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Dokumentenidentifikation DE60312988T2 13.12.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0001521586
Titel VERWENDUNG VON EINEM CHRYSANTHELLUM INDICUM EXTRAKT ZUR BEHANDLUNG DER AKNE ROSACEA
Anmelder Laboratoire Sicobel, Dardilly, FR
Erfinder FOUCHERE, Nicolas, F-69110 Sainte Foy Les Lyon, FR
Vertreter Loesenbeck und Kollegen, 33602 Bielefeld
DE-Aktenzeichen 60312988
Vertragsstaaten AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, RO, SE, SI, SK, TR
Sprache des Dokument FR
EP-Anmeldetag 09.07.2003
EP-Aktenzeichen 037639457
WO-Anmeldetag 09.07.2003
PCT-Aktenzeichen PCT/FR03/02147
WO-Veröffentlichungsnummer 2004006943
WO-Veröffentlichungsdatum 22.01.2004
EP-Offenlegungsdatum 13.04.2005
EP date of grant 04.04.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 13.12.2007
IPC-Hauptklasse A61K 36/28(2006.01)A, F, I, 20060816, B, H, EP
IPC-Nebenklasse A61K 9/107(2006.01)A, L, I, 20060816, B, H, EP   A61P 17/10(2006.01)A, L, I, 20060816, B, H, EP   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung einer Zusammensetzung mit einem Chrysanthellum-Extrakt in der Dermatologie.

Insbesondere ist ihr Gegenstand die Verwendung eines Chrysanthellum indicum-Extrakts zur Herstellung einer topischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von Rosacea bestimmt ist.

Diese Hautkrankheit ist gekennzeichnet durch eine Rötung des Gesichts und des Dekolletés, die mit einer Stauung in den Kapillargefäßen zusammenhängt, sowie durch Entzündungsreaktionen und einen ödematösen Zustand mit oder ohne sichtbare Mikrogefäße.

Neben den Problemen durch die Schmerzen und das Unbehagen, die durch den entzündlichen und ödematösen Zustand hervorgerufen werden, trägt eine unästhetische Komponente aufgrund der Lokalisierung im Gesicht und am Dekolleté zur Schwere dieser Erkrankung bei.

Bei der Rosacea ist ein Hautausschlag zu beobachten, der gekennzeichnet ist durch eine Gesichtsrötung, Hautgefäßerweiterungen sowie Knötchen und Pusteln, die meist an den Nasolabialfalten, an den Backenknochen, an der Nase und am Kinn lokalisiert sind.

Zahlreiche dermatologische Zubereitungen sind zur Behandlung dieser Hautkrankheit ohne echte Wirksamkeit verwendet worden.

Im Fall von Rosacea werden sogar Medikamente mit antibakterieller und entzündungshemmender Aktivität, wie z.B. Metronidazol (internationaler Freiname), verwendet.

Chrysanthellum ist eine subtropische Pflanze, die zur Familie der Heliantheae gehört, wobei diese Pflanze in Zentralafrika und Südamerika beheimatet ist.

Die Chrysanthellum-Varietäten, die für phytopharmazeutische Anwendungen untersucht wurden, sind die Varietäten Chrysanthellum americanum Vatke, Chrysanthellum procumbens Pers. und Chrysanthellum indicum bzw. afroamericanum in Form wässriger oder hydroalkoholischer Extrakte.

Diese verschiedenen Extrakte unterscheiden sich durch ihre Zusammensetzung, die in Abhängigkeit von den eingesetzten Extraktionsverfahren variiert.

Auf vorherrschende Weise sind jedoch Flavonoidderivate und Saponine zu finden.

Aus BSM-FR 979 und FR-A-2 096 902 sind Medikamente bekannt, die ausgehend von wässrigen oder hydroalkoholischen Extrakten von Chrysanthellum americanum Vatke gewonnen wurden und zur Behandlung von Darmstörungen mit oder ohne Leberstörungen bestimmt sind.

Aus EP-A-317453 kennt man Arzneimittelzusammensetzungen, die zur Behandlung von Blasensteinleiden, Arterienentzündungen und venöser Insuffizienz der unteren Gliedmaßen verwendet werden und in Kombination Flavonoide und Saponine enthalten, die aus Chrysanthellum extrahiert wurden, sowie das Verfahren zu ihrer Extraktion.

Kosmetische und dermatologische Zusammensetzungen, die eine entzündungshemmende, die Mikrozirkulation in der Haut regulierende und sanft reinigende Wirkung aufweisen, wurden in FR-2618071 beschrieben.

WO 98 20851 beschreibt eine Zusammensetzung, umfassend von 0,0001 % bis 0,05 % Trockenextrakt-Äquivalente von Chrysanthellum indicum, die eine radikalhemmende und lipoperoxidationshemmende Wirkung aufweist und zur Vorbeugung der Hautalterung verwendet wird. Die Zusammensetzung kann in einer auf topischem Weg anwendbaren Form verabreicht werden.

FR-A-2 618 071 beschreibt kosmetische und dermatologische Zusammensetzungen, die zwischen 1 und 10 Gew.-% Trockenextrakt aus Chrysanthellum americanum, procumbens, indicum oder afroamericanum enthalten. Die verwendeten Extrakte weisen eine entzündungshemmende und die Mikrozirkulation in der Haut regulierende Wirkung auf. FR-A-2 276 060 beschreibt Zusammensetzungen, die ausgehend von Chrysanthellum-Varietäten gewonnen wurden. Die Produkte können in Form von Salben, Gels und Cremes verwendet werden. Die Produkte verringern die Durchlässigkeit und erhöhen den Widerstand der Kapllargefäße. Sie können bei Gefäßkrankheiten, die durch ein Brüchigwerden der Wand gekennzeichnet sind, sowie bei Gefäßkrankheiten mit hohem Risiko wie z.B. Ödemen oder Purpura verwendet werden.

FR-A-2 378 044 beschreibt Pflanzenextrakte aus Chrysanthellum mit lokaler entzündungshemmender Wirkung und schützendem Effekt gegenüber den Kapillargefäßen, die insbesondere bei Venenerkrankungen, bei der Behandlung von Ödemen oder Purpura usw. verwendet werden können. Sie können in Form von Salben, Gels oder Cremes verabreicht werden.

FR-A-2-456 116 beschreibt ein aus Chrysanthellum extrahiertes Saponin, seine therapeutische Wirkung auf den Widerstand und die Durchlässigkeit der Kapillargefäße und seine Verwendung z.B. bei Venenerkrankungen, bei der Behandlung von Ödemen, Purpura usw. Es kann in Form eines Gels, einer Creme oder einer Salbe verabreicht werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Chrysanthellum indicum-Extrakts zur Herstellung einer topischen Zusammensetzung zur Behandlung von Rosacea.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen die topischen Zusammensetzungen zwischen 0,01 % und 2 % Trockenextrakt aus Chrysanthellum indicum, dem eventuell 0,3 % bis 0,5 % Enoxolon zugesellt werden können.

Das verwendete Chrysanthellum indicum-Extrakt wird durch die Anwendung eines Extraktionsverfahrens erzielt, das herkömmlicherweise zur Verarbeitung von Pflanzen verwendet wird.

Zum Beispiel wird die gesamte frische oder getrocknete Pflanze mechanisch zerrieben, bis ein grobes Pulver erzielt wird. Dieses Pulver wird sodann 10 bis 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur in Wasser oder in einem 50/50-Gemisch Wasser/Ethanol oder Wasser/Methanol einem Mazerationsschritt unterzogen, anschließend wird die erzielte Menge in einem Perkolator bei 50°C einer kontinuierlichen Auslaugung mit einem 50/50-Gemisch Wasser/Ethanol oder Wasser/Methanol unterzogen, wobei das Verhältnis Pflanze/Lösemittel 1/5 (w/v) beträgt.

Das erzielte Extrakt wird anschließend mit Hilfe eines nichtpolaren organischen Lösemittels wie Di- oder Trichlormethan Flüssig-Flüssig-Auslaugungen unterzogen. Nach der Konzentration und Trocknung wird eine sirupartige Flüssigkeit erzielt, die nach dem Verdampfen bis zum Zustand der Trockenheit ein gelbbraunes Pulver ergibt, das löslich in Wasser und sehr gut löslich in Alkoholen ist.

Das erzielte Trockenextrakt enthält die Saponine Chrysanthellin A und B, Phenolsäuren und Flavonoide enthält.

Der durchschnittliche Flavonoidgehalt des verwendeten Chrysanthellum-Extrakts beträgt zwischen 7 und 9 %.

Die Chrysanthellum indicum-Lösung, die in der erfindungsgemäßen topischen Zusammensetzung zur Behandlung der Erythrocouperose enthalten ist, wird gewonnen entweder durch Solubilisierung des Trockenextrakts in Wasser, gefolgt von einer Dekantierphase, oder durch hydroalkoholische Solubilisierung des Trockenextrakts, wobei in dieser Solubilisierungsphase Lösemittel wie Propylenglycol oder Butylenglycol verwendet werden können, gefolgt von einer Dekantierphase. Diese Dekantierphase dient zur Entfernung von Schleim, um die Titration der Lösung hinsichtlich der Flavonoide zu ermöglichen.

Die zur Zubereitung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten Lösungen sind Lösungen mit 2 % Trockenextrakt.

Unter den Pflanzenextrakten, die in Kombination mit dem Chrysanthellum indicum-Extrakt verwendet werden können, können genannt werden: Enoxolon in Pulverform, das ausgehend von Glycyrrhiza glabra in Konzentrationen von 0,3 bis 0,5 Gew.-%, Mimosa tenuiflora-Extrakte in Konzentrationen von 2 bis 4 Gew.-%, Crataegus oxyacantha-Extrakte in Konzentrationen von 0,5 bis 1 Gew.-%, ein Ruscus aculeatus-Extrakt in Konzentrationen von 0,5 bis 1 Gew.-%, eine Ranunculus ficaria-Lösung in Konzentrationen von 0,5 bis 1 Gew.-% sowie eine Lösung des Komplexes Cupressus sempervirens/Arnica montana/Polygonatum multifolium in Konzentrationen von 3 bis 5 Gew.-%.

Die gemäß der Erfindung verwendbaren Zusammensetzungen können darüber hinaus ein anorganisches Sonnenschutzmittel enthalten, um die Haut gegen UV-Strahlen zu schützen; dieses Sonnenschutzmittel wird dem Gemisch in Anteilen zugesetzt, die zwischen 1 und 2 Gew.-% variieren.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die gemäß der Erfindung verwendbaren Zusammensetzungen darüber hinaus ein aus Carbomer, Sclerotium-Gummi und Xanthan-Gummi ausgewähltes Verdickungsmittel in folgenden vorteilhaften Anteilen: Carbomer 0,1 bis 0,2 %, Sclerotium-Gummi 0,2 bis 0,4 %, Xanthan-Gummi 0,2 bis 0,5 %.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Chrysanthellum indicum-Extrakts zur Herstellung einer topischen Zusammensetzung zur Behandlung von Rosacea, das dadurch gekennzeichnet ist, dass der Gehalt an Chrysanthellum indicum-Trockenextrakt zwischen 0,01 und 2 Gew.-% liegt.

Sie betrifft auch die genannte Verwendung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen außerdem ein anderes Pflanzenextrakt allein oder in Kombination enthalten, das gewählt wird aus Enoxolon, das ausgehend von Glycyrrhiza glabra erzielt wird, Mimosa tenuiflora-Extrakten, Crataegus oxyacantha-Extrakten, einem Ruscus aculeatus-Extrakt, einer Ranunculus ficaria-Lösung sowie einer Lösung des Komplexes Cupressus sempervirens/Arnica montana/Polygonatum multifolium in Konzentrationen zwischen 0,3 und 5 Gew.-%.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine topische Zusammensetzung zur Behandlung von Rosacea, umfassend 0,01 bis 0,02 % Trockenextrakt aus Chrysanthellum indicum, dadurch gekennzeichnet, dass sie darüber hinaus in Kombination mit dem Chrysanthellum indicum-Extrakt 0,3 bis 0,5 % Enoxolon enthält.

Im Folgenden werden verschiedene Zusammensetzungen beschrieben, die gemäß der Erfindung verwendbar sind: FORMEL A: Spray oder Lotion 0,5 bis 1 % Chrysanthellum indicum-Lösung 0 2 % 0,5 % Polysorbat 20 0,3 % Xanthan-Gummi 0,20 % Natriumbenzoat 0,15 % 10%ige Natriumhydroxidlösung 0,10 % Sorbinsäure 0,08 % Menthol QS demineralisiertes Wasser.
FORMEL B: Emulsion 8 % Hexyldecanol-Hexyldecyl-Laureat 5 % Cinnamonium zeylanicum 5 % Arnica montana, Cupressus sempervirens, Polygonatum multifolium 5 % Sorbitanstearat-Sucrosecocoat 5 % Butylenglycol 4 % Mimosa tenuiflora 2 % Borago officinalis 2 % Prunus amygdalis dulcis 2 % Glycerin 2 % Dicaprylylcarbonat 2 % Lecithin 1,5 % Butyrospermum parkii 1,5 % Dimethicon 0,5 bis 1 % 2%ige Chrysanthellum indicum-Lösung 0,1 % Titandioxid und Mica
1 % Myristylmyristat 1 % Natriumhydroxid 0,3 bis 0,5 % Glycyrrhetinsäure 0,2 bis 0,4 % Sclerotium-Gummi 0,2 bis 0,4 % Glycerololeat, Tocopherol, Ascorbylpalmitat und Zitronensäure 0,2 % Methylparaben 0,1 bis 0,15 % Carbomer 0,1 % Duftstoffe 0,05 % Dinatrium-EDTA QS demineralisiertes Wasser.

Die Erfindung wird besser verständlich durch die Lektüre der Tests, die es ermöglichten, die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Formulierungen nachzuweisen.

In vivo-Beurteilung: – Einstufung der Hautrötung

Die Einstufung der Hautrötung erfolgt während 56 Tagen täglich durch einen Dermatologen anhand zweier Skalen, nämlich einer Intensitätsskala von „nichts" bis „sehr stark" und einer Ausdehnungsskala von 0 bis 100 %, wobei die erfindungsgemäßen Formulierungen zweimal täglich aufgetragen werden.

Nach täglicher Anwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird eine signifikante Verringerung gemäß der beiden Skalen beobachtet.

– Messung der Mikrozirkulation in der Haut:

Die Messungen wurden bei Personen mit Erythrocouperose mit Hilfe eines Laserscanners Imager LISCA in einem 1 cm2 großen Bereich durchgeführt.

Dieses nichtinvasive und direkte Verfahren ermöglicht die in vivo- Quantifizierung der Auswirkung der Produkte auf die oberflächliche Mikrozirkulation in der Haut durch die Messung des Durchblutungsvolumens.

Es werden Messungen am Tag 0, sodann nach 4 Wochen, nach 8 Wochen und nach 12 Wochen bei täglicher Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durchgeführt.

Es wird im Durchschnitt ein Rückgang dieses Durchblutungsvolumens um 20 % und somit ein Rückgang der Stauung in den Kapillargefäßen erzielt.

Messung der entzündungshemmenden Wirkung: a) Messung der entzündungshemmenden Wirkung nach strahlenbedingter Hautrötung mit einem Chromameter Minolta CR 300.

Die Messung wird in einem Bereich durchgeführt, der einer UV-Strahlung von 1 MED ausgesetzt worden war.

Der Chrysanthellumgehalt wird in % einer Lösung mit 2 % Chrysanthellum-Trockenextrakt angegeben.

Die Wirkung wird wie folgt quantifiziert: + schwache Wirkung und +++ signifikante Wirkung.

b) Entzündungshemmende Wirkung nach Reizung mit Laurylsulfat (IEC) Studie mit 16 Freiwilligen nach Verabreichung von 2 &mgr;l/cm2 in 3 Anwendungen.

Die Wirkung wird wie folgt quantifiziert: + schwache Wirkung und +++ signifikante Wirkung.

Mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist eine signifikante entzündungshemmende Wirkung zu beobachten, wenn der Gehalt an 2%iger Chrysanthellumextrakt-Lösung zwischen 0,5 und 1 % beträgt, d.h. wenn der Trockenextraktgehalt an Chrysanthellum zwischen 0,01 und 0,02 % beträgt.

Klinische Studie im Vergleich zum Placebo zur Behandlung von Rosacea:

Eine Creme mit 1 % Chrysanthellum indicum-Extrakt wurde in einer klinischen Studie mit 246 Patienten getestet, die an mäßiger Rosacea litten. 125 Patienten erhielten eine Creme, die das Chrysanthellum indicum-Extrakt enthielt, und 121 Patienten erhielten eine Placebo-Creme.

Die Anzahl der Rötungen, die Fläche der Rötungen, der Schweregrad der Schädigungen und die endgültige Wirksamkeit wurden durch klinische Forscher festgestellt.

Die Creme wurde zweimal täglich über einen Zeitraum von zwölf Wochen auf das Gesicht der Patienten aufgetragen.

Die Patienten wurden alle vier Wochen untersucht.

Die Creme, die ein Chrysanthellum indicum-Extrakt enthielt, ermöglichte es, eine signifikante Wirksamkeit und eine gute Verträglichkeit gegenüber der Hautrötung und der mäßigen Rosacea zu erzielen, tatsächlich wurde im Vergleich zum Placebo eine signifikante Verbesserung des Schweregrads der Hautrötung und der Hautschäden im Allgemeinen erzielt.

Die Zusammensetzungen weisen zudem eine gute Hautverträglichkeit und eine ausgeprägte Wirksamkeit bezüglich des Feuchtigkeitsgrads mit einer guten Beständigkeit über 8 Stunden auf.


Anspruch[de]
Verwendung eines Chrysanthellum-Indicum-Extrakts zur Herstellung einer topischen Zusammensetzung zur Behandlung von Rosacea. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Chrysanthellum-Indicum-Trockenextrakt zwischen 0,01 und 2 Gew.-% liegt. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen außerdem ein anorganisches Lichtschutzmittel in Anteilen von 1 bis 2 Gew.-% enthalten, Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen außerdem ein unter Carbomer, Sclerotium-Gummi oder Xanthan-Gummi ausgewähltes Verdickungsmittel enthalten. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen außerdem ein unter aus Glyccyrhyza Glabra erhaltenem Enoxolon, Mimose-Tenuiflora-Extrakten, Crataegus-Oxyaxantha-Extrakten, Ruscus-Aculeatus-Extrakt, Ranunculus-Ficaria-Lösung und einer Lösung des Komplexes Cupressus Sempervirens/Arnica Montana/Palygonatum Multifolium ausgewähltes anderes Pflanzenextrakt alleine oder in Kombination in Konzentrationen zwischen 0,3 und 5 Gew.-% enthalten. Topische Zusammensetzung zur Behandlung von Rosacea, enthaltend 0,01 bis 0,02 % Chrysanthellum-Indicum-Trockenextrakt, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem in Kombination mit dem Chrysanthellum-Indicum-Extrakt 0,3 bis 0,5 % Enoxolon enthält.






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