensible Medikamente und bestimmte medizinische Verwendungen von solchen strahlensensiblen Medikamenten und Verfahren zur hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung unter Verwendung von solchen Medikamenten zur Behandlung von menschlichem oder tierischem Gewebe, wobei ein primärer Wirkstoff von solchen Medikamenten ein halogeniertes Xanthen oder halogeniertes Xanthenderivat ist. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben entdeckt, dass solche halogenierten Xanthene, wie nachstehend detaillierter erörtert wird, wünschenswerte hoch-energetische phototherapeutische Wirkungen aufweisen, wenn sie an bestimmte menschliche oder tierische Gewebe verabreicht oder anderweitig abgegeben werden. Die wünschenswerten Wirkungen schließen Verringern oder Beseitigen der Erkrankung oder von erkranktem Gewebe oder von anderen nicht wünschenswerten Zuständen ein, einschließlich die vollständige Beseitigung von kanzerösen oder präkanzerösen Tumoren und infektiösen Mitteln, und sie sind bei einer Vielzahl von Zuständen, welche die Haut und verwandte Organe, den Mund und Verdauungstrakt und verwandte Organe, die Harnwegs- und Fortpflanzungsorgane und verwandte Organe, den Respirationstrakt und verwandte Organe, das Kreislaufsystem und verwandte Organe, den Kopf und Hals, die endokrinen und lymphoretikulären Systeme und verwandte Organe, verschiedene andere Gewebe, wie Gewebe, die während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, sowie verschiedene Gewebe, die mikrobielle, virale, Pilz- oder parasitäre Infektion aufweisen, beeinflussen, verwendbar.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden solche Medikamente in verschiedenen Formulierungen, welche für intrakorporale Verabreichung geeignet sind, einschließlich in verschiedenen flüssigen, halbfesten, festen oder Aerosolabgabevehikeln, sowie in Tabletten-, Kapsel-, Zäpfchen- und anderen ähnlichen Formen, hergestellt. Solche Medikamentenformulierungen sind zur Abgabe über verschiedene herkömmliche Arten und Wege geeignet (hier nachstehend als intrakorporale Verabreichung definiert), einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf, intravenöse Injektion (i.v.), intraperitoneale Injektion (i.p.), intramuskuläre Injektion (i.m.), intrakraniale Injektion (i.c.), intratumorale Injektion (i.t.), intraepitheliale Injektion (i.e.), transkutane Abgabe (t.c.) und Verabreichung durch die Speiseröhre (p.o.); zusätzliche Verabreichungsarten und -wege schließen intraabdominale, intraapendikuläre, intraarterielle, intraartikuläre, intrabronchiale, intrabukkale, intrakapsuläre, intrakardiale, intrakartilaginäre, intrakavitäre, intrakephalische, intrakolische, intrakutane, intracystische, intradermale, intraduktale, intraduodenale, intrafaszikuläre, Intrafett-, intrafibrilläre, intrafissurale, intragastrale, intraglanduläre, intrahepatische, intraintestinale, intralamelläre, intraläsionale, intraligamentöse, intralinguale Verabreichung, Verabreichung in die Brust, intramedulläre, intrameningeale, intramyokardiale, intranasale, intraokulare, intraoperative, intraorale, intraossäre Verabreichung, Verabreichung in die Ovarien, Verabreichung in die Bauchspeicheldrüse, intraparietale, intrapelvine, intraperikardiale, intraperineale, intraperitoneale Verabreichung, Verabreichung in die Plazenta, intrapleurale, intrapontine Verabreichung, Verabreichung in die Prostata, intrapulmonare Verabreichung, Verabreichung in die Wirbelsäule, intrarektale, intrarenale, intrasklerale, intraskrotale, intrasegmentale, intrasellare, intraspinale Verabreichung, Verabreichung in die Milz, intrasternale, intrastromale, intrasynoviale, intratarsale, intratestikuläre, intrathorakale, intratonsilläre, intratracheale, intratubale, intratympanale, intraureterische, intraurethrale Verabreichung, Verabreichung in den Uterus, intravaginale, intravaskuläre, intraventrikuläre, intravertebrale, intravesikale oder intravitröse Verabreichung ein. Solche Medikamente werden folglich als intrakorporale Medikamente bezeichnet (d.h. Medikamente, welche zur intrakorporalen Verabreichung geeignet sind).

1. Eigenschaften der bevorzugten strahlensensiblen Komponenten und Medikamentenformulierungen.

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eine Klasse von strahlensensiblen Mitteln entdeckt, welche in einer sehr umfangreichen Weise zur Herstellung von intrakorporalen Medikamenten zur hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung einer Erkrankung in bestimmten menschlichen und tierischen Geweben verwendet werden können. Diese strahlensensiblen Mittel werden als halogenierte Xanthene bezeichnet und sind in 1a gezeigt, wobei die Symbole X, Y und Z verschiedene Elemente darstellen, welche an den angegebenen Positionen vorhanden sind, und die Symbole R1 und R2 verschiedene Funktionen darstellen, welche an den angegebenen Positionen vorhanden sind. Der Halogengehalt der halogenierten Xanthene macht diese Klasse von Mitteln zu hoch wirksamen Absorptionsmitteln von Röntgenstrahlen oder anderer Ionisierungsstrahlung mit einer Energie von mehr als etwa 1 keV und weniger als etwa 1000 MeV und sie so als strahlensensible Komponenten in verschiedenen Medikamenten von für Strahlung empfindlich machenden Mitteln, welche in Verbindung mit einer solchen Strahlung bei hoch-energetischer Phototherapie verwendet werden, geeignet.

Ausgewählte chemische und physikalische Eigenschaften (wie chemische Bestandteile an den Positionen X, Y und Z und Funktionen R1 und R2, zusammen mit dem Molekulargewicht) von repräsentativen halogenierten Xanthenen sind in der angefügten Tabelle 1 (nachstehend) zusammengefasst. Bestimmte allgemeine Eigenschaften dieser Klasse von Mitteln werden detaillierter in USSN 09/130,041, eingereicht am 6. August 1998 (mit dem Titel „Improved Method for Targeted Treatment of Disease"); USSN 09/184,388, eingereicht am 2. November 1998 (mit dem Titel „Method for Improving Imaging and Photodynamic Therapy"); USSN 09/216,787, eingereicht am 21. Dezember 1998 (mit dem Titel „High Energy Phototherapeutic Agents") und USSN 60/149,015, eingereicht am 13. August 1999 (mit dem Titel „Improved Topical Medicaments and Methods for Photodynamic Treatment of Disease") erörtert, wobei jede davon hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist. Im Allgemeinen sind die halogenierten Xanthene durch einen großen Strahlungsextinktionsquerschnitt, niedrige Dunkelzytotoxizität (Toxizität für Zellen oder Gewebe in der Abwesenheit von Strahlung), hohe Lichtzytotoxizität (Toxizität für Zellen oder Gewebe durch Bestrahlung), relativ niedrige Kosten, ein Vermögen, schnell aus dem Körper ausgeschieden zu werden, und chemische Eigenschaften und Eigenschaften von für Strahlung empfindlich machenden Mitteln, welche im Wesentlichen nicht durch die lokale chemische Umgebung oder durch Anfügen von funktionellen Derivaten an den Positionen R1 und R2 beeinflusst werden, charakterisiert. Die halogenierten Xanthene weisen auch einen Vorzug einer Konzentrierung in erkranktem Gewebe auf und sie sind folglich in der Lage, eine gesteigerte Strahlendosisverbesserung aufzuweisen, im Vergleich zu der, welche mit früheren bekannten Mitteln möglich war. Diese speziellen Eigenschaften der halogenierten Xanthene und insbesondere der intrakorporalen Medikamente, welche aus solchen Mitteln formuliert werden, machen solche Mittel und Medikamente für eine hoch-energetische phototherapeutische Behandlung einer Erkrankung in menschlichen und tierischen Geweben ausgezeichnet.

Das intrakorporale Medikament gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst mindestens ein halogeniertes Xanthen bei einer Konzentration von höher als etwa 0,001 % und niedriger als etwa 20 %, einschließlich zum Beispiel eines oder mehrere von: 4',5'-Dichlorfluorescein; 2',7'-Dichlorfluorescein; 4,5,6,7-Tetrachlorfluorescein; 2',4',5',7'-Tetrachlorfluorescein; Dibromfluorescein; Solvent Red 72; Diiodfluorescein; Eosin B; Eosin Y; Ethyleosin; Erythrosin B; Phloxin B; Rose Bengal (4,5,6,7-Tetrachlor-2',4',5',7'-tetraiodfluorescein; gezeigt in 1b); 4,5,6,7-Tetrabromerythrosin; Mono-, Di- oder Tribromerythrosin; Mono-, Di- oder Trichlorerythrosin; Mono-, Di- oder Trifluorerythrosin; 2',7'-Dichlor-4,5,6,7-tetrafluorfluorescein; 2',4,5,6,7,7'-Hexafluorfluorescein und 4,5,6,7-Tetrafluorfluorescein. Da der Strahlungsquerschnitt von Halogenen im Wesentlichen in der Reihenfolge F < Cl < Br < I ansteigt (wie in 2 gezeigt), ist es ferner bevorzugt, dass dieses Medikament als einen strahlensensiblen Bestandteil jene halogenierten Xanthene mit einem hohen Gehalt an I oder Br einschließt. Wie in Tabelle 1 (nachstehend) gezeigt, weisen Tetrabromerythrosin, Rose Bengal, Phloxin B, Erythrosin B und Eosin Y hohe I- oder Br-Gehalte relativ zu anderen halogenierten Xanthenen auf, und sind dabei stärker zur Verwendung als ein strahlensensibler Bestandteil in solchen Medikamenten bevorzugt. Ferner machen der hohe Iod-Gehalt von Rose Bengal und seinen Derivaten und die zusätzliche Brom-Substitution von 4,5,6,7-Tetrabromerythrosin und seinen Derivaten diese Mittel stärker zur Verwendung als ein strahlensensibler Bestandteil in solchen Medikamenten bevorzugt.

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, dass intrakorporale Medikamente, welche als einen strahlensensiblen Bestandteil mindestens ein halogeniertes Xanthen enthalten, eine bevorzugte Akkumulation des strahlensensiblen Bestandteils in erkranktem Gewebe aufweisen. Eine solche Akkumulation des strahlensensiblen Bestandteils in oder in physikalischer Nähe zu einem solchen Gewebe erhöht die Wirksamkeit des für Strahlung Empfindlichmachens eines solchen Gewebes (d.h. Umwandlung der angelegten Ionisierungsstrahlung in lokalisierte zytotoxische Wirkungen in oder nahe einem solchen Gewebe). Man nimmt an, dass diese Ausbeutesteigerung aus der erhöhten Wahrscheinlichkeit, dass unmittelbar freigesetzte Energie (d.h. gestreute oder ansonsten erneut emittierte Energie, welche durch Wechselwirkung von angelegter Ionisierungsstrahlung mit dem für Strahlung empfindlich machenden Mittel freigesetzt wird) vorteilhafterweise mit dem Zielgewebe wechselwirkt (vor einer Annihilierung oder sonstigen Dissipation in einer unwirksamen Weise), immer wenn der strahlensensible Bestandteil, welcher für eine solche freigesetzte Energie verantwortlich ist, so nahe wie möglich an einem solchen Zielgewebe konzentriert ist, resultiert. In einfachen Worten ausgedrückt, die freigesetzt Energie, welche im Allgemeinen einen kurzen mittleren freien Weg aufweist, hat eine höhere Wahrscheinlichkeit, mit dem Zielgewebe wechselzuwirken, wenn sie aus einem strahlensensiblen Bestandteil freigesetzt wird, welcher an einem Ort, in oder nahe zu dem Zielgewebe, bereitgestellt wurde.

Zum Beispiel ist es möglich, das Potential eines Mittels zur Gewebeakkumulation basierend auf dem Verteilungskoeffizienten Kp abzuschätzen. Es wird im Allgemeinen behauptet, dass dieser in vitro-Parameter einen Voraussagewert bezüglich der in vivo-Bereitstellung des Mittels auf dem zellulären Level hat. Insbesondere für einen Wert von größer als Eins wird angenommen, dass er Mittel zeigt, die zur Lokalisierung in Tumor- oder anderem erkranktem Gewebe und spezieller in Plasmamembranen von Zellen, welche aus einem solchen Gewebe aufgebaut sind, in der Lage sind und dabei in der Lage sind, eine gesteigerte therapeutische Wirksamkeit in einem solchen Gewebe aufzuweisen. Kp wird durch Messen des Verhältnisses der Gleichgewichtskonzentrationen eines Mittels in einer lipophilen Phase (n-Octanol), welche mit einer wässrigen Phase (Salzlösung) in Kontakt steht, bestimmt. Vergleichswerte von Kp sind in Tabelle 2 (nachstehend) gezeigt. Die hohen Kp-Werte für die halogenierten Xanthene zeigen, dass die halogenierten Xanthene eine Neigung zur Akkumulation in Tumor- oder anderem erkranktem Gewebe aufweisen werden, und sollten dabei zum Aufweisen einer hervorragenden hoch-energetischen phototherapeutischen Wirksamkeit in einem solchen Gewebe in der Lage sein.

Ein spezielles Beispiel einer solchen bevorzugten Akkumulation und therapeutischen Antwort der halogenierten Xanthene in erkranktem Gewebe wird durch Rose Bengal gezeigt. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben insbesondere gefunden, dass Rose Bengal bevorzugt in (d.h. Ziel) einigen Tumoren und anderen erkrankten Geweben akkumuliert wird. Dieser Vorzug für eine Akkumulation in erkranktem Gewebe wird durch die folgenden Beispiele gezeigt, mit welchen wir beabsichtigen, die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen und nicht einzuschränken:

Zu Beginn wurden Tumorzellsuspensionen (zum Beispiel Melanom, Brusttumor, Lebertumor, Nierenkarzinom, Gallenblasentumor oder Prostatatumor) subkutan in die Flanken von Nacktmäusen injiziert, was in der Bildung von primären Tumoren mit einem Tumorvolumen von etwa 0,5 bis 1 cm3 innerhalb von ein paar Wochen an der Injektionsstelle resultierte.

Danach wurde eine Lösung von Rose Bengal (zum Beispiel ≤ 100 &mgr;l 10 % Rose Bengal in Salzlösung) intratumoral injiziert, gefolgt von therapeutischer Bestrahlung des Tumors innerhalb von mehreren Stunden nach der Verabreichung unter Verwendung von Röntgenstrahlen (zum Beispiel 10 Gy bei 120 keV) oder Gammastrahlen (zum Beispiel 4 bis 10 Gy bei 1,02 MeV). Dies resultierte in einer selektiven Zerstörung des Tumorgewebes ohne wesentliche Wirkung bei gesundem umgebendem Gewebe.

Zusätzlich entdeckten die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass eine intratumorale Injektion (i.t.) von verschiedenen Rose Bengal-Formulierungen in den anderen Tumormodellen (d.h. Brusttumor, Lebertumor, Nierenkarzinom, Gallenblasentumor oder Prostatatumor) in einer ähnlichen beständigen Akkumulation von Rose Bengal überall im Tumorvolumen resultierte, wobei mehr als 75 % der eingespritzten Rose Bengal-Dosis nach mehreren Wochen in dem Tumor verblieben. Eine peritumorale Injektion (d.h. eine Injektion in normales Gewebe um die äußeren Ränder des Tumors) zeigte keine solche Beständigkeit in normalem Gewebe, wobei weniger als 1 % von Rose Bengal in der Umgebung des Tumors nach 24 Stunden verblieb.

So haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass Medikamente, welche mindestens ein halogeniertes Xanthen und insbesondere Rose Bengal enthalten, einen beträchtlichen Vorzug für eine Akkumulation in Tumor- oder anderem erkranktem Gewebe über intrakorporale Verabreichung aufweisen und dass die Medikamente, wenn sie in einem solchen Gewebe vorliegen, als wirksame, hoch gewebespezifische für Strahlung empfindlich machende Mittel verwendet werden können.

Zusätzlich zur hervorragenden Eignung für eine direkte Verabreichung in gewünschtes Gewebe, welches behandelt wird, wie ein Tumor von Interesse, stellt der Vorzug der halogenierten Xanthene zur Akkumulation in bestimmten Geweben eine Grundlage für eine hoch selektive, systemische Bereitstellung der halogenierten Xanthene in solchen Geweben bereit. Zum Beispiel zeigt der relativ hohe Verteilungskoeffizient von Rose Bengal einen Vorzug für eine Akkumulation in lipophilem Gewebe, wie kutane Lipozyten. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, dass eine systemische Verabreichung von Rose Bengal, zum Beispiel als eine wässrige Lösung, welche durch intraperitoneale Injektion (i.p.) oder durch die Speiseröhre (p.o.) verabreicht wird, in einer hoch selektiven Akkumulation des Mittels in bestimmten Geweben, wie in den kutanen Fettablagerungen von fettleibigen Labormäusen, resultiert. Eine histologische Untersuchung von Hautproben von solchen Tieren zeigt, dass das akkumulierte Mittel im Wesentlichen auf kutane Lipozyten eingeschränkt ist. Darüber hinaus liefert eine Aktivierung dieses akkumulierten Mittels eine selektive Zerstörung von solchen Lipozyten, ohne eine Wirkung bei darüber liegendem Haut- oder darunter liegendem Muskelgewebe.

Darüber hinaus haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung entdeckt, dass die Einrichtung, mit welcher die halogenierten Xanthene auf die speziellen Gewebe oder anderen Stellen zielgerichtet werden, ferner durch Anfügen von speziellen funktionellen Derivaten an den Positionen R1 und R2 optimiert werden können, um so die chemische Verteilung oder biologische Aktivität des Mittels zu verändern. Zum Beispiel kann das Anfügen einer zielrichtenden Einheit oder von mehreren an den Positionen R1 oder R2 zur Verbesserung des Zielrichtens auf spezielle Gewebe, wie kanzeröse Tumorgewebe oder Stellen von lokalisierter Infektion, verwendet werden. Ein Beispiel davon ist eine Veresterung an der Position R1 mit einem kurzen aliphatischen Alkohol, wie Ethanol oder n-Hexanol, wobei ein derivatisiertes Mittel hergestellt wird, welches eine verbesserte Verteilung in Lipid-reiche Tumorgewebe zeigt.

Es ist folglich eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, eine zielrichtende Einheit in mindestens einem der mindestens einem halogenierten Xanthen-Wirkstoffe einzuschließen, wobei eine solche zielrichtende Einheit aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Deoxyribonukleinsäure (DNA), Ribonukleinsäure (RNA), Aminosäuren, Proteine, Antikörper, Liganden, Haptene, Kohlenhydrat-Rezeptoren, Kohlenhydrat-Komplexierungsmittel, Lipid-Rezeptoren, Lipid-Komplexierungsmittel, Protein-Rezeptoren, Protein-Komplexierungsmittel, Chelatbildner, einkapselnde Vehikel, kurzkettige aliphatische Kohlenwasserstoffe, langkettige aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Aldehyde, Ketone, Alkohole, Ester, Amide, Amine, Nitrile, Azide, hydrophile Einheiten und hydrophobe Einheiten einschließt. Ein weiteres Beispiel dieser Ausführungsform ist eine Derivatisierung von Rose Bengal mit einem Lipid (an der Position R1, über Veresterung), um so die Lipophilie von Rose Bengal zu erhöhen und dabei seine zielrichtenden Eigenschaften in einem Patienten zu modifizieren. Ein zusätzliches weiteres Beispiel dieser Ausführungsform ist eine Derivatisierung von Rose Bengal mit Folat (an der Position R1, über Veresterung oder andere Arten von Anfügen), um so das selektive Zielrichten auf Krebs- und andere Zellen, welche eine gesteigerte Folatrezeptoraktivität oder Folatmetabolismus aufweisen, zu erhöhen.

Als ein weiteres Beispiel der wünschenswerten chemischen, biochemischen und physikalischen Eigenschaften der halogenierten Xanthene und halogenierten Xanthenderivate haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass solche Mittel eine bedeutsame Kombination von niedriger Dunkelzytotoxizität und hoher Lichtzytotoxizität aufweisen. Dies wird durch die folgenden Ergebnisse bewiesen: eine intrakorporale Verabreichung eines Medikaments, welches Rose Bengal enthält, in Tumore tragende Labortiere bei Levels, welche äquivalent sind zu oder höher sind als 100 mg/kg, resultierten in vernachlässigbaren biologischen Wirkungen in der Abwesenheit von Strahlung; jedoch resultierte eine Bestrahlung von Tumorgewebe in solchen Tieren nach einer solchen Verabreichung in einer beträchtlichen Zerstörung von solchem Tumorgewebe. Wie vorstehend beschrieben, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ferner gezeigt, dass solche Mittel leicht aus gesunden Geweben innerhalb von mehreren Stunden ausgeschieden werden können, und es ist bekannt, dass sie schnell in Galle, Urin und Stuhl ausgeschieden werden, ohne jene gesunden Gewebe zu beschädigen, während sie dort sind. Dies steht in starkem Gegensatz zu vielen herkömmlichen strahlensensiblen Mitteln, wobei manche davon Halbwertszeiten in gesunden Geweben in der Größenordnung von vielen Wochen aufweisen.

Weitere Beispiele der wünschenswerten Eigenschaften der halogenierten Xanthene und der halogenierten Xanthenderivate sind wie folgt: die halogenierten Xanthene und halogenierten Xanthenderivate werden leicht unter Verwendung von einfachen synthetischen Verfahren mit niedrigen Kosten synthetisiert, können leicht gereinigt werden und weisen eine ausgezeichnete Stabilität auf (wie eine lange Lagerdauer ohne einen Bedarf für Kühlung oder eine Inertatmosphäre).

Da die halogenierten Xanthene und ihre Derivate im Allgemeinen feine feste Pulver in ihrer reinen Form sind, ist es bevorzugt, dass für eine geeignete Abgabe an gewünschte Gewebe solche Mittel in geeigneten Abgabevehikeln formuliert werden. Vorgehensweisen für eine solche Formulierung wird der Fachmann im Allgemeinen kennen. Speziell sind solche Formulierungen bevorzugt, um so die Abgabe des Mittels in den Körper und darauffolgend einen Kontakt mit und eine Bereitstellung bei gewünschten Geweben, welche behandelt werden, zu ermöglichen.

Es ist folglich eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, dass mindestens ein halogeniertes Xanthen oder halogeniertes Xanthenderivat als ein intrakorporales Medikament in einer Form formuliert wird, welche für intrakorporale Verabreichung über verschiedene herkömmliche Arten und Wege geeignet ist. Solche geeigneten Formen schließen Medikamente ein, welche in einem flüssigen, halbfesten, festen oder Aerosolabgabevehikel formuliert sind, einschließlich wässrige Suspensionen, nicht-wässrige Suspensionen, Lösungen, Cremes, Salben, Gele, Sirupe, Mikrotropfensprays, Zäpfchen, Tabletten und Kapseln. Das mindestens eine halogenierte Xanthen oder halogenierte Xanthenderivat kann in einem solchen Abgabevehikel gelöst oder suspendiert werden, wobei dieses Vehikel zusätzlich zu dem mindestens einen halogenierten Xanthen oder halogenierten Xanthenderivat verschiedene Gerüststoffe, Stabilisatoren, Emulgiermittel oder Dispersantmittel, Konservierungsstoffe, Puffer, Elektrolyte und Gewebe-penetrierende oder Gewebeerweichende Mittel einschließen kann. Solche Komponenten des Abgabevehikels können als die Hauptkomponente (bezogen auf das Gewicht oder das Volumen) des Medikaments oder als eine Nebenkomponente vorhanden sein, welche bei der Abgabe des Mittels in einer Rolle als Zusatzstoff dienen, ohne nachteilige Wirkung auf das Gewebe oder das Behandlungsergebnis.

Zum Beispiel schließen geeignete Gerüststoffe Cellulose und Cellulosederivate, wie Stärke, und Alginate ein.

Beispiele von geeigneten Stabilisatoren, Emulgiermitteln oder Dispersantmitteln schließen Liposome, Nanopartikel und Nanodispersionen, Mikropartikel und Mikrodispersionen sowie verschiedene Lipide, Detergenzien und andere grenzflächenaktive Stoffe ein.

Beispiele von geeigneten Konservierungsstoffen schließen Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, quartäre Amine und Harnstoff ein.

Beispiele von geeigneten Puffern schließen monobasische oder dibasische Phosphatsalze, Citratsalze, Bicarbonatsalze und Ethanolamin ein.

Beispiele von geeigneten Elektrolyten schließen Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumchloride, -phosphate und -nitrate ein.

Beispiele von geeigneten Gewebe-penetrierenden, -erweichenden oder -solvatisierenden Mitteln und Zusatzstoffen schließen ein:

  • • verschiedene Sulfoxide, wie DMSO und Decylmethylsulfoxid;
  • • verschiedene aliphatische und fette Alkohole, wie Ethanol, Propanol, Hexanol, Octanol, Benzylalkohol, Decylalkohol, Laurylalkohol und Stearylalkohol;
  • • verschiedene lineare und verzweigte, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, wie Laurinsäure, Capronsäure, Caprinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Isovaleriansäure, Neopentansäure, Trimethylhexansäure, Neodecansäure und Isostearinsäure;
  • • verschiedene aliphatische und Alkylfettsäureester, wie Isopropyl-n-butyrat, Isopropyl-n-hexanoat, Isopropyl-n-decanoat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Octyldodecylmyristat, Ethylacetat, Butylacetat, Methylacetat, Methylvalerat, Methylpropionat, Diethylsebacat und Ethyloleat;
  • • verschiedene Polyole, wie Propylenglycol, Polyethylenglycol, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol, Dipropylenglycol, Glycerol, Propandiol, Butandiol, Pentandiol und Hexantriol;
  • • verschiedene Amide, wie Harnstoff, Dimethylacetamid, Diethyltoluamid, Dimethylformamid, Dimethyloctamid, Dimethyldecamid; bioabbaubarer cyclischer Harnstoff, wie 1-Alkyl-4-imidazolin-2-on; Pyrrolidonderivate, wie 1-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, 1-Lauryl-2-pyrrolidon, 1-Methyl-4-carboxy-2-pyrrolidon, 1-Hexyl-4-carboxy-2-pyrrolidon, 1-Lauryl-4-carboxy-2-pyrrolidon, 1-Methyl-4-methoxycarbonyl-2-pyrrolidon, 1-Methyl-4-methoxycarbonyl-2-pyrrolidon, 1-Lauryl-4-methoxycarbonyl-2-pyrrolidon, N-Cyclohexylpyrrolidon, N-Dimethylaminopropylpyrrolidon, N-Cocoalkypyrrolidon, N-Tallowalkylpyrrolidon; bioabbaubare Pyrrolidonderivate, wie Fettsäureester von N-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidon; cyclische Amide, wie 1-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone®), 1-Geranylazacycloheptan-2-on, 1-Farnesylazacycloheptan-2-on, 1-Geranylgeranylazacycloheptan-2-on, 1-(3,7-Dimethyloctyl)azacycloheptan-2-on, 1-(3,7,11-Trimethydodecyl)azacycloheptan-2-on, 1-Geranylazacyclohexan-2-on, 1-Geranylazacyclopentan-2,5-dion, 1-Farnesylazacyclopentan-2-on; Hexamethylenlauramid und seine Derivate; und Diethanolamin und Triethanolamin;
  • • verschiedene grenzflächenaktive Stoffe, wie anionische grenzflächenaktive Stoffe, einschließlich Natriumlaurat und Natriumlaurylsulfat; kationische grenzflächenaktive Stoffe, einschließlich Cetyltrimethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Benzalkoniumchlorid, Octadecyltrimethylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumchlorid, Hexadecyltrimethylammoniumchlorid; nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe, wie Polaxamer (231, 182, 184), Brij (30, 93, 96, 99), Span (20, 40, 60, 80, 85), Tween (20, 40, 60, 80), Myrj (45, 51, 52), Miglyol 840; verschiedene Salze der Gallensäure, wie Natriumcholat, Natriumsalze der Taurochol-, Glychol-, Desoxycholsäuren; Lecithin;
  • • verschiedene Terpene, einschließlich Kohlenwasserstoffe, wie D-Limonen, &agr;-Pinen, &bgr;-Caren; verschiedene Terpenalkohole, einschließlich &agr;-Terpineol, Terpinen-4-ol, Carvol; verschiedene Terpenketone, einschließlich Carvon, Pulegon, Piperiton, Menthon; verschiedene Terpenoxide, einschließlich Cyclohexanoxid, Limonenoxid, &agr;-Pinenoxid, Cyclopentenoxid, 1,8-Cineol; verschiedene Terpenöle, einschließlich Ylang ylang, Anis, Chenopodium, Eukalyptus;
  • • verschiedene Alkanone, wie N-Heptan, N-Octan, N-Nonan, N-Decan, N-Undecan, N-Dodecan, N-Tridecan, N-Tetradecan, N-Hexadecan;
  • • verschiedene organische Säuren, wie Salicylsäure und Salicylite (einschließlich ihre Methyl-, Ethyl- und Propylglycolderivate), Zitronen- und Bernsteinsäure.

Die vorliegende Erfindung ist nicht auf die vorstehend aufgeführten Beispiele eingeschränkt, da andere Formulierungen, welche dem Fachmann vertraut sind, einschließlich verschiedene einfache oder komplexe Kombinationen von Vehikeln und Zusatzstoffen, zur Verbesserung der Abgabe der strahlensensiblen Komponente des Medikaments an die Zielgewebe nützlich sein werden und als innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen betrachtet werden.

2. Verfahren und medizinische Verwendung des Emgfängermedikaments für hoch-energetische phototherapeutische Behandlung von Zuständen welche die Haut und verwandte Organe beeinflussen.

Die Erfinder haben entdeckt, dass die hier offenbarten intrakorporalen Medikamente in einer sehr umfangreichen Weise zur Verbesserung einer hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche die Haut und verwandte Organe von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden können. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen Verabreichungsarten direkt oder indirekt in, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene der Haut, Nägel und Kopfhaut, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder eine systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.

Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Psoriasis und Psoriasis pustulosa; Reiter-Syndrom; Hautgeschwüre, einschließlich Dermatitis statica, Ulcus venosum, ischämische Geschwüre, Sichelzellenfußgeschwüre, diabetische Geschwüre, entzündliche Geschwüre; Ekzemerkrankung und Ekzemreaktion; verschiedene Ichthyosen; atopische Dermatitis; Oberflächenfalten; Fettverringerung nahe der Oberfläche; benigne und maligne proliferative Störungen, wie benigne Epitheltumore und Hamartome; prämaligne und maligne Epitheltumore, einschließlich aktinische Keratose, Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom und Keratoakanthom; benigne und maligne Adnexaltumore; Tumore von Pigment-herstellenden Zellen, einschließlich malignes Melanom, Solar lentigines, Muttermale und Café au lait-Flecken; Sarkome; Lymphome; metastatische Tumore, wie Metastasen von Melanom, Brust- oder anderen Tumoren auf der Haut oder verwandten Organen; Gefäßstörungen, wie Hämangiome und Feuermal; mikrobielle Infektion, wie bakterielle, Pilz-, Hefe-, parasitäre oder andere Infektionen; Warzen und Akne. Diese Beispiele sind für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die angegeben Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche der Fachmann kennt, einschließt.

In einem Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform dieses Behandlungsverfahrens oder medizinischen Verwendung haben die Erfinder entdeckt, dass eine intratumorale Injektion einer Medikamentenlösung, welche Rose Bengal in einer Konzentration von etwa 1 bis 10 % w/v enthält, in Mäuse, welche strahlenresistente kutane Melanomtumore aufweisen, gefolgt von Bestrahlen von solchen Tumoren mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen oder anderer ionisierender Strahlung, zu einer wesentlichen oder vollständigen hochenergetischen phototherapeutischen Beseitigung von solchen Tumoren führt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese bevorzugte Ausführungsform eingeschränkt, da andere hier offenbarte Medikamente auch verwendet werden können. Ferner haben andere Formulierungen der halogenierten Xanthene, wie hier beschrieben, ähnliche Verwendungen für die speziellen hier beschriebenen Indikationen und für verschiedene andere ähnliche Indikationen, einschließlich jene, welche eine therapeutische oder kosmetische Behandlung der Haut und von verwandten Organen von Menschen und Tieren betreffen, und sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.

3. Verfahren und medizinische Verwendung des Emgfängermedikaments für hoch-energetische phototherapeutische Behandlung von Zuständen, welche den Mund und Verdauungstrakt und verwandte Organe beeinflussen.

Die Erfinder haben entdeckt, dass die hier offenbarten intrakorporalen Medikamente in einer sehr umfangreichen Weise zur Verbesserung einer hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche den Mund und Verdauungstrakt und verwandte Organe von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden können. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen Verabreichungsarten direkt oder indirekt in, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene des Mundes, des Zahnfleisches, der Zunge, des Kehlkopfes, des Rachens, der Speiseröhre, des Magens, der Eingeweide und des Darms, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder eine systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.

Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: benigne Speiseröhrenläsionen, Barrett-Ösophagus oder eine andere Speiseröhrenhyperplasie und -dysplasie und Speiseröhrenkrebs, einschließlich Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, Carsinosarkom, Pseudosarkom und Sarkom; Magengeschwüre, Leiomyome, Polypen, Neoplasmen, Lymphom und Pseudolymphom, Adenokarzinom, primäres Lymphom, Leiomyosarkom; Mund- und Oropharynxkrebs und Prämalignome, Geschwüre und entzündliche Läsionen, einschließlich Plattenepithelkarzinom, Lymphom, aktinischer Lippenentzündung, Nikotinstomatitis, Leukoplakie, Erythroplakie; Zahnfleisch- und andere Peridontalerkrankung, einschließlich Gingivitis; Kehlkopfhyperplasie, -dysplasie und -neoplasmen; Kolorektalkrebs, -hyperplasie, -dysplasie und -polypen; und metastatische Tumore, wie Metastasen von Melanom, Brust- oder anderen Tumoren an Geweben des Mundes und Verdauungstraktes und verwandten Organen. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die angegeben Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche der Fachmann kennt, einschließt.

In einem Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform dieses Behandlungsverfahrens oder medizinischen Verwendung haben die Erfinder gefunden, dass eine intratumorale Injektion einer Medikamentenlösung, welche Rose Bengal in einer Konzentration von etwa 1 bis 10 % w/v enthält, in Mäuse und andere Tiere, welche Tumore von verschiedenen Typen aufweisen, gefolgt von Bestrahlen von solchen Tumoren mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen oder anderer ionisierender Strahlung, zu einer wesentlichen oder vollständigen hoch-energetischen phototherapeutischen Zerstörung der Tumore in dem behandelten Bereich führt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese bevorzugte Ausführungsform eingeschränkt, da andere hier offenbarte Medikamente auch verwendet werden können. Ferner haben andere Formulierungen der halogenierten Xanthene, wie hier beschrieben, ähnliche Verwendungen für die speziellen hier beschriebenen Indikationen und für verschiedene andere ähnliche Indikationen, einschließlich jene, welche eine therapeutische oder kosmetische Behandlung des Mundes und Verdauungstraktes und von verwandten Organen von Menschen und Tieren betreffen, und sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.

4. Verfahren und medizinische Verwendung des Empfängermedikaments für hoch-energetische phototherapeutische Behandlung von Zuständen welche die Harnwegs- und Fortpflanzungsorgane und verwandte Organe beeinflussen.

Die Erfinder haben entdeckt, dass die hier offenbarten intrakorporalen Medikamente in einer sehr umfangreichen Weise zur Verbesserung einer hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche die Harnwegs- und Fortpflanzungsorgane und verwandte Organe von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden können. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen Verabreichungsarten direkt oder indirekt in, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene der Harnröhre, der Blase, des Harnleiters, der Nieren, der Vulva, der Vagina, des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter, der Eileiter, der Ovarien, des Penis, der Hoden, des Samenleiters, der Prostata, der Nebenhoden und der Brust, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder eine systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.

Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Harnwegserkrankung, einschließlich kanzeröse und präkanzeröse Hyperplasie, Dysplasie und Neoplasmen, Tumore oder anderes Wachstum, Entzündung und Infektion der Blase, des Harnleiters, der Harnröhre und der Nieren; kanzeröse und präkanzeröse Hyperplasie, Dysplasie und Neoplasmen, Tumore und anderes Wachstum, Entzündung und Infektion des Gebärmutterhalses, des Endometriums, des Myometriums, der Ovarien, der Eileiter, der Gebärmutter, der Vulva und der Vagina, einschließlich Vaginawarzen; kanzeröse und präkanzeröse Hyperplasie, Dysplasie und Neoplasmen, Tumore und anderes Wachstum, Entzündung und Infektion der Prostata und der Hoden; kanzeröse und präkanzeröse Hyperplasie, Dysplasie und Neoplasmen, Tumore und anderes Wachstum, Entzündung und Infektion der Brust; metastatische Tumore, wie Metastasen von Melanom, Brust- oder anderen Tumoren in Geweben der Harnwegs- und Fortpflanzungsorgane und verwandten Organen; Fortpflanzungsorganinfektionen, einschließlich Tinea inguinalis, Candidiasis, Condyloma acuminatum, Molluscum contagiosum, Herpes Simplex-Genitalinfektion, Lymphogranuloma venereum, Chankroid, Granuloma inguinale, Erythrasma; Psoriasis und Lichen planus und Lichen sclerosus. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die angegeben Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche der Fachmann kennt, einschließt.

In einem Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform dieses Behandlungsverfahrens oder medizinischen Verwendung haben die Erfinder entdeckt, dass eine intratumorale Injektion einer Medikamentenlösung, welche Rose Bengal in einer Konzentration von etwa 1 bis 10 % w/v enthält, in Mäuse und andere Tiere, welche Tumore von verschiedenen Typen aufweisen, gefolgt von Bestrahlen von solchen Tumoren mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen oder anderer ionisierender Strahlung, zu einer wesentlichen oder vollständigen hoch-energetischen phototherapeutischen Zerstörung von solchen Tumoren führt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese bevorzugte Ausführungsform eingeschränkt, da andere hier offenbarte Medikamente auch verwendet werden können. Ferner haben andere Formulierungen der halogenierten Xanthene, wie hier beschrieben, ähnliche Verwendungen für die speziellen hier beschriebenen Indikationen und für verschiedene andere ähnliche Indikationen, einschließlich jene, welche eine therapeutische oder kosmetische Behandlung der Harnswegs- und Fortpflanzungsorgane und von verwandten Organen von Menschen und Tieren betreffen, und sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.

5. Verfahren und medizinische Verwendung des Empfängermedikaments für hoch-energetische phototherapeutische Behandlung von Zuständen, welche den Respirationstrakt und verwandte Organe beeinflussen.

Die Erfinder haben entdeckt, dass die hier offenbarten intrakorporalen Medikamente in einer sehr umfangreichen Weise zur Verbesserung einer hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche den Respirationstrakt und verwandte Organe von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden können. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen Verabreichungsarten direkt oder indirekt in, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene der Lungen und Lungenbläschen, der Bronchien, der Luftröhre, des Hypopharynx, des Kehlkopfes, des Nasenrachenraumes, der Tränen-Nasengänge, der Nebenhöhlen und Nasenhöhlen, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder eine systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.

Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Hyperplasie, Dysplasie und Neoplasie, Krebs, Entzündung und Infektion der Nasenhöhle, der Nasennebenhöhlen, der Tränen-Nasengänge, der Ohrtrompete, des Nasenrachenraums, des Hypopharynx, des Kehlkopfes, der Luftröhre, der Bronchien, der Lunge und der Lungenbläschen; und metastatische Tumore, wie Metastasen von Melanom, Brust- oder anderen Tumoren in Geweben des Respriationstrakts und von verwandten Organen. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die angegeben Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche der Fachmann kennt, einschließt.

In einem Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform dieses Behandlungsverfahrens oder medizinischen Verwendung haben die Erfinder entdeckt, dass eine intratumorale Injektion einer Medikamentenlösung, welche Rose Bengal in einer Konzentration von etwa 1 bis 10 % w/v enthält, in Mäuse und andere Tiere, welche Tumore von verschiedenen Typen aufweisen, gefolgt von Bestrahlen von solchen Tumoren mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen oder anderer ionisierender Strahlung, zu einer wesentlichen oder vollständigen hoch-energetischen phototherapeutischen Zerstörung von solchen Tumoren führt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese bevorzugte Ausführungsform eingeschränkt, da andere hier offenbarte Medikamente auch verwendet werden können. Ferner haben andere Formulierungen der halogenierten Xanthene, wie hier beschrieben, ähnliche Verwendungen für die speziellen hier beschriebenen Indikationen und für verschiedene andere ähnliche Indikationen, einschließlich jene, welche eine therapeutische Behandlung des Respirationstrakts und von verwandten Organen von Menschen und Tieren betreffen, und sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.

6. Verfahren und medizinische Verwendung des Empfängermedikaments für hoch-energetische phototherapeutische Behandlung von Zuständen, welche das Kreislaufsystem und verwandte Organe beeinflussen.

Die Erfinder haben entdeckt, dass die hier offenbarten intrakorporalen Medikamente in einer sehr umfangreichen Weise zur Verbesserung einer hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche das Kreislaufsystem und verwandte Organe von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden können. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen Verabreichungsarten direkt oder indirekt in, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene des Herzens, der Nieren, der Leber und der Blutgefäße, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder eine systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.

Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Hyperplasie, Dysplasie und Neoplasie, Krebs, Entzündung und Infektion der Nieren und Leber; metastatische Tumore, wie Metastasen von Melanom, Brust- oder anderen Tumoren in Geweben des Kreislaufsystems und von verwandten Organen; Erkrankung der Herz- und Perikardgewebe und der Kreislaufgewebe, einschließlich Arterien und Venen, einschließlich Plaque und Infektionen von solchen Geweben, wie bakterielle Endokarditis; und die Zerstörung von nicht gewünschten Blutgefäßen, wie Besenreiser. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die angegeben Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche der Fachmann kennt, einschließt.

In einem Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform dieses Behandlungsverfahrens oder medizinischen Verwendung haben die Erfinder entdeckt, dass eine intratumorale Injektion einer Medikamentenlösung, welche Rose Bengal in einer Konzentration von etwa 1 bis 10 % w/v enthält, in Mäuse und andere Tiere, welche Tumore von verschiedenen Typen aufweisen, gefolgt von Bestrahlen von solchen Tumoren mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen oder anderer ionisierender Strahlung, zu einer wesentlichen oder vollständigen hoch-energetischen phototherapeutischen Zerstörung von solchen Tumoren führt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese bevorzugte Ausführungsform eingeschränkt, da andere hier offenbarte Medikamente auch verwendet werden können. Ferner haben andere Formulierungen der halogenierten Xanthene, wie hier beschrieben, ähnliche Verwendungen für die speziellen hier beschriebenen Indikationen und für verschiedene andere ähnliche Indikationen, einschließlich jene, welche eine therapeutische Behandlung des Kreislaufsystems und von verwandten Organen von Menschen und Tieren betreffen, und sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.

7. Verfahren und medizinische Verwendung des Empfängermedikaments für hoch-energetische phototherapeutische Behandlung von Zuständen, welche den Kopf und Hals beeinflussen.

Die Erfinder haben entdeckt, dass die hier offenbarten intrakorporalen Medikamente in einer sehr umfangreichen Weise zur Verbesserung einer hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche den Kopf und Hals von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden können. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen Verabreichungsarten direkt oder indirekt in, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene des Kopfes, des Halses, des Gehirns, der Augen und der Ohren, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder eine systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.

Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Tumore oder resektierte Tumorbetten von intrakranialen und anderen Kopf- und Halstumoren; ophthalmische Tumore und andere Erkrankungen, einschließlich Makuladegeneration und diabetische Retinopathie; metastatische Tumore, wie Metastasen von Melanom, Brust- oder anderen Tumoren in Geweben des Kopfes oder Halses. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die angegeben Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche der Fachmann kennt, einschließt.

In einem Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform dieses Behandlungsverfahrens oder medizinischen Verwendung haben die Erfinder entdeckt, dass eine intratumorale Injektion einer Medikamentenlösung, welche Rose Bengal in einer Konzentration von etwa 1 bis 10 % w/v enthält, in Mäuse, welche Tumore von verschiedenen Typen aufweisen, wie strahlenresistente metastatische Melanome, gefolgt von Bestrahlen von solchen Tumoren mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen oder anderer ionisierender Strahlung, zu einer wesentlichen oder vollständigen hoch-energetischen phototherapeutischen Zerstörung von solchen Tumoren führt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese bevorzugte Ausführungsform eingeschränkt, da andere hier offenbarte Medikamente auch verwendet werden können. Ferner haben andere Formulierungen der halogenierten Xanthene, wie hier beschrieben, ähnliche Verwendungen für die speziellen hier beschriebenen Indikationen und für verschiedene andere ähnliche Indikationen, einschließlich jene, welche eine therapeutische oder kosmetische Behandlung des Kopfes und des Halses von Menschen und Tieren betreffen, und sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.

8. Verfahren und medizinische Verwendung des Emgfängermedikaments für hoch-energetische phototherapeutische Behandlung von Zuständen welche die endokrinen und Iymphoretikulären Systeme und verwandte Organe beeinflussen.

Die Erfinder haben entdeckt, dass die hier offenbarten intrakorporalen Medikamente in einer sehr umfangreichen Weise zur Verbesserung einer hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche die endokrinen und lymphoretikulären Systeme und verwandte Organe von Menschen und Tieren beeinflussen, verwendet werden können. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen Verabreichungsarten direkt oder indirekt in, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene der Schilddrüse, des Thalamus und des Hypothalamus, der Hirnanhangdrüse, der Lymphknoten und des lymphoretikulären Systems, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder eine systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.

Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Hyperplasie, Dysplasie und Neoplasie, Krebs, Entzündung und Infektion der Schilddrüse, des Thalamus und des Hypothalamus, der Hirnanhangdrüse, der Lymphknoten und des lymphoretikulären Systems, einschließlich Graves-Krankheit; und metastatische Tumore, wie Metastasen von Melanom, Brust- oder anderen Tumoren in Geweben der endokrinen und lymphoretikulären Systeme und von verwandten Organen; Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die angegeben Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche der Fachmann kennt, einschließt.

In einem Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform dieses Behandlungsverfahrens oder medizinischen Verwendung haben die Erfinder entdeckt, dass eine intratumorale Injektion einer Medikamentenlösung, welche Rose Bengal in einer Konzentration von etwa 1 bis 10 % w/v enthält, in Mäuse und andere Tiere, welche Tumore von verschiedenen Typen aufweisen, gefolgt von Bestrahlen von solchen Tumoren mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen oder anderer ionisierender Strahlung, zu einer wesentlichen oder vollständigen hoch-energetischen phototherapeutischen Zerstörung von solchen Tumoren führt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese bevorzugte Ausführungsform eingeschränkt, da andere hier offenbarte Medikamente auch verwendet werden können. Ferner haben andere Formulierungen der halogenierten Xanthene, wie hier beschrieben, ähnliche Verwendungen für die speziellen hier beschriebenen Indikationen und für verschiedene andere ähnliche Indikationen, einschließlich jene, welche eine therapeutische Behandlung der endokrinen und lymphoretikulären Systeme und von verwandten Organen von Menschen und Tieren betreffen, und sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.

9. Verfahren und medizinische Verwendung des Empfängermedikaments für hoch-energetische phototherapeutische Behandlung von Zuständen, welche verschiedene andere Gewebe wie Bindegewebe und verschiedene Gewebeoberflächen die während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, beeinflussen.

Die Erfinder haben entdeckt, dass die hier offenbarten intrakorporalen Medikamente in einer sehr umfangreichen Weise zur Verbesserung einer hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche verschiedene andere interne und externe Gewebe von Menschen und Tieren, wie Bindegewebe und verschiedene Gewebeoberflächen, die während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, beeinflussen, verwendet werden können. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen Verabreichungsarten direkt oder indirekt in, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene von Gewebeoberflächen, die während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, einschließlich einem endoskopischen chirurgischen Eingriff oder anderen endoskopischen Verfahren, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder eine systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.

Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: Gelenkentzündung, wie jene von Arthritis; resektierte Tumorbetten von Thorakal-, Abdominal- oder anderen Tumoren; metastatische Tumore, wie Metastasen von Brusttumoren in der Haut; Tumore oder Infektionen der Pleura, des Peritoneums oder des Perikard; metastatische Tumore, wie Metastasen von Melanom, Brust- oder anderen Tumoren in Bindegeweben und verschiedenen Gewebeoberflächen, welche während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind; und verschiedene andere im Wesentlichen ähnliche Indikationen. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die angegeben Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche der Fachmann kennt, einschließt.

In einem Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform dieses Behandlungsverfahrens oder medizinischen Verwendung haben die Erfinder entdeckt, dass eine intratumorale Injektion einer Medikamentenlösung, welche Rose Bengal in einer Konzentration von etwa 1 bis 10 % w/v enthält, in Mäuse und andere Tiere, welche Tumore von verschiedenen Typen aufweisen, gefolgt von Bestrahlen von solchen Tumoren mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen oder anderer ionisierender Strahlung, zu einer wesentlichen oder vollständigen hoch-energetischen phototherapeutischen Zerstörung von solchen Tumoren führt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese bevorzugte Ausführungsform eingeschränkt, da andere hier offenbarte Medikamente auch verwendet werden können. Ferner haben andere Formulierungen der halogenierten Xanthene, wie hier beschrieben, ähnliche Verwendungen für die speziellen hier beschriebenen Indikationen und für verschiedene andere ähnliche Indikationen, einschließlich jene, welche eine therapeutische oder kosmetische Behandlung von Zuständen, die verschiedene andere Gewebe von Menschen und Tieren, wie Bindegewebe und verschiedene Gewebeoberflächen, die während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, beeinflussen, betreffen und sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.

10. Verfahren und medizinische Verwendung des Empfängermedikaments für hoch-energetische phototherapeutische Behandlung von Zuständen, welche mit mikrobieller viraler Pilz- oder parasitärer Infektion verwandt sind.

Die Erfinder haben entdeckt, dass die hier offenbarten intrakorporalen Medikamente in einer sehr umfangreichen Weise zur Verbesserung einer hoch-energetischen phototherapeutischen Behandlung von verschiedenen Zuständen, welche mit mikrobieller, viraler, Pilz- oder parasitärer Infektion verwandt sind, von Menschen und Tieren verwendet werden können. Das Medikament kann unter Verwendung von herkömmlichen intrakorporalen Verabreichungsarten direkt oder indirekt in, oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, einschließlich jene Gewebeoberflächen, die während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, einschließlich einem endoskopischen chirurgischen Eingriff oder anderen endoskopischen Verfahren, verabreicht werden. Solche Verabreichungsarten stellen eine direkte Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, oder eine systemische Abgabe des Medikaments an, in oder im Wesentlichen in der Nähe von Geweben, welche behandelt werden, bereit.

Beispielindikationen schließen eine Behandlung ein für: bakterielle und antibiotikaresistente bakterielle Infektion, einschließlich jene, welche von Gram-positiven und Gram-negativen, Streptomyceten, Actinomyceten, Staphylokokken, Streptokokken, Pseudomonas, Escherichia coli, Mycobakterien und anderen verursacht werden; Infektion, welche durch filamentöse Pilze und nicht filamentöse Pilze wie Cryptosporidium, Histoplasma, Aspergillus, Blastomyces, Candida und andere verursacht wird; parasitäre Infektion, welche durch eine Amöbe (einschließlich zur Verwendung beim Auflösen und Töten einer Amöbe in amöbischen Zysten), Trichinella, Dirodfilaria (Dirofilaria immitis bei Hunden) verursacht wird, und verschiedene andere im Wesentlichen ähnliche Indikationen. Diese Beispiele werden für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt, da die vorliegende Erfindung nicht auf die angegeben Beispiele eingeschränkt ist und andere Indikationen, welche der Fachmann kennt, einschließt.

In einem Beispiel einer bevorzugten Ausführungsform dieses Behandlungsverfahrens oder medizinischen Verwendung haben die Erfinder entdeckt, dass eine Verabreichung einer wässrigen Lösung, welche Rose Bengal in einer Konzentration von etwa 1 bis 10 mikromolar enthält, an antibiotikaresistente Staphylococcus aureus, Escherichia coli, verschiedene andere Grampositive und Gram-negative Bakterien und verschiedene Hefen in einer Akkumulation von solchem Rose Bengal in solchen Organismen resultiert; wobei eine darauffolgende Bestrahlung zu einer wesentlichen oder vollständigen Zerstörung von solchen Mikroben führt. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese bevorzugte Ausführungsform eingeschränkt, da andere hier offenbarte Medikamente auch verwendet werden können. Ferner haben andere Formulierungen der halogenierten Xanthene, wie hier beschrieben, ähnliche Verwendungen für die speziellen hier beschriebenen Indikationen und für verschiedene andere ähnliche Indikationen, einschließlich jene, welche eine therapeutische oder kosmetische Behandlung von mikrobieller, viraler, Pilz- oder parasitärer Infektion von Menschen und Tieren betreffen, und sind innerhalb der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.

Tabelle 1. Chemische und physikalische Eigenschaften von einigen halogenierten Beispielxanthenen.

Tabelle 2. Verteilungskoeffizienten für mehrere halogenierte Xanthene; Kp ist das Verhältnis der Gleichgewichtskonzentrationen eines Mittels in einer lipophilen Phase (n-Octanol), welche mit einer wässrigen Phase (Salzlösung) in Kontakt gebracht wurde.

Diese Beschreibung wurde nur für veranschaulichende Zwecke bereitgestellt und es ist nicht beabsichtigt, die Erfindung dieser Anmeldung, welche durch die Ansprüche nachstehend definiert wird, einzuschränken.

Was als neu und wünschenswert beansprucht wird, um es durch die Patenturkunde zu schützen, ist in den angefügten Patentansprüchen dargelegt.


Anspruch[de]
Ein Medikament zur intrakorporalen Verabreichung, wobei das Medikament mindestens ein halogeniertes Xanthen als einen primären Wirkstoff in wässriger Lösung umfasst, wobei das halogenierte Xanthen in einer Konzentration von höher als 0,001 % und niedriger als 20 % vorliegt und, wobei das Medikament zur Verwendung bei hoch-energetischer phototherapeutischer Behandlung von menschlichem und tierischem Gewebe geeignet ist, unter Verwendung von angelegter Ionisierungsstrahlung mit einer Energie von mehr als 1 KeV und weniger als 1000 MeV. Das Medikament gemäß Anspruch 1, wobei das halogenierte Xanthen mindestens eine Verbindung einschließt, welche aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluorescein; 4',5'-Dichlorfluorescein; 2',7'-Dichlorfluorescein; 4,5,6,7-Tetrachlorfluorescein; 2',4',5',7'-Tetrachlorfluorescein; Dibromfluorescein; Solvent Red 72; Diiodfluorescein; Ethyleosin; Erythrosin B; Phloxin B; Rose Bengal; 4,5,6,7-Tetrabromerythrosin; Mono-, Di- oder Tribromerythrosin; Mono-, Di- oder Trichlorerythrosin; Mono-, Di- oder Trifluorerythrosin; 2',7'-Dichlor-4,5,6,7-tetrafluorfluorescein; 2',4,5,6,7,7'-Hexafluorfluorescein und 4,5,6,7-Tetrafluorfluorescein besteht. Das Medikament gemäß Anspruch 2, wobei das halogenierte Xanthen Rose Bengal umfasst. Das Medikament gemäß Anspruch 2, wobei das halogenierte Xanthen 4,5,6,7-Tetrabromerythrosin umfasst. Das Medikament gemäß einem vorhergehenden Anspruch, umfassend ferner mindestens eine an das halogenierte Xanthen gekuppelte Empfängereinheit. Das Medikament gemäß Anspruch 5, wobei die Empfängereinheit aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Deoxyribonukleinsäure (DNA), Ribonukleinsäure (RNA), Aminosäuren, Proteinen, Antikörpern, Liganden, Haptenen, Kohlenhydrat-Rezeptoren, Kohlenhydrat-Komplexierungsmitteln, Lipid-Rezeptoren, Lipid-Komplexierungsmitteln, Protein-Rezeptoren, Protein-Komplexierungsmitteln, Chelatbildnern, einkapselnden Vehikeln, kurzkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffen, langkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Aldehyden, Ketonen, Alkoholen, Estern, Amiden, Aminen, Nitrilen, Aziden, hydrophilen Einheiten und hydrophoben Einheiten besteht. Das Medikament gemäß einem vorhergehenden Anspruch, wobei das halogenierte Xanthen in einem Abgabevehikel vorliegt, welches einen Zusatzstoff einschließt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Gerüststoffen, Stabilisatoren, emulgierenden Mitteln, Dispersantmitteln, Konservierungsstoffen, Puffern, Elektrolyten, Gewebe penetrierenden Mitteln und Gewebe erweichenden Mitteln besteht. Das Medikament gemäß einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Medikament zur Behandlung von Indikationen nützlich ist, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Zuständen, die die Haut und verwandte Organe beeinflussen, Zuständen, die den Mund und Verdauungstrakt und verwandte Organe beeinflussen, Zuständen, die die Harnwegs- und Fortpflanzungsorgane und verwandte Organe beeinflussen, Zuständen, die den Respirationstrakt und verwandte Organe beeinflussen, Zuständen, die das Kreislaufsystem und verwandte Organe beeinflussen, Zuständen, die den Kopf und Hals beeinflussen, Zuständen, die die endokrinen und lymphoretikulären Systeme und verwandte Organe beeinflussen, Zuständen, die Bindegewebe beeinflussen, Zuständen, die Gewebeoberflächen beeinflussen, die während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, und Zuständen, die mit mikrobieller, viraler, Pilz- und parasitärer Infektion verwandt sind, besteht. Das Medikament gemäß einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Ionisierungsstrahlung angelegte Röntgenstrahlung ist. Das Medikament gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Ionisierungsstrahlung angelegte Gammastrahlung ist. Das Medikament gemäß einem vorhergehenden Anspruch, wobei die intrakorporale Verabreichung einen Verabreichungsweg umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus intravenöser Injektion, intraperitonealer Injektion, intramuskulärer Injektion, intrakranialer Injektion, intratumoraler Injektion, intraepithelialer Injektion, transkutaner Abgabe, Verabreichung durch die Speiseröhre, intraabdominaler Verabreichung, intraapendikulärer Verabreichung, intraarterieller Verabreichung, intraartikulärer Verabreichung, intrabronchialer Verabreichung, intrabukkaler Verabreichung, intrakapsulärer Verabreichung, intrakardialer Verabreichung, intrakartilaginärer Verabreichung, intrakavitärer Verabreichung, intrakephalischer Verabreichung, intrakolischer Verabreichung, intrakutaner Verabreichung, intracystischer Verabreichung, intradermaler Verabreichung, intraduktaler Verabreichung, intraduodenaler Verabreichung, intrafaszikulärer Verabreichung, Intrafettverabreichung, intrafibrillärer Verabreichung, intrafissuraler Verabreichung, intragastraler Verabreichung, intraglandulärer Verabreichung, intrahepatischer Verabreichung, intraintestinaler Verabreichung, intralamellärer Verabreichung, intraläsionaler Verabreichung, intraligamentöser Verabreichung, intralingualer Verabreichung, Verabreichung in die Brust, intramedullärer Verabreichung, intrameningealer Verabreichung, intramyokardialer Verabreichung, intranasaler Verabreichung, intraokularer Verabreichung, intraoperativer Verabreichung, intraoraler Verabreichung, intraossärer Verabreichung, Verabreichung in die Ovarien, Verabreichung in die Bauchspeicheldrüse, intraparietaler Verabreichung, intrapelviner Verabreichung, intraperikardialer Verabreichung, intraperinealer Verabreichung, intraperitonealer Verabreichung, Verabreichung in die Plazenta, intrapleuraler Verabreichung, intrapontiner Verabreichung, Verabreichung in die Prostata, intrapulmonarer Verabreichung, Verabreichung in die Wirbelsäule, intrarektaler Verabreichung, intrarenaler Verabreichung, intraskleraler Verabreichung, intraskrotaler Verabreichung, intrasegmentaler Verabreichung, intrasellarer Verabreichung, intraspinaler Verabreichung, Verabreichung in die Milz, intrasternaler Verabreichung, intrastromaler Verabreichung, intrasynovialer Verabreichung, intratarsaler Verabreichung, intratestikulärer Verabreichung, intrathorakaler Verabreichung, intratonsillärer Verabreichung, intratrachealer Verabreichung, intratubaler Verabreichung, intratympanaler Verabreichung, intraureterischer Verabreichung, intraurethraler Verabreichung, Verabreichung in den Uterus, intravaginaler Verabreichung, intravaskulärer Verabreichung, intraventrikulärer Verabreichung, intravertebraler Verabreichung, intravesikaler Verabreichung und intravitröser Verabreichung besteht. Verwendung eines halogenierten Xanthens bei der Herstellung eines wässrigen intrakorporalen Medikaments für hoch-energetische phototherapeutische Behandlung von Störungen, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus kanzeröser und prekanzeröser Hyperplasie, Dysplasie und Neoplasie, benignen Epitheltumoren, malignen Epitheltumoren, resektierten Tumorbetten, benignen proliferativen Störungen, malignen proliferativen Störungen, Gefäßplaque, Entzündung und Infektion von menschlichem oder tierischem Gewebe besteht, wobei das halogenierte Xanthen in einer Konzentration von höher als 0,001 % bis niedriger als 20 % vorliegt und angelegte Ionisierungsstrahlung mit einer Energie von mehr als 1 KeV und weniger als 1000 MeV verwendet wird. Die Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei das intrakorporale Medikament ein Medikament umfasst, welches wirksam ist, wenn es in oder in der Nähe von menschlichem oder tierischem Gewebe verabreicht wird, und wobei die phototherapeutische Behandlung Bestrahlen des halogenierten Xanthens mit der angelegten Ionisierungsstrahlung umfasst. Die Verwendung gemäß mindestens einem halogenierten Xanthen gemäß Anspruch 12 oder Anspruch 13 bei der Herstellung eines intrakorporalen Medikaments, welches gegen eine Erkrankung wirksam ist, die durch das Anlegen von Ionisierungsstrahlung, wobei das halogenierte Xanthen aktiviert wird, behandelt werden kann. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die die Haut, den Mund und den Verdauungstrakt, die Harnwegs- und Fortpflanzungsorgane, den Respirationstrakt, das Kreislaufsystem, den Kopf und den Hals, die endokrinen und lymphoretikulären Systeme, Bindegewebe, Gewebeoberflächen, die während eines chirurgischen Eingriffs exponiert sind, beeinflussen, und mikrobieller, viraler, Pilz- und parasitärer Infektion. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei das halogenierte Xanthen Rose Bengal umfasst. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, wobei das halogenierte Xanthen 4,5,6,7-Tetrabromerythrosin umfasst. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17, wobei die Ionisierungsstrahlung angelegte Ionisierungsstrahlung ist, die Röntgenstrahlung ist. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17, wobei die Ionisierungsstrahlung angelegte Ionisierungsstrahlung ist, die Gammastrahlung ist. Die Verwendung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 19, wobei das intrakorporale Medikament für eine Verabreichung durch einen Weg formuliert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus intravenöser Injektion, intraperitonealer Injektion, intramuskulärer Injektion, intrakranialer Injektion, intratumoraler Injektion, intraepithelialer Injektion, transkutaner Abgabe, Verabreichung durch die Speiseröhre, intraabdominaler Verabreichung, intraapendikulärer Verabreichung, intraarterieller Verabreichung, intraartikulärer Verabreichung, intrabronchialer Verabreichung, intrabukkaler Verabreichung, intrakapsulärer Verabreichung, intrakardialer Verabreichung, intrakartilaginärer Verabreichung, intrakavitärer Verabreichung, intrakephalischer Verabreichung, intrakolischer Verabreichung, intrakutaner Verabreichung, intracystischer Verabreichung, intradermaler Verabreichung, intraduktaler Verabreichung, intraduodenaler Verabreichung, intrafaszikulärer Verabreichung, Intrafettverabreichung, intrafibrillärer Verabreichung, intrafissuraler Verabreichung, intragastraler Verabreichung, intraglandulärer Verabreichung, intrahepatischer Verabreichung, intraintestinaler Verabreichung, intralamellärer Verabreichung, intraläsionaler Verabreichung, intraligamentöser Verabreichung, intralingualer Verabreichung, Verabreichung in die Brust, intramedullärer Verabreichung, intrameningealer Verabreichung, intramyokardialer Verabreichung, intranasaler Verabreichung, intraokularer Verabreichung, intraoperativer Verabreichung, intraoraler Verabreichung, intraossärer Verabreichung, Verabreichung in die Ovarien, Verabreichung in die Bauchspeicheldrüse, intraparietaler Verabreichung, intrapelviner Verabreichung, intraperikardialer Verabreichung, intraperinealer Verabreichung, intraperitonealer Verabreichung, Verabreichung in die Plazenta, intrapleuraler Verabreichung, intrapontiner Verabreichung, Verabreichung in die Prostata, intrapulmonarer Verabreichung, Verabreichung in die Wirbelsäule, intrarektaler Verabreichung, intrarenaler Verabreichung, intraskleraler Verabreichung, intraskrotaler Verabreichung, intrasegmentaler Verabreichung, intrasellarer Verabreichung, intraspinaler Verabreichung, Verabreichung in die Milz, intrasternaler Verabreichung, intrastromaler Verabreichung, intrasynovialer Verabreichung, intratarsaler Verabreichung, intratestikulärer Verabreichung, intrathorakaler Verabreichung, intratonsillärer Verabreichung, intratrachealer Verabreichung, intratubaler Verabreichung, intratympanaler Verabreichung, intraureterischer Verabreichung, intraurethraler Verabreichung, Verabreichung in den Uterus, intravaginaler Verabreichung, intravaskulärer Verabreichung, intraventrikulärer Verabreichung, intravertebraler Verabreichung, intravesikaler Verabreichung und intravitröser Verabreichung besteht. Ein Arzneimittel zur intrakorporalen Verabreichung, umfassend ein halogeniertes Xanthen in wässriger Lösung, wobei das halogenierte Xanthen in einer Konzentration von höher als 0,001 % und niedriger als 20 % vorliegt und die Zusammensetzung zur Verwendung bei hoch-energetischer phototherapeutischer Behandlung unter Verwendung von angelegter Ionisierungsstrahlung mit einer Energie von mehr als 1 KeV und weniger als 1000 MeV geeignet ist. Ein Arzneimittel gemäß Anspruch 21, wobei die Zusammensetzung zum Erhalten einer hoch-energetischen phototherapeutischen Wirkung über Anlegen eines wirksamen Umfangs an angelegter Ionisierungsstrahlung angepasst ist. Das Arzneimittel gemäß Anspruch 21 oder Anspruch 22, wobei das halogenierte Xanthen mindestens eine Verbindung einschließt, welche aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluorescein; 4',5'-Dichlorfluorescein; 2',7'-Dichlorfluorescein; 4,5,6,7-Tetrachlorfluorescein; 2',4',5',7'-Tetrachlorfluorescein; Dibromfluorescein; Solvent Red 72; Diiodfluorescein; Ethyleosin; Erythrosin B; Phloxin B; Rose Bengal; 4,5,6,7-Tetrabromerythrosin; Mono-, Dioder Tribromerythrosin; Mono-, Di- oder Trichlorerythrosin; Mono-, Di- oder Trifluorerythrosin; 2',7'-Dichlor-4,5,6,7-tetrafluorfluorescein; 2',4,5,6,7,7'-Hexafluorfluorescein und 4,5,6,7-Tetrafluorfluorescein besteht. Das Arzneimittel gemäß Anspruch 23, wobei das halogenierte Xanthen Rose Bengal umfasst. Das Arzneimittel gemäß Anspruch 23, wobei das halogenierte Xanthen 4,5,6,7-Tetrabromerythrosin umfasst. Das Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 21 bis 25, ferner umfassend mindestens eine an das halogenierte Xanthen gekuppelte Empfängereinheit. Das Arzneimittel gemäß Anspruch 26, wobei die Empfängereinheit aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Deoxyribonukleinsäure (DNA), Ribonukleinsäure (RNA), Aminosäuren, Proteinen, Antikörpern, Liganden, Haptenen, Kohlenhydrat-Rezeptoren, Kohlenhydrat-Komplexierungsmitteln, Lipid-Rezeptoren, Lipid-Komplexierungsmitteln, Protein-Rezeptoren, Protein-Komplexierungsmitteln, Chelatbildnern, einkapselnden Vehikeln, kurzkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffen, langkettigen aliphatischen Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Aldehyden, Ketonen, Alkoholen, Estern, Amiden, Aminen, Nitrilen, Aziden, hydrophilen Einheiten und hydrophoben Einheiten besteht. Das Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 21 bis 27, wobei die angelegte Ionisierungsstrahlung Röntgenstrahlung ist. Das Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 21 bis 27, wobei die angelegte Ionisierungsstrahlung Gammastrahlung ist.






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