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Dokumentenidentifikation DE69837473T2 13.12.2007
EP-Veröffentlichungsnummer 0000969835
Titel VERWENDUNG VON ANTAGONISTEN DER ZENTRALEN KANNABINOIDREZEPTOREN ZUR REGULIERUNG VON SUCHTERSCHEINUNGEN
Anmelder Sanofi-Aventis, Paris, FR
Erfinder MARUANI, Jeanne, F-34570 Vailhauques, FR;
SOUBRIE, Philippe, F-34270 Saint Mathieu de Treviers, FR
Vertreter CBDL Patentanwälte, 47051 Duisburg
DE-Aktenzeichen 69837473
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument FR
EP-Anmeldetag 28.01.1998
EP-Aktenzeichen 989042387
WO-Anmeldetag 28.01.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/FR98/00154
WO-Veröffentlichungsnummer 1998032441
WO-Veröffentlichungsdatum 30.07.1998
EP-Offenlegungsdatum 12.01.2000
EP date of grant 04.04.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 13.12.2007
IPC-Hauptklasse A61K 31/44(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, EP

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von N-Piperidino-5-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-4-Methylpyrazol-3-Carboxamid, seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und deren Solvate, welche Antagonisten der zentralen Rezeptoren der Cannabinoide sind, genannt CB1-Rezeptoren.

Spezieller betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Antagonisten der CB1-Rezeptoren für die Herstellung von Medikamenten, die zum Behandeln von Konsumierverhaltensproblemen hinsichtlich schmackhafter Substanzen, die unter Zuckern, Kohlenhydraten und Alkohol gewählt sind.

Delta-9-Tetrahydrocannabiol oder &Dgr;9-THC ist der Hauptwirkbestandteilextrakt von Cannabis Sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).

Die Wirkungen der Cannabinoide sind einer Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren hoher Affinität zuzuschreiben, die mit G-Proteinen gekoppelt sind. Zwei Rezeptortypen werden aktuell beschrieben: Die CB1-Rezeptoren, die mehrheitlich auf der Ebene des zentralen Nervensystems vorliegen (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605–613) und die CB2-Rezeptoren, die im Immunsystem vorliegen (Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784–791; Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736–742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61–65). Die Charakterisierung dieser Rezeptoren ist möglich gemacht worden durch Optimierung synthetischer Liganden wie CP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046–1051), WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352–1363) und vor kurzem durch die Entdeckung eines selektiven Antagonisten der CB1-Rezeptoren: SR 141716 A (M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Lett., 1994, 350, 240–244).

Die Familien von Verbindungen mit einer Aktivität für die Rezeptoren der Cannabinoide sind in mehreren Patenten oder Patentanmeldungen beschrieben worden, insbesondere der europäischen Anmeldung EP-576 357, die Pyrazolderivate beschreibt, und der Anmeldung WO 96/02248, die insbesondere Benzofuranderivate beschreibt.

Spezieller sind N-Piperidino-5-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-4-Methylpyrazol-3-Carboxamid, auch SR 141716 genannt, mit Formel:

seine pharmazeutisch verträglichen Salze und deren Solvate, beschrieben in der europäischen Patentanmeldung EP-656 354 als Antagonisten der zentralen CB1-Rezeptoren.

SR 141716 A ist das Chlorhydrat von SR 141716.

Es ist bekannt, daß Delta-9-Tetrahydrocannabiol, dessen allgemeine internationale Bezeichnung Dronabiol ist, verwendet wird für die Behandlung von Anorexie, insbesondere bei Patienten, die unter AIDS (J. Pain Symptom Manage, 1995, 10, (2), 89–97) oder unter Krebs leiden (J. Palliat. Care., 1994, 10 (1), 14–18).

Weiterhin wird beschrieben, daß SR 141716 und seine Salze, die Antagonisten der zentralen Rezeptoren der Cannabinoide sind, verwendet werden können für die Behandlung von Eßstörungen, insbesondere als Anorexigen und bei der Behandlung von Problemen, die mit der Verwendung von psychotropen Substanzen verbunden sind.

Die klassischen Anorexien rufen eine Verminderung des Appetits hervor, was allgemein unabhängig von den zu konsumierenden Nahrungsmittelsubstanzen ist.

In überraschender Weise hat man nun gefunden, daß die Verbindung mit Formel (I), ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und ihrer Solvate, eine spezifische Eigenschaft unter elektiver Einwirkung auf die Konsumierverhaltensstörungen gegenüber appetitmachenden Substanzen haben.

So erlaubt die Verabreichung dieser Antagonisten der CB1-Rezeptoren es, das Konsumierverlangen für nicht essentielle Elemente der Ernährung zu regulieren, wie überschüssige Zucker, überschüssige Kohlehydrate oder Alkohol.

Nachdem man Versuche am Tier durchgeführt hat, hat man tatsächlich ein bei jenem neues Verhalten beobachtet: Das Tier zeigte nicht mehr spontanes Verlangen nach dem Inhaltsstoff, der ihm gewöhnlich Freude bereitet, wie zum Beispiel Zucker oder Alkohol. Dieser Appetitmangel zeigt sich auch, wenn das Tier durch ein Neuropeptid vorbehandelt wurde, das bekannt ist, den Appetit zu verstärken wie zum Beispiel Y-Neuropeptid (NPY).

Für ihre Verwendung als Medikament muß die Verbindung mit Formel (I), ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und deren Solvate als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden.

In den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, transdermalen, lokalen oder rektalen Verabreichung kann der Wirkstoff in einheitlicher Verabreichungsform, im Gemisch mit klassischen pharmazeutischen Trägern, Tieren und Menschen verabreicht werden. Die einheitlichen geeigneten Verabreichungsformen umfassen die Formen über oralen Weg, wie Tablette, Kapsel, Pulver, Granulate und die oralen Lösungen oder Suspensionen, die sublingualen und bukkalen Verabreichungsformen, die Aerosole, Implantate, subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraokulare Verabreichungsformen und rektale Verabreichungsformen.

Bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist der Wirkstoff allgemein in Dosiereinheiten formuliert. Die Dosiereinheit enthält 0,5 bis 1000 mg, vorteilhafter 1 bis 500 mg, vorzugsweise 2 bis 200 mg Antagonisten der CB1-Rezeptoren pro Dosiereinheit für die täglichen Verabreichungen.

Wenn man eine Feststoffzusammensetzung in Form von Tabletten herstellt, kann man dem gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff ein Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat zusetzen oder man mischt das ganze mit einem pharmazeutischen Vehikel wie Siliziumoxid, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talg oder dergleichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose, verschiedenen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder sie auch derart behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung haben und daß sie in kontinuierlicher Weise eine vorbestimmte Wirkstoffmenge freisetzen.

Man erhält eine Herstellung in Kapseln, indem man den Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel wie einem Glycol oder einem Glycerinester verdünnt und unter Einverleiben des erhaltenen Gemisches in weiche oder feste Kapseln.

Eine Herstellung in Form von Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff zusammen mit vorzugsweise acalorischem Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika, sowie einem Mittel, das Geschmack verleiht, und einem geeigneten Farbstoff enthalten.

Die Pulver oder die Granulate, die in Wasser dispergierbar sind, können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispersionsmittel oder Benetzungsmitteln oder Suspendiermitteln enthalten, wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyvidon, selbst mit Süßstoffen oder Geschmackskorrektoren.

Für eine rektale Verabreichung greift man auf Zäpfchen zurück, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei Rektaltemperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglycole.

Für eine parenterale Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, die Dispersionsmittel und/oder Solubilisiermittel enthalten, die pharmakologisch verträglich sind, zum Beispiel Propylenglycol oder Butylenglycol.

Um eine auf intravenösem Wege injizierbare Lösung herzustellen, kann man so ein Co-Lösungsmittel verwenden, zum Beispiel ein Alkohol wie Ethanol oder ein Glycol wie Polyethylenglycol oder Propylenglycol und ein hydrophiles Tensid wie Tween® 80. Um eine ölige Lösung herzustellen, die auf intramuskularem Wege injizierbar ist, kann man den Wirkstoff durch ein Triglycerid oder ein Glycerinester solubilisieren.

Zur transdermalen Verabreichung kann man Pflaster in mehrlagiger Form verwenden oder mit Speicher, in dem der Wirkstoff in alkoholischer Lösung ist.

Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokugeln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusätzen formuliert werden.

Der Wirkstoff kann auch in Komplexform mit einem Cyclodextrin, zum Beispiel &agr;-, &bgr;- oder &ggr;-Cyclodextrin, 2-Hydroxyl-&bgr;-Cyclodextrin oder &bgr;-Methylcyclodextrin formuliert werden.

Unter den Formen mit verlängerter Freisetzung, die in Fällen chronischer Behandlungen verwendbar sind, kann man Implantate verwenden. Jene können hergestellt werden in Form einer öligen Lösung in Form einer Mikrokugelsuspension im isotonischen Medium.

Versuch Nr. 1: Wirkung von SR 141716 A auf die Aufnahme einer Sucroselösung bei der Ratte.

Das Experiment wird durchgeführt gemäß W.C. Lynch et al., Physiol. Behav., 1993, 54, 877–880.

Die männlichen Sprague-Dawley-Ratten, welche 190 bis 210 g wiegen, sind bei einem normalen Lichtzyklus (7 Uhr morgens bis 19 Uhr) und erhalten nach Belieben Wasser und Nahrung.

Für 6 Tage, zwischen 11 Uhr und 15 Uhr werden die Nahrung und Wasserflaschen entnommen und sie werden daran gewöhnt, eine 5% Sucroselösung zu trinken.

Die Ratten, die weniger als 3 g Sucroselösung trinken, werden entfernt.

Am siebten Tag führt man den Versuch durch, indem man in folgender Weise vorgeht:

9 Stunden: Entzug der Nahrung,

10 Stunden: Verabreichung von SR 141716 A auf oralem Wege,

11 Stunden = T0: Plazieren von Saugflaschen, die sucroseangereicherte Lösung enthalten,

T0 + 1 Stunde, T0 + 2 Stunden, T0 + 3 Stunden, T0 + 4 Stunden:

Messung des Sucroseverbrauchs pro Gewicht der Saugflaschen.

Tabelle 1
  • * p < 0,05; ** p < 0,01, Dunnett-Test.

Nach den in Tabelle 1 angegebenen Ergebnissen stellt man fest, daß die Verabreichung von SR 141716 A sehr deutlich die Zuckerwasseraufnahme ab der Dosis von 0,3 mg/kg verminderte.

Versuch Nr. 2: Wirkung von SR 141716 A auf die Aufnahme einer Alkohollösung bei der Maus.

Männliche Mäuse C 57 BL 6 (Iffa-Credo) wurden für einen Tag nach deren Ankunft im Tierstall im inversen Zyklus (Nacht 10 Uhr bis 22 Uhr) mit zwei mit Wasser gefüllten Saugflaschen isoliert. Nach einer Woche wurde eine der Wassersaugflaschen durch eine mit einer 10%-Alkohol gefüllten Saugflaschen für sechs Teststunden ersetzt. Jeden Tag, 30 Minuten vor Kontaktieren mit der Alkoholsaugflaschen, werden die Mäuse auf subkutanem Weg mit SR 141716 A behandelt. Die getrunkenen Alkohol- und Wassermengen werden nach 6 Stunden gemessen. Der Test wird für 4 Tage wiederholt.

Tabelle 2
  • ** p < 0,01, Dunnet-Test.

Die Ergebnisse zeigen, daß für die behandelten Tiere der Alkoholkonsum in sehr merklicher Weise vermindert war: 1,9 ± 0,1 g für ein nicht behandeltes Tier gegenüber 1,0 ± 0,2 g für ein Tier, das 3 mg/kg SR 141716 A erhalten hat; parallel ist die Wasserkonsum erhöht: 1,1 ± 0,1 auf 1,6 ± 0,3 g. Beispiel 1: Zu 1 mg Antagonist der CB1-Rezeptoren dosierte Kapsel. SR 141716 mikronisiert 1,00 mg Maisstärke 51,00 mg Lactosemonohydrat 103,33 mg Polyvidon 4,30 mg Natriumlaurylsulfat 0,17 mg Carboxymethylcellulose von Natrium, vernetzt 8,50 mg Gereinigtes Wasser: qs für eine feuchte Granulierung Magnesiumstearat 1,70 mg

Für eine weiße opake Kapsel Nr. 3, aufgefüllt auf 170 mg BEISPIEL 2: Zu 10mg Antagonist der CB1-Rezeptoren dosierte Kapsel SR 141716 A mikronisiert 10,00 mg Maisstärke 51,00 mg
Lactosemonohydrat 94,33 mg Polyvidon 4,30 mg Natriumlaurylsulfat 0,17 mg Carboxymethylcellulose von Natrium, vernetzt 8,50 mg Gereinigtes Wasser: qs für eine feuchte Granulierung Magnesiumstearat 1,70 mg

Für eine weiße opake Kapsel Nr. 3, aufgefüllt auf 170 mg BEISPIEL 3: Zu 30mg Antagonist der CB1-Rezeptoren dosierte Kapsel SR 141716 mikronisiert 30,00 mg Maisstärke 51,00 mg Lactosemonohydrat 74,33 mg Polyvidon 4,30 mg Natriumlaurylsulfat 0,17 mg Carboxymethylcellulose von Natrium, vernetzt 8,50 mg Gereinigtes Wasser: qs für eine feuchte Granulierung Magnesiumstearat 1,70 mg

Für eine weiße opake Kapsel Nr. 3, aufgefüllt auf 170 mg BEISPIEL 4: Zu 30mg Antagonist der CB1-Rezeptoren dosierte Tablette SR 141716 mikronisiert 30,00 mg Lactosemonohydrat qs Maisstärke 40,00 mg Hydroxypropylmethylcellulose 6cP 5,00 mg Gereinigtes Wasser: qs für eine feuchte Granulierung Carboxymethylcellulose von Natrium, vernetzt 10,00 mg Magnesiumstearat 2,00 mg

Für eine Tablette auf 200 mg fertig gemacht.


Anspruch[de]
Verwendung des N-Piperidino-5-(4-Chlorphenyl)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-4-Methylpyrazol-3-Carboxamid, eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze oder eines ihrer Solvate zur Herstellung von Medikamenten, die verwendbar sind zum Behandeln von Konsumierverhaltensproblemen hinsichtlich appetitanregender Substanzen, die unter den Zuckern, den Kohlenhydraten und Alkohol gewählt sind. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die appetitanregenden Substanzen die Zucker oder die Kohlenhydrate sind. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die appetitanregenden Substanzen die Zucker sind. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die appetitanregenden Substanzen Alkohol sind.






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