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Dokumentenidentifikation DE19500660B4 27.12.2007
Titel Vorrichtung und Verfahren zur Manipulation mikroskopisch kleiner Partikel sowie deren Verwendung
Anmelder Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V., 80686 München, DE
Erfinder Fuhr, Günter, Prof. Dr., 13127 Berlin, DE;
Voigt, Andreas, Dr., 10115 Berlin, DE
Vertreter v. Bezold & Partner, 80799 München
DE-Anmeldedatum 12.01.1995
DE-Aktenzeichen 19500660
Offenlegungstag 13.06.1996
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 27.12.2007
Veröffentlichungstag im Patentblatt 27.12.2007
IPC-Hauptklasse B01D 57/02(2006.01)A, F, I, 20051017, B, H, DE
IPC-Nebenklasse B01J 19/08(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   C12M 1/42(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   C12N 13/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   H01Q 1/00(2006.01)A, L, I, 20051017, B, H, DE   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Manipulation, Bewegung, Sammlung, Separation, Abstoßung, Formung und Aggregatbildung mikroskopisch kleiner Partikel in einer Ultramikroelektrodenanordnung durch HF-Wechselfelder.

Dem Stand der Technik entsprechen Anordnungen, die hochfrequente elektrische Signale an mindestens 2 Elektroden benutzen, um Mikropartikel und Zellen in flüssigen Medien zu sammeln, zu separieren oder zu Aggregaten zusammenzufügen (POHL, Dielectrophoresis; Cambridge University Press, 1978). Die Kräfte, die diese Teilchenbewegungen bewirken, entstehen aus der Wechselwirkung der Oberflächenpolarisationsladungen mit dem zwischen den Elektroden erzeugten Feld. Entsprechend der Polarität unterscheidet man anziehende (positive Dielektrophorese) und abstoßende (negative Dielektrophorese) Kräfte (POHL, ebenda). In der Regel werden 2 oder mehr Elektroden mit einem Generatorausgang verbunden, so daß zumindest auch 2 Zuleitungen und bei Multielektrodenanordnungen elektrische Zwischenverknüpfungen erforderlich sind. Die elektrisch induzierten Kräfte sind um so wirksamer, je stärkere Inhomogenitäten der elektrischen Felder in den Mikropartikelsuspensionen erzeugt werden können. Das kann besonders gut erreicht werden, wenn ultraminiaturisierte Elektroden, insbesondere solche, die mit den Methoden der Halbleiterstrukturierungstechnologien hergestellt werden, benutzt werden (SCHNELLE, TH. et al., Biochim. Biophys. Acta 1157 (1993) 127–140, FUHR, G. et al., Sensors & Actuators A, 41–42 (1994) 230–239). Für viele Aufgaben, z.B. Implantation oder in schwierigen Umgebungslösungen (Sensoren der Umwelttechnik) werden die Vorteile der Miniaturisierung durch die kaum zu miniaturisierenden elektrischen Zuleitungskabel wieder aufgehoben.

Einen Ausweg bieten Sender- und Empfängersysteme, wie sie von KÜPPERS & ZIMMERMANN, FEBS 1009, 323–329 (1983) bzw. KÜPPERS, DIETRICH und ZIMMERMANN, Z. Naturforsch. 39c, 973–980 (1984) beschrieben wurden. Hier wird der Generator an eine Antenne ausgekoppelt und die eigentliche Elektrodenanordnung wird an eine Empfangsantenne angeschlossen. Die Autoren haben mit dieser Anordnung versucht zu beweisen, daß Zellen im Urozean durch in Erzblöcken aufgenommene elektrische Wellen nach Blitzeinschlag fusionieren können. Der Nachteil der Elektrodenverknüpfung und des mehrpoligen Anschlusses der Mikroelektrodenanordnung an die Empfangsantenne bleibt auch bei dieser Anordnung erhalten. Hinzu kommt, daß eine Anpassung der Antennen an die Frequenzen der elektromagnetischen Wellen zusätzlichen Aufwand und feste Elektrodengeometrien erfordern. Frequenzen im kHz- und niederen MHz-Bereich lassen sich aufgrund ihrer Wellenlänge (einige 100 m bis zu einigen 10 m) nur sehr uneffektiv übertragen.

Durch die immer kleiner werdenden Chips, die zunehmend für Zellmanipulationszwecke, aber auch zum Freihalten von kleinen Oberflächen von Sensoren eingesetzt werden, besteht ein wachsender Bedarf, die Frage der elektrischen Zuführungskabel zu vereinfachen.

Die DE 44 34 883 A1 offenbart elektrische Feldkäfige mit mehreren Elektroden, die angesteuert werden, um Wechselfelder oder rotierende Felder zu erzeugen, mit denen Mikropartikel, geformt und manipuliert werden können.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren und eine Vorrichtung zu entwickeln, die starke Kräfte in Ultramikroelektrodenanordnungen erzeugen, dies allerdings mit nur einer elektrischen Zuführung und ohne Sender-Empfänger-Anpassung. Die Anordnung soll geeignet sein, die üblicherweise verwendeten Multielektrodenanordnungen zu betreiben und auf diesem Weg über dielektrophoretische Kräfte Mikropartikel zu separieren, zu bewegen oder zu

Aggregaten zu formieren. Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren und eine Vorrichtung gemäß der unabhängigen Ansprüche gelöst. Dabei wird die Ultramikroelektrodenanordnung als Spitze einer Sendeantenne benutzt, so daß das System ohne kabelförmigen Erdanschluß mit Frequenzen im kHz- und MHz-Bereich betrieben werden kann.

Die Vorrichtung und das Verfahren umfassen die Bewegung mikroskopischer Teilchen, ihre Separation, Formung zu Aggregaten, Freihaltung von elektrodennahen Bereichen und das Trapping von Mikropartikeln. Unter Mikropartikeln werden auch Moleküle, Zellen und Viren verstanden.

Vorteilhafte Ausführungsformen ergeben sich aus dem Anschluß nur einer Elektrode aus einem Multielektrodenarray oder dem Zusammenschluß mehrerer Elektroden an nur eine Zuleitung. Die extreme Miniaturisierung der Elektroden (Mikrometer- oder sogar Submikrometerabmessungen in mindestens 2 Dimensionen) führt zu einer starken Bündelung der Feldlinien an den Elektrodenenden, die die Antennenspitze bilden. Neu ist, daß kein Erdanschluß oder eine Rückführung zur Antenne oder dem Generator notwendig ist. Da die anderen, nicht angeschlossenen Elektroden je nach Anordnung eine virtuelle Masse bilden, die auf einem vom Generator unterschiedlichen Potential liegen kann, lassen sich stark inhomogene Felder in analoger Weise nutzen, wie in den konventionellen Systemen. Es ist offensichtlich, daß auch kein Sender-Empfänger-Prinzip angewendet wird, da in diesem Sinne gar kein Empfänger existiert. Demzufolge ist auch eine Anpassung der Antenne in weiten Bereichen unkritisch. Die Zuführung zur Ultramikroelektrodenanordnung muß deshalb auch nicht einer konventionellen Elektrode entsprechen, sondern kann eine normale, auch isolierte Kabelzuführung sein.

Beschreibung der Figuren:

In 1 ist die Vorrichtung als Blockschaltbild skizziert. Ein Generator (11) wird über ein Kabel (12) an eine Ultramikroelektrodenstruktur (13) angeschlossen. Diese kann aus vielen Elektroden (14, 15) auf einem Halbleiter- oder Glasträger (13) bestehen, wobei nur eine (oder einige) Elektrode(n) (15) angeschlossen ist (sind). Das Ultramikroelektrodensystem bildet somit die Spitze der Antenne, so daß elektromagnetische Wellen über sie stark inhomogen in mikroskopischen Dimensionen ausgekoppelt werden können. Verwendet man nun physiologische Medien (z.B. Zellkulturmedien), so lassen sich die Zellen über abstoßende Kräfte von den Elektroden fernhalten. Die Elektroden bleiben mikropartikelfrei, was für medizinischtechnische, biotechnologische und pharmakologische Testsysteme und Sensoren von Interesse ist.

2 zeigt das Bild einer 4-Elektrodenanordnung bei Auftreten negativer Dielektrophorese (Abstoßung) von Zellen (23) von den Elektroden (21, 22). Auch hier ist nur die Elektrode (21) mit dem Generator verbunden und bildet die Antennenspitze.

3 zeigt die mikroskopische Spitze (31) einer Antenne, eingetaucht in eine Partikelsuspension (32). Auch hier treten Felddivergenzen auf, die zur Abstoßung (unter anderen Randbedingungen auch zum Anziehen von Partikeln) genutzt werden kann. Die typischen Abmessungen des abgebildeten Systems liegen bei einigen Zehn Mikrometern oder darunter (bis in den nm-Bereich).


Anspruch[de]
Vorrichtung zur Manipulation mikroskopisch kleiner Partikel durch hochfrequente Wechselfelder, die eine Mikroelektrodenanordnung aufweist, die eine oder mehrere Elektroden eines Ultramikroelektrodensystems mit typischen Elektrodenenden im Mikrometer- und/oder Submikrometerbereich umfasst, welche die Spitze einer massefreien Antenne für hochfrequente Wechselspannungs-Signale bilden, die mit einem Höchfrequenzsignal von einem Generator beaufschlagt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroelektrodenanordnung mit nur einer einpoligen Leitung als elektrischer Zufühurung mit dem Generator elektrisch verbunden ist. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Enden der mindestens einen Elektrode die Spitze der Antenne bilden, über die das HF-Signal abgestrahlt wird. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dimensionen der Antennenspitzen im Mikrometer- oder Submikrometerbereich liegen. Vorrichtung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden eine Zellsuspension oder Mikropartikelsuspension umgibt. Vorrichtung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4; dadurch gekennzeichnet, dass die Elektrodenenden im Submikrometerbereich beabstandet sind und die Partikel Moleküle umfassen. Vorrichtung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektrodensysteme mit den Methoden der Halbleiterstrukturierung hergestellt sind und insbesondere dünne Metallschichten auf Halbleiterflächen umfassen. Vorrichtung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ultramikroelektrodenstruktur, die als Spitze einer Empfangsantenne benutzt oder auch elektrisch unangeschlossen in die Nähe der ansonsten in der Geometrie und Größe frei wählbaren Antennenspitze gebracht wird. Vorrichtung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Antenne und die zweite Mikroelektrodenstruktur eine 3-dimensionale Anordnung bilden, so dass ein Feldkäfig für die Mikropartikel entsteht. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als HF-Signal hochfrequente Wechselspannungen wie Sinus-, Rechteck- oder Dreiecksignale über die eine Zuleitung angelegt werden. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sich zwischen den Ultramikro-elektroden eine tiefgekühlte Flüssigkeit oder ein bei tiefen Temperaturen verflüssigtes Gas befindet, das die Partikel enthält. Vorrichtung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sich zwischen den Elektroden ein Gel oder eine stark viskose Flüssigkeit befindet. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Verwendung der durch die mindestens eine Elektrode des Mikroelektrodensystems gebildeten Sendeantenne zur Manipulation mikroskopisch kleiner Teilchen für biotechnologische Zwecke. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet durch die Verwendung der durch die mindestens eine Elektrode des Mikroelektrodensystems gebildeten Sendeantenne zum Freihalten einer Oberfläche von Partikeln, unter der sich ein Messelement, insbesondere ein Sensor, befindet und/oder durch die eine Messstrecke verläuft. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet durch die Verwendung der durch die mindestens eine Elektrode des Mikroelektrodensystems gebildeten Sendeantenne zum Trapping der Partikel; die Moleküle oder lebende Zellen umfassen können; in Feldkäfigen oder zum Bewegen dieser Partikel. Verfahren zur Manipulation mikroskopisch kleiner Partikel durch hochfrequente Wechselfelder, mit einer Vorrichtung, die eine Mikroelektrodenanordnung aufweist, wobei eine oder mehrere Elektroden eines Ultramikroelektrodensystems mit typischen Elektrodenenden im Mikrometer- und/oder Submikrometerbereich die Spitze einer massefreien Antenne für hochfrequente Wechselspannungs-Signale bilden, die mit einem Hochfrequenzsignal von einem Generator beaufschlagt wird, mit den folgenden Schritten:

– Einbringen der Partikel in ein Umhüllungsmedium,

– Einführung. der mindestens einen Antenne teilweise in das Umhüllungsmedium mit den Partikeln und

– Zuführen des Hochfrequenzsignals an die mindestens eine Antenne,

gekennzeichnet durch den Schritt:

– elektrisches Verbinden der einen oder der mehreren Elektroden des Ultramikroelektrodensystems mit nur einer einpoligen Leitung als elektrischer Zuführung mit dem Generator.






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